stringtranslate.com

Первичный иммунодефицит

Первичные иммунодефициты — это расстройства, при которых часть иммунной системы организма отсутствует или не функционирует нормально. [1] Чтобы считаться первичным иммунодефицитом (ПИД), иммунодефицит должен быть врожденным, а не вызванным вторичными факторами, такими как другие заболевания, медикаментозное лечение или воздействие токсинов окружающей среды. Большинство первичных иммунодефицитов являются генетическими расстройствами ; большинство из них диагностируется у детей в возрасте до одного года, хотя более легкие формы могут не распознаваться до взрослого возраста. Хотя по состоянию на 2019 год известно более 430 врожденных нарушений иммунитета (ВНИ), подавляющее большинство из которых являются ПИД, большинство из них встречаются очень редко. [2] [3] [4] Примерно 1 из 500 человек в Соединенных Штатах рождается с первичным иммунодефицитом. [5] Иммунодефициты могут приводить к постоянным или повторяющимся инфекциям, аутовоспалительным расстройствам, опухолям и расстройствам различных органов. В настоящее время существует ограниченное количество методов лечения этих состояний; большинство из них специфичны для определенного типа ПИД. В настоящее время проводятся исследования по оценке использования трансплантации стволовых клеток (ТГСК) и экспериментальной генной терапии в качестве методов лечения ограниченных подгрупп ПИД.

Признаки и симптомы

Точные симптомы первичного иммунодефицита зависят от типа дефекта. Как правило, симптомы и признаки, которые приводят к диагностике иммунодефицита, включают рецидивирующие или постоянные инфекции или задержку развития в результате инфекции. Конкретные проблемы с органами (например, заболевания, связанные с кожей, сердцем, развитием лица и скелетной системой) могут присутствовать при определенных состояниях. Другие предрасполагают к аутоиммунным заболеваниям , когда иммунная система атакует собственные ткани организма, или опухолям (иногда определенным формам рака , таким как лимфома ). Природа инфекций, а также дополнительные признаки могут дать подсказки относительно точной природы иммунного дефекта. [5]

Причины

По определению, первичные иммунодефициты вызваны генетическими причинами. Они могут быть результатом одного генетического дефекта, но большинство из них многофакторны. Они могут быть вызваны рецессивным или доминантным наследованием. Некоторые из них являются латентными и требуют определенного внешнего триггера для проявления, например, присутствия в окружающей среде реактивного аллергена. Другие проблемы становятся очевидными из-за старения процессов поддержания организма и клеток.

Диагноз

Основные анализы, проводимые при подозрении на иммунодефицит, должны включать общий анализ крови (включая точное количество лимфоцитов и гранулоцитов ) и уровни иммуноглобулинов (три наиболее важных типа антител: IgG , IgA и IgM ). [6] [5]

Другие тесты проводятся в зависимости от предполагаемого заболевания: [5] [6]

В связи с редкостью многих первичных иммунодефицитов многие из вышеперечисленных тестов являются узкоспециализированными и, как правило, проводятся в исследовательских лабораториях. [5]

Критерии диагностики были согласованы в 1999 году. Например, дефицит антител может быть диагностирован при наличии низкого уровня иммуноглобулинов, рецидивирующих инфекций и неспособности вырабатывать антитела при воздействии антигенов. Критерии 1999 года также различают «окончательный», «вероятный» и «возможный» в диагностике первичного иммунодефицита. «Окончательный» диагноз ставится, когда есть вероятность, что через 20 лет у пациента будет >98% вероятности того, что будет поставлен тот же диагноз; этот уровень диагностики достижим при обнаружении генетической мутации или очень специфических косвенных отклонений. «Вероятный» диагноз ставится, когда генетический диагноз не может быть поставлен, но у пациента есть все другие характеристики определенного заболевания; вероятность того, что тот же диагноз будет поставлен 20 лет спустя, оценивается в 85-97%. Наконец, «возможный» диагноз ставится, когда у пациента присутствуют только некоторые из характеристик заболевания, но не все. [7]

Классификации

Существует множество форм ПИД. Международный союз иммунологических обществ выделяет девять классов первичных иммунодефицитов, в общей сложности более 120 состояний. Обновление руководства по классификации 2014 года добавило 9-ю категорию и 30 новых дефектов генов из предыдущей версии 2009 года. [8] [9] По состоянию на 2019 год было выявлено около 430 форм ПИД. [4]

Различные формы ПИД имеют разные механизмы. Грубая классификация состояний делит их на гуморальные нарушения иммунитета , нарушения Т-клеток и В-клеток , фагоцитарные нарушения и нарушения комплемента . [10]

Большинство форм ПИД встречаются очень редко. Дефицит IgA является исключением и присутствует у 1 из 500 человек. Некоторые из наиболее часто встречающихся форм ПИД включают общий вариабельный иммунодефицит , тяжелый комбинированный иммунодефицит , Х-сцепленную агаммаглобулинемию , синдром Вискотта-Олдрича , синдром ДиДжорджи , атаксию-телеангиэктазию , [11]

Уход

Лечение первичных иммунодефицитов зависит в первую очередь от характера аномалии. Соматическое лечение в первую очередь генетических дефектов находится в зачаточном состоянии. Поэтому большая часть лечения является пассивной и паллиативной и делится на два направления: управление инфекциями и укрепление иммунной системы.

Может быть рекомендовано снижение воздействия патогенов, а во многих ситуациях может быть рекомендован профилактический прием антибиотиков или противовирусных препаратов .

В случае гуморального иммунодефицита может быть доступна заместительная терапия иммуноглобулином в форме внутривенного иммуноглобулина (IVIG) или подкожного иммуноглобулина (SCIG). Антибиотикопрофилактика также обычно используется для предотвращения инфекций дыхательных путей у этих пациентов. [12]

В случае аутоиммунных заболеваний может быть назначена иммуносупрессивная терапия, например, кортикостероиды.

Для первичных иммунодефицитов, вызванных генетической мутацией, не существует каузальной терапии, которая бы «исправила» мутацию. Хотя существует терапевтический вариант, генная терапия , которая была испытана для нескольких иммунодефицитов, влияющих на кроветворную систему. За последние два десятилетия было несколько успешных методов лечения пациентов со специфическими первичными иммунодефицитами (PID), включая тяжелый комбинированный иммунодефицит, сцепленный с Х-хромосомой (SCID) , синдром Вискотта-Олдрича и метаболические состояния, такие как лейкодистрофия . [13]

Генная терапия развилась в 90-х годах от использования гаммаретровирусных векторов до более специфических самоинактивирующихся векторных платформ около 2006 года. [14] Вирусные векторы случайным образом вставляют свои последовательности в геномы. Однако она редко используется из-за риска развития Т-клеточного лейкоза после лечения в результате вмешательства генов-супрессоров опухолей [14] и из-за этических проблем. [15] Но прогресс в генной терапии является многообещающим для будущего лечения первичных иммунодефицитов. [11]

Эпидемиология

Опрос 10 000 американских домохозяйств показал, что распространенность диагностированного первичного иммунодефицита приближается к 1 на 1200. Эта цифра не учитывает людей с легкими дефектами иммунной системы, которым не был поставлен официальный диагноз. [16]

Более мягкие формы первичного иммунодефицита, такие как селективный дефицит иммуноглобулина А , встречаются довольно часто, причем у случайных групп людей (например, в остальном здоровых доноров крови) частота составляет 1:600. Другие расстройства встречаются значительно реже, и сообщается о случаях заболевания с частотой от 1:100 000 до 1:2 000 000. [5]

Исследовать

Трансплантация костного мозга может быть возможна при тяжелом комбинированном иммунодефиците и других тяжелых иммунодефицитах. [17]

Терапия вирусспецифическими Т-лимфоцитами (ВСТ) применяется для пациентов, которым была проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которая оказалась безуспешной. Это лечение, которое оказалось эффективным в профилактике и лечении вирусных инфекций после ТГСК. Терапия ВСТ использует активные донорские Т-клетки, которые изолированы от аллореактивных Т-клеток, которые доказали иммунитет против одного или нескольких вирусов. Такие донорские Т-клетки часто вызывают острую реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая является предметом продолжающихся исследований. ВСТ в основном производились с помощью культур ex vivo и путем расширения Т-лимфоцитов после стимуляции вирусными антигенами. Это осуществляется с использованием антигенпрезентирующих клеток, полученных от донора. Эти новые методы сократили время культивирования до 10–12 дней с помощью специфических цитокинов от взрослых доноров или неинфицированной вирусом пуповинной крови. Это лечение намного быстрее и имеет существенно более высокий уровень успеха, чем 3–6 месяцев, которые требуются для проведения ТГСК у пациента с диагнозом первичного иммунодефицита. [18] Терапия Т-лимфоцитами все еще находится на экспериментальной стадии; лишь немногие из них находятся на стадии клинических испытаний, ни одна из них не была одобрена FDA, а доступность для клинической практики может занять годы или даже десятилетие или больше.

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, полученные путем перепрограммирования клеток пациентов, например лейкоцитов, являются перспективным инструментом для изучения этих патологий и разработки персонализированных методов лечения. [19]

История

Х-сцепленная агаммаглобулинемия была одним из первых описанных первичных иммунодефицитов, открытых Огденом Брутоном в 1952 году. [4] [20] Первичные иммунодефициты были первоначально классифицированы в 1970 году комитетом Всемирной организации здравоохранения . В то время они определили 16 иммунодефицитов. К 1998 году их число достигло 50. [21]

Открытие новых генетических причин врожденных иммунодефицитов значительно ускорилось в 2010-х годах благодаря высокопроизводительным технологиям секвенирования ДНК . [22] По состоянию на 2019 год было классифицировано более 430 из них. [4]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Erjavec SO, Gelfman S, Abdelaziz AR, Lee EY, Monga I, Alkelai A и др. (февраль 2022 г.). «Полное секвенирование экзома при очаговой алопеции выявляет редкие варианты в KRT82». Nature Communications . 13 (1): 800. Bibcode :2022NatCo..13..800E. doi :10.1038/s41467-022-28343-3. PMC  8831607 . PMID  35145093.
  2. ^ Casanova JL, Abel L (январь 2021 г.). «Смертельные инфекционные заболевания как врожденные ошибки иммунитета: к синтезу микробной и генетической теорий». Annual Review of Pathology . 16 : 23–50. doi : 10.1146/annurev-pathol-031920-101429. PMC 7923385. PMID  32289233 . 
  3. ^ Notarangelo LD, Bacchetta R, Casanova JL, Su HC (июль 2020 г.). «Врожденные ошибки иммунитета человека: расширяющаяся вселенная». Science Immunology . 5 (49): eabb1662. doi :10.1126/sciimmunol.abb1662. PMC 7647049. PMID  32651211 . 
  4. ^ abcd Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Chatila T, Cunningham-Rundles C, Etzioni A и др. (январь 2020 г.). «Врожденные ошибки иммунитета у человека: обновление классификации от экспертного комитета Международного союза иммунологических обществ за 2019 г.». Журнал клинической иммунологии . 40 (1): 24–64. doi :10.1007/s10875-019-00737-x. PMC 7082301. PMID  31953710 . 
  5. ^ abcdef Lim MS, Elenitoba-Johnson KS (май 2004). «Молекулярная патология первичных иммунодефицитов». Журнал молекулярной диагностики . 6 (2): 59–83. doi :10.1016/S1525-1578(10)60493-X. PMC 1867474. PMID  15096561 . 
  6. ^ ab Grammatikos A, Bright P, Bhatnagar R, Johnston S (сентябрь 2020 г.). «Как исследовать предполагаемый иммунодефицит у взрослых». Респираторная медицина . 171 : 106100. doi : 10.1016/j.rmed.2020.106100 . PMID  32799060. S2CID  221143773.
  7. ^ Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A (декабрь 1999 г.). «Диагностические критерии первичных иммунодефицитов. Представляем PAGID (Панамериканскую группу по иммунодефицитам) и ESID (Европейское общество по иммунодефицитам)». Клиническая иммунология . 93 (3): 190–197. doi :10.1006/clim.1999.4799. PMID  10600329.
  8. ^ Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Conley ME, Cunningham-Rundles C и др. (22 апреля 2014 г.). «Первичные иммунодефицитные заболевания: обновление классификации экспертного комитета по первичному иммунодефициту Международного союза иммунологических обществ». Frontiers in Immunology . 5 : 162. doi : 10.3389/fimmu.2014.00162 . PMC 4001072. PMID  24795713 . (Опечатка:  doi :10.3389/fimmu.2014.00460 . Если опечатка была проверена и не влияет на цитируемый материал, замените на . ){{erratum|...}}{{erratum|...|checked=yes}}
  9. ^ Notarangelo L, Casanova JL, Conley ME, Chapel H, Fischer A, Puck J, et al. (апрель 2006 г.). «Первичные иммунодефицитные заболевания: обновленная информация с заседания Комитета по классификации первичных иммунодефицитных заболеваний Международного союза иммунологических обществ в Будапеште, 2005 г.». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 117 (4): 883–896. doi : 10.1016/j.jaci.2005.12.1347 . PMID  16680902.
  10. ^ Купер М.А., Поммеринг Т.Л., Кораньи К. (ноябрь 2003 г.). «Первичные иммунодефициты». Американский семейный врач . 68 (10): 2001–2008. ПМИД  14655810.
  11. ^ ab McCusker C, Warrington R (ноябрь 2011 г.). «Первичный иммунодефицит». Аллергия, астма и клиническая иммунология . 7 (Приложение 1): S11. doi : 10.1186/1710-1492-7-S1-S11 . PMC 3245434. PMID  22165913 . 
  12. ^ Grammatikos A, Albur M, Gompels M, Barnaby CL, Allan S, Johnston S (октябрь 2020 г.). «Антибиотикопрофилактика для предотвращения инфекций дыхательных путей у пациентов с дефицитом антител: ретроспективное когортное исследование». Клиническая инфекция на практике . 7–8 : 100048. doi : 10.1016/j.clinpr.2020.100048 . S2CID  228965989.
  13. ^ Booth C, Romano R, Roncarolo MG, Thrasher AJ (октябрь 2019 г.). «Генная терапия первичного иммунодефицита». Human Molecular Genetics . 28 (R1): R15–R23. doi : 10.1093 /hmg/ddz170 . PMC 7773329. PMID  31297531. 
  14. ^ ab Cavazzana M, Six E, Lagresle-Peyrou C, André-Schmutz I, Hacein-Bey-Abina S (февраль 2016 г.). «Генная терапия тяжелого комбинированного иммунодефицита, сцепленного с Х-хромосомой: где мы находимся?». Human Gene Therapy . 27 (2): 108–116. doi :10.1089/hum.2015.137. PMC 4779287 . PMID  26790362. 
  15. ^ Рабино И (2003). «Генная терапия: этические вопросы». Теоретическая медицина и биоэтика . 24 (1): 31–58. doi :10.1023/a:1022967623162. PMID  12735489. S2CID  34605125.
  16. ^ Boyle JM, Buckley RH (сентябрь 2007 г.). «Распространенность диагностированных первичных иммунодефицитных заболеваний среди населения в Соединенных Штатах». Журнал клинической иммунологии . 27 (5): 497–502. doi : 10.1007/s10875-007-9103-1 . PMID  17577648.
  17. ^ Порта Ф, Форино С, Де Мартис Д, Сончини Э, Нотаранжело Л, Теттони К и др. (июнь 2008 г.). «Трансплантация стволовых клеток при первичных иммунодефицитах». Трансплантация костного мозга . 41 (Приложение 2): S83–S86. дои : 10.1038/bmt.2008.61. ПМИД  18545252.
  18. ^ Naik S, Nicholas SK, Martinez CA, Leen AM, Hanley PJ, Gottschalk SM и др. (Май 2016 г.). «Адоптивная иммунотерапия первичных иммунодефицитных расстройств с использованием вирусспецифических Т-лимфоцитов». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 137 (5): 1498–1505.e1. doi :10.1016/j.jaci.2015.12.1311. PMC 4860050. PMID  26920464 . 
  19. ^ Genova E, Cavion F, Lucafò M, Pelin M, Lanzi G, Masneri S и др. (август 2020 г.). «Биомаркеры и прецизионная терапия первичных иммунодефицитов: исследование in vitro на основе индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов». Клиническая фармакология и терапия . 108 (2): 358–367. doi :10.1002/cpt.1837. PMID  32243572.
  20. ^ Bruton OC (июнь 1952 г.). «Агаммаглобулинемия». Педиатрия . 9 (6): 722–728. doi :10.1542/peds.9.6.722. PMID  14929630. S2CID  245180200.
  21. ^ Picard C, Bobby Gaspar H, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T и др. (январь 2018 г.). «Международный союз иммунологических обществ: Отчет Комитета по первичным иммунодефицитным заболеваниям 2017 г. о врожденных ошибках иммунитета». Журнал клинической иммунологии . 38 (1): 96–128. doi :10.1007/s10875-017-0464-9. PMC 5742601. PMID  29226302 . 
  22. ^ Bucciol G, Moens L, Bosch B, Bossuyt X, Casanova JL, Puel A, Meyts I (февраль 2019 г.). «Уроки, извлеченные из изучения врожденных ошибок человеческого иммунитета». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 143 (2): 507–527. doi : 10.1016/j.jaci.2018.07.013. PMC 6358521. PMID  30075154 . 

Внешние ссылки