реактив Гриньяра

Металлоорганические соединения, используемые в органическом синтезе.

Обычно реактивы Гриньяра обозначаются как R-Mg-X, но на самом деле центр магния (II) является тетраэдрическим при растворении в основных растворителях Льюиса, как показано здесь для бис-аддукта хлорида метилмагния и ТГФ.

Реагенты Гриньяра или соединения Гриньяра представляют собой химические соединения с общей формулой R-Mg-X , где X представляет собой галоген , а R представляет собой органическую группу , обычно алкил или арил . Двумя типичными примерами являются хлорид метилмагния Cl-Mg-CH ₃ и бромид фенилмагния (C ₆ H ₅ )-Mg-Br . Они представляют собой подкласс магнийорганических соединений .

Соединения Гриньяра — популярные реагенты в органическом синтезе для создания новых углерод-углеродных связей . Например, при взаимодействии с другим галогенированным соединением R'-X' в присутствии подходящего катализатора они обычно дают R-R' и галогенид магния MgXX' в качестве побочного продукта; и последний нерастворим в обычно используемых растворителях. В этом отношении они аналогичны литийорганическим реагентам .

Реагенты Гриньяра редко выделяют в виде твердых веществ. Вместо этого с ними обычно обращаются в виде растворов в растворителях, таких как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, используя безвоздушные методы . Реагенты Гриньяра представляют собой комплексы с атомом магния, связанным с двумя эфирными лигандами , а также галогенидным и органильным лигандами.

Открытие реакции Гриньяра в 1900 году было отмечено Нобелевской премией, присужденной Виктору Гриньяру в 1912 году.

Синтез

Из металла Mg

Традиционно реактивы Гриньяра готовят путем обработки органического галогенида (обычно броморганического соединения) металлическим магнием. Эфиры необходимы для стабилизации магнийорганического соединения . Исключаются вода и воздух, которые быстро разрушают реагент за счет протонолиза или окисления. ^[1] Хотя реагенты по-прежнему должны быть сухими, ультразвук может позволить реагентам Гриньяра образовываться во влажных растворителях за счет активации магния, так что он поглощает воду. ^[2]

Как это обычно бывает с реакциями с участием твердых веществ и растворов, образование реактивов Гриньяра часто сопровождается индукционным периодом . На этом этапе пассивирующий оксид магния удаляется. После этого индукционного периода реакции могут быть сильно экзотермическими . Эту экзотермичность необходимо учитывать при масштабировании реакции от лаборатории до производственного предприятия. ^[3] Большинство галогенорганических соединений будут работать, но связи углерод-фтор обычно нереакционноспособны, за исключением специально активированного магния (через металлы Риеке ).

Магний

Обычно реакция образования реактивов Гриньяра включает использование магниевой ленты. Весь магний покрыт пассивирующим слоем оксида магния , который ингибирует реакции с органическими галогенидами. Было разработано множество методов для ослабления этого пассивирующего слоя, тем самым подвергая высокореактивный магний воздействию органического галогенида. Механические методы включают измельчение кусочков магния на месте, быстрое перемешивание и обработку ультразвуком . ^[4] Йод , йодистый метил и 1,2-дибромэтан являются распространенными активирующими агентами. Использование 1,2-дибромэтана выгодно, поскольку его действие можно контролировать по наблюдению за пузырьками этилена . Кроме того, побочные продукты безобидны:

Mg + BrC ₂ H ₄ Br → C ₂ H ₄ + MgBr ₂

Количество Mg, потребляемое этими активаторами, обычно незначительно. Небольшое количество хлорида ртути амальгамирует поверхность металла, повышая его реакционную способность . В качестве инициатора часто используют добавление заранее приготовленного реактива Гриньяра.

Специально активированный магний, такой как магний Риеке , позволяет решить эту проблему. ^[5] Оксидный слой также можно разрушить с помощью ультразвука, используя палочку для перемешивания, чтобы соскоблить окисленный слой, ^[6] или добавив несколько капель йода или 1,2-дииодэтана . Другой вариант — использовать сублимированный магний или антрацен магния . ^[7]

« Риеке магний» получают восстановлением безводного хлорида магния калием :

MgCl ₂ + 2 К → Mg + 2 KCl

Механизм

По механизму реакция протекает путем одноэлектронного переноса : ^{[8] [9] [10]}

$${\displaystyle {\begin{aligned}{\ce {R-X{}+Mg}}&\longrightarrow {\ce {[R-X^{\bullet }]^{-}{}+[Mg^{\bullet }]+}}\\{\ce {[R-X^{\bullet }]-}}&\longrightarrow {\ce {R^{\bullet }{}+X-}}\\{\ce {R^{\bullet }{}+[Mg^{\bullet }]+}}&\longrightarrow {\ce {R-Mg+}}\\{\ce {R-Mg+{}+X-}}&\longrightarrow {\ce {R-MgX}}\end{aligned}}}$$

Реакция переноса Mg (обмен галоген-Mg)

Альтернативное приготовление реактивов Гриньяра включает перенос Mg из предварительно полученного реактива Гриньяра в органический галогенид. Используют и другие магнийорганические реагенты. ^[11] Преимущество этого метода заключается в том, что перенос Mg допускает многие функциональные группы. Показательная реакция включает хлорид изопропилмагния и арилбромид или иодиды: ^[12]

i -PrMgCl + ArCl → i -PrCl + ArMgCl

Из соединений алкилцинка (восстановительное трансметаллирование )

Другой метод синтеза реактивов Гриньяра включает реакцию Mg с цинкорганическим соединением . Этот метод использовался для получения реагентов Гриньяра на основе адамантана , которые из-за побочных реакций сочетания CC трудно получить обычным методом из алкилгалогенида и Mg. Восстановительная трансметаллизация обеспечивает: ^[13]

AdZnBr + Mg → AdMgBr + Zn

Тестирование реактивов Гриньяра

Поскольку реактивы Гриньяра очень чувствительны к влаге и кислороду, было разработано множество методов проверки качества партии. Типичные тесты включают титрование взвешенными безводными протонными реагентами, например ментолом, в присутствии цветового индикатора. Взаимодействие реактива Гриньяра с фенантролином или 2,2'-бихинолином вызывает изменение цвета. ^[14]

Реакции реактивов Гриньяра

С карбонильными соединениями

Реактивы Гриньяра реагируют с различными карбонильными производными. ^[15]

Реакции реактивов Гриньяра с карбонилами

Наиболее распространенным применением реактивов Гриньяра является алкилирование альдегидов и кетонов, т.е. реакция Гриньяра : ^[16]

Реакция CH ₃ C(=O)CH(OCH ₃ ) ₂ с H ₂ C=CHMgBr.

Обратите внимание, что ацетальная функциональная группа (защищенный карбонил) не вступает в реакцию.

Такие реакции обычно включают водно-кислотную обработку, хотя этот этап редко показан на схемах реакций. В тех случаях, когда реактив Гриньяра добавляется к альдегиду или прохиральному кетону, модель Фелкина-Аня или правило Крама обычно позволяют предсказать, какой стереоизомер образуется. С легко депротонируемыми 1,3- дикетонами и родственными кислотными субстратами реактив Гриньяра RMgX действует просто как основание, давая енолят- анион и высвобождая алкан RH.

Реагенты Гриньяра представляют собой нуклеофилы в нуклеофильных алифатических замещениях, например, с алкилгалогенидами на ключевом этапе промышленного производства напроксена :

Синтез напроксена

Реагенты Гриньяра также реагируют со многими «карбонилоподобными» соединениями и другими электрофилами:

Реакции реактивов Гриньяра с различными электрофилами.

Реакции как основа

Реактивы Гриньяра служат основой для непротонных субстратов (на этой схеме не указаны условия обработки, обычно включающие воду). Реактивы Гриньяра являются основными и реагируют со спиртами, фенолами и др. с образованием алкоксидов (ROMgBr). Производное феноксида подвержено формилированию параформальдегидом с образованием салицилового альдегида . ^[17]

Алкилирование металлов и металлоидов

Как и литийорганические соединения , реактивы Гриньяра полезны для образования связей углерод-гетероатом.

$${\displaystyle {\begin{matrix}{\ce {R4B-}}\\{\color {White}\scriptstyle {\ce {Et2O.BF3\ or\ NaBF4}}}{\Bigg \uparrow }\scriptstyle {\ce {Et2O.BF3\ or\ NaBF4}}\\{\ce {Ph2PR<-[{\ce {Ph2PCl}}]RMgX->[{\ce {Bu3SnCl}}]Bu3SnR}}\\{\color {White}\scriptstyle {\ce {B(OMe)3}}}{\Bigg \downarrow }\scriptstyle {\ce {B(OMe)3}}\\{\ce {RB(OMe)2}}\end{matrix}}}$$

переметаллированиюкадмия₂диалкилкадмия^[18]

2 RMgX + CdCl ₂ → R ₂ Cd + 2 Mg(X)Cl

Равновесие Шленка

Большинство реакций Гриньяра проводят в эфирных растворителях, особенно в диэтиловом эфире и ТГФ . Реагенты Гриньяра реагируют с 1,4-диоксаном с образованием магнийорганических соединений и нерастворимого координационного полимера MgX ₂ (диоксан) ₂ и (R = органическая группа, X = галогенид):

2 RMgX + диоксан ⇌ R ₂ Mg + MgX ₂ (диоксан) ₂

Эта реакция использует равновесие Шленка , сдвигая его вправо.

Прекурсоры магнезиатов

Реактивы Гриньяра реагируют с литийорганическими соединениями с образованием атных комплексов (Bu = бутил): ^[19]

BuMgBr + 3 BuLi → LiMgBu ₃ + BuBr

Соединение с органическими галогенидами

Реактивы Гриньяра обычно не реагируют с органическими галогенидами, в отличие от их высокой реакционной способности с галогенидами других основных групп. Однако в присутствии металлических катализаторов реагенты Гриньяра участвуют в реакциях сочетания CC . Например, бромид нонилмагния реагирует с метил- п -хлорбензоатом с образованием п -нонилбензойной кислоты в присутствии трис(ацетилацетонато)железа(III) (Fe(acac) ₃ ) после обработки NaOH для гидролиза сложного эфира , как показано ниже. . Без Fe(acac) ₃ реактив Гриньяра будет атаковать сложноэфирную группу , а не арилгалогенид . ^[20]

Синтез 4-нонилбензойной кислоты с использованием реактива Гриньяра

Хорошим катализатором для реакции сочетания арилгалогенидов с арилреагентами Гриньяра является также хлорид никеля в тетрагидрофуране (ТГФ). Кроме того, эффективным катализатором реакции сочетания алкилгалогенидов является катализатор Гилмана тетрахлоркупрат лития ( Li ₂ CuCl ₄ ), приготовленный путем смешивания хлорида лития (LiCl) и хлорида меди (II) ( CuCl ₂ ) в ТГФ. Соединение Кумада -Корриу дает доступ к [замещенным] стиролам .

Окисление

Обработка реактива Гриньяра кислородом дает органопероксид магния. Гидролиз этого материала дает гидроперекиси или спирт. В этих реакциях участвуют радикальные промежуточные соединения.

$${\displaystyle {\begin{array}{lcrll}{\ce {{R-MgX}+O2->}}\ {\color {Red}{\ce {{R^{\bullet }}+[O2^{\bullet }]-}}}+{\ce {MgX+->}}&{\ce {R-O-O-MgX}}&{\color {Gray}+\ {\ce {H3O+}}}&{\ce {->{R-O-O-H}}}&{\color {Gray}+\ {\ce {{HO-MgX}+H+}}}\\&{\Bigg \downarrow }{\ce {R-MgX}}\\&{\ce {R-O-MgX}}&{\color {Gray}+\ {\ce {H3O+}}}&{\ce {->{R-O-H}}}&{\color {Gray}+\ {\ce {{HO-MgX}+H+}}}\\\end{array}}}$$

Простое окисление реактивов Гриньяра с образованием спиртов не имеет большого практического значения, поскольку выходы обычно низкие. Напротив, двухстадийная последовательность через боран ( см. выше ), который впоследствии окисляется до спирта перекисью водорода, имеет синтетическое применение.

Синтетическая полезность окисления Гриньяра может быть увеличена за счет реакции реагентов Гриньяра с кислородом в присутствии алкена с образованием этиленового расширенного спирта . ^[21] Эта модификация требует арилового или винилового Гриньяра. Добавление только Гриньяра и алкена не приводит к реакции, демонстрирующей, что присутствие кислорода существенно. Единственным недостатком является требование наличия как минимум двух эквивалентов Гриньяра, хотя это можно частично обойти, используя двойную систему Гриньяра с дешевым восстановителем Гриньяра, таким как н-бутилмагнийбромид.

Пример окисления кислорода по Гриньяру

Устранение

В синтезе олефинов по Борду добавление магния к некоторым β-галогенэфирам приводит к реакции отщепления алкена. Эта реакция может ограничить полезность реакций Гриньяра.

Синтез бордовых олефинов, X = Br, I, M = Mg, Zn

Промышленное использование

Примером реакции Гриньяра является ключевой этап (нестереоселективного) промышленного производства тамоксифена ^[22] (в настоящее время используемого для лечения рака молочной железы, положительного по эстрогеновым рецепторам у женщин): ^[23]

Производство тамоксифена

Смотрите также

• Дибутилмагний
• База Хаузера

Галерея

• 
  Магниевые стружки помещают в колбу.
• 
  Добавляют тетрагидрофуран и небольшой кусочек йода.
• 
  При нагревании добавляют раствор алкилбромида.
• 
  После завершения добавления смесь некоторое время нагревают.
• 
  Формирование реактива Гриньяра завершено. Небольшое количество магния все еще остается в колбе.
• 
  Приготовленный таким образом реактив Гриньяра охлаждают до 0°С перед добавлением карбонильного соединения. Раствор мутнеет, так как реактив Гриньяра выпадает в осадок.
• 
  К реактиву Гриньяра добавляют раствор карбонильного соединения.
• 
  Раствор подогревают до комнатной температуры. На этом этапе реакция завершена.

Рекомендации

1. Гебель, Монтана; Марвел, CS (1933). «Окисление реактивов Гриньяра». Журнал Американского химического общества . 55 (4): 1693–1696. дои : 10.1021/ja01331a065.
2. Смит, Дэвид Х. (1999). «Реакции Гриньяра во «мокром» эфире». Журнал химического образования . 76 (10): 1427. Бибкод : 1999JChEd..76.1427S. дои : 10.1021/ed076p1427.
3. Филип Э. Ракита (1996). «5. Практика безопасного обращения с реактивами Гриньяра промышленного масштаба» ( отрывок из Google Books ) . У Гэри С. Сильвермана; Филип Э. Ракита (ред.). Справочник реактивов Гриньяра . ЦРК Пресс . стр. 79–88. ISBN 0-8247-9545-8.
4. Смит, Дэвид Х. (1999). «Реакции Гриньяра во «мокром» эфире». Журнал химического образования . 76 (10): 1427. Бибкод : 1999JChEd..76.1427S. дои : 10.1021/ed076p1427.
5. Рике, Р.Д. (1989). «Получение металлоорганических соединений из высокореактивных металлических порошков». Наука . 246 (4935): 1260–1264. Бибкод : 1989Sci...246.1260R. дои : 10.1126/science.246.4935.1260. PMID  17832221. S2CID  92794.
6. Клейден, Джонатан; Гривз, Ник (2005). Органическая химия . Оксфорд: Оксфордский университет. Нажимать. стр. 212. ISBN 978-0-19-850346-0.
7. Уэйкфилд, Бэзил Дж. (1995). Магнийорганические методы в органической химии . Академическая пресса. стр. 21–25. ISBN 0080538177.
8. Гарст, Дж. Ф.; Унгвари, Ф. «Механизм образования реактива Гриньяра». В реактивах Гриньяра ; Ричи, Р.С., ред.; Джон Уайли и сыновья: Нью-Йорк, 2000; стр. 185–275. ISBN 0-471-99908-3 . 
9. Продвинутая органическая химия, часть B: Реакции и синтез Ф.А. Кэри, Р.Дж. Сундберг, 2-е изд. 1983. Страница 435.
10. Гарст, Дж. Ф.; Сориага, М.П. "Формирование реактива Гриньяра", Координат. хим. Ред. 2004 , 248, 623–652. doi:10.1016/j.ccr.2004.02.018.
11. Арредондо, Хуан Д.; Ли, Хунмэй; Балселлс, Жауме (2012). «Получение т-бутил-3-бром-5-формилбензоата посредством реакций селективного обмена металл-галоген». Органические синтезы . 89 : 460. дои : 10.15227/orgsyn.089.0460 .
12. Кнохель, П.; Доул, В.; Гоммерманн, Н.; Кнайзель, ФФ; Копп, Ф.; Корн, Т.; Сапунцис, И.; Ву, В.А. (2003). «Высокофункциональные магнийорганические реагенты, полученные методом галоген-металлообмена». Angewandte Chemie, международное издание . 42 (36): 4302–4320. дои : 10.1002/anie.200300579. ПМИД  14502700.
13. Армстронг, Д.; Тауллай, Ф.; Сингх, К.; Мираби, Б.; Лох, Эй Джей; Фекл, У. (2017). «Адамантилметаллические комплексы: новые пути к адамантил-анионам и новым трансметаллам». Транзакции Далтона . 46 (19): 6212–6217. дои : 10.1039/C7DT00428A. ПМИД  28443859.
14. Красовский, Аркадий; Кнохель, Пол (2006). «Удобный метод титрования металлоорганических реагентов цинка, харшалади магния и лантаноидов». Синтез . 2006 (5): 890–891. дои : 10.1055/с-2006-926345.
15. Генри Гилман и Р. Х. Кирби (1941). «Масляная кислота, α-метил-». Органические синтезы .; Коллективный том , том. 1, с. 361
16. Хоган, Ярл Андре; Сонге, Пол; Рёмминг, Кристиан; Вставай, Фроде; Хартшорн, Майкл П.; Мерчан, Мануэла; Робинсон, Уорд Т.; Роос, Бьорн О.; Валланс, Клэр; Вуд, Брайан Р. (1997). «Полный синтез апокаротеноидов C31-метилкетона 2: первый полный синтез (3R)-триофаксантина» (PDF) . Acta Chemica Scandinavica . 51 : 1096–1103. doi : 10.3891/acta.chem.scand.51-1096 . Проверено 26 ноября 2009 г.
17. Питерс, генеральный директор; Джи, К. (2006). «Многоэтапный синтез для передовой студенческой лаборатории органической химии». Журнал химического образования . 83 (2): 290. Бибкод : 2006ЖЧЭд..83..290П. дои : 10.1021/ed083p290.
18. «Блок 12 Альдегиды, кетоны и карбоновые кислоты» (PDF) . Химия Часть II Учебник для XII класса . Том. 2. Индия: Национальный совет образовательных исследований и обучения. 2010. с. 355. ИСБН 978-81-7450-716-7. Архивировано из оригинала (PDF) 20 сентября 2018 года . Проверено 9 марта 2019 г.
19. Арредондо, Хуан Д.; Ли, Хунмэй; Балселлс, Жауме (2012). «Получение т-бутил-3-бром-5-формилбензоата посредством реакций селективного обмена металл-галоген». Органические синтезы . 89 : 460. дои : 10.15227/orgsyn.089.0460 .
20. А. Фюрстнер, А. Лейтнер, Г. Зайдель (2004). «4-нонилбензойная кислота». Органические синтезы . 81 : 33–42.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
21. Юхэй Нобе; Кёхей Араяма; Хирокадзу Урабе (2005). «Добавление реагентов Гриньяра к олефинам с помощью воздуха. Простой протокол процесса трехкомпонентного сочетания с получением спиртов». Варенье. хим. Соц. 127 (51): 18006–18007. дои : 10.1021/ja055732b. ПМИД  16366543.
22. Ричи, Герман Гленн (2000). Реагенты Гриньяра: новые разработки . Уайли. ISBN 0471999083.
23. Джордан ВК (1993). «Четырнадцатая лекция памяти Гаддума. Современный взгляд на тамоксифен для лечения и профилактики рака молочной железы». Бр Джей Фармакол . 110 (2): 507–17. doi :10.1111/j.1476-5381.1993.tb13840.x. ПМК 2175926 . ПМИД  8242225. 

дальнейшее чтение

• Ракита, Филип Э.; Сильверман, Гэри С., ред. (1996). Справочник реактивов Гриньяра . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Марсель Деккер. ISBN 0-8247-9545-8.
• Мэри Макхейл, «Реакция Гриньяра», Connexions, http://cnx.org/content/m15245/1.2/. 2007.
• Знания Гриньяра: Химия сочетания алкилов с недорогими переходными металлами Ларри Дж. Веструм, Fine Chemistry, ноябрь / декабрь 2002 г., стр. 10–13 [1]

Специализированная литература

• Роджерс, HR; Хилл, CL; Фудзивара, Ю.; Роджерс, Р.Дж.; Митчелл, Х.Л.; Уайтсайдс, генеральный директор (1980). «Механизм образования реактивов Гриньяра. Кинетика реакции алкилгалогенидов в диэтиловом эфире с магнием». Журнал Американского химического общества . 102 (1): 217. doi :10.1021/ja00521a034.
• Де Бур, HJR; Аккерман, ОС; Бикельхаупт, Ф. (1988). «Карбанионы как промежуточные продукты синтеза реактивов Гриньяра». Энджью. хим. Межд. Эд . 27 (5): 687–89. дои : 10.1002/anie.198806871.
• Ван Клинк, GPM; де Бур, HJR; Шат, Г.; Аккерман, ОС; Бикельхаупт, Ф.; Спек, А. (2002). «Карбанионы как промежуточные соединения при образовании реактивов Гриньяра». Металлоорганические соединения . 21 (10): 2119–35. дои : 10.1021/om011083a. hdl : 1874/14334 . S2CID  94556915.
• Шао, Ю.; Лю, З.; Хуанг, П.; Лю, Б. (2018). «Единая модель образования реактива Гриньяра». Физическая химия Химическая физика . 20 (16): 11100–08. Бибкод : 2018PCCP...2011100S. дои : 10.1039/c8cp01031e. ПМИД  29620768.