Оксикодон , продаваемый под различными торговыми марками, такими как Roxicodone и OxyContin (форма пролонгированного действия), представляет собой полусинтетический опиоид , используемый в медицине для лечения умеренной и сильной боли . Он вызывает сильную зависимость [14] и является широко используемым наркотиком . [15] [16] Его обычно принимают внутрь , и он доступен в формах с немедленным высвобождением и с контролируемым высвобождением . [15] Начало облегчения боли обычно начинается в течение пятнадцати минут и длится до шести часов при использовании препарата с немедленным высвобождением. [15] В Соединенном Королевстве его можно получить путем инъекций . [17] Также доступны комбинированные препараты с парацетамолом (ацетаминофеном), ибупрофеном , налоксоном , налтрексоном и аспирином . [15]
Общие побочные эффекты включают эйфорию , запор , тошноту , рвоту , потерю аппетита , сонливость , головокружение , зуд , сухость во рту и потливость . [15] Побочные эффекты могут также включать привыкание и зависимость , злоупотребление психоактивными веществами , раздражительность , депрессию или манию , делирий , галлюцинации , гиповентиляцию , гастропарез , брадикардию и гипотонию . [15] Лица с аллергией на кодеин также могут иметь аллергию на оксикодон. [15] Использование оксикодона на ранних сроках беременности кажется относительно безопасным. [15] Отмена опиоидов может произойти, если быстро прекратить прием опиоидов. [15] Оксикодон действует путем активации мю-опиоидного рецептора . [18] При приеме внутрь его эффект примерно в 1,5 раза сильнее, чем эквивалентное количество морфия . [19]
Оксикодон был первоначально произведен из опиатного алкалоида тебаина опийного мака в 1916 году. Впервые он был использован в медицинских целях в Германии в 1917 году. [20] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [21] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [15] В 2021 году это было 59-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 11 миллионов рецептов. [22] [23] Доступен ряд препаратов, сдерживающих злоупотребление, например, в сочетании с налоксоном или налтрексоном . [16] [24]
Оксикодон используется для лечения умеренной и тяжелой острой или хронической боли , когда других методов лечения недостаточно. [15] Это может улучшить качество жизни при определенных типах боли. [25] Были завершены многочисленные исследования, и правильное использование этого соединения действительно улучшает качество жизни пациентов с долгосрочными хроническими болевыми синдромами. [26] [27] [28]
Оксикодон доступен в виде таблеток с контролируемым высвобождением , которые следует принимать каждые 12 часов. [29] Обзор 2006 года показал, что оксикодон контролируемого высвобождения сравним с оксикодоном немедленного высвобождения, морфином и гидроморфоном в лечении умеренной и сильной боли при раке , с меньшим количеством побочных эффектов, чем у морфина. Автор пришел к выводу, что форма с контролируемым высвобождением является действенной альтернативой морфину и средством первой линии лечения боли при раке. [29] В 2014 году Европейская ассоциация паллиативной помощи рекомендовала оксикодон для перорального применения в качестве альтернативы второй линии пероральному морфию при боли при раке. [30]
У детей в возрасте от 11 до 16 лет препарат пролонгированного высвобождения одобрен FDA для облегчения боли при раке, боли при травме или боли после серьезного хирургического вмешательства (для тех, кто уже лечится опиоидами и может переносить не менее 20 мг оксикодона в день). - это обеспечивает альтернативу Дюрагесику ( фентанилу ), единственному другому опиоидному анальгетику пролонгированного действия , одобренному для детей. [31]
Оксикодон в форме пролонгированного действия и/или в сочетании с налоксоном иногда используется не по назначению при лечении тяжелого и рефрактерного синдрома беспокойных ног . [32]
Оксикодон доступен в различных формах для приема внутрь или под язык : [8] [33] [34] [35]
В США оксикодон одобрен только для перорального применения и доступен в виде таблеток и растворов для перорального применения. Однако парентеральные формы оксикодона (торговая марка OxyNorm) доступны и в других частях мира и широко используются в Европейском Союзе. [40] [41] [42] В Испании , Нидерландах и Великобритании оксикодон одобрен для внутривенного (ВВ) и внутримышечного (ВМ) применения. Когда оксикодон впервые был введен в Германии во время Первой мировой войны , как внутривенное, так и внутримышечное введение оксикодона обычно использовалось для послеоперационного обезболивания солдат Центральных держав . [5]
Наиболее распространенные побочные эффекты оксикодона включают снижение чувствительности к боли, задержку опорожнения желудка, эйфорию , анксиолиз (снижение тревоги), чувство расслабления и угнетение дыхания . [44] Общие побочные эффекты оксикодона включают запор (23%), тошноту (23%), рвоту (12%), сонливость (23%), головокружение (13%), зуд (13%), сухость во рту (6%). ) и потоотделение (5%). [44] [45] Менее распространенные побочные эффекты (с которыми сталкиваются менее 5% пациентов) включают потерю аппетита , нервозность , боли в животе , диарею , задержку мочи , одышку и икоту . [46]
Большинство побочных эффектов со временем обычно становятся менее выраженными, хотя проблемы, связанные с запорами, вероятно, сохранятся на протяжении всего периода использования. [47] Хроническое употребление этого соединения и связанные с ним проблемы с запорами могут стать очень серьезными и привести к опасным для жизни перфорациям кишечника . [48] Для лечения запоров, вызванных опиоидами, был разработан ряд конкретных лекарств, включая налоксегол [49] .
Оксикодон в сочетании с налоксоном в таблетках с регулируемым высвобождением был разработан как для предотвращения злоупотребления, так и для уменьшения запоров, вызванных опиоидами . [50]
Риск развития тяжелых симптомов абстиненции высок, если пациент стал физически зависимым и резко прекратил прием оксикодона. С медицинской точки зрения, если препарат принимается регулярно в течение длительного периода, его отменяют постепенно, а не резко. Люди, которые регулярно используют оксикодон в рекреационных целях или в дозах, превышающих предписанные, подвергаются еще более высокому риску развития тяжелых симптомов абстиненции. Симптомы отмены оксикодона, как и при приеме других опиоидов, могут включать « беспокойство , приступы паники , тошноту , бессонницу , мышечные боли , мышечную слабость , лихорадку и другие гриппоподобные симптомы ». [51] [52]
Сообщалось также о симптомах абстиненции у новорожденных, матери которых во время беременности принимали оксикодон путем инъекций или перорально. [53]
Как и в случае с другими опиоидами, хроническое употребление оксикодона (особенно в более высоких дозах) часто может вызывать сопутствующий гипогонадизм (низкий уровень половых гормонов ). [54] [55]
В высоких дозах, передозировках или у некоторых людей с непереносимостью опиоидов оксикодон может вызывать поверхностное дыхание , замедление сердечного ритма , холодную/липкую кожу, остановки дыхания , низкое кровяное давление , сужение зрачков , циркуляторный коллапс , остановку дыхания и смерть . [46]
В 2011 году это была основная причина смертей, связанных с наркотиками, в США [56] . Однако с 2012 года героин и фентанил стали более распространенными причинами смертей, связанных с наркотиками. [56]
Также описано, что передозировка оксикодона в высоких дозах вызывает инфаркт спинного мозга и ишемическое повреждение головного мозга из-за длительной гипоксии из-за подавления дыхания. [57]
Оксикодон метаболизируется ферментами CYP3A4 и CYP2D6 . _ Следовательно, его клиренс может быть изменен ингибиторами и индукторами этих ферментов, увеличивая и уменьшая период полувыведения соответственно. [41] (Списки ингибиторов и индукторов CYP3A4 и CYP2D6 см. здесь и здесь соответственно.) Естественные генетические вариации этих ферментов также могут влиять на клиренс оксикодона, что может быть связано с широкой межиндивидуальной вариабельностью его половины. -жизнь и потенция . [41]
Ритонавир или лопинавир/ритонавир значительно повышают концентрацию оксикодона в плазме у здоровых добровольцев за счет ингибирования CYP3A4 и CYP2D6. [58] Рифампицин значительно снижает концентрацию оксикодона в плазме за счет сильной индукции CYP3A4. [59] Также имеется сообщение о применении фосфенитоина , индуктора CYP3A4, который резко снижал анальгетический эффект оксикодона у пациентов с хронической болью. [60] В каждом конкретном случае может потребоваться коррекция дозировки или приема препарата. [58] [59] [60]
Оксикодон, полусинтетический опиоид, является высокоселективным полным агонистом мю-опиоидного рецептора ( MOR). [40] [41] Это основная биологическая мишень эндогенного опиоидного нейропептида β-эндорфина . [18] Оксикодон имеет низкое сродство к δ-опиоидному рецептору (DOR) и κ-опиоидному рецептору (KOR), где он аналогичным образом является агонистом . [40] [41] После того, как оксикодон связывается с MOR, высвобождается комплекс G-белка , который ингибирует высвобождение нейротрансмиттеров клеткой за счет уменьшения количества вырабатываемого цАМФ , закрытия кальциевых каналов и открытия калиевых каналов . [65] Считается, что опиоиды, такие как оксикодон, оказывают обезболивающее действие посредством активации MOR в околоводопроводном сером (PAG) и ростральном вентромедиальном продолговатом мозге (RVM) среднем мозге. [66] И наоборот, считается, что они вызывают вознаграждение и зависимость посредством активации MOR в мезолимбическом пути вознаграждения , в том числе в вентральной покрышке , прилежащем ядре и вентральном паллидуме . [67] [68] Толерантность к анальгетическим и полезным эффектам опиоидов является сложной и возникает из-за толерантности на уровне рецепторов (например, подавление MOR ), толерантности на клеточном уровне (например, активация цАМФ) и толерантности на системном уровне (например, , нейронная адаптация за счет индукции экспрессии ΔFosB ). [69]
При пероральном приеме 20 мг оксикодона немедленного высвобождения считаются эквивалентными по обезболивающему эффекту 30 мг морфина [70] [71] , тогда как оксикодон пролонгированного действия считается в два раза более сильным, чем пероральный морфин. [72]
Как и большинство других опиоидов, оксикодон увеличивает секрецию пролактина , но его влияние на уровень тестостерона неизвестно. [40] В отличие от морфина, оксикодон не обладает иммуносупрессивной активностью (измеряется по активности естественных клеток-киллеров и продукции интерлейкина 2 in vitro ); клиническая значимость этого не выяснена. [40]
Также было обнаружено, что некоторые метаболиты оксикодона активны в качестве агонистов MOR, некоторые из которых, по сравнению с ними, имеют гораздо более высокое сродство к MOR (а также более высокую эффективность ). [73] [74] [75] Оксиморфон обладает в 3-5 раз более высоким сродством к MOR, чем оксикодон, [10] в то время как нороксикодон и нороксиморфон обладают на треть и в 3 раза более высоким сродством к MOR, соответственно. [10] [75] и активация MOR в 5-10 раз меньше при использовании нороксикодона, но в 2 раза выше при использовании нороксиморфона по сравнению с оксикодоном. [76] Нороксикодон, нороксиморфон и оксиморфон также имеют более длительный биологический период полураспада, чем оксикодон. [73] [77]
Однако, несмотря на более высокую активность некоторых его метаболитов in vitro , было установлено, что сам оксикодон обеспечивает 83,0% и 94,8% его обезболивающего эффекта после перорального и внутривенного введения соответственно. [74] Оксиморфон играет лишь незначительную роль, на его долю приходится 15,8% и 4,5% анальгетического эффекта оксикодона после перорального и внутривенного введения соответственно. [74] Хотя генотип CYP2D6 и путь введения приводят к различной скорости образования оксиморфона, неизмененное исходное соединение остается основным фактором, вносящим основной вклад в общий анальгезирующий эффект оксикодона. [74] В отличие от оксикодона и оксиморфона, нороксикодон и нороксиморфон, хотя и являются мощными агонистами MOR, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему и по этой причине оказывают лишь минимальное обезболивающее действие по сравнению с ними. [73] [76] [74] [75]
В 1997 году группа австралийских исследователей предположила (на основе исследования на крысах), что оксикодон действует на KOR, в отличие от морфина, который действует на MOR. [78] Дальнейшие исследования этой группы показали, что препарат является агонистом κ 2b -опиоидных рецепторов с высоким сродством. [79] Однако этот вывод оспаривается, в первую очередь на том основании, что оксикодон оказывает эффекты, типичные для агонистов MOR. [80] В 2006 году исследование японской группы показало, что эффект оксикодона опосредован разными рецепторами в разных ситуациях. [81] В частности, у мышей с диабетом KOR, по-видимому, участвует в антиноцицептивном эффекте оксикодона, в то время как у мышей, не страдающих диабетом, за эти эффекты, по-видимому, в первую очередь ответственен μ 1 -опиоидный рецептор. [81] [82]
Оксикодон можно вводить перорально, интраназально, внутривенно, внутримышечно или подкожно или ректально . Биодоступность оксикодона при пероральном приеме составляет в среднем от 60 до 87%, при ректальном введении такие же результаты ; интраназальный варьируется у разных людей и составляет в среднем 46%. [83]
После приема дозы обычного перорального оксикодона (с немедленным высвобождением) начало действия начинается через 10–30 минут [10] [8] , а пиковые уровни препарата в плазме достигаются примерно через 30–60 минут; [10] [8] [73] напротив, после приема дозы оксиконтина (пероральная форма с контролируемым высвобождением) пиковые уровни оксикодона в плазме достигаются примерно через три часа. [46] Продолжительность действия оксикодона мгновенного высвобождения составляет от 3 до 6 часов, хотя она может варьироваться в зависимости от человека. [10]
Оксикодон имеет объем распределения 2,6 л/кг, [84] в крови он распределяется в скелетных мышцах , печени, кишечном тракте, легких, селезенке и головном мозге. [46] В состоянии равновесия несвязанная концентрация в мозге в три раза превышает несвязанную концентрацию в крови. [85] Обычные пероральные препараты начинают уменьшать боль в течение 10–15 минут натощак; напротив, оксиконтин начинает уменьшать боль в течение одного часа. [15]
Метаболизм оксикодона у человека происходит в печени главным образом через систему цитохрома P450 и является обширным (около 95%) и сложным, со множеством второстепенных путей и образующихся метаболитов . [10] [86] Около 10% (диапазон 8–14%) дозы оксикодона выводится практически в неизмененном виде (в неконъюгированном или конъюгированном виде ) с мочой . [10] Основными метаболитами оксикодона являются нороксикодон (70%), нороксиморфон («относительно высокие концентрации»), [44] и оксиморфон (5%). [73] [76] Непосредственный метаболизм оксикодона у человека выглядит следующим образом: [10] [12] [87]
У человека N-деметилирование оксикодона в нороксикодон с помощью CYP3A4 является основным метаболическим путем, на него приходится 45% ± 21% дозы оксикодона, тогда как O-деметилирование оксикодона в оксиморфон с помощью CYP2D6 и 6-кеторедукция оксикодона в 6- оксикодолы представляют собой относительно второстепенные метаболические пути, составляя 11% ± 6% и 8% ± 6% дозы оксикодона соответственно. [10] [40]
Некоторые из непосредственных метаболитов оксикодона впоследствии конъюгируются с глюкуроновой кислотой и выводятся с мочой . [10] 6α-оксикодол и 6β-оксикодол далее метаболизируются путем N-деметилирования до нор-6α-оксикодола и нор-6β-оксикодола соответственно, а также путем N-окисления до 6α-оксикодол-N-оксида и 6β-оксикодол-оксидола. N-оксид (который впоследствии также может быть глюкуронизирован ). [10] [12] Оксиморфон также метаболизируется следующим образом: [10] [12] [87]
На первый путь из трех вышеперечисленных приходится 40% метаболизма оксиморфона, что делает оксиморфон-3-глюкуронид основным метаболитом оксиморфона, тогда как на последние два пути приходится менее 10% метаболизма оксиморфона. [87] После N-деметилирования оксиморфона нороксиморфон далее глюкуронидируется до нороксиморфон-3-глюкуронида. [87]
Поскольку оксикодон метаболизируется системой цитохрома P450 в печени, на его фармакокинетику могут влиять генетические полиморфизмы и лекарственные взаимодействия, связанные с этой системой, а также функция печени . [46] Некоторые люди являются быстрыми метаболизаторами оксикодона, в то время как другие — медленными , что приводит к полиморфизм-зависимым изменениям относительной аналгезии и токсичности. [88] [89] В то время как более высокая активность CYP2D6 увеличивает эффекты оксикодона (из-за увеличения превращения в оксиморфон), более высокая активность CYP3A4 имеет противоположный эффект и снижает эффекты оксикодона (из-за увеличения метаболизма в нороксикодон и нороксиморфон). [90] Доза оксикодона должна быть снижена у пациентов со сниженной функцией печени . [91]
Клиренс оксикодона составляет 0,8 л/мин. [84] Оксикодон и его метаболиты в основном выводятся с мочой. [92] Таким образом, оксикодон накапливается у пациентов с почечной недостаточностью. [91] Оксикодон выводится с мочой 10% в виде неизмененного оксикодона, 45% ± 21% в виде N -деметилированных метаболитов (нороксикодон, нороксиморфон, нороксикодолы), 11 ± 6% в виде O -деметилированных метаболитов (оксиморфон, оксиморфолы) и 8 % ± 6% в виде 6-кетовосстановленных метаболитов (оксикодолов). [92] [73]
Период полувыведения оксикодона составляет 4,5 часа. [84] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [15] Производитель оксиконтина, препарата оксикодона с контролируемым высвобождением, Purdue Pharma , заявил в своей патентной заявке 1992 года, что продолжительность действия оксиконтина составляет 12 часов у «90% пациентов». Компания никогда не проводила клинических исследований, в которых оксиконтин назначался бы с более частыми интервалами. В отдельной документации Purdue утверждает, что оксикодон с контролируемым высвобождением «обеспечивает облегчение боли у указанного пациента в течение как минимум 12 часов после приема». [93] Однако в 2016 году расследование Los Angeles Times показало, что «у многих людей действие препарата прекращается на несколько часов раньше», вызывая симптомы отмены опиатов и сильную тягу к оксиконтину. Один врач, Лоуренс Роббинс, сообщил журналистам, что более 70% его пациентов сообщают, что оксиконтин обеспечивает облегчение только на 4–7 часов. В 1990-х годах врачи часто переводили своих пациентов на режим дозирования один раз в восемь часов, когда те жаловались, что продолжительность действия оксиконтина слишком коротка, чтобы его можно было принимать только два раза в день. [93] [94]
Purdue категорически не одобряла эту практику: в 1995 году медицинский директор Purdue Роберт Редер написал одному врачу, что «Оксиконтин был разработан для [12-часового] дозирования… Я прошу вас не использовать [8-часовой] режим дозирования». Purdue неоднократно отправляла своим торговым представителям памятки, призывая их напоминать врачам не отклоняться от 12-часового графика дозирования. В одной из таких записок говорилось: «Прием Q8 с оксиконтином невозможен… [8-часовое дозирование] необходимо пресечь в зародыше. СЕЙЧАС!!» [93] Журналисты, освещавшие расследование, утверждали, что Purdue Pharma настаивала на 12-часовой продолжительности действия почти для всех пациентов, несмотря на доказательства обратного, чтобы защитить репутацию оксиконтина как препарата с 12-часовым действием и готовность компании медицинского страхования и управляемого медицинского обслуживания покрывают расходы на оксиконтин, несмотря на его высокую стоимость по сравнению с непатентованными опиатами, такими как морфин. [93]
Торговым представителям Purdue было поручено поощрять врачей выписывать рецепты на более высокие 12-часовые дозы вместо более частого приема. Записка от августа 1996 года торговым представителям Purdue в Теннесси, озаглавленная «$$$$$$$$$$$$$ Это бонусное время по соседству!» напомнил представителям, что их комиссионные резко возрастут, если им удастся убедить врачей прописать более крупные дозы. Журналисты Los Angeles Times , используя интервью экспертов по опиоидной зависимости, утверждают, что такие высокие дозы оксиконтина с интервалом в 12 часов создают сочетание агонии во время отмены опиатов (более низкие минимумы) и графика подкрепления , который облегчает эту агонию, способствуя развитию зависимости. [93]
Химическое название оксикодона происходит от кодеина . Химические структуры очень похожи, отличаются лишь тем, что
Он также похож на гидрокодон , отличаясь только тем, что у него есть гидроксильная группа при углероде-14. [91]
Что касается биосинтеза, оксикодон был обнаружен в экстрактах нектара семейства орхидей Epipactis helleborine ; совместно с другим опиоидом: 3-{2-{3-{3-бензилоксипропил}-3-индол, 7,8-дидегидро-4,5-эпокси-3,6-d-морфинан. [95]
Тоди и др. , 2014 представляет систему производства микробных соединений, включая оксикодон. [96] Платформа Тоди производит как натуральные, так и полусинтетические опиоиды, включая этот. [96] Эта система использует Saccharomyces cerevisiae с трансгенами из Papaver somniferum (опийного мака) и Pseudomonas putida для превращения тебаина в другие опиаты и опиоиды. [96]
Оксикодон и/или его основные метаболиты можно измерять в крови или моче для контроля клиренса , немедицинского применения, подтверждения диагноза отравления или оказания помощи в судебно-медицинском расследовании смерти. Многие коммерческие тесты для скрининга опиатов в значительной степени реагируют перекрестно с оксикодоном и его метаболитами, но хроматографические методы позволяют легко отличить оксикодон от других опиатов. [97]
Мартин Фройнд и (Якоб) Эдмунд Шпейер из Франкфуртского университета в Германии опубликовали первый синтез оксикодона из тебаина в 1916 году. [98] [99] Когда Фройнд умер в 1920 году, Шпейер написал свой некролог для Немецкого химического общества . [100] Шпейер, родившийся в еврейской семье во Франкфурте-на-Майне в 1878 году, стал жертвой Холокоста . Он умер 5 мая 1942 года, на второй день депортации из Лодзинского гетто ; его смерть была отмечена в хронике гетто. [101]
Первое клиническое применение препарата было зарегистрировано в 1917 году, через год после его первой разработки. [99] [13] Впервые он был представлен на рынке США в мае 1939 года. В начале 1928 года компания Merck представила комбинированный продукт, содержащий скополамин , оксикодон и эфедрин под немецкими инициалами ингредиентов SEE, который позже был переименован в скопедал (SCOpolamine). , ePHEDrine и eukodAL) в 1942 году. Последний раз его производили в 1987 году, но его можно смешивать . Эта комбинация, по сути, представляет собой оксикодоновый аналог « сумеречного сна » на основе морфия с добавлением эфедрина для уменьшения кровообращения и респираторных эффектов. [102] Препарат стал известен как «Чудо-наркотик 1930-х годов» в континентальной Европе и других странах, и какое-то время он был выбором Вермахта в качестве анальгетика на поле боя . Препарат был специально разработан для обеспечения того, что в заявке на патент и вкладыше к упаковке указано как «очень глубокая анальгезия и глубокая и интенсивная эйфория», а также транквилизация и антероградная амнезия , полезные в хирургических операциях и в случаях боевых ранений. Утверждается, что для этого продукта оксикодон был выбран вместо других распространенных опиатов, поскольку было показано, что он оказывает меньшее седативное действие при эквианальгетических дозах по сравнению с морфином, гидроморфоном (дилаудид) и гидрокодоном (дикодид). [103]
Сообщается, что во время операции «Гиммлер» Скофедал в большой дозе был введен заключенным, одетым в форму польской армии, во время инсценированного инцидента 1 сентября 1939 года , положившего начало Второй мировой войне. [102] [104]
В личных записях врача Адольфа Гитлера , Теодора Морелла , указывается, что Гитлер неоднократно получал инъекции «Эукодала» (оксикодона; производства Merck) и скофедала, а также кодеина долантина ( петидина ) и реже морфия ; оксикодон не удалось получить после конца января 1945 года. [105] [106]
В Соединенных Штатах Закон о контролируемых веществах (CSA) был принят Конгрессом США и подписан президентом Ричардом Никсоном 27 октября 1970 года. [107] Принятие CSA привело к тому, что все продукты, содержащие оксикодон, были классифицированы как контролируемое вещество Списка II . [108]
Purdue Pharma , частная компания, базирующаяся в Стэмфорде, штат Коннектикут, разработала рецептурное обезболивающее «Оксиконтин». Он был одобрен FDA в 1995 году после отсутствия долгосрочных исследований и оценки способности вызывать привыкание. [109] Дэвид Кесслер, в то время комиссар FDA , позже сказал об одобрении оксиконтина: «Без сомнения, это была ошибка. Это, безусловно, была одна из худших медицинских ошибок, серьезная ошибка». [110] После своего выпуска в 1995 году оксиконтин был провозглашен медицинским прорывом, препаратом длительного действия, который может помочь пациентам с умеренной и сильной болью. Препарат стал блокбастером и, как сообщается, принес Purdue около 35 миллиардов долларов дохода. [111]
Оксикодон, как и другие опиоидные анальгетики, имеет тенденцию вызывать чувство эйфории, расслабления и снижения тревоги у тех, кто употребляет их время от времени. [112] Эти эффекты делают его одним из наиболее часто злоупотребляемых фармацевтических препаратов в Соединенных Штатах. [113] Злоупотребление оксикодоном, как и родственными опиоидами в более широком смысле, характерно не только для Соединенных Штатов и является распространенным наркотиком, которым злоупотребляют во всем мире. [114] [115]
Оксикодон является наиболее широко используемым опиоидом в рекреационных целях в Америке. В Соединенных Штатах более 12 миллионов человек употребляют опиоиды в рекреационных целях. [116] По оценкам Министерства здравоохранения и социальных служб США , около 11 миллионов человек в США ежегодно потребляют оксикодон немедицинскими способами. [117]
Опиоиды стали причиной 49 000 из 72 000 смертей от передозировки наркотиков в США в 2017 году . [118] В 2007 году около 42 800 посещений отделений неотложной помощи произошло из-за «эпизодов», связанных с оксикодоном. [119] В 2008 году рекреационное использование оксикодона и гидрокодона стало причиной 14 800 смертей. Некоторые из случаев были вызваны передозировкой компонента ацетаминофена, что привело к фатальному повреждению печени. [120]
В сентябре 2013 года FDA опубликовало новые рекомендации по маркировке опиоидов длительного действия и пролонгированного действия, требующие от производителей исключить умеренную боль в качестве показания к применению, вместо этого заявив, что препарат предназначен для «болеи, достаточно сильной, чтобы требовать ежедневного, круглосуточного, длительного применения». лечение опиоидами». [121] Обновленная маркировка не будет ограничивать врачей в назначении опиоидов при умеренной боли по мере необходимости. [116]
Переформулированный оксиконтин заставляет некоторых рекреационных потребителей переходить на героин , который дешевле и его легче получить. [122]
В октябре 2017 года The New Yorker опубликовал статью о Мортимере Саклере и Purdue Pharma , посвященную их связям с производством и манипулированием рынками оксикодона. [111] Статья связывает деловую практику Рэймонда и Артура Саклер с ростом прямого фармацевтического маркетинга и, в конечном итоге, с ростом зависимости от оксикодона в Соединенных Штатах. В статье подразумевается, что семья Саклер несет некоторую ответственность за опиоидную эпидемию в США . [123] В 2019 году The New York Times опубликовала статью, подтверждающую, что Ричард Саклер , сын Рэймонда Саклера, в 2008 году сказал должностным лицам компании «измерять нашу эффективность с помощью Rx по силе, придавая более высокие показатели более высоким сильным сторонам». [124] Это было подтверждено документами, связанными с иском, поданным генеральным прокурором штата Массачусетс Маурой Хили , в котором утверждалось, что Purdue Pharma и члены семьи Саклер знали, что высокие дозы оксиконтина в течение длительного периода времени увеличивают риск серьезных заболеваний. побочные эффекты, включая привыкание. [125] Несмотря на предложение Purdue Pharma об урегулировании иска в размере 12 миллиардов долларов США, генеральные прокуроры 23 штатов, включая Массачусетс, отклонили это предложение в сентябре 2019 года. [126]
Немедицинское использование оксикодона существовало с начала 1970-х годов, но к 2015 году 91% национальной выборки потребителей инъекционных наркотиков в Австралии сообщили об употреблении оксикодона, а 27% употребляли его инъекционно за последние шесть месяцев. [127]
Смертность, связанная с опиоидами, в Онтарио увеличилась на 242% с 1969 по 2014 год. [128] К 2009 году в Онтарио было больше смертей от передозировки оксикодона, чем от передозировки кокаина. [129] Смертность от опиоидных обезболивающих выросла с 13,7 смертей на миллион жителей в 1991 году до 27,2 смертей на миллион жителей в 2004 году. [130] Немедицинское использование оксикодона в Канаде стало проблемой. Области, где оксикодон является наиболее проблематичным, - это Атлантическая Канада и Онтарио , где его немедицинское использование распространено в сельских городах, а также во многих небольших и средних городах. [131] Оксикодон также широко доступен в Западной Канаде , но метамфетамин и героин представляют собой более серьезную проблему в крупных городах, тогда как оксикодон более распространен в сельских городах. Оксикодон попадает в утечку через походы к врачам , подделку рецептов, кражи в аптеках и чрезмерное назначение рецептов. [131] [132]
Недавние составы оксикодона, особенно устойчивый к раздавливанию, жеванию, инъекциям и растворению компании Purdue Pharma OxyNEO [133] , который заменил запрещенный продукт OxyContin в Канаде в начале 2012 года, привели к снижению рекреационного использования этого опиата, но увеличили рекреационное использование более сильнодействующего наркотика фентанила. [134] Согласно исследованию Канадского центра по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами, цитируемому в журнале Maclean's , за пятилетний период в Канаде произошло не менее 655 смертей, связанных с фентанилом. [135]
В Альберте полиция Кровавого племени заявила, что с осени 2014 года по январь 2015 года таблетки оксикодона или смертельная поддельная разновидность, называемая Oxy 80s [136], содержащая фентанил , изготовленные в нелегальных лабораториях членами организованной преступности, стали причиной десяти смертей в Альберте. Запас крови , который расположен к юго-западу от Летбриджа , Альберта . [137] В 2014 году по всей провинции от передозировки фентанилом умерло около 120 жителей Альберты. [136]
Количество рецептов на оксикодон выросло в Шотландии на 430% в период с 2002 по 2008 год, что вызвало опасения по поводу проблем с использованием, которые будут аналогичны проблемам в Соединенных Штатах. [138] Первая известная смерть от передозировки в Великобритании произошла в 2002 году. [139]
В августе 2010 года Purdue Pharma переформулировала свою линию оксикодона длительного действия, продаваемую под названием OxyContin, с использованием полимера Intac [140] , чтобы сделать таблетки более трудными для измельчения или растворения в воде [141] и сократить использование оксиконтина в немедицинских целях. . [142] В апреле 2013 года FDA одобрило перемаркировку измененной версии как устойчивой к злоупотреблениям. [143]
Pfizer производит препарат оксикодона короткого действия, продаваемый под названием Oxecta, который содержит неактивные ингредиенты, называемые технологией Aversion, устойчивой к несанкционированному вмешательству. [144] Новая формула, одобренная FDA в США в июне 2011 года, хотя и не способна сдерживать пероральное употребление опиоида в рекреационных целях, делает дробление, жевание, вдыхание или инъекцию опиоида непрактичным из-за изменения его химических свойств. [145]
Оксикодон подпадает под действие международных конвенций о наркотических средствах. Кроме того, на оксикодон распространяются национальные законы, которые различаются в зависимости от страны. Конвенция Лиги Наций об ограничении производства и регулировании распространения наркотических средств 1931 года включала оксикодон. [146] Единая конвенция ООН о наркотических средствах 1961 года , пришедшая на смену конвенции 1931 года, отнесла оксикодон к Списку I. [147] Глобальные ограничения на препараты Списка I включают «ограничение производства исключительно медицинскими и научными целями» . производство, экспорт, импорт, распространение, торговля, использование и хранение этих наркотиков; «требование медицинских рецептов для поставки или отпуска [этих] лекарств отдельным лицам»; и «предотвратить накопление» количества этих наркотиков, «сверх того, которое необходимо для нормального ведения бизнеса». [147]
Оксикодон включен в Список I (взятый из Единой конвенции о наркотических средствах) Закона Содружества о наркотических средствах 1967 года . «), что означает, что это «контролируемый наркотик... который должен быть доступен для использования, но требует ограничения производства, поставок, распространения, хранения и использования для уменьшения злоупотребления, неправильного использования и физической или психологической зависимости». [149]
Оксикодон является контролируемым веществом в соответствии со Списком I Закона о контролируемых наркотиках и веществах (CDSA). [150]
В феврале 2012 года Онтарио принял закон, позволяющий расширить уже существующую систему отслеживания лекарств, финансируемых государством, включив в нее те лекарства, которые застрахованы частным образом. Эта база данных будет функционировать для выявления и мониторинга попыток пациентов получить рецепты у нескольких врачей или получить их в нескольких аптеках. Другие провинции предложили аналогичное законодательство, а в некоторых, например в Новой Шотландии, уже действуют законы о мониторинге употребления рецептурных лекарств. Эти изменения совпали с другими изменениями в законодательстве Онтарио, направленными на борьбу со злоупотреблением обезболивающими и высоким уровнем зависимости от таких наркотиков, как оксикодон. По состоянию на 29 февраля 2012 года Онтарио принял закон об исключении оксикодона из государственной программы льгот по лекарствам провинции. Это был первый случай в провинции, который исключил из списка препарат, вызывающий привыкание. Новый закон запрещает выписывать рецепты на OxyNeo, за исключением определенных пациентов в рамках Программы исключительного доступа, включая паллиативную помощь, и при других смягчающих обстоятельствах. Пациенты, которым уже прописан оксикодон, получат страховое покрытие OxyNeo еще на один год, после чего его применение будет запрещено, если только это не указано в программе исключительного доступа. [151]
Большая часть законодательной деятельности возникла из-за решения Purdue Pharma в 2011 году начать модификацию состава оксиконтина, чтобы его было сложнее измельчить для вдыхания или инъекции. Новая формула OxyNeo предназначена для профилактики в этом отношении и сохраняет свою эффективность в качестве обезболивающего. С момента принятия Закона о безопасности и осведомленности о наркотиках Онтарио взяло на себя обязательство сосредоточить внимание на наркозависимости, особенно на мониторинге и выявлении проблемных рецептов опиоидов, а также на обучении пациентов, врачей и фармацевтов. [152] Этот Закон, принятый в 2010 году, обязывает создать единую базу данных для реализации этого намерения. [153] Как общественность, так и медицинское сообщество восприняли закон положительно, хотя были высказаны опасения по поводу последствий законодательных изменений. Поскольку законы в основном регулируются на уровне провинций, многие полагают, что необходима национальная стратегия для предотвращения контрабанды через границы провинций из юрисдикций с более мягкими ограничениями. [154]
В 2015 году устойчивый к злоупотреблению препарат OxyNEO от Purdue Pharma и шесть генерических версий оксиконтина с 2012 года были в утвержденном для всей Канады списке рецептов. В июне 2015 года тогдашний федеральный министр здравоохранения Рона Эмброуз объявила, что в течение трех лет все продукты оксикодона будут продаваться Канада должна быть устойчивой к несанкционированному вмешательству. Некоторые эксперты предупредили, что у производителей дженериков может не быть технологии для достижения этой цели, что может дать Purdue Pharma монополию на этот опиат. [155]
Против группы компаний и филиалов Purdue по всей Канаде было возбуждено несколько коллективных исков. Истцы утверждают, что производители фармацевтических препаратов не соблюдали стандарты ухода и проявили при этом халатность. Эти иски ссылаются на более ранние судебные решения в США, согласно которым Purdue несет ответственность за неправомерную маркетинговую практику и неправильный брендинг. С 2007 года компании Purdue выплатили более 650 миллионов канадских долларов в рамках урегулирования судебных разбирательств или уголовных штрафов.
Препарат находится в Приложении III Закона о наркотиках ( Betäubungsmittelgesetz или BtMG). [156] Закон позволяет только врачам, стоматологам и ветеринарам назначать оксикодон, а федеральное правительство регулирует назначения (например, требуя отчетности). [156]
Оксикодон регулируется частью I Приложения 1 Главы 134 Постановления Гонконга об опасных наркотиках. [157]
Оксикодон является запрещенным препаратом в Японии. Его импорт и экспорт строго ограничены специально назначенными организациями, имеющими предварительное разрешение на его импорт. В ходе громкого дела американец, который был топ-менеджером Toyota, жившим в Токио и утверждавшим, что не знает закона, был арестован за ввоз оксикодона в Японию. [158] [159]
Оксикодон внесен в список препаратов класса А в Законе Сингапура о злоупотреблении наркотиками , что означает, что правонарушения, связанные с наркотиками, влекут за собой самое строгое наказание. Осуждение за несанкционированное изготовление наркотика влечет за собой минимальное наказание в виде 10 лет лишения свободы и телесное наказание в виде 5 ударов тростью и максимальное наказание в виде пожизненного заключения или 30 лет тюремного заключения и 15 ударов тростью. [160] Минимальное и максимальное наказание за несанкционированный оборот наркотиков составляют соответственно 5 лет лишения свободы и 5 ударов тростью и 20 лет лишения свободы и 15 ударов тростью. [161]
Оксикодон является препаратом класса А в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками 1971 года . [162] За хранение наркотиков класса А, которые «считаются наиболее опасными», хранение без рецепта карается тюремным заключением на срок до семи лет, штрафом в неограниченном размере или тем и другим. [163] Незаконный оборот наркотиков наказывается лишением свободы на срок до пожизненного заключения или штрафом в неограниченном размере или и тем, и другим. [163] Оксикодон входит в список препаратов Списка 2 согласно Положениям о злоупотреблении наркотиками 2001 года, которые «предусматривают определенные исключения из положений Закона о злоупотреблении наркотиками 1971 года». [164]
В соответствии с Законом о контролируемых веществах оксикодон является контролируемым веществом Списка II, как сам по себе, так и в составе многокомпонентного лекарства. [165] DEA перечисляет оксикодон как для продажи, так и для использования в производстве других опиоидов под номером ASCCN 9143, а в 2013 году утвердил следующие совокупные годовые квоты на производство: 131,5 метрических тонн для продажи по сравнению со 153,75 метрических тонн в 2012 году и 10,25 метрических тонн для переработки, без изменений по сравнению с предыдущим годом. [166] В 2020 году хранение оксикодона было декриминализировано в американском штате Орегон . [167]
По оценкам Международного комитета по контролю над наркотиками, в 1998 году во всем мире было произведено 11,5 коротких тонн (10,4 т) оксикодона; [168] к 2007 году этот показатель вырос до 75,2 коротких тонн (68,2 т). [168] На долю США в 2007 году пришлось 82% потребления - 51,6 коротких тонн (46,8 т). На долю Канады, Германии, Австралии и Франции вместе взятых приходилось 13% потребления в 2007 году. [168] [169] В 2010 году 1,3 коротких тонны (1,2 т) оксикодона были незаконно изготовлены с использованием поддельных отпечатков таблеток. Это составило 0,8% потребления. По данным Международного комитета по контролю над наркотиками, эти запрещенные таблетки позже были конфискованы Управлением по борьбе с наркотиками США. [170] Совет также сообщил, что в 2010 году было произведено 122,5 коротких тонн (111,1 т). Это число снизилось с рекордно высокого уровня в 135,9 коротких тонн (123,3 т) в 2009 году. [171]
Расширенные выражения соединения оксикодона в научной литературе включают «дигидрогидроксикодеинон», [1] [172] [173] «Эвкодал», [172] [173] «Эукодал», [5] [13] «14-гидроксидигидрокодеинон», [1] [172] и «Нукодан». [172] [173] В конвенции ЮНЕСКО слово «оксикодон» переводится следующим образом: оксикодон (голландский), оксикодон (французский), оксикодона (испанский), الأوكسيكودون (арабский),羟考酮(китайский) и оксикодон (русский). ). [174]
Слово «оксикодон» не следует путать с « оксандролоном », « оксазепамом », « оксибутинином », « окситоцином » или « роксанолом ». [175]
Другие торговые марки включают Longtec и Shortec. [176]
В этом исследовании лечение CR-оксикодоном было безопасным и эффективным, и его характеристики будут полезны при лечении боли.
В CSA, принятом в 1970 году, приводятся примеры конкретно перечисленных веществ в одном списке, а также составов, содержащих их в разных списках. CSA также предоставляет механизм освобождения определенных составов и продуктов от регулирования. ... Каждое из этих веществ включено в Список II CSA. Однако составы/продукты, содержащие ограниченное количество этих веществ в сочетании с алкалоидом изохинолина или одним или несколькими активными ненаркотическими ингредиентами в признанных терапевтических количествах, были включены в Список III или V CSA (Публичный закон 91-513, раздел 202). . ... Интересно отметить, что не было установлено никаких критериев для дифференциального контроля опиоидного оксикодона Списка II и его комбинированных продуктов. Таким образом, оксикодон и все продаваемые отдельные и комбинированные продукты включены в Список II.