Класс соединений
Стероидный антиандроген ( SAA ) — это антиандроген со стероидной химической структурой . [1] [2] [3] Обычно они являются антагонистами андрогенового рецептора (AR) и действуют как путем блокирования эффектов андрогенов, таких как тестостерон и дигидротестостерон (DHT), так и путем подавления выработки гонадных андрогенов. [2] [3] SAA снижают концентрацию тестостерона посредством имитации отрицательной обратной связи, ингибирующей гипоталамус . [ 4] SAA используются при лечении андрогензависимых состояний у мужчин и женщин, а также используются в ветеринарии с той же целью. [2] Они являются противоположностью нестероидных антиандрогенов (NSAA), которые являются антиандрогенами, не являющимися стероидами и структурно не связанными с тестостероном. [2] [3]
Медицинское применение
SAA используются в клинической медицине по следующим показаниям: [2]
Доступные формы
Фармакология
В отличие от НПВП, большинство САВП проявляют нецелевую гормональную активность, такую как прогестагенная , глюкокортикоидная или антиминералокортикоидная активность, обладают антигонадотропными эффектами и являются слабыми частичными агонистами АР с некоторой способностью активировать рецептор. [2] Благодаря своим антигонадотропным эффектам САВП снижают уровень андрогенов в дополнение к прямому блокированию действия андрогенов на АР; при достаточно высоких дозировках они способны снижать уровень циркулирующего тестостерона до 70–80% у мужчин, до уровня чуть выше кастрационного. [8] [9] [10] Однако из-за своих других гормональных эффектов, подавления уровня эстрогена наряду с уровнем тестостерона и активации АР, САВП имеют повышенные побочные эффекты и показывают более низкую эффективность в лечении рака простаты по сравнению с НПВП. [2]
Список SAA
Продается
Используется специально как антиандрогены (основные)
- Ципротерона ацетат (Androcur): комбинированный антагонист AR и прогестаген/антигонадотропин. Также обладает слабой глюкокортикоидной активностью. Ранее широко использовался при лечении рака простаты, но с тех пор в значительной степени заменен НПВП. Также используется при андрогензависимых показаниях у женщин и трансгендерных женщин, преждевременном половом созревании у мальчиков и как средство химической кастрации при сексуальных отклонениях у мужчин. Широко используется также в оральных контрацептивах (с этинилэстрадиолом под торговыми марками Diane и Diane-35). Недоступен в Соединенных Штатах. Уникальный среди большинства SAA, имеет высокий риск изменений печени и гепатотоксичности . Также имеет высокую частоту психиатрических побочных эффектов , таких как депрессия , беспокойство и усталость . [ необходима цитата ]
- Спиронолактон (Альдактон): антиминералокортикоид ( антагонист альдостерона ) с дополнительной/совпадающей антиандрогенной активностью. В частности, действует как антагонист AR, слабый антигонадотропин и слабый ингибитор стероидогенеза. Используется при андрогензависимых показаниях у женщин и трансгендерных женщин, особенно в Соединенных Штатах, где ацетат ципротерона недоступен. Изучался при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы, но оказался неэффективным. Противопоказан при раке предстательной железы из-за слабой андрогенной активности и стимуляции роста опухоли . Чаще всего используется как диуретик и антигипертензивное средство при сердечно-сосудистых заболеваниях . Обычно ассоциируется с гинекомастией (увеличением груди) и нарушениями менструального цикла . [ необходима ссылка ]
Используется специально как антиандроген (второстепенный)
- Хлормадинона ацетат (Простал): комбинированный антагонист АР и прогестаген/антигонадотропин. Также обладает слабой глюкокортикоидной активностью. Широко используется при лечении рака простаты в Японии , но мало используется для этой цели в других местах. [11] В значительной степени был заменен НПВП. В основном используется во всем мире в оральных контрацептивах (с этинилэстрадиолом под торговыми марками Belara и Belarina). Недоступен в Соединенных Штатах .
- Гестонорона капроат (Депостат, Примостат): чистый прогестаген/антигонадотропин без прямого антагонизма АР или другой гормональной активности. Вводится внутримышечно. Используется при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы в некоторых странах, например в Соединенном Королевстве . Недоступно в Соединенных Штатах.
- Гидроксипрогестерона капроат (Пролутон, Пролутон Депо): чистый прогестаген/антигонадотропин без прямого антагонизма AR или другой гормональной активности. Вводится внутримышечно. Изучался при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы и показал некоторую, хотя и незначительную, эффективность. Связан с гипогонадизмом и вызывает импотенцию у двух третей мужчин. В основном используется по гинекологическим и акушерским показаниям у женщин. [ необходима цитата ]
- Медрогестон (Колпрон): прогестаген/антигонадотропин с дополнительной активностью в качестве антагониста AR и ингибитора стероидогенеза . Также обладает слабой глюкокортикоидной активностью. Ранее использовался для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у мужчин. Чаще всего используется для лечения гинекологических заболеваний и при менопаузе . Это старый прогестин, который в основном был снят с производства и в настоящее время используется редко.
- Медроксипрогестерона ацетат (Депо-Провера): прогестаген/антигонадотропин без прямого антагонизма AR. Также обладает слабой андрогенной и глюкокортикоидной активностью и действует как ингибитор стероидогенеза в очень высоких дозах. Вводится внутримышечно. Используется как средство химической кастрации при сексуальных отклонениях у мужчин, особенно в Соединенных Штатах, где ципротерона ацетат недоступен. Изучался при лечении рака предстательной железы, но никогда широко не применялся. Также использовался для предотвращения преждевременного полового созревания. Чаще всего используется как длительное инъекционное контрацептивное средство у женщин.
- Мегестрола ацетат (Megace): комбинированный частичный антагонист AR и прогестаген/антигонадотропин. Также обладает слабой андрогенной и глюкокортикоидной активностью. Изучался при лечении рака предстательной железы, но показал низкую эффективность. [12] В основном используется как стимулятор аппетита у пациентов с кахексией .
- Оксендолон (Простетин, Роксенон): комбинированный антагонист АР и прогестаген/антигонадотропин. Продается в Японии только для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Спорный из-за низкой эффективности, наблюдаемой в клинических исследованиях.
Используется в качестве антиандрогенов в ветеринарии.
Используется исключительно в качестве прогестинов у женщин
- Диеногест (Визанна, Динагест): Прогестин с некоторой активностью антагониста АР. Используется в качестве орального контрацептива (с эстрадиола валератом как Натазия и Клайра и с этинилэстрадиолом как Валетт) и при лечении эндометриоза .
- Дроспиренон : прогестин с антиминералокортикоидной и антагонистической активностью AR. Используется в сочетании с эстрогеном в заместительной гормональной терапии и оральных контрацептивах (с этинилэстрадиолом как Yasmin, Yasminelle и Yaz и с эстрадиолом как Angeliq). Также используется (как оральный контрацептив) при лечении акне .
- Номегестрола ацетат (Лютенил): Прогестин с антагонистической активностью AR. Используется при лечении гинекологических заболеваний, в заместительной гормональной терапии и оральных контрацептивах (с эстрадиолом, как Naemis и Zoely).
Разнообразный
- Мифепристон (RU-486; Mifegyne, Mifeprex): антипрогестаген , который широко используется в качестве абортивного средства . Также обладает антиглюкокортикоидной и антагонистической активностью AR. Было обнаружено, что вызывает гинекомастию как побочный эффект у мужчин с относительно высокой частотой в клинических исследованиях. Изучался в качестве лечения рака предстательной железы.
Ингибиторы синтеза стероидных андрогенов , такие как ингибитор CYP17A1 абиратерона ацетат (Зитига) или ингибиторы 5α-редуктазы финастерид и дутастерид , также технически можно было бы описать как «SAA», но этот термин обычно используется для описания антагонистов AR (а иногда и прогестагенных антигонадотропинов).
Не продается
В разработке
- Класкотерон (CB-03-01; Breezula, Winlevi): чистый антагонист AR. Местный, без какой-либо системной активности. Разрабатывается для лечения акне и облысения (андрогенная алопеция).
Разработка прекращена
- 11α-Гидроксипрогестерон (11α-OHP): Возможно, первый открытый антиандроген. Слабый антиандроген, используемый местно. Изучался в 1950-х годах для лечения андрогензависимых заболеваний кожи, таких как акне, и, как сообщается, показал некоторую эффективность, но никогда не поступал в продажу.
- Бенортерон (SKF-7690, FC-612): чистый антагонист AR без прогестагенной активности, хотя и с некоторой антигонадотропной активностью через неопределенный механизм. Один из самых ранних антиандрогенов. Изучался при лечении акне, себореи и гирсутизма в 1960-х годах, но было обнаружено, что он вызывает очень высокий уровень гинекомастии у мужчин. Разработка была прекращена в пользу ацетата ципротерона, который показал только низкий уровень гинекомастии у мужчин.
- BOMT (Ro 7-2340): чистый антагонист AR без другой прогестагенной активности, хотя и с некоторой антигонадотропной активностью через неопределенный механизм. Один из самых ранних антиандрогенов. Изучался при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы, но никогда не выпускался на рынок. Также представлял интерес для потенциального лечения акне, облысения (андрогенная алопеция) и рака предстательной железы, но никогда не изучался для таких целей.
- Ципротерон (SH-80881, SH-881): чистый антагонист АР без прогестагенной активности, демонстрирующий сильную прогонадотропную активность, как НПВП. Один из самых ранних антиандрогенов. Изучался при лечении преждевременного полового созревания , а также акне, себореи и гирсутизма. Показал на удивление низкую эффективность в клинических испытаниях и был заброшен в пользу ацетата ципротерона.
- Делантерон (GBR-21162): антагонист АР, описанный в литературе в 1977 году. Разрабатывался для лечения акне, но показал низкую эффективность в доклинических исследованиях и был прекращен.
- Галетерон (TOK-001, VN/124-1): двойной антагонист АР и ингибитор стероидогенеза, который разрабатывался для лечения рака предстательной железы, но показал недостаточную эффективность в клинических испытаниях и был снят с производства.
- Инокотерона ацетат (RU-38882, RU-882): стероидоподобный НПВП. Он разрабатывался как местное средство для лечения акне, но был снят с производства из-за недостаточной эффективности в клинических испытаниях.
- Метогест (SC-14207): антагонист АР, запатентованный в 1975 году и недолго исследовавшийся для лечения акне, но так и не поступивший в продажу.
- Ростеролон (SH-434): чистый антагонист AR без другой гормональной активности. Разработан как местный антиандроген без системной активности. Показал некоторую эффективность в лечении акне, но никогда не выпускался на рынок.
- Топтерон (WIN-17665): антагонист АР, описанный в литературе в 1977 году. Разработан как местный антиандроген. Разрабатывался для лечения акне, но показал низкую эффективность и был заброшен.
- Триметилтриенолон (R-2956): чрезвычайно мощный антагонист AR без другой гормональной активности, полученный из мощного анаболического-андрогенного стероида метриболона (метилтриенолона). Находился в стадии исследования на предмет потенциального клинического использования, но разработка была прекращена в пользу НПВП, которые, напротив, демонстрируют полное отсутствие внутренней андрогенной активности.
- Занотерон (WIN-49596): чистый антагонист АР без другой гормональной активности, за исключением некоторой антипрогестагенной активности в моделях животных . Разрабатывался для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, но показал низкую эффективность и высокую частоту болей в груди и гинекомастии в клинических испытаниях и впоследствии был прекращен.
- Многие спиролактоновые антиминералокортикоиды, которые никогда не продавались, такие как дициренон , меспиренон , мексренон , проренон , SC-5233 (спиролактон), спироренон и спироксазон, также демонстрируют различную степень активности в качестве антагонистов АР.
Смотрите также
Ссылки
- ^ Schröder FH, Radlmaier A (2009). «Стероидные антиандрогены». В V. Craig Jordan, Barrington JA Furr (ред.). Гормональная терапия при раке груди и простаты . Humana Press. стр. 325–346. doi :10.1007/978-1-59259-152-7_15. ISBN 978-1-60761-471-5.
- ^ abcdefg Singh SM, Gauthier S, Labrie F (2000). «Антагонисты рецепторов андрогенов (антиандрогены): взаимосвязь структуры и активности». Curr. Med. Chem . 7 (2): 211–47. doi :10.2174/0929867003375371. PMID 10637363.
- ^ abc Migliari R, Muscas G, Murru M, Verdacchi T, De Benedetto G, De Angelis M (1999). «Антиандрогены: краткий обзор фармакодинамических свойств и переносимости при терапии рака простаты». Arch Ital Urol Androl . 71 (5): 293–302. PMID 10673793.
- ^ Акакура К, Фуруя Й, Ито Х (август 1998). «[Стероидные и нестероидные антиандрогены: химическая структура, механизмы действия и клиническое применение]». Nihon Rinsho. Японский журнал клинической медицины . 56 (8): 2124–2128. ISSN 0047-1852. PMID 9750520.
- ^ Erem C (2013). «Обновление идиопатического гирсутизма: диагностика и лечение». Acta Clin Belg . 68 (4): 268–74. doi :10.2143/ACB.3267. PMID 24455796. S2CID 39120534.
- ^ Reisner SL, Radix A, Deutsch MB (август 2016 г.). «Интегрированная и гендерно-подтверждающая клиническая помощь трансгендерам и исследования». J. Acquir. Immune Defic. Syndr . 72 Suppl 3 (3): S235–42. doi :10.1097/QAI.0000000000001088. PMC 4969060 . PMID 27429189.
Существует множество различных блокаторов андрогенов, используемых для ухода за переходным периодом. Спиронолактон, антагонист рецепторов альдостерона, часто используется в Соединенных Штатах, тогда как ацетат ципротерона, синтетический стероидный антиандроген с простагенными свойствами, в основном используется за пределами Соединенных Штатов.
- ^ Gooren LJ (2011). «Клиническая практика. Уход за транссексуалами». N. Engl. J. Med . 364 (13): 1251–7. doi :10.1056/NEJMcp1008161. PMID 21449788.
... Гормональная терапия назначается транссексуалам, сменившим пол с мужского на женский, для стимуляции образования груди и ... Для достижения этих целей биологическое действие андрогенов должно быть почти полностью нейтрализовано. ... сочетание этого лечения [введения эстрогенов] с ... другими препаратами, подавляющими действие андрогенов (например,
ацетатом ципротерона
, ...), по-видимому, более эффективно. ...
- ^ Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA (25 августа 2011 г.). Campbell-Walsh Urology: Expert Consult Premium Edition: Enhanced Online Features and Print, 4-томный набор. Elsevier Health Sciences. стр. 2938–. ISBN 978-1-4160-6911-9.
- ^ Кьелд Дж. М., Пуа С. М., Кауфман Б., Лойзу С., Влотидес Дж., Гви Х. М., Кан Ф., Суд Р., Джоплин Г. Ф. (1979). «Влияние приема норгестрела и этинилоэстрадиола на уровень половых гормонов и гонадотропинов в сыворотке крови у мужчин». Клиническая эндокринология . 11 (5): 497–504. doi :10.1111/j.1365-2265.1979.tb03102.x. PMID 519881. S2CID 5836155.
- ^ Миямото Х., Мессинг Э.М., Чанг К. (2004). «Андрогенная депривационная терапия при раке простаты: текущее состояние и будущие перспективы». The Prostate . 61 (4): 332–53. doi : 10.1002/pros.20115 . PMID 15389811. S2CID 22300358.
- ^ Джек Х. Мидло, Сирил Дж. Годек (11 июля 2003 г.). Рак простаты: наука и клиническая практика. Academic Press. стр. 437–. ISBN 978-0-08-049789-1.
- ^ Уильям Д. Фигг, Синди Х. Чау, Эрик Дж. Смолл (14 сентября 2010 г.). Лекарственное управление раком простаты. Springer Science & Business Media. стр. 99–. ISBN 978-1-60327-829-4.
Дальнейшее чтение
- Акакура К, Фуруя Й, Ито Х (август 1998 г.). «[Стероидные и нестероидные антиандрогены: химическая структура, механизмы действия и клиническое применение]». Nippon Rinsho (на японском языке). 56 (8): 2124–8. PMID 9750520.
- Migliari R, Muscas G, Murru M, Verdacchi T, De Benedetto G, De Angelis M (декабрь 1999 г.). «Антиандрогены: краткий обзор фармакодинамических свойств и переносимости при терапии рака простаты». Arch Ital Urol Androl . 71 (5): 293–302. PMID 10673793.
- Singh SM, Gauthier S, Labrie F (2000). «Антагонисты рецепторов андрогенов (антиандрогены): взаимосвязь структуры и активности». Curr. Med. Chem . 7 (2): 211–47. doi :10.2174/0929867003375371. PMID 10637363.
- Schröder FH, Radlmaier A (2009). "Стероидные антиандрогены". В V. Craig Jordan, Barrington JA Furr (ред.). Гормональная терапия при раке груди и простаты . Humana Press. стр. 325–346. doi :10.1007/978-1-59259-152-7_15. ISBN 978-1-60761-471-5.
