Хромосомная аномалия , хромосомная аберрация , хромосомная мутация или хромосомное расстройство — это отсутствующая, дополнительная или нерегулярная часть хромосомной ДНК. [1] [2] Они могут проявляться в виде числовых аномалий, когда имеется нетипичное число хромосом, или в виде структурных аномалий, когда изменяется одна или несколько отдельных хромосом. Термин «хромосомная мутация» ранее использовался в строгом смысле для обозначения изменения в хромосомном сегменте, включающего более одного гена . [3] Хромосомные аномалии обычно возникают, когда происходит ошибка в клеточном делении после мейоза или митоза . Хромосомные аномалии могут быть обнаружены или подтверждены путем сравнения кариотипа особи или полного набора хромосом с типичным кариотипом для вида с помощью генетического тестирования .
Иногда хромосомные аномалии возникают на ранних стадиях развития эмбриона , сперматозоида или младенца . [4] Возраст матери является одним из многих факторов окружающей среды, которые могут привести к генетическим аномалиям. Последствия хромосомных аномалий зависят от конкретной проблемы, они могут иметь совершенно разные последствия. Некоторые примеры — синдром Дауна и синдром Тернера .
Аномальное число хромосом известно как анеуплоидия и происходит, когда у человека либо отсутствует хромосома из пары (что приводит к моносомии ), либо имеется более двух хромосом из пары ( трисомия , тетрасомия и т. д.). [5] [6] Анеуплоидия может быть полной, когда отсутствует или добавлена целая хромосома, или частичной, когда отсутствует или добавлена только часть хромосомы. [5] Анеуплоидия может возникать с половыми хромосомами или аутосомами . [ требуется ссылка ]
Вместо моносомии, или только одной копии, у большинства анеуплоидных людей наблюдается трисомия, или три копии одной хромосомы. [ необходима ссылка ] Примером трисомии у людей является синдром Дауна , который представляет собой нарушение развития, вызванное дополнительной копией хромосомы 21; поэтому это нарушение также называется трисомией 21. [7]
Примером моносомии у людей является синдром Тернера , при котором человек рождается только с одной половой хромосомой — X. [8]
Анеуплоидия сперматозоидов
Воздействие на мужчин определенных факторов образа жизни, окружающей среды и/или профессиональных опасностей может увеличить риск анеуплоидии сперматозоидов. [9] В частности, риск анеуплоидии увеличивается при курении табака , [10] [11] и профессиональном воздействии бензола , [12] инсектицидов , [13] [14] и перфторированных соединений . [15] Повышенная анеуплоидия часто связана с повышенным повреждением ДНК в сперматозоидах.
Структурные аномалии
Три основные мутации одной хромосомы: делеция (1), дупликация (2) и инверсия (3).Две основные двуххромосомные мутации: вставка (1) и транслокация (2).
Изменение структуры хромосомы может иметь несколько форм: [16]
Делеции : Часть хромосомы отсутствует или была удалена. Известные расстройства у людей включают синдром Вольфа-Хиршхорна , который вызван частичной делецией короткого плеча хромосомы 4; и синдром Якобсена , также называемый терминальным делеционным расстройством 11q.
Дупликации : часть хромосомы была дуплицирована, что привело к появлению дополнительного генетического материала. Известные человеческие расстройства включают болезнь Шарко-Мари-Тута типа 1A , которая может быть вызвана дупликацией гена, кодирующего периферический миелиновый белок 22 (PMP22) на хромосоме 17.
Инверсии : часть хромосомы оторвалась, перевернулась и снова присоединилась, поэтому генетический материал инвертирован.
Вставки : часть одной хромосомы была удалена из своего обычного места и вставлена в другую хромосому.
Транслокации : Часть одной хромосомы была перенесена на другую хромосому. Существует два основных типа транслокаций:
Робертсоновская транслокация : целая хромосома прикрепляется к другой в области центромеры — у людей это происходит только с хромосомами 13, 14, 15, 21 и 22.
Кольца : Часть хромосомы оторвалась и образовала круг или кольцо. Это происходит с потерей генетического материала или без нее.
Изохромосома : образована зеркальным отражением сегмента хромосомы, включая центромеру.
Синдромы хромосомной нестабильности — это группа расстройств, характеризующихся хромосомной нестабильностью и разрывами. Они часто приводят к повышенной тенденции к развитию определенных видов злокачественных новообразований.
Наследование
Большинство хромосомных аномалий возникают как случайность в яйцеклетке или сперме, и поэтому аномалия присутствует в каждой клетке тела. Некоторые аномалии, однако, могут возникнуть после зачатия, приводя к мозаицизму (когда некоторые клетки имеют аномалию, а некоторые нет). Хромосомные аномалии могут быть унаследованы от родителя или быть « de novo ». Вот почему хромосомные исследования часто проводятся на родителях, когда у ребенка обнаруживается аномалия. Если родители не обладают аномалией, она не была изначально унаследована ; однако, она может передаваться последующим поколениям. [ необходима цитата ]
Приобретенные хромосомные аномалии
Большинство видов рака, если не все, могут вызывать хромосомные аномалии [17] с образованием гибридных генов и белков слияния, дерегуляцией генов и сверхэкспрессией белков или потерей генов-супрессоров опухолей (см. «Базу данных Mitelman» [18] и Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии [ 19] ). Кроме того, определенные последовательные хромосомные аномалии могут превратить нормальные клетки в лейкозные клетки, такие как транслокация гена, приводящая к его ненадлежащей экспрессии [20] .
Повреждение ДНК во время сперматогенеза
Во время митотических и мейотических делений клеток гаметогенеза млекопитающих репарация ДНК эффективна для устранения повреждений ДНК . [21] Однако в сперматогенезе способность восстанавливать повреждения ДНК существенно снижается в последней части процесса, поскольку гаплоидные сперматиды подвергаются крупной перестройке ядерного хроматина в сильно уплотненные ядра сперматозоидов . Как было рассмотрено Маркетти и др., [22] последние несколько недель развития сперматозоидов перед оплодотворением очень восприимчивы к накоплению повреждений ДНК сперматозоидов. Такие повреждения ДНК сперматозоидов могут передаваться нерепарированными в яйцеклетку, где они подлежат удалению материнским механизмом репарации. Однако ошибки в восстановлении материнской ДНК повреждений ДНК сперматозоидов могут привести к зиготам с хромосомными структурными аберрациями. [ необходима цитата ]
Мелфалан — это бифункциональный алкилирующий агент , часто используемый в химиотерапии . Мейотические межцепочечные повреждения ДНК, вызванные мелфаланом, могут избежать отцовской репарации и вызвать хромосомные аберрации в зиготе из-за материнской неправильной репарации. [22] Таким образом, как репарация ДНК до, так и после оплодотворения, по-видимому, важны для предотвращения хромосомных аномалий и обеспечения целостности генома зародыша . [ требуется ссылка ]
Обнаружение
В зависимости от информации, которую необходимо получить, необходимы различные методы и образцы. [ необходима цитата ]
Три хромосомные аномалии с номенклатурой ISCN, с возрастающей сложностью: (A) кариотип опухоли у мужчины с потерей Y-хромосомы, (B) синдром Прадера-Вилли, т.е. делеция в области 15q11-q12, и (C) произвольный кариотип, который включает в себя различные аутосомные и аллосомные аномалии. [23]
Международная система цитогеномной номенклатуры человека (ISCN) — это международный стандарт номенклатуры хромосом человека , который включает в себя названия полос, символы и сокращенные термины, используемые при описании хромосом человека и аномалий хромосом. Сокращения включают знак минус (-) для делеций хромосом и del для делеций частей хромосомы. [24]
^ «Хромосомные аномалии», Understanding Genetics: A New York, Mid-Atlantic Guide for Patients and Health Professionals , Genetic Alliance, 2009-07-08 , получено 2023-09-27
^ NHGRI. 2006. Аномалии хромосом. Архивировано 25 сентября 2006 г. на Wayback Machine.
^ Ригер, Р., Михаэлис, А., Грин, М. М. (1968). "Мутация" . Глоссарий генетики и цитогенетики: Классическая и молекулярная . Нью-Йорк: Springer-Verlag. ISBN978-0-387-07668-3.
^ Чен Х (2006). Атлас генетической диагностики и консультирования . Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. ISBN978-1-58829-681-8.
^ ab Gardner, RJM (2012). Хромосомные аномалии и генетическое консультирование . Sutherland, Grant R., Shaffer, Lisa G. (4-е изд.). Oxford: Oxford University Press. ISBN978-0-19-974915-7. OCLC 769344040.
^ «Численные аномалии: обзор трисомий и моносомий — Энциклопедия здоровья — Медицинский центр Университета Рочестера». www.urmc.rochester.edu . Получено 17 ноября 2020 г.[ не пройдена проверка ]
^ Паттерсон Д. (2009-07-01). «Молекулярно-генетический анализ синдрома Дауна». Генетика человека . 126 (1): 195–214. doi :10.1007/s00439-009-0696-8. ISSN 1432-1203. PMID 19526251. S2CID 10403507.
^ "Синдром Тернера". Национальный институт здоровья детей и развития человека . Получено 17 ноября 2020 г.
^ Templado C, Uroz L, Estop A (2013). «Новые идеи о происхождении и значимости анеуплоидии в сперматозоидах человека». Mol. Hum. Reprod . 19 (10): 634–43. doi :10.1093/molehr/gat039. PMID 23720770.
^ Shi Q, Ko E, Barclay L, Hoang T, Rademaker A, Martin R (2001). «Курение сигарет и анеуплоидия в сперме человека». Mol. Reprod. Dev . 59 (4): 417–21. doi :10.1002/mrd.1048. PMID 11468778. S2CID 35230655.
^ Rubes J, Lowe X, Moore D, Perreault S, Slott V, Evenson D, Selevan SG, Wyrobek AJ (1998). «Курение сигарет связано с повышенной дисомией сперматозоидов у подростков». Fertil. Steril . 70 (4): 715–23. doi : 10.1016/S0015-0282(98)00261-1 . PMID 9797104.
^ Xing C, Marchetti F, Li G, Weldon RH, Kurtovich E, Young S, Schmid TE, Zhang L, Rappaport S, Waidyanatha S, Wyrobek AJ, Eskenazi B (2010). «Воздействие бензола вблизи допустимого в США предела связано с анеуплоидией сперматозоидов». Environ. Health Perspect . 118 (6): 833–9. doi :10.1289/ehp.0901531. PMC 2898861. PMID 20418200 .
^ Xia Y, Bian Q, Xu L, Cheng S, Song L, Liu J, Wu W, Wang S, Wang X (2004). «Генотоксические эффекты на сперматозоиды человека среди рабочих фабрик по производству пестицидов, подвергшихся воздействию фенвалерата». Токсикология . 203 (1–3): 49–60. doi :10.1016/j.tox.2004.05.018. PMID 15363581. S2CID 36073841.
^ Xia Y, Cheng S, Bian Q, Xu L, Collins MD, Chang HC, Song L, Liu J, Wang S, Wang X (2005). «Генотоксические эффекты на сперматозоиды работников, подвергшихся воздействию карбарила». Toxicol. Sci . 85 (1): 615–23. doi : 10.1093/toxsci/kfi066 . PMID 15615886.
^ Governini L, Guerranti C, De Leo V, Boschi L, Luddi A, Gori M, Orvieto R, Piomboni P (2014). «Хромосомные анеуплоидии и фрагментация ДНК человеческих сперматозоидов у пациентов, подвергшихся воздействию перфторированных соединений». Andrologia . 47 (9): 1012–9. doi : 10.1111/and.12371 . hdl :11365/982323. PMID 25382683. S2CID 13484513.
^ "Хромосомные аномалии". atlasgeneticsoncology.org . Архивировано из оригинала 14 августа 2006 г. Получено 9 мая 2018 г.
^ "Хромосомы, лейкемии, солидные опухоли, наследственные раковые заболевания". atlasgeneticssoncology.org . Архивировано из оригинала 28 января 2015 г. Получено 9 мая 2018 г.
^ "База данных Mitelman по хромосомным аберрациям и слияниям генов при раке". Архивировано из оригинала 29-05-2016.
^ "Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии". atlasgeneticsoncology.org . Архивировано из оригинала 2011-02-23.
^ Чаганти RS, Нанджангуд G, Шмидт H, Теруя-Фельдштейн J (октябрь 2000 г.). «Повторяющиеся хромосомные аномалии при неходжкинской лимфоме: биологическое и клиническое значение». Семинары по гематологии . 37 (4): 396–411. doi :10.1016/s0037-1963(00)90019-2. ISSN 0037-1963. PMID 11071361.
^ Баарендс В.М., ван дер Лаан Р., Гротегоед Дж.А. (2001). «Механизмы репарации ДНК и гаметогенез». Размножение . 121 (1): 31–9. дои : 10.1530/reprod/121.1.31 . hdl : 1765/9599 . ПМИД 11226027.
^ ab Marchetti F, Bishop J, Gingerich J, Wyrobek AJ (2015). «Мейотическое межцепочечное повреждение ДНК избегает отцовской репарации и вызывает хромосомные аберрации в зиготе из-за материнской неправильной репарации». Sci Rep . 5 : 7689. Bibcode : 2015NatSR...5E7689M. doi : 10.1038/srep07689. PMC 4286742. PMID 25567288 .
^ Warrender JD, Moorman AV, Lord P (2019). «Полностью вычислительное и разумное представление кариотипов». Биоинформатика . 35 (24): 5264–5270. doi :10.1093/bioinformatics/btz440. PMC 6954653. PMID 31228194 . - «Это статья открытого доступа, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)»
^ "Символы и сокращенные термины ISCN". Институт медицинских исследований Кориелла . Получено 27 октября 2022 г.
![Три хромосомные аномалии с номенклатурой ISCN, с возрастающей сложностью: (A) кариотип опухоли у мужчины с потерей Y-хромосомы, (B) синдром Прадера-Вилли, т.е. делеция в области 15q11-q12, и (C) произвольный кариотип, который включает в себя различные аутосомные и аллосомные аномалии.[23]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/6b/Three_chromosomal_abnormalities_with_ISCN_nomenclature.png/1280px-Three_chromosomal_abnormalities_with_ISCN_nomenclature.png)
