Акромегалия — это заболевание, которое приводит к избыточному росту определенных частей человеческого тела. Оно вызвано избытком гормона роста (ГР) после закрытия пластин роста . Первоначальным симптомом обычно является увеличение рук и ног. [3] Также может наблюдаться увеличение лба, челюсти и носа. Другие симптомы могут включать боль в суставах , утолщение кожи, огрубение голоса, головные боли и проблемы со зрением . [3] Осложнения заболевания могут включать диабет 2 типа , апноэ во сне и высокое кровяное давление . [3]
Акромегалия обычно вызвана тем, что гипофиз вырабатывает избыточное количество гормона роста. В более чем 95% случаев избыточное производство обусловлено доброкачественной опухолью , известной как аденома гипофиза . Это состояние не наследуется . Акромегалия редко возникает из-за опухоли в другой части тела. Диагностика проводится путем измерения гормона роста после того, как человек употребил раствор глюкозы , или путем измерения инсулиноподобного фактора роста I в крови. После постановки диагноза проводится медицинская визуализация гипофиза, чтобы определить, присутствует ли аденома. Если в детстве вырабатывается избыточное количество гормона роста, результатом является состояние гигантизма, а не акромегалии, и оно характеризуется чрезмерным ростом. [3]
Варианты лечения включают хирургическое удаление опухоли, медикаменты и лучевую терапию . Хирургическое вмешательство обычно является предпочтительным лечением; чем меньше опухоль, тем больше вероятность, что операция будет излечивающей. Если операция противопоказана или не излечивает, могут быть использованы аналоги соматостатина или антагонисты рецепторов GH . Лучевая терапия может быть использована, если ни хирургическое вмешательство, ни медикаменты не являются полностью эффективными. [3] Без лечения продолжительность жизни сокращается на 10 лет; при лечении продолжительность жизни не сокращается. [6]
Акромегалия поражает около 3 из 50 000 человек. Чаще всего она диагностируется в среднем возрасте. [3] Мужчины и женщины страдают с одинаковой частотой. [7] Впервые она была описана в медицинской литературе Николя Сосероттом в 1772 году. [8] [9] Термин происходит от греческого ἄκρον ( akron ), что означает «конечность», и μέγα ( mega ), что означает «большой». [3]
Признаки, которые могут быть результатом высокого уровня гормона роста или разрастающейся опухоли, включают: [ необходима ссылка ]
Около 98% случаев акромегалии обусловлены перепроизводством гормона роста доброкачественной опухолью гипофиза, называемой аденомой . [17] Эти опухоли вырабатывают избыточное количество гормона роста и сдавливают окружающие ткани мозга по мере своего роста. В некоторых случаях они могут сдавливать зрительные нервы . Расширение опухоли может вызвать головные боли и нарушения зрения. Кроме того, сдавливание окружающей нормальной ткани гипофиза может изменить выработку других гормонов , что приводит к изменениям менструального цикла и выделениям из груди у женщин и импотенции у мужчин из-за снижения выработки тестостерона . [18]
Происходит выраженное изменение в скорости выработки ГР и агрессивности опухоли. Некоторые аденомы растут медленно, и симптомы избытка ГР часто не замечаются в течение многих лет. Другие аденомы растут быстро и проникают в окружающие области мозга или синусы , которые расположены около гипофиза. В целом, молодые люди, как правило, имеют более агрессивные опухоли. [19]
Большинство опухолей гипофиза возникают спонтанно и не наследуются генетически. Многие опухоли гипофиза возникают из-за генетического изменения в одной клетке гипофиза, которое приводит к усилению деления клеток и образованию опухолей. Это генетическое изменение, или мутация , не присутствует при рождении, а приобретается в течение жизни. Мутация происходит в гене, который регулирует передачу химических сигналов в клетках гипофиза; он постоянно включает сигнал, который сообщает клетке делиться и секретировать гормоны роста. События внутри клетки, которые вызывают неупорядоченный рост клеток гипофиза и избыточную секрецию ГР, в настоящее время являются предметом интенсивных исследований. [19]
Аденомы гипофиза и диффузная соматомаммотрофная гиперплазия могут быть результатом соматических мутаций, активирующих GNAS , которые могут быть приобретенными или связанными с синдромом МакКьюна-Олбрайта . [20] [21]
У некоторых людей акромегалия вызвана не опухолями гипофиза, а опухолями поджелудочной железы , легких и надпочечников . Эти опухоли также приводят к избытку ГР, либо потому, что они сами вырабатывают ГР, либо, что чаще, потому, что они вырабатывают ГРГ (гормон, высвобождающий гормон роста), гормон, который стимулирует гипофиз вырабатывать ГР. У этих людей избыток ГРГ можно измерить в крови и установить, что причина акромегалии не связана с дефектом гипофиза. Когда эти негипофизарные опухоли удаляются хирургическим путем, уровень ГР падает, и симптомы акромегалии улучшаются. [ необходима цитата ]
У людей с GHRH-продуцирующими, негипофизарными опухолями гипофиз все еще может быть увеличен и может быть ошибочно принят за опухоль. Поэтому важно, чтобы врачи тщательно анализировали все «гипофизарные опухоли», удаленные у людей с акромегалией, чтобы не упустить из виду возможность того, что опухоль в другом месте тела вызывает это расстройство. [ необходима цитата ]
Если есть подозрение на акромегалию, лабораторные исследования с последующей медицинской визуализацией , если результаты лабораторных тестов положительные, подтверждают или исключают наличие этого состояния. [ необходима цитата ]
IGF1 обеспечивает наиболее чувствительный лабораторный тест для диагностики акромегалии, а тест подавления GH после пероральной нагрузки глюкозой , который является очень специфичным лабораторным тестом, подтвердит диагноз после положительного скринингового теста на IGF1. Единое значение GH бесполезно ввиду его пульсации (уровни в крови сильно различаются даже у здоровых людей).
Уровни ГР, измеренные через 2 часа после теста на толерантность к глюкозе 75 или 100 грамм, полезны для диагностики: у здоровых людей уровни ГР снижаются ниже 1 мкг/л, а уровни выше этого порогового значения подтверждают акромегалию. [ необходима цитата ]
Другие гормоны гипофиза должны быть оценены для решения секреторных эффектов опухоли, а также массового эффекта опухоли на нормальный гипофиз. Они включают тиреотропный гормон (ТТГ), гонадотропные гормоны (ФСГ, ЛГ), адренокортикотропный гормон и пролактин . [ необходима цитата ]
МРТ головного мозга, фокусирующаяся на турецком седле после введения гадолиния, позволяет четко разграничить гипофиз и гипоталамус, а также локализацию опухоли. Ряд других синдромов избыточного роста могут привести к аналогичным проблемам. [ необходима цитата ]
Псевдоакромегалия — это состояние с обычными акромегалоидными чертами, но без повышения уровня гормона роста и ИФР-1. Оно часто связано с резистентностью к инсулину. [22] Были зарегистрированы случаи, связанные с приемом миноксидила в необычно высокой дозе. [23] Оно также может быть вызвано селективным пострецепторным дефектом инсулиновой сигнализации, что приводит к нарушению метаболической, но сохранению митогенной сигнализации. [24]
Цели лечения — снизить выработку ГР до нормального уровня, тем самым обратив или смягчив признаки и симптомы акромегалии, уменьшить давление, которое растущая опухоль гипофиза оказывает на окружающие области мозга, и сохранить нормальную функцию гипофиза. В настоящее время варианты лечения включают хирургическое удаление опухоли, лекарственную терапию и лучевую терапию гипофиза. [ необходима цитата ]
Основным современным методом лечения акромегалии является использование аналогов соматостатина — октреотида (сандостатина) или ланреотида (соматулина). Эти аналоги соматостатина являются синтетическими формами мозгового гормона соматостатина , который останавливает выработку ГР. Длительно действующие формы этих препаратов должны вводиться каждые 2–4 недели для эффективного лечения. Большинство людей с акромегалией реагируют на это лекарство. У многих людей с акромегалией уровень ГР падает в течение одного часа, а головные боли уменьшаются в течение нескольких минут после инъекции. Октреотид и ланреотид эффективны для длительного лечения. Октреотид и ланреотид также успешно использовались для лечения людей с акромегалией, вызванной негипофизарными опухолями. [ необходима цитата ]
Аналоги соматостатина также иногда используются для уменьшения больших опухолей перед операцией. [25]
Поскольку октреотид подавляет желудочно-кишечную и поджелудочную функцию, длительное применение вызывает проблемы с пищеварением, такие как жидкий стул, тошнота и газы у одной трети людей. Кроме того, примерно у 25 процентов людей с акромегалией развиваются желчные камни , которые обычно протекают бессимптомно. [26] В некоторых случаях лечение октреотидом может вызвать диабет из-за того, что соматостатин и его аналоги могут подавлять высвобождение инсулина . [ необходима цитата ] При агрессивной аденоме, которую невозможно прооперировать, может возникнуть резистентность к октреотиду, и в этом случае для контроля опухоли может использоваться SSA второго поколения, пасиреотид. Однако следует тщательно контролировать уровни инсулина и глюкозы, поскольку пасиреотид был связан с гипергликемией за счет снижения секреции инсулина. [27]
Для тех, кто не реагирует на аналоги соматостатина или кому они противопоказаны по другим причинам, можно лечиться с помощью одного из агонистов дофамина , бромокриптина или каберголина . В виде таблеток, а не инъекций, они стоят значительно дешевле. Эти препараты также можно использовать в качестве дополнения к терапии аналогами соматостатина. Они наиболее эффективны у тех, чьи опухоли гипофиза секретируют пролактин . Побочные эффекты этих агонистов дофамина включают желудочно-кишечные расстройства, тошноту, рвоту, головокружение при стоянии и заложенность носа. Эти побочные эффекты можно уменьшить или устранить, если начинать прием лекарств с очень низкой дозы перед сном, принимать во время еды и постепенно увеличивать до полной терапевтической дозы. Бромокриптин снижает уровни ГР и ИФР-1 и уменьшает размер опухоли менее чем у половины людей с акромегалией. Некоторые люди сообщают об улучшении своих симптомов, хотя их уровни ГР и ИФР-1 по-прежнему повышены. [ необходима цитата ]
Последней разработкой в области медицинского лечения акромегалии является использование антагонистов рецепторов гормона роста . Единственным доступным представителем этого семейства является пегвисомант (сомаверт). Блокируя действие эндогенных молекул гормона роста, это соединение способно контролировать активность заболевания акромегалии практически у всех больных акромегалией. Пегвисомант необходимо вводить подкожно путем ежедневных инъекций. Комбинации аналогов соматостатина длительного действия и еженедельные инъекции пегвисоманта, по-видимому, столь же эффективны, как и ежедневные инъекции пегвисоманта. [ необходима цитата ]
Хирургическое удаление опухоли гипофиза обычно эффективно для снижения уровня гормона роста. Доступны две хирургические процедуры. Первая — эндоназальная транссфеноидальная хирургия, при которой хирург достигает гипофиза через разрез в стенке носовой полости . Стенка достигается путем прохождения через ноздри с помощью микрохирургических инструментов. Второй метод — транссфеноидальная хирургия, во время которой делается разрез в десне под верхней губой. Дополнительные разрезы делаются для того, чтобы прорезать перегородку и достичь носовой полости, где находится гипофиз. Эндоназальная транссфеноидальная хирургия — менее инвазивная процедура с более коротким временем восстановления, чем старый метод транссфеноидальной хирургии, и вероятность удаления всей опухоли выше с меньшими побочными эффектами. Следовательно, эндоназальная транссфеноидальная хирургия является более распространенным хирургическим выбором. [ необходима цитата ]
Эти процедуры обычно снимают давление на окружающие области мозга и приводят к снижению уровня ГР. Операция наиболее успешна у людей с уровнем ГР в крови ниже 40 нг/мл перед операцией и с опухолями гипофиза не более 10 мм в диаметре. Успех зависит от мастерства и опыта хирурга. Уровень успеха также зависит от того, какой уровень ГР определяется как излечение. Лучшим показателем успеха хирургического вмешательства является нормализация уровней ГР и ИФР-1. В идеале ГР должен быть менее 2 нг/мл после пероральной нагрузки глюкозой. Обзор уровней ГР у 1360 человек по всему миру сразу после операции показал, что у 60% были случайные уровни ГР ниже 5 нг/мл. Осложнения операции могут включать утечки спинномозговой жидкости , менингит или повреждение окружающей нормальной ткани гипофиза, требующее пожизненной замены гормонов гипофиза . [ необходима цитата ]
Даже если операция прошла успешно и уровень гормонов вернулся к норме, люди должны быть тщательно обследованы в течение многих лет на предмет возможного рецидива. Чаще всего уровень гормонов может улучшиться, но не вернуться полностью к норме. Таким людям может потребоваться дополнительное лечение, обычно с помощью лекарств. [ необходима цитата ]
Лучевая терапия использовалась как в качестве основного лечения, так и в сочетании с хирургией или лекарствами. Обычно она предназначена для людей, у которых после операции осталась опухоль. Эти люди часто также получают лекарства для снижения уровня ГР. Лучевая терапия проводится дробными дозами в течение четырех-шести недель. Это лечение снижает уровень ГР примерно на 50 процентов в течение 2-5 лет. У людей, находящихся под наблюдением более 5 лет, наблюдается значительное дальнейшее улучшение. Лучевая терапия со временем вызывает постепенную потерю выработки других гормонов гипофиза. Потеря зрения и повреждение мозга, о которых сообщалось, являются очень редкими осложнениями лучевой терапии. [ необходима цитата ]
Первоначально выбранное лечение должно быть индивидуальным в зависимости от характеристик человека, таких как возраст и размер опухоли. Если опухоль еще не проникла в окружающие ткани мозга, удаление аденомы гипофиза опытным нейрохирургом обычно является первым выбором. После операции человек должен находиться под длительным наблюдением для повышения уровня ГР. [ необходима цитата ]
Если операция не нормализует уровень гормонов или происходит рецидив, врач обычно начинает дополнительную лекарственную терапию. В настоящее время первым выбором обычно является октреотид или ланреотид; однако бромокриптин и каберголин дешевле и проще в применении. Со всеми этими препаратами необходима длительная терапия, поскольку их отмена может привести к повышению уровня ГР и повторному расширению опухоли. [ необходима цитата ]
Лучевая терапия обычно применяется для людей, чьи опухоли не были полностью удалены хирургическим путем, для людей, которые не являются хорошими кандидатами на операцию из-за других проблем со здоровьем, и для людей, которые не реагируют должным образом на хирургическое вмешательство и медикаментозное лечение. [ необходима цитата ]
Ожидаемая продолжительность жизни людей с акромегалией зависит от того, насколько рано обнаружено заболевание. [28] Ожидаемая продолжительность жизни после успешного лечения ранней стадии заболевания равна ожидаемой продолжительности жизни населения в целом. [29] Акромегалия часто может длиться годами до постановки диагноза, что приводит к более плохому исходу, и предполагается, что чем лучше контролируется гормон роста, тем лучше исход. [28] После успешного хирургического лечения головные боли и визуальные симптомы, как правило, исчезают. [12] Исключением является апноэ во сне, которое присутствует примерно в 70% случаев, но, как правило, не исчезает при успешном лечении уровня гормона роста. [11] Хотя гипертония является осложнением в 40% случаев, она, как правило, хорошо поддается лечению регулярными схемами приема лекарств от артериального давления. [11] Диабет, возникающий при акромегалии, лечится типичными лекарствами, но успешное снижение уровня гормона роста часто облегчает симптомы диабета. [11] Гипогонадизм без разрушения гонад обратим при лечении. [11] Акромегалия связана с несколько повышенным риском развития рака. [30]