stringtranslate.com

Моноклональное антитело

Общее представление метода получения моноклональных антител [1] [2]

Моноклональное антитело ( мАт , реже называемое моАт ) представляет собой антитело , полученное из клеточной линии , полученной путем клонирования уникальных лейкоцитов . Все последующие антитела, полученные таким образом, восходят к уникальной родительской клетке.

Моноклональные антитела могут иметь моновалентное сродство, связываясь только с одним и тем же эпитопом (частью антигена , которая распознается антителом). Напротив, поликлональные антитела связываются с несколькими эпитопами и обычно производятся несколькими различными линиями плазматических клеток, секретирующих антитела . Биспецифические моноклональные антитела также могут быть созданы путем увеличения терапевтических мишеней одного моноклонального антитела до двух эпитопов.

Можно производить моноклональные антитела, специфически связывающиеся практически с любым подходящим веществом; затем они могут служить для его обнаружения или очистки. Эта возможность стала исследовательским инструментом в биохимии , молекулярной биологии и медицине . Моноклональные антитела используются при диагностике таких заболеваний, как рак и инфекции [3] , а также терапевтически при лечении, например, рака и воспалительных заболеваний.

История

В начале 1900-х годов иммунолог Пауль Эрлих предложил идею Zauberkugel – « волшебной пули », задуманной как соединение, избирательно воздействующее на болезнетворный организм и способное доставлять токсин для этого организма. Это легло в основу концепции моноклональных антител и конъюгатов моноклональных лекарств. Эрлих и Эли Мечников получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1908 года за создание теоретической основы иммунологии.

К 1970-м годам были известны лимфоциты , продуцирующие одно антитело, в форме множественной миеломы – рака, поражающего В-клетки . Эти аномальные антитела или парапротеины использовались для изучения структуры антител, но получить идентичные антитела, специфичные к данному антигену , пока не удалось . [4] : 324  В 1973 году Джеррольд Швабер описал производство моноклональных антител с использованием гибридных клеток человека и мыши. [5] Эта работа по-прежнему широко цитируется среди тех, кто использует гибридомы человеческого происхождения . [6] В 1975 году Жоржу Келеру и Сезару Мильштейну удалось слить клеточные линии миеломы с В-клетками для создания гибридом, которые могли производить антитела, специфичные к известным антигенам и иммортализованные. [7] За это открытие они и Нильс Кай Йерне получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1984 году. [7]

В 1988 году Грегори Винтер и его команда впервые применили методы гуманизации моноклональных антител [8] , устранив реакции, которые многие моноклональные антитела вызывали у некоторых пациентов. К 1990-м годам исследования достигли прогресса в использовании моноклональных антител в терапевтических целях, а в 2018 году Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзё получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие терапии рака путем ингибирования негативной иммунной регуляции с использованием моноклональных антител, которые предотвращают рак. тормозные связи. [9]

Переводческая работа, необходимая для реализации этих идей, принадлежит Ли Надлеру. Как поясняется в статье НИЗ: «Он был первым, кто открыл моноклональные антитела, направленные против антигенов, специфичных для В-клеток человека, и, по сути, все известные антигены, специфичные для В-клеток человека, были обнаружены в его лаборатории. трансляционный исследователь, поскольку он использовал эти моноклональные антитела для классификации человеческих В-клеточных лейкозов и лимфом, а также для создания терапевтических средств для пациентов. пациент с В-клеточной лимфомой)». [10]

Производство

Рассматривание слайдов культур клеток, вырабатывающих моноклональные антитела.
Моноклональные антитела можно выращивать в неограниченных количествах в колбах.
Ручное заполнение лунок жидкостью для исследовательского испытания. Этот тест включает подготовку культур, в которых гибриды выращиваются в больших количествах для получения желаемого антитела. Это достигается путем слияния клеток миеломы и лимфоцитов мыши с образованием гибридной клетки ( гибридомы ).
Купание подготовленных предметных стекол в растворе

Развитие гибридомы

Большая часть работ по производству моноклональных антител связана с производством гибридом, которое включает в себя идентификацию антигенспецифичных клеток плазмы/плазмобластов, которые продуцируют антитела, специфичные к интересующему антигену, и слияние этих клеток с клетками миеломы . [7] В-клетки кролика можно использовать для образования гибридомы кролика . [11] [12] Полиэтиленгликоль используется для слияния соседних плазматических мембран, [13] но уровень успеха низок, поэтому используется селективная среда, в которой могут расти только слитые клетки. Это возможно потому, что клетки миеломы утратили способность синтезировать гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу (HGPRT) — фермент, необходимый для синтеза спасательных нуклеиновых кислот. Отсутствие HGPRT не является проблемой для этих клеток, если только не нарушается путь синтеза пуринов de novo . Воздействие на клетки аминоптерина ( аналога фолиевой кислоты , который ингибирует дигидрофолатредуктазу ) делает их неспособными использовать путь de novo и становятся полностью ауксотрофными по отношению к нуклеиновым кислотам , что требует дополнительных добавок для выживания.

Селективную культуральную среду называют средой HAT, поскольку она содержит гипоксантин , аминоптерин и тимидин . Эта среда является селективной для слитых ( гибридомных ) клеток. Неслитые клетки миеломы не могут расти, поскольку в них отсутствует HGPRT и, следовательно, они не могут реплицировать свою ДНК. Несросшиеся клетки селезенки не могут расти бесконечно из-за ограниченной продолжительности жизни. Только слитые гибридные клетки, называемые гибридомами, способны неограниченно расти в среде, поскольку партнерская клетка селезенки поставляет HGPRT, а партнер миеломы обладает свойствами, которые делают ее бессмертной (аналогично раковой клетке).

Эту смесь клеток затем разбавляют и выращивают клоны из одиночных родительских клеток в лунках для микротитрования. Антитела, секретируемые различными клонами, затем анализируются на их способность связываться с антигеном (с помощью такого теста, как ELISA или анализ на микрочипах антигенов) или иммунодот -блоттинга . Затем для будущего использования отбирается наиболее продуктивный и стабильный клон.

Гибридомы можно выращивать неограниченное время в подходящей среде для культивирования клеток. Их также можно вводить мышам (в брюшную полость , окружающую кишечник). Там они производят опухоли, выделяющие богатую антителами жидкость, называемую асцитической жидкостью.

Среду необходимо обогащать во время селекции in vitro , чтобы способствовать росту гибридомы. Этого можно достичь путем использования слоя питающих клеток фиброцитов или дополнительной среды, такой как бриклон. Можно использовать культуральные среды, кондиционированные макрофагами. Обычно предпочтительным является производство в клеточной культуре, поскольку метод асцита болезненный для животного. Там, где существуют альтернативные методы, асцит считается неэтичным . [14]

Новая технология разработки моноклональных антител

Недавно было разработано несколько технологий моноклональных антител, [15] таких как фаговый дисплей , [16] культура одиночных В-клеток, [17] амплификация одиночных клеток из различных популяций В-клеток [18] [19] [20] [21] [22] ] и технологии опроса одиночных плазматических клеток. В отличие от традиционной гибридомной технологии, новые технологии используют методы молекулярной биологии для амплификации тяжелых и легких цепей генов антител с помощью ПЦР и получения антител либо в бактериальных системах, либо в системах млекопитающих с помощью рекомбинантной технологии. Одно из преимуществ новых технологий применимо к нескольким животным, таким как кролик, лама, курица и другим обычным экспериментальным животным в лаборатории.

Очистка

После получения либо образца среды культивируемых гибридом, либо образца асцитической жидкости необходимо экстрагировать желаемые антитела. Загрязнения образцов клеточных культур состоят в основном из компонентов среды, таких как факторы роста, гормоны и трансферрины . Напротив, образец in vivo , скорее всего, будет содержать антитела хозяина, протеазы , нуклеазы , нуклеиновые кислоты и вирусы . В обоих случаях могут присутствовать другие выделения гибридом, такие как цитокины . Также может быть бактериальное загрязнение и, как следствие, эндотоксины , выделяемые бактериями. В зависимости от сложности среды, необходимой для культивирования клеток, и, следовательно, от загрязнений, тот или иной метод ( in vivo или in vitro ) может оказаться предпочтительным.

Пробу сначала кондиционируют или готовят к очистке. Клетки, клеточный дебрис, липиды и свернувшийся материал сначала удаляют, как правило, центрифугированием с последующей фильтрацией через фильтр 0,45 мкм. Эти крупные частицы могут вызвать явление, называемое загрязнением мембраны, на более поздних стадиях очистки. Кроме того, концентрация продукта в образце может быть недостаточной, особенно в случаях, когда желаемое антитело продуцируется клеточной линией с низким уровнем секретации. Поэтому образец концентрируют ультрафильтрацией или диализом .

Большинство заряженных примесей обычно представляют собой анионы , такие как нуклеиновые кислоты и эндотоксины. Их можно разделить с помощью ионообменной хроматографии . [23] Либо катионообменная хроматография используется при достаточно низком pH , чтобы желаемое антитело связывалось с колонкой, в то время как анионы протекают через нее, либо анионообменная хроматография используется при достаточно высоком pH, чтобы желаемое антитело проходило через колонку, в то время как анионы связывались с это. Различные белки также можно разделить вместе с анионами на основе их изоэлектрической точки (pI). В белках изоэлектрическая точка (pI) определяется как pH, при котором белок не имеет суммарного заряда. Когда pH > pI, белок имеет суммарный отрицательный заряд, а когда pH < pI, белок имеет суммарный положительный заряд. Например, альбумин имеет pI 4,8, что значительно ниже, чем у большинства моноклональных антител, имеющих pI 6,1. Таким образом, при pH между 4,8 и 6,1 средний заряд молекул альбумина, вероятно, будет более отрицательным, тогда как молекулы моноклональных антител заряжены положительно, и, следовательно, их можно разделить. С другой стороны, трансферрин имеет pI 5,9, поэтому его нелегко отделить этим методом. Для хорошего разделения необходима разница в pI не менее 1.

Вместо этого трансферрин можно удалить с помощью эксклюзионной хроматографии . Этот метод является одним из наиболее надежных методов хроматографии. Поскольку мы имеем дело с белками, такие свойства, как заряд и сродство, не являются постоянными и меняются в зависимости от pH, поскольку молекулы протонируются и депротонируются, в то время как размер остается относительно постоянным. Тем не менее, он имеет такие недостатки, как низкое разрешение, низкая емкость и малое время элюирования .

Гораздо более быстрым одностадийным методом разделения является аффинная хроматография белков A/G . Антитело избирательно связывается с белком A/G, поэтому достигается высокий уровень чистоты (обычно >80%). Обычно суровые условия этого метода могут повредить легко повреждаемые антитела. Низкий pH может разорвать связи и удалить антитело из колонки. Помимо возможного воздействия на продукт, низкий уровень pH может привести к вытеканию белка A/G из колонки и появлению его в элюируемом образце. Доступны буферные системы для щадящего элюирования, в которых используются высокие концентрации соли, чтобы избежать воздействия на чувствительные антитела низкого pH. Стоимость также является важным фактором при использовании этого метода, поскольку иммобилизованный белок A/G является более дорогой смолой.

Для достижения максимальной чистоты за один этап можно провести аффинную очистку с использованием антигена для обеспечения специфичности антитела. В этом методе антиген, используемый для создания антитела, ковалентно присоединяется к агарозной подложке. Если антиген представляет собой пептид , его обычно синтезируют с концевым цистеином , что позволяет избирательно прикрепляться к белку-носителю, такому как KLH , во время разработки и поддерживать очистку. Затем среду, содержащую антитела, инкубируют с иммобилизованным антигеном либо в периодическом режиме, либо при пропускании антитела через колонку, где оно селективно связывается и может удерживаться, пока примеси смываются. Затем для извлечения очищенного антитела из носителя используют элюирование буфером с низким pH или более мягким буфером с высоким содержанием соли.

Гетерогенность антител

Гетерогенность продукта характерна для моноклональных антител и других рекомбинантных биологических продуктов и обычно вводится либо до начала экспрессии, либо после него во время производства. [ нужна цитата ]

Эти варианты обычно представляют собой агрегаты, продукты дезамидирования , варианты гликозилирования , окисленные боковые цепи аминокислот, а также присоединения аминокислот на амино- и карбоксильных концах. [24] Эти, казалось бы, незначительные структурные изменения могут повлиять на доклиническую стабильность и оптимизацию процесса, а также на терапевтическую эффективность, биодоступность и иммуногенность продукта . Общепринятый метод очистки технологических потоков моноклональных антител включает захват целевого продукта белком А , элюирование, подкисление для инактивации потенциальных вирусов млекопитающих с последующей ионной хроматографией сначала с анионными шариками , а затем с катионными шариками. [ нужна цитата ]

Вытесняющая хроматография использовалась для идентификации и характеристики этих часто невидимых вариантов в количествах, которые подходят для последующих схем доклинической оценки, таких как фармакокинетические исследования на животных. [25] [26] Знания, полученные на этапе доклинической разработки, имеют решающее значение для лучшего понимания качества продукции и обеспечивают основу для управления рисками и повышения гибкости регулирования. Недавняя инициатива Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов «Качество за счет дизайна» направлена ​​на предоставление рекомендаций по разработке и облегчению проектирования продуктов и процессов, которые максимизируют эффективность и профиль безопасности, одновременно повышая технологичность продукта. [27]

Рекомбинантный

Производство рекомбинантных моноклональных антител включает в себя технологии клонирования репертуара , CRISPR/Cas9 или технологии фагового / дрожжевого дисплея . [28] Инженерия рекомбинантных антител предполагает производство антител с использованием вирусов или дрожжей , а не мышей. Эти методы основаны на быстром клонировании сегментов гена иммуноглобулина для создания библиотек антител со слегка отличающимися аминокислотными последовательностями, из которых можно выбрать антитела с желаемой специфичностью. [29] Библиотеки фаговых антител представляют собой вариант библиотек фаговых антигенов. [30] Эти методы можно использовать для повышения специфичности, с которой антитела распознают антигены, их стабильности в различных условиях окружающей среды, их терапевтической эффективности и их обнаруживаемости в диагностических приложениях. [31] Камеры ферментации использовались для крупномасштабного производства антител.

Химерные антитела

Хотя мышиные и человеческие антитела структурно схожи, различий между ними было достаточно, чтобы вызвать иммунный ответ при введении мышиных моноклональных антител людям, что привело к их быстрому удалению из крови, а также к системным воспалительным эффектам и продукции человеческих антигенов. -мышиные антитела (НАМА).

Рекомбинантная ДНК исследуется с конца 1980-х годов с целью увеличения времени пребывания. В одном подходе, называемом «прививкой CDR», [32] ДНК мыши, кодирующая связывающую часть моноклонального антитела, объединяли с ДНК человека, продуцирующей антитела, в живых клетках. Экспрессия этой « химерной » или «гуманизированной» ДНК через культуру клеток дала частично мышиные, частично человеческие антитела. [33] [34]

Человеческие антитела

Были разработаны подходы к выделению моноклональных антител человека. [15]

С момента открытия возможности создания моноклональных антител ученые поставили перед собой цель создать полностью человеческие продукты, чтобы уменьшить побочные эффекты гуманизированных или химерных антител. Было предложено несколько успешных подходов: трансгенные мыши , [35] фаговый дисплей [16] и клонирование одиночных В-клеток. [15]

Расходы

Моноклональные антитела дороже производить, чем небольшие молекулы, из-за сложных процессов и общего размера молекул, а также огромных затрат на исследования и разработки, связанные с доставкой нового химического соединения пациентам. Цены на них установлены таким образом, чтобы производители могли окупить обычно большие инвестиционные затраты, а там, где нет контроля над ценами, как, например, в США, цены могут быть выше, если они обеспечивают большую ценность. Семь исследователей из Питтсбургского университета пришли к выводу: «Годовая стоимость терапии моноклональными антителами в онкологии и гематологии примерно на 100 000 долларов выше, чем при других болезненных состояниях», сравнив их в расчете на одного пациента со стоимостью лечения сердечно-сосудистых или метаболических нарушений, иммунологии, инфекционных заболеваний, аллергия и офтальмология. [36]

Приложения

Диагностические тесты

Как только моноклональные антитела к данному веществу будут произведены, их можно будет использовать для обнаружения присутствия этого вещества. Белки можно обнаружить с помощью вестерн-блоттинга и иммунодот -блоттинга . В иммуногистохимии моноклональные антитела можно использовать для обнаружения антигенов в фиксированных срезах ткани, и аналогичным образом иммунофлуоресценцию можно использовать для обнаружения вещества либо в замороженных срезах ткани, либо в живых клетках.

Аналитическое и химическое использование

Антитела также можно использовать для очистки целевых соединений от смесей методом иммунопреципитации .

Терапевтическое использование

Терапевтические моноклональные антитела действуют посредством множества механизмов, таких как блокирование функций целевых молекул, индуцирование апоптоза в клетках, экспрессирующих мишень, или путем модуляции сигнальных путей. [37] [38] [39]

Лечение рака

Один из возможных методов лечения рака включает моноклональные антитела, которые связываются только с антигенами , специфичными для раковых клеток, и вызывают иммунный ответ против раковой клетки-мишени. Такие mAb можно модифицировать для доставки токсина , радиоизотопа , цитокина или другого активного конъюгата или для создания биспецифических антител , которые могут связываться своими Fab-областями как с целевым антигеном, так и с конъюгатом или эффекторной клеткой. Каждое интактное антитело может связываться с клеточными рецепторами или другими белками с помощью своей области Fc .

Моноклональные антитела против рака. ADEPT , антитело-направленная ферментная пролекарственная терапия; ADCC : антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность; CDC: комплементзависимая цитотоксичность ; MAb: моноклональное антитело; scFv, одноцепочечный фрагмент Fv. [40]

MAb, одобренные FDA для лечения рака, включают: [41]

Аутоиммунные заболевания

Моноклональные антитела, используемые при аутоиммунных заболеваниях, включают инфликсимаб и адалимумаб , которые эффективны при ревматоидном артрите , болезни Крона , язвенном колите и анкилозирующем спондилите благодаря своей способности связываться и ингибировать TNF-α . [42] Базиликсимаб и даклизумаб ингибируют IL-2 на активированных Т-клетках и тем самым помогают предотвратить острое отторжение трансплантата почки. [42] Омализумаб ингибирует человеческий иммуноглобулин Е (IgE) и полезен при лечении аллергической астмы средней и тяжелой степени .

Примеры терапевтических моноклональных антител

Моноклональные антитела для исследовательских целей можно найти непосредственно у поставщиков антител или с помощью специализированной поисковой системы, такой как CiteAb . Ниже приведены примеры клинически важных моноклональных антител.

COVID-19

В 2020 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выдало разрешение на экстренное использование препаратов моноклональных антител бамланивимаб/этесевимаб и казиривимаб/имдевимаб, чтобы сократить количество госпитализаций, посещений отделений неотложной помощи и смертей. [44] [45] В сентябре 2021 года администрация Байдена закупила моноклональные антитела Regeneron на сумму 2,9 миллиарда долларов США по цене 2100 долларов США за дозу, чтобы ограничить дефицит. [47] 

По состоянию на декабрь 2021 года тесты на нейтрализацию in vitro показали, что терапия моноклональными антителами (за исключением сотровимаба и тиксагевимаба/цилгавимаба ) вряд ли будет активна в отношении варианта Омикрон. [48]

В течение 2021–2022 годов два Кокрейновских обзора обнаружили недостаточно доказательств использования нейтрализующих моноклональных антител для лечения инфекций COVID-19. [49] [50] Обзоры относились только к людям, которые не были вакцинированы против COVID-19, и только к вариантам COVID-19, существовавшим во время исследований, а не к более новым вариантам, таким как Омикрон. [50]

В марте 2024 года пемивибарт , препарат на основе моноклональных антител, получил от FDA США разрешение на экстренное использование в качестве доконтактной профилактики для защиты некоторых лиц с умеренным и тяжелым иммунодефицитом от COVID-19. [51] [52]

Побочные эффекты

Некоторые моноклональные антитела, такие как бевацизумаб и цетуксимаб , могут вызывать различные побочные эффекты. [53] Эти побочные эффекты можно разделить на распространенные и серьезные побочные эффекты. [54]

Некоторые распространенные побочные эффекты включают в себя:

Среди возможных серьезных побочных эффектов можно выделить: [55]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Гелбоин Х.В. «Метаболизм лекарств и канцерогенов, опосредованный цитохромом P450, с использованием моноклональных антител». home.ccr.cancer.gov . Архивировано из оригинала 15 октября 2004 года . Проверено 2 апреля 2018 г.
  2. ^ Гелбоин Х.В. , Крауш К.В., Гонсалес Ф.Дж., Ян Т.Дж. (ноябрь 1999 г.). «Ингибирующие моноклональные антитела к ферментам цитохрома P450 человека: новый путь для открытия лекарств». Тенденции в фармакологических науках . 20 (11): 432–438. дои : 10.1016/S0165-6147(99)01382-6. ПМИД  10542439.
  3. ^ Вальдманн Т.А. (июнь 1991 г.). «Моноклональные антитела в диагностике и терапии». Наука . 252 (5013): 1657–1662. Бибкод : 1991Sci...252.1657W. дои : 10.1126/science.2047874. PMID  2047874. S2CID  19615695.
  4. ^ Тэнси Э.М., Catterall PP (июль 1994 г.). «Моноклональные антитела: семинар-свидетель в современной истории медицины». История болезни . 38 (3): 322–327. дои : 10.1017/s0025727300036632. ПМЦ 1036884 . ПМИД  7934322. 
  5. ^ Швабер Дж., Коэн Э.П. (август 1973 г.). «Гибридный клон соматических клеток человека и мыши, секретирующий иммуноглобулины обоих родительских типов». Природа . 244 (5416): 444–447. дои : 10.1038/244444a0. PMID  4200460. S2CID  4171375.
  6. ^ Камбросио А., Китинг П. (1992). «Между фактом и техникой: начало гибридомной технологии». Журнал истории биологии . 25 (2): 175–230. дои : 10.1007/BF00162840. PMID  11623041. S2CID  45615711.
  7. ^ abc Маркс Л.В. «История Сезара Мильштейна и моноклональных антител». WhatisBiotechnology.org . Проверено 23 сентября 2020 г.
  8. ^ Рихманн Л., Кларк М., Вальдманн Х., Винтер Дж. (март 1988 г.). «Изменение человеческих антител для терапии». Природа . 332 (6162): 323–327. Бибкод : 1988Natur.332..323R. дои : 10.1038/332323a0 . PMID  3127726. S2CID  4335569.
  9. ^ Альтманн DM (ноябрь 2018 г.). «Задача, достойная Нобелевской премии: иммунология рака и использование иммунитета к опухолевым неоантигенам». Иммунология . 155 (3): 283–284. дои : 10.1111/imm.13008. ПМК 6187215 . ПМИД  30320408. 
  10. ^ Надлер Л.М., Робертс В.К. (октябрь 2007 г.). «Ли Маршалл Надлер, доктор медицинских наук: разговор с редактором». Слушания . 20 (4). Национальные институты здравоохранения: 381–389. дои : 10.1080/08998280.2007.11928327. ПМК 2014809 . ПМИД  17948113. 
  11. ^ Шпикер-Полет Х., Сетупати П., Ям ПК, Найт К.Л. (сентябрь 1995 г.). «Моноклональные антитела кролика: создание партнера по слиянию для получения гибридом кролика-кролика». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (20): 9348–9352. Бибкод : 1995PNAS...92.9348S. дои : 10.1073/pnas.92.20.9348 . ПМК 40982 . ПМИД  7568130. 
  12. ^ Чжан Ю.Ф., Фунг Ю., Гао В., Кава С., Хасан Р., Пастан I и др. (май 2015 г.). «Новые моноклональные антитела с высоким сродством распознают неперекрывающиеся эпитопы мезотелина для мониторинга и лечения мезотелиомы». Научные отчеты . 5 : 9928. Бибкод : 2015NatSR...5E9928Z. дои : 10.1038/srep09928. ПМЦ 4440525 . ПМИД  25996440. 
  13. ^ Ян Дж, Шен М.Х. (2006). «Слияние клеток, опосредованное полиэтиленгликолем». Ядерное перепрограммирование . Методы Мол Биол. Том. 325. стр. 59–66. дои : 10.1385/1-59745-005-7:59. ISBN 1-59745-005-7. ПМИД  16761719.
  14. ^ Комитет Национального исследовательского совета (США) по методам производства моноклональных антител. «Рекомендация 1: Краткое описание: Производство моноклональных антител». Вашингтон (округ Колумбия): National Academies Press (США); 1999. ISBN 978-0309075114. 
  15. ^ abc Ho M (июнь 2018 г.). «Первая редакционная статья: В поисках волшебных пуль». Терапия антителами . 1 (1): 1–5. doi : 10.1093/abt/tby001. ПМК 6086361 . ПМИД  30101214. 
  16. ^ Аб Хо М., Фэн М., Фишер Р.Дж., Рейдер С., Пастан I (май 2011 г.). «Новое высокоаффинное человеческое моноклональное антитело к мезотелину». Международный журнал рака . 128 (9): 2020–2030 гг. doi : 10.1002/ijc.25557. ПМЦ 2978266 . ПМИД  20635390. 
  17. ^ Сибер С., Рос Ф., Тори И., Тифенталер Г., Калуца ​​К., Лифке В. и др. (2014). «Надежная высокопроизводительная платформа для создания функциональных рекомбинантных моноклональных антител с использованием кроличьих B-клеток из периферической крови». ПЛОС ОДИН . 9 (2): e86184. Бибкод : 2014PLoSO...986184S. дои : 10.1371/journal.pone.0086184 . ПМЦ 3913575 . ПМИД  24503933. 
  18. ^ Вардеманн Х., Юрасов С., Шефер А., Янг Дж.В., Меффре Э., Нуссенцвейг MC (сентябрь 2003 г.). «Преобладающая продукция аутоантител ранними предшественниками В-клеток человека». Наука . 301 (5638): 1374–1377. Бибкод : 2003Sci...301.1374W. дои : 10.1126/science.1086907 . PMID  12920303. S2CID  43459065.
  19. ^ Кельш К., Чжэн Нью-Йорк, Чжан К., Дьюти А, Хелмс С., Матиас, доктор медицинских наук, и др. (июнь 2007 г.). «Класс зрелых B-клеток, переключенных на IgD, у здоровых людей аутореактивен». Журнал клинических исследований . 117 (6): 1558–1565. дои : 10.1172/JCI27628. ПМК 1866247 . ПМИД  17510706. 
  20. ^ Смит К., Гарман Л., Раммерт Дж., Чжэн Нью-Йорк, Капра Дж.Д., Ахмед Р. и др. (1 января 2009 г.). «Быстрое получение полностью человеческих моноклональных антител, специфичных к вакцинирующему антигену». Протоколы природы . 4 (3): 372–384. дои : 10.1038/nprot.2009.3. ПМК 2750034 . ПМИД  19247287. 
  21. ^ Дьюти Дж.А., Содорай П., Чжэн Нью-Йорк, Кельш К.А., Чжан К., Святковски М. и др. (январь 2009 г.). «Функциональная анергия в субпопуляции наивных В-клеток здоровых людей, которые экспрессируют аутореактивные рецепторы иммуноглобулина». Журнал экспериментальной медицины . 206 (1): 139–151. дои : 10.1084/jem.20080611. ПМЦ 2626668 . ПМИД  19103878. 
  22. ^ Хуан Дж., Дориа-Роуз Н.А., Лонго Н.С., Лауб Л., Лин КЛ., Тёрк Э. и др. (Октябрь 2013). «Выделение человеческих моноклональных антител из В-клеток периферической крови». Протоколы природы . 8 (10): 1907–1915. дои : 10.1038/nprot.2013.117. ПМЦ 4844175 . ПМИД  24030440. 
  23. ^ Власак Дж., Ионеску Р. (декабрь 2008 г.). «Гетерогенность моноклональных антител, выявленная зарядочувствительными методами». Современная фармацевтическая биотехнология . 9 (6): 468–481. дои : 10.2174/138920108786786402. ПМИД  19075686.
  24. ^ Бек А., Вурч Т., Байи С., Корвая Н. (май 2010 г.). «Стратегии и проблемы для следующего поколения терапевтических антител». Обзоры природы. Иммунология . 10 (5): 345–352. дои : 10.1038/nri2747. PMID  20414207. S2CID  29689097.
  25. ^ Хавли Л.А., Госвами С., Хатчинсон Р., Квонг З.В., Ян Дж., Ван X и др. (2010). «Варианты заряда IgG1: выделение, характеристика, свойства связывания in vitro и фармакокинетика у крыс». МАБ . 2 (6): 613–624. дои : 10.4161/mabs.2.6.13333. ПМК 3011216 . ПМИД  20818176. 
  26. ^ Чжан Т., Бурре Дж., Кано Т. (август 2011 г.). «Выделение и характеристика вариантов терапевтического заряда антител с использованием катионообменной хроматографии». Журнал хроматографии А. 1218 (31): 5079–5086. doi :10.1016/j.chroma.2011.05.061. ПМИД  21700290.
  27. ^ Rathore AS, Winkle H (январь 2009 г.). «Качество по дизайну для биофармацевтики». Природная биотехнология . 27 (1): 26–34. дои : 10.1038/nbt0109-26. PMID  19131992. S2CID  5523554.
  28. ^ ван дер Шут Дж. М., Феннеманн Ф. Л., Валенте М., Долен Ю., Хагеманс И. М., Беккер А. М. и др. (август 2019 г.). «Функциональная диверсификация антител, продуцируемых гибридомами, с помощью геномной инженерии CRISPR/HDR». Достижения науки . 5 (8): eaaw1822. Бибкод : 2019SciA....5.1822V. doi : 10.1126/sciadv.aaw1822. ПМК 6713500 . ПМИД  31489367. 
  29. ^ Сигел Д.Л. (январь 2002 г.). «Технология рекомбинантных моноклональных антител». Клиника переливания крови и биология . 9 (1): 15–22. дои : 10.1016/S1246-7820(01)00210-5. ПМИД  11889896.
  30. ^ "Доктор Джордж Печеник". Выпускники ЛМБ . МРЦ Лаборатория молекулярной биологии (ЛМБ). 17 сентября 2009 года. Архивировано из оригинала 23 декабря 2012 года . Проверено 17 ноября 2012 г.
  31. ^ Шмитц Ю, Версмольд А, Кауфман П, Франк Х.Г. (2000). «Фаговый дисплей: молекулярный инструмент для генерации антител – обзор». Плацента . 21 (Приложение А): S106–S112. дои : 10.1053/plac.1999.0511. ПМИД  10831134.
  32. ^ Чжан Ю.Ф., Хо М. (сентябрь 2016 г.). «Гуманизация высокоаффинных антител, нацеленных на глипикан-3 при гепатоцеллюлярной карциноме». Научные отчеты . 6 : 33878. Бибкод : 2016NatSR...633878Z. дои : 10.1038/srep33878. ПМК 5036187 . ПМИД  27667400. 
  33. ^ Булианна Г.Л., Ходзуми Н., Шульман М.Дж. (1984). «Производство функциональных химерных антител мыши/человека». Природа . 312 (5995): 643–646. Бибкод : 1984Natur.312..643B. дои : 10.1038/312643a0. PMID  6095115. S2CID  4311503.
  34. ^ Чадд Х.Э., Чамов С.М. (апрель 2001 г.). «Технология терапевтической экспрессии антител». Современное мнение в области биотехнологии . 12 (2): 188–194. дои : 10.1016/S0958-1669(00)00198-1. ПМИД  11287236.
  35. ^ Лонберг Н., Хусар Д. (1995). «Человеческие антитела от трансгенных мышей». Международные обзоры иммунологии . 13 (1): 65–93. дои : 10.3109/08830189509061738. ПМИД  7494109.
  36. ^ Эрнандес И., Ботт С.В., Патель А.С., Вольф К.Г., Хосподар А.Р., Сампаткумар С. и др. (февраль 2018 г.). «Цены на терапию моноклональными антителами: выше, если они используются при раке?». Американский журнал управляемого медицинского обслуживания . 24 (2): 109–112. ПМИД  29461857.
  37. ^ Бридвельд ФК (февраль 2000 г.). «Терапевтические моноклональные антитела». Ланцет . 355 (9205): 735–740. дои : 10.1016/S0140-6736(00)01034-5. PMID  10703815. S2CID  43781004.
  38. ^ Австралийский врач (2006). «Терапия моноклональными антителами доброкачественных заболеваний». Австралийский врач . 29 (5): 130–133. дои : 10.18773/austprescr.2006.079 .
  39. ^ Розенн (сентябрь 2023 г.). «Моноклональная война: арсенал антител и мишени для расширенного применения». Иммуно . 3 (3): 346–357. дои : 10.3390/immuno3030021 .
  40. ^ Изменено из Картера П. (ноябрь 2001 г.). «Повышение эффективности лечения рака на основе антител». Обзоры природы. Рак . 1 (2): 118–129. дои : 10.1038/35101072. PMID  11905803. S2CID  10169378.
  41. ^ Такимото Ч., Кальво Э. (1 января 2005 г.) «Принципы онкологической фармакотерапии» в Паздуре Р., Вагмане Л.Д., Кампхаузене К.А., Хоскинсе В.Дж. (редакторы). Управление раком. Архивировано 4 октября 2013 г. в Wayback Machine.
  42. ^ abcdefghij Rang HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. На стр. 241 приведены примеры инфликсимаба, базиликсимаба, абциксимаба, даклизумаба, паливусамаба, гемтузумаба, алемтузумаба и ритуксимаба, а также механизм и способ действия. ISBN 978-0443071454.
  43. ^ ab «Бавитуксимаб - Avid Bioservices». АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
  44. ^ ab «Обновление о коронавирусе (COVID-19): FDA разрешает использование моноклональных антител для лечения COVID-19» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 21 ноября 2020 г. Проверено 21 ноября 2020 г. Всеобщее достояниеВ данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  45. ^ ab «FDA разрешает использовать моноклональные антитела для лечения COVID-19» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 9 февраля 2021 г. Проверено 10 февраля 2021 г. Всеобщее достояниеВ данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  46. ^ «Письмо о разрешении на экстренное использование» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 16 декабря 2021 г. Проверено 6 января 2022 г. Всеобщее достояниеВ данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  47. ↑ Бернштейн Л. (14 сентября 2021 г.). «Администрация Байдена пытается предотвратить нехватку моноклональных антител». Вашингтон Пост . ISSN  0190-8286 . Проверено 21 декабря 2021 г.
  48. ↑ Козлов М (декабрь 2021 г.). «Омикрон превосходит ключевые методы лечения антителами против COVID в ранних тестах». Природа . дои : 10.1038/d41586-021-03829-0. PMID  34937889. S2CID  245442677.
  49. ^ Кройцбергер Н., Хирш С., Чай К.Л., Томлинсон Э., Хосрави З., Попп М. и др. (сентябрь 2021 г.). «Моноклональные антитела, нейтрализующие SARS-CoV-2, для лечения COVID-19». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2021 (9): CD013825. дои : 10.1002/14651858.cd013825.pub2. ПМК 8411904 . ПМИД  34473343. 
  50. ^ аб Хирш С., Парк Ю.С., Пьехотта В., Чай К.Л., Эсткур Л.Дж., Монсеф I и др. (июнь 2022 г.). «Моноклональные антитела, нейтрализующие SARS-CoV-2, для профилактики COVID-19». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2022 (6): CD014945. дои : 10.1002/14651858.cd014945.pub2. ПМК 9205158 . ПМИД  35713300. 
  51. ^ Макмиллан C (5 апреля 2024 г.). «FDA разрешает препарат Пемгарда от COVID для пациентов из группы высокого риска» . Йельская медицина . Проверено 8 апреля 2024 г.
  52. ↑ Каваццони П (3 апреля 2024 г.). «EUA 122 Invivyd Pemgarda LOA». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано из оригинала 8 апреля 2024 года . Проверено 8 апреля 2024 г.
  53. ^ «Моноклональные антитела для лечения рака». Американское онкологическое общество . Проверено 19 апреля 2018 г.
  54. ^ «Лекарства от рака на основе моноклональных антител: как они работают». Клиника Майо . Проверено 19 апреля 2018 г.
  55. ^ аб Огбру О (12 октября 2022 г.). Дэвис С.П. (ред.). «Моноклональные антитела: список, типы, побочные эффекты и использование FDA (рак)». МедицинаНет . Проверено 19 апреля 2018 г.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Ресурсы библиотеки о
моноклональных антителах
  • Ресурсы в вашей библиотеке
  • Ресурсы в других библиотеках