stringtranslate.com

Метадон

Метадон , продаваемый под торговыми марками Dolophine и Methadose , среди прочих, является синтетическим опиоидом, используемым в медицине для лечения хронической боли и расстройств, связанных с употреблением опиоидов . [7] Назначаемое для ежедневного использования, лекарство снимает тягу и симптомы отмены опиоидов . [10] Лечение отмены с помощью метадона может быть достигнуто менее чем за месяц, [11] или оно может быть сделано постепенно в течение более длительного периода времени, или просто поддерживаться в течение оставшейся части жизни пациента. [7] Хотя однократная доза оказывает быстрое действие, максимальный эффект может занять до пяти дней использования. [7] [12] После длительного использования у людей с нормальной функцией печени эффект длится от 8 до 36 часов. [7] [9] Метадон обычно принимают внутрь и редко путем инъекции в мышцу или вену . [7]

Побочные эффекты аналогичны побочным эффектам других опиоидов. [7] Они часто включают головокружение , сонливость , тошноту , рвоту и потоотделение . [7] [13] Серьезные риски включают злоупотребление опиоидами и угнетение дыхания . [7] Аномальные сердечные ритмы также могут возникать из-за удлиненного интервала QT . [7] Число смертей в Соединенных Штатах, связанных с отравлением метадоном, снизилось с 4418 в 2011 году [14] до 3300 в 2015 году. [15] Риски выше при более высоких дозах. [16] Метадон производится путем химического синтеза и действует на опиоидные рецепторы . [7]

Метадон был разработан в Германии в конце 1930-х годов Густавом Эрхартом и Максом Бокмюлем . [17] [18] Он был одобрен для использования в качестве анальгетика в Соединенных Штатах в 1947 году и использовался для лечения наркомании с 1960-х годов. [7] [19] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [20]

Медицинское применение

Опиоидная зависимость

Метадон используется для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов . [21] Он может использоваться в качестве поддерживающей терапии или в течение более коротких периодов для управления симптомами отмены опиоидов. Его использование для лечения зависимости обычно строго регулируется. В США программы амбулаторного лечения должны быть сертифицированы Федеральным управлением по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и психиатрическими службами (SAMHSA) и зарегистрированы Управлением по борьбе с наркотиками (DEA) для назначения метадона при опиоидной зависимости.

Обзор Cochrane 2009 года показал, что метадон эффективен для удержания людей в программе лечения и для сокращения или прекращения употребления героина, что было измерено с помощью самоотчета и анализа мочи/волос, и не влияет на преступную деятельность или риск смерти. [22]

Лечение лиц с опиоидной зависимостью метадоном осуществляется по одному из двух маршрутов: поддерживающая терапия или лечение отмены. [23] Поддерживающая терапия метадоном (MMT) обычно проводится в амбулаторных условиях. Обычно ее назначают в виде разовой суточной дозы для тех, кто хочет воздержаться от употребления незаконных опиоидов. Модели лечения MMT различаются. Нередко реципиентам лечения вводят метадон в специализированной клинике, где они наблюдаются в течение примерно 15–20 минут после приема дозы, чтобы снизить риск утечки лекарства. [24]

Продолжительность программ лечения метадоном составляет от нескольких месяцев до нескольких лет. Учитывая, что опиоидная зависимость обычно является хроническим рецидивирующим/ремиттирующим расстройством, ММТ может быть пожизненной. Продолжительность лечения человека зависит от ряда факторов. Хотя начальные дозы могут быть скорректированы в зависимости от количества опиоидов, о котором сообщается, большинство клинических руководств предлагают начинать с низких доз (например, с доз, не превышающих 40 мг в день) и увеличивать их постепенно. [10] [25] Было обнаружено, что дозы 40 мг в день были достаточными для контроля симптомов отмены, но не достаточными для сдерживания тяги к наркотику. Дозы от 80 до 100 мг в день показали более высокие показатели успеха у пациентов и меньшее употребление незаконного героина во время поддерживающей терапии. [26] Однако более высокие дозы действительно подвергают пациента большему риску передозировки, чем умеренно низкие дозы (например, 20 мг в день). [12]

Было показано, что поддерживающая терапия метадоном снижает передачу вирусов, передающихся через кровь, связанных с инъекциями опиоидов, таких как гепатит B и C, и/или ВИЧ. [10] Главными целями поддерживающей терапии метадоном являются облегчение тяги к опиоидам, подавление синдрома абстиненции и блокирование эйфорических эффектов, связанных с опиоидами.

Хроническое дозирование метадона в конечном итоге приведет к нейроадаптации, характеризующейся толерантностью и зависимостью . Однако при правильном использовании в лечении поддерживающая терапия оказалась безопасной с медицинской точки зрения, неседативной и может обеспечить медленное выздоровление от опиоидной зависимости. [10] Метадон широко использовался для беременных женщин, страдающих опиоидной зависимостью. [10]

Боль

Метадон используется в качестве анальгетика при хронической боли, часто в сочетании с другими опиоидами . [27] [28] Благодаря своей активности на рецепторах NMDA , он может быть более эффективен против нейропатической боли ; по той же причине толерантность к анальгетическому эффекту может быть ниже, чем у других опиоидов. [29] [30]

Побочные эффекты

Таблица из исследования ISCD 2010 года, ранжирующая различные наркотики (легальные и нелегальные) на основе заявлений экспертов по вреду наркотиков. Метадон оказался 12-м самым опасным наркотиком. [31]
Эксперты по наркомании в области психиатрии, химии, фармакологии, судебной медицины, эпидемиологии, а также полиция и юридические службы провели дельфийский анализ 20 популярных рекреационных наркотиков. Уличный метадон занял 4-е место по зависимости, 5-е место по физическому вреду и 5-е место по социальному вреду. [32]

Побочные эффекты метадона включают: [33]

Симптомы отмены

Сообщается, что симптомы отмены метадона длятся значительно дольше, чем симптомы отмены опиоидов с более коротким периодом полувыведения.

При использовании для поддерживающей терапии опиоидами метадон обычно вводят в виде пероральной жидкости. Метадон был замешан в содействии значительному разрушению зубов . Метадон вызывает сухость во рту , снижая защитную роль слюны в предотвращении разрушения. Другие предполагаемые механизмы разрушения зубов, связанные с метадоном, включают тягу к углеводам, связанным с опиоидами, плохой уход за зубами и общее снижение личной гигиены. Эти факторы, в сочетании с седацией, были связаны с причиной обширного повреждения зубов. [39] [40]

Физические симптомы

Когнитивные симптомы

Предупреждение черного ящика

Метадон имеет следующее предупреждение в черном ящике Управления по контролю за продуктами и лекарствами США : [43]

Передозировка

У большинства людей, принявших передозировку метадоном, проявляются некоторые из следующих симптомов:

Угнетение дыхания при передозировке можно лечить с помощью налоксона . [42] Налоксон предпочтительнее нового, более длительного действия антагониста налтрексона . Несмотря на гораздо большую продолжительность действия метадона по сравнению с героином и другими агонистами более короткого действия и необходимость повторных доз антагониста налоксона, его по-прежнему используют для терапии передозировки. Поскольку налтрексон имеет более длительный период полураспада, его сложнее титровать. Если слишком большая доза опиоидного антагониста дается зависимому человеку, это приведет к симптомам отмены (возможно, тяжелым). При использовании налоксона налоксон будет быстро выведен, и абстиненция будет кратковременной. Дозы налтрексона дольше выводятся из организма человека. Распространенной проблемой при лечении передозировки метадоном является то, что, учитывая кратковременное действие налоксона (по сравнению с метадоном, который действует гораздо дольше), доза налоксона, введенная человеку, страдающему от передозировки метадоном, первоначально поможет вывести его из состояния передозировки, но как только действие налоксона прекратится, если налоксон больше не вводить, человек может снова оказаться в состоянии передозировки (в зависимости от времени и дозы принятого метадона).

Толерантность и зависимость

Как и в случае с другими опиоидными препаратами, толерантность и зависимость обычно развиваются при повторных дозах. Существуют некоторые клинические данные, что толерантность к анальгезии ниже при приеме метадона по сравнению с другими опиоидами; это может быть связано с его активностью на рецепторе NMDA . Толерантность к различным физиологическим эффектам метадона варьируется; толерантность к анальгетическим свойствам может или не может быстро развиться, но толерантность к эйфории обычно развивается быстро, тогда как толерантность к запору, седации и угнетению дыхания развивается медленно (если вообще развивается). [48]

Вождение

Лечение метадоном может ухудшить способность водить машину. [49] В исследовании Университета Квинсленда наркоманы значительно чаще попадали в серьезные аварии, чем не злоупотребляющие наркотиками. В исследовании группы из 220 наркоманов, большинство из которых были полинаркоманами, 17 из них были вовлечены в аварии, в результате которых погибли люди, по сравнению с контрольной группой других людей, выбранных случайным образом и не имевших отношения к смертельным авариям. [50] Однако было проведено несколько исследований, подтверждающих способность пациентов, принимающих метадон, водить машину. [51] В Великобритании лица, которым прописан пероральный метадон, могут продолжать водить машину после того, как они удовлетворительно пройдут независимое медицинское обследование, которое будет включать анализ мочи на наркотики. Права будут выдаваться на 12 месяцев за раз и даже после этого, только после положительной оценки их лечащего врача. [52] Лица, которым прописан метадон для внутривенного или внутримышечного введения, не могут водить машину в Великобритании, в основном из-за повышенного седативного эффекта, который может вызвать этот способ употребления.

Смертность

В Соединенных Штатах число смертей, связанных с метадоном, возросло более чем в четыре раза за пятилетний период с 1999 по 2004 год. По данным Национального центра статистики здравоохранения США [53] , а также по данным серии статей за 2006 год в Charleston Gazette (Западная Вирджиния) [54] , судмедэксперты зафиксировали, что метадон стал причиной 3849 смертей в 2004 году. Это число выросло с 790 в 1999 году. Примерно 82 процента этих смертей были указаны как несчастные случаи, и большинство смертей были связаны с комбинациями метадона с другими препаратами (особенно бензодиазепинами ).

Хотя количество смертей от метадона растет [ нужно обновление ] , метадон-ассоциированные смерти не вызваны в первую очередь метадоном, предназначенным для программ лечения метадоном, согласно группе экспертов, созванной Управлением по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и службами психического здоровья , которая выпустила отчет под названием «Смертность, связанная с метадоном, отчет о национальной оценке». В консенсусном отчете делается вывод, что «хотя данные остаются неполными, участники встречи по национальной оценке согласились, что таблетки метадона или диски, распространяемые по каналам, отличным от программ лечения опиоидами, скорее всего, являются центральными факторами смертности, связанной с метадоном». [55]

В 2006 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США выпустило предупреждение о метадоне под названием «Использование метадона для контроля боли может привести к смерти». FDA также пересмотрело инструкцию к препарату. Изменение удалило предыдущую информацию об обычной взрослой дозировке. Charleston Gazette сообщила: «Старый язык об «обычной взрослой дозе» был потенциально смертельным, по словам специалистов по боли». [56]

Фармакология

Метадон действует путем связывания с μ-опиоидным рецептором , но также имеет некоторое сродство к рецептору NMDA , ионотропному глутаматному рецептору . Метадон метаболизируется CYP3A4 , CYP2B6 , CYP2D6 и является субстратом или, в данном случае, мишенью для белка эффлюкса P-гликопротеина , белка, который помогает выкачивать инородные вещества из клеток в кишечнике и мозге . Биодоступность и период полувыведения метадона подвержены существенной индивидуальной изменчивости . Его основной путь введения — пероральный . Побочные эффекты включают седацию, гиповентиляцию , запор и миоз , в дополнение к толерантности, зависимости и трудностям отмены. Период отмены может быть гораздо более продолжительным, чем у других опиоидов, охватывая от двух недель до нескольких месяцев.

Метаболический период полураспада метадона отличается от продолжительности его действия. Метаболический период полураспада составляет от 8 до 59 часов (приблизительно 24 часа для людей, толерантных к опиоидам, и 55 часов для людей, не принимавших опиоиды), в отличие от периода полураспада морфина от 1 до 5 часов. [12] Длительность периода полураспада метадона позволяет проявлять эффекты угнетения дыхания в течение длительного периода времени у людей, не принимавших опиоиды. [12]

Метадон в терапевтических концентрациях, как известно, удлиняет интервал QTc , что указывает на то, что сердечная мышца реполяризуется медленнее. Это удлинение QTc имеет тенденцию увеличивать риск torsades de pointes (TdP), нарушения сердечного ритма, которое может привести к обмороку или внезапной смерти. В большом наблюдательном исследовании в Швеции метадон был связан с особенно высокой частотой TdP, особенно у молодых пациентов. Частота TdP составила 41,9 случая на 100 000 пользователей метадона в возрастной группе 18-64 лет. [59] В этом исследовании TdP метадон был препаратом с самым высоким риском в группе 18-64 лет, за единственным исключением антиаритмического препарата амиодарона , который был связан с 66,5 случаями TdP на 100 000 пользователей амиодарона. [59] Высокая частота TdP у пациентов, принимающих амиодарон, может указывать на корреляцию, а не на причинно-следственную связь, поскольку амиодарон часто назначают пациентам с уже имеющимися сердечными заболеваниями, которые независимо увеличивают риск TdP. Метадон, вероятно, вызывает сердечные аритмии (такие как TdP) посредством двух механизмов. [60] Как и многие другие кардиотоксичные препараты, метадон блокирует канал hERG K+ . Два энантиомера метадона ингибируют каналы hERG с разной эффективностью. Декстрометадон , который менее эффективен как опиоид, более эффективен при блокировании канала hERG с IC50 ~ 12 мкМ. Левометадон имеет более низкое сродство с IC50 ~ 29 мкМ на канале hERG. [60] Известно также, что метадон блокирует потенциалзависимый Na+-канал Na v 1.5 (SCN5A) с IC 50 ~10 мкМ, что аналогично местному анестетику бупивакаину . Оба энантиомера метадона блокируют канал Na v 1.5 с похожим сродством. [60] Бупивакаин особенно кардиотоксичен среди местных анестетиков, и считается, что он действует через этот же натриевый канал. Концентрация метадона в плазме у выздоравливающих наркоманов может достигать 4 мкМ во время терапии, поэтому действие метадона как на калиевый канал hERG, так и натриевый канал Na v 1.5, возможно, клинически значимо в возникновении сердечных побочных эффектов. [60] Это также говорит о том, что левометадон не полностью свободен от сердечной токсичности.

Механизм действия

Левометадон ( R -(–)-энантиомер метадона) является агонистом μ-опиоидных рецепторов с более высокой внутренней активностью, чем морфин, но более низким сродством. [61] Декстрометадон ( S -(+)-энантиомер метадона) имеет гораздо более низкое сродство к μ-опиоидным рецепторам, чем левометадон. Оба энантиомера связываются с глутаматергическим рецептором NMDA ( N -метил- D -аспартат), действуя как неконкурентные антагонисты. Было показано, что метадон уменьшает нейропатическую боль в моделях на крысах, в первую очередь за счет антагонизма рецепторов NMDA. [ необходима цитата ] Антагонисты NMDA, такие как декстрометорфан , кетамин , тилетамин и ибогаин, изучаются на предмет их роли в снижении развития толерантности к опиоидам и, возможно, для устранения зависимости/толерантности/абстиненции, [ необходима цитата ] возможно, путем нарушения схемы памяти. Действие в качестве антагониста NMDA может быть одним из механизмов, посредством которого метадон снижает тягу к опиоидам и толерантность, и было предложено в качестве возможного механизма его выдающейся эффективности в отношении лечения невропатической боли. [ необходима цитата ] Метадон также действовал как мощный, неконкурентный антагонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов α 3 β 4 нейронов в рецепторах крыс, экспрессируемых в линиях эмбриональных клеток почек человека. [62]

Метаболизм

Метадон имеет медленный метаболизм и очень высокую жирорастворимость , что делает его более продолжительным, чем препараты на основе морфина. Метадон имеет типичный период полувыведения от 15 до 60 часов со средним значением около 22. Однако скорость метаболизма сильно различается у разных людей, вплоть до 100 раз, [63] [64] варьируясь от всего лишь 4 часов до 130 часов, [65] или даже 190 часов. [66] Эта изменчивость, по-видимому, обусловлена ​​генетической изменчивостью в производстве связанных ферментов цитохрома CYP3A4 , CYP2B6 и CYP2D6 . Многие вещества также могут вызывать, ингибировать или конкурировать с этими ферментами, дополнительно влияя (иногда опасно) на период полувыведения метадона. Более длительный период полувыведения часто позволяет вводить его только один раз в день в программах управления и поддержания отмены опиоидов . С другой стороны, людям, которые быстро метаболизируют метадон, может потребоваться прием дважды в день, чтобы получить достаточное облегчение симптомов, избегая при этом чрезмерных пиков и спадов в концентрации в крови и связанных с этим эффектов. [65] Это также может позволить снизить общие дозы у некоторых таких людей. Анальгетическая активность короче фармакологического периода полувыведения; дозировка для контроля боли обычно требует нескольких доз в день, обычно разделяя суточную дозу для приема с интервалом в 8 часов. [67]

Основной метаболический путь включает N -деметилирование CYP3A4 в печени и кишечнике с образованием 2-этилиден-1,5-диметил-3,3-дифенилпирролидина (EDDP). [6] [68] Этот неактивный продукт, а также неактивный 2-этил-5-метил-3,3-дифенил-1-пирролин (EMDP), полученный в результате второго N -деметилирования, обнаруживаются в моче тех, кто принимает метадон.

Способ применения

Наиболее распространенным способом введения в метадоновой клинике является прием рацемического перорального раствора, хотя в Германии традиционно использовался только R -энантиомер ( L- оптический изомер), поскольку он отвечает за большинство желаемых опиоидных эффектов. [65] Форма с одним изомером становится менее распространенной из-за более высоких затрат на производство.

Метадон доступен в виде традиционных таблеток, сублингвальных таблеток и двух различных формул, предназначенных для питья. Питьевые формы включают готовую к употреблению жидкость (продается в Соединенных Штатах как Methadose) и таблетки Diskets (известные на улице как «вафли» или «печенье»), которые диспергируются в воде для перорального приема, используются аналогично Alka-Seltzer . Жидкая форма является наиболее распространенной, поскольку она позволяет вносить меньшие изменения в дозу. Метадон почти так же эффективен при пероральном приеме, как и при инъекциях. Пероральные препараты обычно предпочтительнее, поскольку они обеспечивают безопасность, простоту и представляют собой шаг в сторону от инъекционного употребления наркотиков у тех, кто восстанавливается от зависимости. Федеральные правила США требуют пероральной формы в программах лечения наркомании. [69] Инъекции таблеток метадона могут вызвать коллапс вен, синяки, отеки и, возможно, другие вредные эффекты. Таблетки метадона часто содержат тальк, который при инъекции образует рой крошечных твердых частиц в крови, вызывая многочисленные мелкие тромбы. [70] [71] Эти частицы не могут быть отфильтрованы перед инъекцией и будут накапливаться в организме с течением времени, особенно в легких и глазах, вызывая различные осложнения, такие как легочная гипертензия , необратимое и прогрессирующее заболевание. [72] [73] [74] Формула, продаваемая под торговой маркой Methadose (ароматизированная жидкая суспензия для перорального приема, обычно используемая для поддерживающих целей ), также не должна вводиться инъекционно. [75]

Информационные листовки, вложенные в упаковки таблеток метадона в Великобритании, гласят, что таблетки предназначены только для перорального применения и что использование любым другим способом может нанести серьезный вред. В дополнение к этому предупреждению, в формулу таблеток теперь включены добавки, чтобы затруднить их использование внутривенным путем. [76]

Метадон также доступен в ампулах с концентрацией 50 мг/мл и 10 мг/мл для внутривенного/внутримательного/подкожного введения в Великобритании. [77] Назначение инъекционной формы было более распространено в 90-х годах, и врачи сообщали, что до 9-10% всех рецептов на метадон были в ампулах. В настоящее время эта практика встречается гораздо реже [78]

Химия

Обнаружение в биологических жидкостях

Метадон и его основной метаболит, 2-этилиден-1,5-диметил-3,3-дифенилпирролидин (EDDP), часто измеряются в моче в рамках программы тестирования на злоупотребление наркотиками, в плазме или сыворотке для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных жертв или в цельной крови для содействия судебно-медицинскому расследованию дорожного движения или другого уголовного нарушения или случая внезапной смерти. История употребления метадона учитывается при интерпретации результатов, поскольку хронический пользователь может развить толерантность к дозам, которые выведут из строя человека, не принимавшего опиоиды. Хронические пользователи часто имеют высокие исходные значения метадона и EDDP. [79]

Конформация

Протонированная форма метадона принимает расширенную конформацию, в то время как свободное основание более компактно. В частности, было обнаружено, что существует взаимодействие между третичным амином и карбонильным углеродом кетонной функции (R 3 N ••• >C=O), которое ограничивает свободу конформации молекулы, хотя расстояние (291 пм по рентгеновским лучам) слишком велико, чтобы представлять истинную химическую связь. Однако оно представляет начальную траекторию атаки амина на карбонильную группу и было важным экспериментальным доказательством для предложения угла Бюрги-Дуница для реакций присоединения карбонила. [80]

История

40 мг метадона

Метадон был разработан в 1937 году в Германии учеными, работавшими на IG Farbenindustrie AG на заводе Farbwerke Hoechst , которые искали синтетический опиоид, который можно было бы создать из легкодоступных прекурсоров, чтобы решить проблему нехватки опиума и морфина в Германии . [81] [82] 11 сентября 1941 года Бокмюль и Эрхарт подали заявку на патент на синтетическое вещество, которое они назвали Hoechst 10820 или Polamidon (название до сих пор регулярно используется в Германии) [83] и структура которого имела мало общего с морфином или другими «истинными опиатами», такими как диаморфин (героин), дезоморфин (пермонид), никоморфин (вилан), кодеин , дигидрокодеин , оксиморфон (опана), гидроморфон (дилаудид), оксикодон (оксиконтин), гидрокодон (дикодид) и другие тесно связанные производные и аналоги опиумных алкалоидов. [84] Он был выведен на рынок в 1943 году и широко использовался немецкой армией во время Второй мировой войны в качестве заменителя морфина. [81]

В 1930-х годах петидин (меперидин) был запущен в производство в Германии; однако производство метадона, который тогда разрабатывался под обозначением Hoechst 10820, не было продолжено из-за побочных эффектов, обнаруженных в ходе ранних исследований. [85] После войны все немецкие патенты, торговые наименования и исследовательские записи были реквизированы и экспроприированы союзниками. Записи об исследовательской работе IG Farbenkonzern на Farbwerke Hoechst были конфискованы разведывательной службой Министерства торговли США, исследованы Техническим промышленным комитетом Государственного департамента США и затем доставлены в США. [81] В отчете, опубликованном комитетом, отмечалось, что, хотя сам метадон потенциально вызывает привыкание, он вызывал «значительно» меньшую эйфорию , седацию и угнетение дыхания, чем морфин в эквианальгетических дозах, и поэтому был интересен как коммерческий препарат. В том же отчете также сравнивались метадон и петидин. Немецкие исследователи сообщили, что метадон способен вызывать сильную морфиноподобную физическую зависимость, которая характеризуется симптомами отмены опиоидов , которые менее выражены и интенсивны по сравнению с морфином, но метадон был связан со значительно более продолжительным или затяжным синдромом отмены по сравнению с морфином. [48] [81] Морфин вызывал более высокие показатели самовведения и подкрепляющего поведения как у людей, так и у животных по сравнению с метадоном и петидином. По сравнению с эквианальгетическими дозами петидина (Демерол) было показано, что метадон вызывает меньшую эйфорию, но более высокие показатели запоров и примерно равные уровни угнетения дыхания и седации. [81]

В начале 1950-х годов метадон (чаще всего смесь рацемических солей HCl) также исследовался на предмет использования в качестве противокашлевого средства. [86]

Изометадон , норациметадол , ЛААМ и норметадон были впервые разработаны в Германии, Великобритании, Бельгии, Австрии, Канаде и Соединенных Штатах примерно через тридцать лет после открытия в 1937 году петидина, первого синтетического опиоида, используемого в медицине. Эти синтетические опиоиды обладают увеличенной продолжительностью и глубиной насыщения любой тяги к опиатам и вызывают очень сильные анальгетические эффекты из-за их длительного периода полураспада и сильного сродства к рецепторам мю-опиоидов. Таким образом, они придают большую часть насыщающего и антиаддиктивного эффекта метадона посредством подавления тяги к наркотикам. [87]

Только в 1947 году Совет по фармации и химии Американской медицинской ассоциации дал препарату общее название «метадон». Поскольку патентные права IG Farbenkonzern и Farbwerke Hoechst больше не были защищены, каждая фармацевтическая компания, заинтересованная в формуле, могла купить права на коммерческое производство метадона всего за один доллар (MOLL 1990).

Метадон был представлен в Соединенных Штатах в 1947 году компанией Eli Lilly and Company в качестве анальгетика под торговым названием Dolophine. [81] Позднее возник городской миф о том, что нацистский лидер Адольф Гитлер приказал производить метадон или что торговая марка «Dolophine» была названа в его честь, вероятно, из-за сходства «doloph» с «Adolph». (Уничижительный термин «adolphine» появился в начале 1970-х годов. [88] [89] ) Однако название «Dolophine» было сокращением от «Dolo» от латинского слова dolor (боль) и finis , латинского слова «конец». Таким образом, Dolophine буквально означает «конец боли». [90]

Метадон изучался как средство лечения опиоидной зависимости в Центре исследований наркомании Наркотической фермы в Лексингтоне, штат Кентукки, в 1950-х годах, а также врачами Рокфеллеровского университета Робертом Доулом и Мари Нисвандер в 1960-х годах в Нью-Йорке. [91] К 1976 году клиники по лечению метадоном открылись в таких городах, как Чикаго, Нью-Йорк и Нью-Хейвен, и только в Нью-Йорке прошли лечение около 38 000 пациентов. [91] [92]

Общество и культура

Названия брендов

Торговые марки включают Dolophine, Symoron, Amidone, Methadose, Physeptone, Metadon, Metadol, Metadol-D, Heptanon и Heptadon и другие.

Экономика

В США таблетки метадона-дженерика стоят недорого, их розничная цена колеблется от 0,25 до 2,50 долларов за определенную суточную дозу . [93]

Клиники поддерживающей терапии метадоном в США могут быть покрыты частными страховками, Medicaid или Medicare . [94] Medicare покрывает метадон в рамках льготы на рецептурные препараты, Medicare Часть D, когда он прописывается для лечения боли, но не когда он используется для лечения опиоидной зависимости, поскольку его нельзя отпустить в розничной аптеке для этой цели. [95] В Калифорнии поддерживающая терапия метадоном покрывается медицинской льготой. Право пациентов на поддерживающую терапию метадоном чаще всего зависит от того, зачислены ли они на консультацию по вопросам злоупотребления психоактивными веществами. Люди, проходящие поддерживающую терапию метадоном в США, должны либо платить наличными, либо, если они застрахованы, должны отработать заранее определенное количество часов в месяц в терапевтических группах или на консультациях. [96] Программа реабилитации от алкогольной и наркотической зависимости Министерства по делам ветеранов США (VA) предлагает услуги метадона ветеранам, имеющим на это право и зачисленным в систему здравоохранения VA. [97]

Анализы затрат на поддерживающую терапию метадоном (MMT) часто сравнивают стоимость визитов в клинику с общими общественными издержками употребления нелегальных опиоидов. [98] [99] Предварительный анализ затрат, проведенный в 2016 году Министерством обороны США, определил, что лечение метадоном, которое включает психосоциальные и вспомогательные услуги, может стоить в среднем 126,00 долларов США в неделю или 6 552,00 долларов США в год. [100] Средняя стоимость одного полного года поддерживающей терапии метадоном составляет приблизительно 4 700 долларов США на пациента, тогда как один полный год тюремного заключения стоит приблизительно 24 000 долларов США на человека. [101]

Регулирование

США и Канада

Метадон является контролируемым веществом Списка I в Канаде и Списка II в Соединенных Штатах, с ACSCN 9250 и годовой совокупной квотой производства 2014 года в размере 31 875 кг для продажи. Промежуточный метадон также контролируется, в соответствии с ACSCN 9226, также в соответствии с Списком II, с квотой 38 875 кг. В большинстве стран мира метадон также ограничен. Соли метадона, которые используются, - это гидробромид (коэффициент преобразования свободного основания 0,793), гидрохлорид (0,894) и моногидрат HCl (0,850). [102 ] Метадон также регулируется на международном уровне как контролируемое вещество Списка I в соответствии с Единой конвенцией Организации Объединенных Наций о наркотических средствах 1961 года. [103] [104]

Клиники метадона

В Соединенных Штатах рецепт на метадон требует интенсивного мониторинга и должен быть получен лично в программе лечения опиоидной зависимости — в разговорной речи известной как «метадоновая клиника» — при назначении для лечения расстройства, связанного с употреблением опиоидов (OUD). [26] Согласно федеральным законам, метадон не может быть назначен врачом и получен в аптеке для лечения зависимости. Из-за его длительного периода полураспада метадон почти всегда назначается для приема в виде одной ежедневной дозы. Почти во всех метадоновых клиниках в США пациенты должны посещать клинику, чтобы получить и принять свою дозу под наблюдением медсестры. Как пациенты, впервые проходящие лечение метадоном, так и пациенты с высоким риском — например, те, кто употребляет наркотики и алкоголь, включая каннабис в некоторых штатах — должны посещать клинику ежедневно. [105] [106]

Другие страны

В России лечение метадоном является незаконным. В 2008 году главный санитарный врач России Геннадий Онищенко заявил, что российские должностные лица здравоохранения не убеждены в эффективности метадона в лечении наркоманов, употребляющих героин и/или опиоиды. Вместо заместительной терапии и постепенного сокращения употребления запрещенных наркотиков российские врачи поощряют немедленное прекращение и отмену. Наркоманам обычно дают седативные препараты и неопиоидные анальгетики , чтобы справиться с симптомами абстиненции. [107] Помощник бразильского футболиста Робсон Оливейра был арестован в 2019 году по прибытии в Россию с таблетками метадона, легально продаваемыми в других странах, за то, что в соответствии с российским законодательством считалось незаконным оборотом наркотиков . [108]

По состоянию на 2015 год в Китае была самая крупная программа заместительной терапии метадоном, в которой участвовало более 250 000 человек в более чем 650 клиниках в 27 провинциях. [109]

Ссылки

  1. ^ "CSD Entry METHAD01: (6R)-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone, L-Methadone". Cambridge Structural Database : Access Structures . Cambridge Crystallographic Data Centre . Получено 22 ноября 2020 г. .
  2. ^ Bye E (1974). «Кристаллические структуры синтетических анальгетиков. II. L-метадон». Acta Chem. Scand. 28b : 5–12. doi : 10.3891/acta.chem.scand.28b-0005 .
  3. ^ https://www.medsafe.govt.nz/consumers/cmi/m/Methatabs.pdf [ пустой URL-адрес PDF ]
  4. ^ Боневит-Уэст К., Хант С.А., Эпплгейт Э. (2012). Современный медицинский ассистент: клинические и административные процедуры. Elsevier Health Sciences. стр. 571. ISBN 9781455701506.
  5. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  6. ^ abcdef Fredheim OM, Moksnes K, Borchgrevink PC, Kaasa S, Dale O (август 2008 г.). «Клиническая фармакология метадона при боли». Acta Anaesthesiologica Scandinavica . 52 (7): 879–889. doi :10.1111/j.1399-6576.2008.01597.x. PMID  18331375. S2CID  25626479.
  7. ^ abcdefghijklmn "Метадона гидрохлорид". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 23 декабря 2015 г. Получено 22 декабря 2015 г.
  8. ^ abc Brown R, Kraus C, Fleming M, Reddy S (ноябрь 2004 г.). «Метадон: прикладная фармакология и использование в качестве дополнительного лечения при хронической боли» (PDF) . Postgraduate Medical Journal . 80 (949): 654–659. doi :10.1136/pgmj.2004.022988. PMC 1743125 . PMID  15537850. Архивировано (PDF) из оригинала 2 мая 2014 г. 
  9. ^ ab Toombs JD, Kral LA (апрель 2005 г.). «Лечение метадоном болевых состояний». American Family Physician . 71 (7): 1353–1358. PMID  15832538. Архивировано из оригинала 5 сентября 2017 г.
  10. ^ abcde Джозеф Х., Стэнклифф С., Лангрод Дж. (2000). «Метадоновая поддерживающая терапия (ММТ): обзор исторических и клинических вопросов». Медицинский журнал Mount Sinai, Нью-Йорк . 67 (5–6): 347–364. PMID  11064485.
  11. ^ Всемирная организация здравоохранения (2009). Клинические рекомендации по ведению абстиненции и лечению наркотической зависимости в закрытых учреждениях . Женева: Всемирная организация здравоохранения.
  12. ^ abcd Grissinger M (август 2011). «Защита пациентов от передозировки метадоном». P & T. 36 ( 8): 462–466. PMC 3171821. PMID  21935293 . 
  13. ^ "Метадон". Управление служб по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и психического здоровья. 16 июня 2015 г. Получено 14 октября 2020 г.
  14. ^ "Таблица данных для рисунка 1. Скорректированные по возрасту показатели смертности от отравления наркотиками и опиоидными анальгетиками: Соединенные Штаты, 1999–2011 гг." (PDF) . CDC . Архивировано (PDF) из оригинала 23 ноября 2015 г. . Получено 22 декабря 2015 г. .
  15. ^ Rudd RA, Seth P, David F, Scholl L (декабрь 2016 г.). «Рост смертности от передозировки наркотиков и опиоидов — США, 2010–2015 гг.». MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности . 65 (50–51): 1445–1452. doi : 10.15585/mmwr.mm655051e1 . PMID  28033313.
  16. ^ Chou R, Turner JA, Devine EB, Hansen RN, Sullivan SD, Blazina I и др. (февраль 2015 г.). «Эффективность и риски долгосрочной опиоидной терапии хронической боли: систематический обзор для семинара National Institutes of Health Pathways to Prevention». Annals of Internal Medicine . 162 (4): 276–286. doi :10.7326/M14-2559. PMID  25581257. S2CID  207538295.
  17. ^ Метадон имеет значение: развивающееся сообщество метадоновой терапии опиатной зависимости. CRC Press. 2003. стр. 13. ISBN 9780203633090. Архивировано из оригинала 23 декабря 2015 года.
  18. ^ Клейман MA, Хоудон JE (2011). «Производные дифенилпропиламина». Энциклопедия наркополитики . SAGE Publications. ISBN 9781506338248. Архивировано из оригинала 23 декабря 2015 года.
  19. ^ Kuehn, BM (2005). Лечение метадоном отмечает 40-летие. JAMA: Журнал Американской медицинской ассоциации, 294(8), 887–889. doi:10.1001/jama.294.8.887
  20. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  21. ^ "Расстройство, вызванное употреблением опиоидов". Библиотека медицинских концепций Lecturio . Получено 25 июня 2021 г.
  22. ^ Mattick RP, Breen C, Kimber J, Davoli M (июль 2009 г.). Mattick RP (ред.). «Метадоновая поддерживающая терапия по сравнению с отсутствием опиоидной заместительной терапии при опиоидной зависимости». База данных систематических обзоров Cochrane . 2009 (3): CD002209. doi :10.1002/14651858.CD002209.pub2. PMC 7097731. PMID  19588333 . 
  23. ^ Stotts AL, Dodrill CL, Kosten TR (август 2009). «Лечение опиоидной зависимости: варианты фармакотерапии». Мнение эксперта по фармакотерапии . 10 (11): 1727–1740. doi :10.1517/14656560903037168. PMC 2874458. PMID  19538000 . 
  24. ^ Всемирная организация здравоохранения (2009). «Метадоновая поддерживающая терапия». Клинические рекомендации по лечению отмены и наркотической зависимости в закрытых учреждениях. Манила: Региональное бюро ВОЗ для стран Западной части Тихого океана . Региональное бюро ВОЗ для стран Западной части Тихого океана. hdl : 10665/207032 . ISBN 9789290614302.
  25. ^ Connock M, Juarez-Garcia A, Jowett S, Frew E, Liu Z, Taylor RJ и др. (март 2007 г.). «Метадон и бупренорфин для лечения опиоидной зависимости: систематический обзор и экономическая оценка». Оценка технологий здравоохранения . 11 (9): 1–171, iii–iv. doi : 10.3310/hta11090 . PMID  17313907.
  26. ^ ab Anderson IB, Kearney TE (январь 2000 г.). «Использование метадона». The Western Journal of Medicine . 172 (1): 43–46. doi :10.1136/ewjm.172.1.43. PMC 1070723. PMID  10695444 . 
  27. ^ Kraychete DC, Sakata RK (июль 2012 г.). «Использование и ротация опиоидов при хронической неонкологической боли». Revista Brasileira de Anestesiologia . 62 (4): 554–562. doi : 10.1016/S0034-7094(12)70155-1 . PMID  22793972.
  28. ^ Mercadante S, Bruera E (март 2016 г.). «Переключение опиоидов при раковой боли: от начала до наших дней». Критические обзоры в онкологии/гематологии . 99 : 241–248. doi :10.1016/j.critrevonc.2015.12.011. PMID  26806145.
  29. ^ Leppert W (июль 2009 г.). «Роль метадона в лечении раковой боли — обзор». Международный журнал клинической практики . 63 (7): 1095–1109. doi :10.1111/j.1742-1241.2008.01990.x. PMID  19570126. S2CID  205875314.
  30. ^ Nicholson AB, Watson GR, Derry S, Wiffen PJ (февраль 2017 г.). «Метадон при раковой боли». База данных систематических обзоров Cochrane . 2 (3): CD003971. doi :10.1002 / 14651858.CD003971.pub4. PMC 6464101. PMID  28177515. 
  31. ^ Nutt DJ, King LA, Phillips LD (ноябрь 2010 г.). «Вред наркотиков в Великобритании: многокритериальный анализ решений». Lancet . 376 (9752): 1558–1565. CiteSeerX 10.1.1.690.1283 . doi :10.1016/S0140-6736(10)61462-6. PMID  21036393. S2CID  5667719. 
  32. ^ Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C (март 2007 г.). «Разработка рациональной шкалы для оценки вреда наркотиков, потенциально используемых не по назначению». Lancet . 369 (9566): 1047–1053. doi :10.1016/s0140-6736(07)60464-4. PMID  17382831. S2CID  5903121.
  33. ^ "Метадон пероральный: побочные эффекты". WebMD . Получено 25 июня 2021 г. .
  34. ^ abcdefghijklmn "Метадон". Drugs.com. Архивировано из оригинала 29 июля 2017 года.
  35. ^ abcdefghijklmnop "Метадон". MedlinePlus . Архивировано из оригинала 27 февраля 2008 года.
  36. ^ abcdefg "Dolophine: Drug Description". RxList . Архивировано из оригинала 3 сентября 2008 г.
  37. ^ abcd "Метадон". MedicineNet. Архивировано из оригинала 4 марта 2016 г.
  38. ^ John J, Amley X, Bombino G, Gitelis C, Topi B, Hollander G, et al. (декабрь 2010 г.). «Torsade de Pointes из-за использования метадона у пациента с коинфекцией ВИЧ и гепатита С». Cardiology Research and Practice . 2010 : 524764. doi : 10.4061/2010/524764 . PMC 3021856. PMID  21253542 . 
  39. ^ Brondani M, Park PE (16 мая 2011 г.). «Метадон и здоровье полости рта — краткий обзор». Журнал стоматологической гигиены . 85 (2): 92–98. PMID  21619737.
  40. ^ Graham CH, Meechan JG (октябрь 2005 г.). «Стоматологическое лечение пациентов, принимающих метадон». Dental Update . 32 (8): 477–8, 481–2, 485. doi :10.12968/denu.2005.32.8.477. PMID  16262036.
  41. ^ abcdefghijklm "Национальное управление безопасностью движения на трассах. Метадон. Наркотики и эффективность работы человека. Информационные бюллетени" (PDF) . NHTSA.
  42. ^ abcdefghij Садовский Р. (15 июля 2000 г.). «Советы из других журналов – Вопрос общественного здравоохранения: поддерживающая терапия метадоном». American Family Physician . 62 (2): 428–432. Архивировано из оригинала 4 сентября 2015 г.
  43. ^ "Предупреждения черного ящика метадона - Drugs.com". drugs.com . Получено 20 ноября 2018 г. .
  44. ^ Tran PN, Sheng J, Randolph AL, Baron CA, Thiebaud N, Ren M и др. (2020). «Механизмы удлинения интервала QT бупренорфином не могут быть объяснены прямой блокадой канала hERG». PLOS ONE . ​​15 (11): e0241362. Bibcode :2020PLoSO..1541362T. doi : 10.1371/journal.pone.0241362 . PMC 7647070 . PMID  33157550. 
  45. ^ abcdefg "Метадон (meth' a done)". MedlinePlus . Национальные институты здравоохранения. 1 февраля 2009 г. Архивировано из оригинала 17 октября 2013 г. Получено 23 октября 2013 г.
  46. ^ "Передозировка метадона". MedlinePlus . 3 октября 2017 г.
  47. ^ ab "Передозировка метадона: Медицинская энциклопедия MedlinePlus". medlineplus.gov . Получено 13 ноября 2021 г. .
  48. ^ ab Leavitt SB (сентябрь 2003 г.). «Дозировка метадона и безопасность при лечении опиоидной зависимости» (PDF) . Форум по лечению наркомании .
  49. ^ Giacomuzzi SM, Ertl M, Vigl A, Riemer Y, Günther V, Kopp M и др. (Июль 2005 г.). «Водительная способность пациентов, лечившихся метадоном и оральным морфином с медленным высвобождением». Addiction . 100 (7): 1027. doi : 10.1111/j.1360-0443.2005.01148.x . PMID  15955021.
  50. ^ Reece AS (май 2008 г.). «Опыт дорожной и другой травмы у пациента, зависимого от опиатов: отчет об исследовании». Лечение, профилактика и политика злоупотребления психоактивными веществами . 3 : 10. doi : 10.1186/1747-597X-3-10 . PMC 2396610. PMID  18454868 . 
  51. ^ "Methadone and Driving Article Abstracts: Brief Literature Review". Institute for Metropolitan Affairs, Roosevelt University. 14 февраля 2008 г. Архивировано из оригинала (DOC) 3 ноября 2011 г.
  52. ^ Ford C, Barnard J, Bury J, Carnwath T, Gerada C, Joyce A и др. (2005). Руководство по использованию метадона для лечения опиоидной зависимости в первичной медицинской помощи (PDF) (1-е изд.). Лондон: Королевский колледж врачей общей практики. Архивировано из оригинала (PDF) 21 мая 2012 г.
  53. ^ "Увеличение числа смертей, связанных с метадоном: 1999–2004". 4 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 11 апреля 2010 г.
  54. ^ "The Killer Cure" Архивировано 18 июня 2006 г. в Wayback Machine The Charleston Gazette 2006 г.
  55. ^ "Смертность, связанная с метадоном, отчет о национальной оценке". Архивировано из оригинала 1 января 2016 года.
  56. ↑ Finn S, Tuckwiller T (28 ноября 2006 г.). «Новое предупреждение о метадоне». Charleston Gazette . Архивировано из оригинала 13 февраля 2010 г.
  57. ^ Codd EE, Shank RP, Schupsky JJ, Raffa RB (1995). «Ингибирующая активность анальгетиков центрального действия по захвату серотонина и норадреналина: структурные детерминанты и роль в антиноцицепции». J. Pharmacol. Exp. Ther . 274 (3): 1263–70. PMID  7562497.
  58. ^ Gorman AL, Elliott KJ, Inturrisi CE (февраль 1997 г.). «D- и L-изомеры метадона связываются с неконкурентным сайтом на рецепторе N-метил-D-аспартата (NMDA) в переднем и спинном мозге крысы». Neurosci. Lett . 223 (1): 5–8. doi :10.1016/S0304-3940(97)13391-2. PMID  9058409.
  59. ^ ab Бенгт Даниэльссон, Юлиус Коллин, Анастасия Найман, Анника Бергендаль, Наталия Борг, Мария Стэйт и др. (12 марта 2020 г.). «Употребление наркотиков и сердечные аритмии типа «пируэт» в Швеции: общенациональное когортное исследование на основе регистра». BMJ Open . 10 (3): e034560. doi :10.1136/bmjopen-2019-034560. PMC 7069257. PMID 32169926  . 
  60. ^ abcd Schulze V, Stoetzer C, O'Reilly AO, Eberhardt E, Foadi N, Ahrens J, et al. (январь 2014 г.). «Опиоидный метадон вызывает местное анестезирующее ингибирование сердечного Na+-канала, Na(v)1.5». British Journal of Pharmacology . 171 (2): 427–437. doi :10.1111/bph.12465. PMC 3904262 . PMID  24117196. клиническая значимость блокатора Na+-канала, вероятно, лучше оценивается по записям на инактивированных каналах (IC50 ~10 мкМ в нашем исследовании). 
  61. ^ Davis MP, Glare P, Hardy JR, Columba Q, ред. (2009). Опиоиды при раковой боли (2-е изд.). Оксфорд, Великобритания: Oxford University Press. стр. 211–212. ISBN 978-0-19-923664-0.
  62. ^ Xiao Y, Smith RD, Caruso FS, Kellar KJ (октябрь 2001 г.). «Блокада функции никотинового рецептора альфа3бета4 у крыс метадоном, его метаболитами и структурными аналогами». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 299 (1): 366–371. PMID  11561100. Архивировано из оригинала 28 августа 2021 г. Получено 21 июня 2011 г.
  63. ^ Kell MJ (1994). «Использование концентраций метадона в плазме и моче для оптимизации лечения в клиниках поддерживающей терапии: I. Методы измерения для клинических условий». Журнал аддиктивных заболеваний . 13 (1): 5–26. doi :10.1300/J069v13n01_02. PMID  8018740.
  64. ^ Eap CB, Déglon JJ, Baumann P (1999). «Фармакокинетика и фармакогенетика метадона: клиническая значимость» (PDF) . Героиновая зависимость и связанные с ней клинические проблемы . 1 (1): 19–34.
  65. ^ abc Eap CB, Buclin T, Baumann P (2002). «Межиндивидуальная изменчивость клинической фармакокинетики метадона: последствия для лечения опиоидной зависимости». Клиническая фармакокинетика . 41 (14): 1153–1193. doi :10.2165/00003088-200241140-00003. PMID  12405865. S2CID  1396257.
  66. ^ Manfredonia JF (март 2005 г.). «Назначение метадона для лечения боли при уходе за пациентами в конце жизни». Журнал Американской остеопатической ассоциации . 105 (3 Suppl 1): S18–S21. PMID  18154194. Архивировано из оригинала 20 мая 2007 г.
  67. ^ Дозировка метадона Medscape. [1].
  68. ^ Preston KL, Epstein DH, Davoudzadeh D, Huestis MA (сентябрь 2003 г.). «Концентрация метадона и метаболитов в моче у пациентов, принимающих метадон». Журнал аналитической токсикологии . 27 (6): 332–341. doi : 10.1093/jat/27.6.332 . PMID  14516485.
  69. ^ Свод федеральных правил, раздел 42, раздел 8.
  70. ^ "Таблетки гидрохлорида метадона, USP" (PDF) . VistaPharm. Архивировано из оригинала (PDF) 11 мая 2013 г.
  71. ^ Murphy SB, Jackson WB, Pare JA (июль 1978). «Тальковая ретинопатия». Канадский журнал офтальмологии. Journal Canadien d'Ophtalmologie . 13 (3): 152–156. PMID  698886.
  72. ^ Хилл AD, Тонер ME, Фицджеральд MX (май 1990). «Тальковое легкое у наркомана». Irish Journal of Medical Science . 159 (5): 147–148. doi :10.1007/BF02937408. PMID  2397985. S2CID  41611298.
  73. ^ Cappola TP, Felker GM, Kao WH, Hare JM, Baughman KL, Kasper EK (апрель 2002 г.). «Легочная гипертензия и риск смерти при кардиомиопатии: пациенты с миокардитом подвержены более высокому риску». Circulation . 105 (14): 1663–1668. doi :10.1161/01.CIR.0000013771.30198.82. PMID  11940544. S2CID  298931.
  74. ^ Humbert M (февраль 2005 г.). «Улучшение выживаемости при легочной артериальной гипертензии». Европейский респираторный журнал . 25 (2): 218–220. doi : 10.1183/09031936.05.00129604 . PMID  15684283.
  75. ^ Lintzeris N, Lenné M, Ritter A (август 1999). «Инъекции метадона в Австралии: история двух городов». Addiction . 94 (8): 1175–1178. doi : 10.1046/j.1360-0443.1999.94811757.x . PMID  10615732.
  76. ^ Информационный буклет для пациентов компании Dales Pharmaceuticals, редакция 09/10 [ требуется проверка ]
  77. ^ "БНФ". ХОРОШО .
  78. ^ Strang J, Sheridan J, Hunt C, Kerr B, Gerada C, Pringle M (июнь 2005 г.). «Назначение метадона и других опиоидов наркоманам: национальный опрос врачей общей практики в Англии и Уэльсе». Британский журнал общей практики . 55 (515): 444–451. PMC 1472740. PMID  15970068 . 
  79. ^ Базелт Р. (2008). Распределение токсичных лекарств и химикатов в организме человека (8-е изд.). Фостер-Сити, Калифорния: Биомедицинские публикации. С. 941–5.
  80. ^ Bürgi HB, Dunitz JD, Shefter E (август 1973). «Фармакологические последствия конформации основания метадона». Nature . 244 (136): 186–187. doi :10.1038/newbio244186b0. PMID  4516455.
  81. ^ abcdef Лопес-Муньос Ф., Аламо К. (апрель 2009 г.). «Консолидация нейролептической терапии: Янссен, открытие галоперидола и его внедрение в клиническую практику». Brain Research Bulletin . 79 (2): 130–141. doi :10.1016/j.brainresbull.2009.01.005. PMID  19186209. S2CID  7720401.
  82. ^ Бокмюль М, Эрхарт Г (1949). «Über eine neue Klasse von spasmolytisch und analgetisch wirkenden Verbindungen, I» [О новом классе спазмолитических и анальгезирующих соединений, I]. Юстус Либигс Annalen der Chemie (на немецком языке). 561 (1): 52–86. дои : 10.1002/jlac.19495610107.
  83. ^ "Поламидон: Wirkung, Legalität, Замена, Erfolgschancen & Entzug" . Клиника My Way Betty Ford (на немецком языке) . Проверено 2 марта 2023 г.
  84. ^ Бокмюль М, Эрхарт Г, Шауман О (1948). Über eine neue Klasse von spasmolytisch und analgetisch wirkenden (О новом классе соединений со спазмолитическим и анальгетическим действием). Том. 561. Юстус Либигс Анн. стр. 561, 52–85.
  85. ^ Defalque RJ, Wright AJ (октябрь 2007 г.). «Ранняя история метадона. Мифы и факты». Бюллетень истории анестезии . 25 (3): 13–16. doi :10.1016/S1522-8649(07)50035-1. PMID  20506765.
  86. ^ Overton DA, Batta SK (ноябрь 1979). «Исследование наркотиков и противокашлевых средств с использованием методов распознавания лекарств». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 211 (2): 401–408. PMC 8331839. PMID  41087 . 
  87. ^ Морфин и родственные препараты, Рейнольдс и др. 1957 Гл. 8
  88. ^ "Methadone Briefing". Архивировано из оригинала 20 ноября 2003 года . Получено 9 июля 2007 года .
  89. ^ Indro-Online.de Архивировано 13 января 2016 г. на Wayback Machine ( формат PDF )
  90. ^ Престон А., Беннетт Г. (2003). «История метадона и его назначения». В книге Тобер Г., Стрэнг Э. (ред.). В: Метадон имеет значение. Развитие общинного лечения опиатной зависимости метадоном . Группа Тейлора и Фрэнсиса.
  91. ^ ab Browne-Miller A (2009). Международная коллекция Praeger о зависимостях. ABC-CLIO. ISBN 978-0-275-99605-5.
  92. ^ Dole VP, Nyswander ME (май 1976). «Метадоновая поддерживающая терапия. Десятилетняя перспектива». JAMA . 235 (19): 2117–2119. doi :10.1001/jama.1976.03260450029025. PMID  946538.
  93. ^ На основе:
    • "Цены на метадон и купоны на метадон » 5 мг". GoodRx, Inc. Архивировано из оригинала 11 сентября 2016 г. Получено 30 августа 2016 г.[ ненадежный источник? ]
    • "Цены на метадон и купоны на метадон » 40 мг". GoodRx, Inc. Архивировано из оригинала 11 сентября 2016 г. Получено 30 августа 2016 г.[ ненадежный источник? ]
    • "WHOCC – ATC/DDD Index". WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Архивировано из оригинала 19 сентября 2016 года . Получено 30 августа 2016 года .
  94. ^ Уолш Л. (16 июня 2015 г.). «Страхование и выплаты». www.samhsa.gov . Получено 2 ноября 2018 г. .
  95. ^ «Покрытие Medicare услуг по лечению наркомании» (PDF) .
  96. ^ «Покрытие Medicaid лекарств для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов» (PDF) .
  97. ^ «Программа реабилитации ветеранов от алкогольной и наркотической зависимости». 1 ноября 2018 г.
  98. ^ "Метадоновая поддерживающая терапия". Библиотека Альянса по наркополитике Линдесмита. Архивировано из оригинала 11 мая 2003 г.
  99. ^ "Methadone Research Web Guide". NIDA. Архивировано из оригинала 15 февраля 2010 г.
  100. ^ Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками. «Сколько стоит лечение опиоидной зависимости?» . Получено 2 ноября 2018 г.
  101. ^ «Стоит ли лечение наркомании своих затрат?». Архивировано из оригинала 28 июля 2020 г. Получено 29 декабря 2019 г.
  102. ^ "DEA Diversion Control Division". Архивировано из оригинала 2 марта 2016 года . Получено 28 февраля 2016 года .
  103. ^ "DEA Diversion Control Division". Архивировано из оригинала 4 марта 2016 года . Получено 28 февраля 2016 года .
  104. ^ Нордегрен Т (1 марта 2002 г.). Энциклопедия AZ по злоупотреблению алкоголем и наркотиками. Universal-Publishers. стр. 366. ISBN 978-1-58112-404-0. Архивировано из оригинала 1 января 2014 . Получено 16 мая 2012 .
  105. ^ "Метадон". www.samhsa.gov . 16 июня 2015 . Получено 15 февраля 2021 .
  106. ^ "42 CFR § 8.12 – Федеральные стандарты лечения опиоидной зависимости". LII / Институт юридической информации . Получено 15 февраля 2021 г.
  107. ^ Швирц М (22 июля 2008 г.). «Россия презирает метадон из-за героиновой зависимости». The New York Times . Архивировано из оригинала 7 декабря 2016 г.
  108. ^ «Дело Робсона: Campanha pede justiça a ex-funcionário de Fernando preso há 562 dias na Russia» [Дело Робсона: Кампания призывает к справедливости для бывшего сотрудника Fernando, заключенного в тюрьму на 562 дня в России]. ESPN Caso Robson (на португальском языке). 30 сентября 2020 г.
  109. ^ Салливан СГ, Ву З, Роу К, Панг Л, Луо В, Ван С и др. (январь 2015 г.). «Кто пользуется услугами метадона в Китае? Мониторинг крупнейшей в мире программы метадона». Addiction . 110 (Suppl 1): 29–39. doi : 10.1111/add.12781 . PMID  25533862.

Внешние ссылки