stringtranslate.com

Фенелзин

Фенелзин , продаваемый под торговой маркой Нардил , среди прочего, представляет собой неселективный и необратимый ингибитор моноаминоксидазы (ИМАО) класса гидразина , который в основном используется в качестве антидепрессанта и анксиолитика . [3] Наряду с транилципромином и изокарбоксазидом , фенелзин является одним из немногих неселективных и необратимых ИМАО, которые до сих пор широко используются в клинической практике. [4]

Синтез фенелзина был впервые описан Эмилем Воточеком и Отакаром Лемингером в 1932 году. [5] [6]

Медицинское использование

Фенелзин в основном используется при лечении большого депрессивного расстройства (БДР). Пациенты с депрессивной симптоматикой, характеризуемой как «атипичная», «неэндогенная» и/или «невротическая», особенно хорошо реагируют на фенелзин. [7] Препарат также полезен пациентам, которые плохо реагируют на лечение депрессии первой и второй линии или являются « резистентными к лечению ». [8] Помимо того, что фенелзин является признанным средством лечения большого депрессивного расстройства, он эффективен при лечении дистимии , [9] биполярной депрессии (БД), [10] панического расстройства (ПД), [11] социального тревожного расстройства , [12] булимия , [13] посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), [14] и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). [15] [16]

Фармакология

Фармакодинамика

Фенелзин является неселективным и необратимым ингибитором фермента моноаминоксидазы (МАО ) . Он ингибирует обе соответствующие изоформы МАО, МАО-А и МАО-В , причем делает это почти одинаково, с небольшим предпочтением первой. Ингибируя МАО, фенелзин предотвращает распад моноаминовых нейротрансмиттеров серотонина , мелатонина , норадреналина , адреналина и дофамина , а также следовых аминных нейромодуляторов , таких как фенэтиламин , тирамин , октопамин и триптамин . Это приводит к увеличению внеклеточных концентраций этих нейрохимических веществ и, следовательно, к изменению нейрохимии и нейротрансмиссии . Считается, что это действие является основным фактором терапевтического эффекта фенелзина . [17]

Фенелзин и его метаболиты также в меньшей степени ингибируют по крайней мере два других фермента, из которых являются аланинтрансаминаза (АЛА-Т) [18] и трансаминаза γ-аминомасляной кислоты (ГАМК-Т), [19] последняя из которых является вызвано не самим фенелзином, а метаболитом фенелзина фенилэтилиденгидразином (PEH). Ингибируя АЛК-Т и ГАМК-Т, фенелзин вызывает повышение уровней аланина и ГАМК в мозге и организме. [20] ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих и очень важен для нормального подавления тревоги, стресса и депрессии. Действие фенелзина по увеличению концентрации ГАМК может в значительной степени способствовать его антидепрессивным и особенно анксиолитическим/антипаническим свойствам, последние из которых считаются превосходящими свойства других антидепрессантов. Что касается ингибирования АЛА-Т, хотя последствия отключения этого фермента в настоящее время недостаточно изучены, есть некоторые свидетельства, позволяющие предположить, что именно это действие гидразинов (включая фенелзин) может быть ответственным за случайные случаи гепатита и заболеваний печени . отказ . [21]

Также было показано, что фенелзин метаболизируется до фенэтиламина (ФЭА). [22] ПЭА действует как высвобождающий агент норадреналина и дофамина, который действует аналогично амфетамину , поглощаясь везикулами, вытесняя и вызывая высвобождение этих моноаминов (хотя и с заметно отличающейся фармакокинетикой, такой как гораздо более короткая продолжительность действия). действие). [23] Хотя это действительно тот же механизм, которому объясняются некоторые (но не все) эффекты амфетамина, это не такое уж редкое свойство среди фенэтиламинов в целом, многие из которых не обладают психоактивными свойствами, сравнимыми с амфетамином. Амфетамин отличается тем, что он с высоким сродством связывается с насосами обратного захвата дофамина, норадреналина и серотонина, с которыми фенэтиламин и родственные ему молекулы могут в некоторой степени также связываться, но с гораздо меньшей эффективностью, так что она незначительна по сравнению с ней - и часто метаболизируется слишком быстро или не имеет растворимости, позволяющей оказывать психостимулирующее действие на человека. Утверждения о том, что фенэтиламин оказывает сравнимое или примерно такое же действие при приеме психостимуляторов, таких как амфетамин, неверно истолкованы. При введении человеку фенэтиламин не оказывает заметного, легко различимого и достоверно вызываемого эффекта. Повышение уровня ПЭА фенелзином может в некоторой степени способствовать его общему антидепрессивному эффекту. Кроме того, фенэтиламин является субстратом для МАО-В, и было показано, что лечение ИМАО, ингибирующими МАО-В, такими как фенелзин, последовательно и значительно повышает его концентрацию.

Как и многие другие антидепрессанты, фенелзин обычно требует нескольких недель лечения для достижения полного терапевтического эффекта. Причина этой задержки до конца не выяснена. Тем не менее, считается, что это связано со многими факторами, включая достижение устойчивого уровня ингибирования МАО и, как следствие, адаптацию средних уровней нейротрансмиттеров, возможность необходимой десенсибилизации ауторецепторов , которые обычно ингибируют высвобождение нейротрансмиттеров, таких как серотонин и дофамин, и также активация ферментов, таких как серотонин-N-ацетилтрансфераза . Обычно терапевтический ответ на ИМАО связан с ингибированием по меньшей мере 80-85% активности моноаминоксидазы. [24]

Фармакокинетика

Фенелзин таблетки 15 мг.

Фенелзин применяют перорально в форме фенелзина сульфата [4] и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта . [25] Время достижения максимальной концентрации в плазме составляет 43 минуты, а период полувыведения — 11,6 часов. [26] В отличие от большинства других препаратов, фенелзин необратимо отключает МАО. В результате ему не обязательно постоянно присутствовать в крови, чтобы его эффект был устойчивым. По этой причине после прекращения лечения фенелзином его действие обычно не ослабевает до тех пор, пока организм не пополнит запасы ферментов, и этот процесс может занять до 2–3 недель. [4]

Фенелзин метаболизируется преимущественно в печени, а его метаболиты выводятся с мочой. Окисление является основным механизмом метаболизма, а основными метаболитами являются фенилуксусная кислота и парагидроксифенилуксусная кислота, которые восстанавливаются в виде около 73% выведенной дозы фенелзина с мочой в течение 96 часов после однократного приема. Ацетилирование до N 2 -ацетилфенелзина является второстепенным путем. Фенелзин также может взаимодействовать с ферментами цитохрома P450, инактивируя эти ферменты за счет образования гема-аддукта. Два других второстепенных метаболита фенелзина, как упоминалось выше, включают фенилэтилиденгидразин и фенэтиламин.

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты фенелзина могут включать головокружение , нечеткость зрения , сухость во рту , головную боль , вялость , седативный эффект, сонливость , бессонницу, анорексию , увеличение или потерю веса , тошноту и рвоту , диарею , запор , задержку мочи , мидриаз , мышечный тремор , гипертермию . потливость , гипертония или гипотония , ортостатическая гипотензия , парестезии , гепатит и сексуальная дисфункция (включающая потерю либидо и аноргазмию ). Редкие побочные эффекты, обычно наблюдаемые только у восприимчивых людей, могут включать гипоманию или манию , психоз и острую печеночную недостаточность , последняя из которых обычно наблюдается только у людей с ранее существовавшим повреждением печени , пожилым возрастом , долгосрочными последствиями употребления алкоголя или вирусная инфекция . [27]

Взаимодействия

ИМАО имеют определенные диетические ограничения и взаимодействие с лекарственными средствами. Гипертонический криз может возникнуть в результате чрезмерного употребления продуктов, содержащих тирамин , хотя это редкое явление. [28] [29] Серотониновый синдром может возникнуть в результате взаимодействия с некоторыми лекарствами, которые повышают активность серотонина, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина , агенты, высвобождающие серотонин , и агонисты серотонина . [ нужна медицинская ссылка ]

Фенелзин также связан с дефицитом витамина B6 . [30] Было показано, что трансаминазы, такие как ГАМК-трансаминаза, зависят от витамина B 6 [31] и могут быть вовлечены в потенциально родственный процесс, поскольку метаболит фенелзина фенилэтилиденгидразин (PEH) является ингибитором ГАМК-трансаминазы. И фенелзин, и витамин B6 становятся неактивными при возникновении этих реакций. Пиридоксиновая форма B 6 рекомендуется для приема в качестве добавок, поскольку было показано, что эта форма снижает токсичность гидразина от фенелзина и, напротив, было показано, что пиридоксальная форма увеличивает токсичность гидразинов. [32]

Исследовать

Фенелзин показал многообещающие результаты в ходе II фазы клинических испытаний, начавшихся в марте 2020 года, при лечении рака простаты . [33] На животных моделях также было показано, что фенелзин оказывает нейропротекторное действие . [34] [35] [36]

Рекомендации

  1. ^ «Использование фенелзина (нардила) во время беременности» . Наркотики.com . 3 марта 2020 г. Проверено 11 июля 2020 г.
  2. ↑ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 16 августа 2023 г.
  3. ^ «Фенелзин: Информация о лекарствах MedlinePlus» . medlineplus.gov . Проверено 27 октября 2023 г.
  4. ^ abc Сидху Г., Марваха Р. (2023). «Фенелзин». СтатПерлс . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД  32119395 . Проверено 23 ноября 2023 г.
  5. ^ Будавари С., О'Нил, Смит А., Хекельман П.Е., Киннери Дж.Ф. (1996). «Фенелзин». Индекс Merck (12-е изд.). Станция Уайтхаус: Merck & Co. 7181.
  6. ^ Воточек Э , Лемингер О (1932). «Сур ла β-феноэтилгидразин» [О [получении и свойствах] β-феноэтилгидразина]. Сборник Чехословацких химических коммуникаций (на французском языке). 4 : 271–281. дои : 10.1135/cccc19320271.
  7. ^ Подразделение Parke-Davis компании Pfizer Inc. (2007). «Нардил® (таблетки фенелзинсульфата, USP), информация на этикетке» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано (PDF) из оригинала 27 ноября 2009 г. Проверено 14 декабря 2009 г.
  8. ^ Федорович Ю.Г., Шварц К.Л. (июль 2004 г.). «Роль ингибиторов моноаминоксидазы в современной психиатрической практике». Журнал психиатрической практики . 10 (4): 239–248. дои : 10.1097/00131746-200407000-00005. ПМК 2075358 . ПМИД  15552546. 
  9. ^ Вальехо Дж., Гасто С., Каталан Р., Саламеро М. (ноябрь 1987 г.). «Двойное слепое исследование имипрамина по сравнению с фенелзином при меланхолии и дистимических расстройствах». Британский журнал психиатрии . 151 (5): 639–642. дои : 10.1192/bjp.151.5.639. PMID  3446308. S2CID  145651628.
  10. ^ Куиткин Ф.М., МакГрат П., Либовиц М.Р., Стюарт Дж., Ховард А. (март 1981 г.). «Ингибиторы моноаминоксидазы при биполярной эндогенной депрессии». Журнал клинической психофармакологии . 1 (2): 70–74. дои : 10.1097/00004714-198103000-00005. PMID  7028797. S2CID  32909169.
  11. ^ Буигес Дж., Вальехо Дж. (февраль 1987 г.). «Терапевтический ответ на фенелзин у пациентов с паническим расстройством и агорафобией с паническими атаками». Журнал клинической психиатрии . 48 (2): 55–59. ПМИД  3542985.
  12. ^ Бланко С., Шнайер Ф.Р., Шмидт А., Бланко-Херес С.Р., Маршалл Р.Д., Санчес-Лакай А. и др. (2003). «Фармакологическое лечение социального тревожного расстройства: метаанализ». Депрессия и тревога . 18 (1): 29–40. дои : 10.1002/da.10096. PMID  12900950. S2CID  12296484.
  13. ^ Уолш Б.Т., Глэдис М., Руз С.П., Стюарт Дж.В., Стетнер Ф., Глассман А.Х. (май 1988 г.). «Фенелзин против плацебо у 50 пациентов с булимией». Архив общей психиатрии . 45 (5): 471–475. doi : 10.1001/archpsyc.1988.01800290091011. ПМИД  3282482.
  14. ^ Фрэнк Дж.Б., Костен Т.Р., Гиллер Э.Л., Дэн Э. (октябрь 1988 г.). «Рандомизированное клиническое исследование фенелзина и имипрамина при посттравматическом стрессовом расстройстве». Американский журнал психиатрии . 145 (10): 1289–1291. дои : 10.1176/ajp.145.10.1289. ПМИД  3048121.
  15. ^ Вальехо Дж., Оливарес Дж., Маркос Т., Бульбена А., Менчон Х.М. (ноябрь 1992 г.). «Кломипрамин по сравнению с фенелзином при обсессивно-компульсивном расстройстве. Контролируемое клиническое исследование». Британский журнал психиатрии . 161 (5): 665–670. дои : 10.1192/bjp.161.5.665. PMID  1422616. S2CID  36232956.
  16. ^ Грант Дж. Э., Болдуин Д. С., Чемберлен С. Р. (июль 2021 г.). «Время пересмотреть использование ингибиторов моноаминоксидазы при обсессивно-компульсивном расстройстве?: Серия случаев использования фенелзина». Журнал клинической психофармакологии . 41 (4): 461–464. doi :10.1097/JCP.0000000000001418. PMID  34108430. S2CID  235395484.
  17. ^ Бейкер ГБ, Куттс РТ, Маккенна К.Ф., Шерри-Маккенна Р.Л. (ноябрь 1992 г.). «Взгляд на механизмы действия ингибиторов МАО фенелзина и транилципромина: обзор». Журнал психиатрии и неврологии . 17 (5): 206–214. ПМЦ 1188458 . ПМИД  1362653. 
  18. ^ Танай В.А., Родитель М.Б., Вонг Дж.Т., Паславски Т., Мартин И.Л., Бейкер ГБ (август 2001 г.). «Влияние антидепрессанта/антипанического препарата фенелзина на аланин и аланинтрансаминазу в мозге крыс». Клеточная и молекулярная нейробиология . 21 (4): 325–339. дои : 10.1023/А: 1012697904299. PMID  11775064. S2CID  20655821.
  19. ^ Маккенна К.Ф., Макманус DJ, Бейкер ГБ, Coutts RT (1994). «Хроническое применение антидепрессанта фенелзина и его N-ацетилового аналога: влияние на ГАМКергическую функцию». Типтон К.Ф., Юдим М.Б., Барвелл С.Дж., Каллингем Б.А., Лайлз Г.А. (ред.). Аминоксидазы: функция и дисфункция . Том. 41. С. 115–122. дои : 10.1007/978-3-7091-9324-2_15. ISBN 978-3-211-82521-1. ПМИД  7931216. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  20. ^ Паславский Т.М. (1998). Антипанический препарат фенелзин и его влияние на ГАМК и родственные аминокислоты (кандидатская диссертация). Университет Альберты. ISBN 978-0-612-29091-4. ОСЛК  46576166.
  21. ^ Гомес-Хиль Э, Салмерон Х.М., Мас А (апрель 1996 г.). «Фульминантная печеночная недостаточность, вызванная фенелзином». Анналы внутренней медицины . 124 (7): 692–693. дои : 10.7326/0003-4819-124-7-199604010-00014. ПМИД  8607601.
  22. ^ Дайк Л.Е., Дерден Д.А., Бултон А.А. (июнь 1985 г.). «Образование бета-фенилэтиламина из антидепрессанта бета-фенилэтилгидразина». Биохимическая фармакология . 34 (11): 1925–1929. дои : 10.1016/0006-2952(85)90310-7. ПМИД  4004908.
  23. ^ Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ (2013). «Амфетамин, прошлое и настоящее - фармакологическая и клиническая перспектива». Журнал психофармакологии . 27 (6): 479–496. дои : 10.1177/0269881113482532. ISSN  0269-8811. ПМК 3666194 . ПМИД  23539642. 
  24. ^ Рафт Д., Дэвидсон Дж., Васик Дж., Мэттокс А. (1981). «Связь между реакцией на фенелзин и ингибированием МАО в клиническом исследовании фенелзина, амитриптилина и плацебо». Нейропсихобиология . 7 (3): 122–126. дои : 10.1159/000117841. ПМИД  7231652.
  25. ^ "Фенелзин". go.drugbank.com . Проверено 23 ноября 2023 г.
  26. ^ «Фенелзин: Вкладыш в упаковку» . Наркотики.com . Проверено 23 ноября 2023 г.
  27. ^ Гомес-Хиль Э, Салмерон Х.М., Мас А (апрель 1996 г.). «Фульминантная печеночная недостаточность, вызванная фенелзином». Анналы внутренней медицины . 124 (7): 692–693. дои : 10.7326/0003-4819-124-7-199604010-00014. PMID  8607601. S2CID  43020372.
  28. ^ Гиллман ПК (январь 2019 г.). «Риск вреда от острой гипертензии, вызванной тирамином: насколько значителен?». Психотропные комментарии . 5 : 1–10. дои : 10.13140/RG.2.2.11909.40165. Архивировано из оригинала 8 января 2022 года . Проверено 8 января 2022 г.[ самостоятельно опубликованный источник? ]
  29. ^ Грейди М.М., Шталь С.М. (март 2012 г.). «Практическое руководство по назначению ИМАО: развенчание мифов и устранение барьеров». Спектры ЦНС . 17 (1): 2–10. дои : 10.1017/S109285291200003X. PMID  22790112. S2CID  206312008.
  30. ^ Малкольм Д.Э., Ю. П.Х., Боуэн Р.К., О'Донован С., Хоукс Дж., Хусейн М. (ноябрь 1994 г.). «Фенэлзин снижает уровень витамина B6 в плазме». Журнал психиатрии и неврологии . 19 (5): 332–334. ПМК 1188621 . ПМИД  7803366. 
  31. ^ PDB : 1OHW ​; Сторичи П., Де Биасе Д., Босса Ф., Бруно С., Моцарелли А., Пенефф С. и др. (январь 2004 г.). «Структуры аминотрансферазы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), пиридоксаль-5'-фосфата и фермента, содержащего кластер [2Fe-2S], в комплексе с гамма-этинил-ГАМК и противоэпилептическим препаратом вигабатрином». Журнал биологической химии . 279 (1): 363–373. дои : 10.1074/jbc.M305884200 . ПМИД  14534310.
  32. ^ Дубник Б., Лисон Г.А., Скотт CC (июль 1960 г.). «Влияние форм витамина В6 на острую токсичность гидразинов». Токсикология и прикладная фармакология . 2 (4): 403–409. дои : 10.1016/0041-008X(60)90007-7. ПМИД  13818307.
  33. ^ Stone L (апрель 2020 г.). «Ингибитор МАОА фенелзин эффективен при рецидиве рака простаты». Обзоры природы. Урология . 17 (4): 192. doi : 10.1038/s41585-020-0307-y . PMID  32203303. S2CID  212681980.
    • Краткое содержание опубликовано в: McDonald R (25 марта 2020 г.). «Антидепрессант оказался безопасным и эффективным у мужчин с биохимическим рецидивирующим раком простаты». Curetoday.com .
  34. ^ Бейкер Г., Матвейчук Д., Маккензи Э.М., Холт А., Ван Ю., Кар С. (май 2019 г.). «Ослабление воздействия окислительного стресса с помощью антидепрессанта, ингибирующего МАО, и поглотителя карбонилов фенелзина». Химико-биологические взаимодействия . 304 : 139–147. дои : 10.1016/j.cbi.2019.03.003 . PMID  30857888. S2CID  75140657.
  35. ^ Матвейчук Д., Маккензи Э.М., Кумпула Д., Сонг М.С., Холт А., Кар С. и др. (январь 2022 г.). «Обзор нейропротекторных эффектов антидепрессанта фенелзина, ингибирующего МАО». Клеточная и молекулярная нейробиология . 42 (1): 225–242. дои : 10.1007/s10571-021-01078-3 . ПМЦ 8732914 . PMID  33839994. S2CID  233211407. 
  36. ^ Чебак Дж.Э., Сингх И.Н., Хилл Р.Л., Ван Дж.А., Холл Э.Д. (апрель 2017 г.). «Фенелзин защищает функцию митохондрий мозга in vitro и in vivo после черепно-мозговой травмы путем удаления реактивных карбонилов 4-гидроксиноненала и акролеина, что приводит к кортикальной гистологической нейропротекции». Журнал нейротравмы . 34 (7): 1302–1317. дои : 10.1089/neu.2016.4624. ПМЦ 5385448 . ПМИД  27750484.