stringtranslate.com

Рецептор свободных жирных кислот 2

Рецептор свободных жирных кислот 2 ( FFAR2 ), также известный как рецептор 43, сопряженный с G-белком (GPR43), представляет собой родопсин-подобный рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR), кодируемый геном FFAR2 . [5] У людей ген FFAR2 расположен на длинном плече хромосомы 19 в позиции 13.12 (19q13.12). [6]

FFAR2, как и другие GPCR, расположен на клеточной мембране и активируется путем связывания специфических лигандов , регулируя различные клеточные функции. [7] FFAR2 является частью семейства рецепторов свободных жирных кислот , которое также включает FFAR1 (GPR40), FFAR3 (GPR41) и FFAR4 (GPR120). FFAR2 и FFAR3 активируются короткоцепочечными жирными кислотами (SCFA), тогда как FFAR1 и FFAR4 реагируют на длинноцепочечные жирные кислоты . [8] [9]

SCFA, вырабатываемые кишечными бактериями, играют ключевую роль в различных функциях организма, активируя FFAR2. Этот рецептор участвует в регуляции уровня инсулина и глюкозы, воспалении, развитии жировой ткани и росте некоторых раковых и нераковых клеток. [10] Благодаря своей роли в этих процессах FFAR2 изучался на предмет его потенциального участия в таких состояниях, как диабет , воспаление, ожирение, кетоацидоз , некоторые типы рака, неврологические заболевания и инфекции. [11] [12]

Терапия, нацеленная на FFAR2, разрабатывается с целью модуляции его активности в этих условиях, предлагая потенциально новые методы лечения заболеваний, на которые влияют SCFA. [13]

Активаторы и ингибиторы

FFAR2 и FFR3 активируются в основном короткоцепочечными жирными кислотами (SCFA), длина которых составляет от 2 до 6 атомов углерода (см. Длина жирных кислот ). У людей уксусная кислота , которая имеет 2 атома углерода, является сильным активатором FFAR2, но очень слабым активатором FFAR3; [14] пропионовая и масляная кислоты , которые имеют 3 и 4 атома углерода соответственно, являются сильными активаторами как FFAR2, так и FFAR3; [15] пентановая кислота , которая имеет 5 атомов углерода, является слабым активатором FFAR2, но сильным активатором FFAR3; [16] и гексановая кислота , которая имеет 6 атомов углерода, является слабым активатором FFAR3 [9], но ее влияние на FFAR2 не было описано. [14] Совсем недавно было показано , что жирная кислота кетонового тела , ацетоуксусная кислота , хотя и не классифицируется как SCFA, активирует FFAR2 с эффективностью, аналогичной уксусной и пропионовой кислотам. [17]

Было разработано много препаратов, которые связываются с активностью FFAR2 и регулируют ее. 1) MOMBA, Sorbate [15] и Compound 1 [18] являются ортостатическими агонистами, т. е. они связываются с тем же сайтом, что и SCFA, чтобы активировать FFAR2. 2) Compound 58 и AZ1729 являются положительными аллостерическими агонистами, т. е. они связываются с FFAR2 в сайте, отличном от ортостатического сайта связывания, и сами по себе не изменяют активность FFAR2, но усиливают способность SCFA и других ортостатических агонистов FFAR2 активировать FFAR2. [18] 3) CATPB и BTI-A-404 являются обратными агонистами, т. е. они связываются с тем же сайтом, что и SCFA, но вызывают ответ, противоположный вызываемому SCFA. [19] 4) 4-CMTB [15] и TUG-1375 [11] [20] классифицируются как агонисты FFAR2, но необходимы исследования для определения их участков связывания с FFAR2. И 5) GLPG0974 является аллостерическим антагонистом, т. е. он ингибирует человеческий FFAR2, связываясь с сайтом, отличным от сайта связывания SCFAs. GLPGO908 не связывается и не ингибирует FFAR2 грызунов [20] , но тем не менее GLPG0974 оказывает воздействие на грызунов . Такие нецелевые действия , как эти, должны быть рассмотрены, но часто не учитываются в исследованиях действия препаратов SCFAs и FFAR2. [15] Кроме того, SCFAs имеют много действий, которые не связаны с FFAR2, например, они активируют FFAR3, GPR109A (теперь называемый рецептором гидроксикарбоновой кислоты 2 или HCA2) и два других GPRs, Olfr78 и Olfr558. [10] Большинство исследований, представленных здесь, включают эксперименты, в которых действия SCFAs и регулирующих FFAR2 препаратов в клетках и животных дополнительно тестируются на клетках и животных, которые были созданы для экспрессии относительно небольшого количества или отсутствия FFAR2 с использованием методов нокдауна гена или нокаута гена соответственно. Эффекты SCFAs и препаратов должны быть снижены или отсутствовать в клетках и животных, которые недостаточно экспрессируют или не экспрессируют FFAR2.

Распределение в тканях

Исследования обнаружили белок FFAR2 и/или его информационную РНК (индикатор экспрессии белка FFAR2) в следующих типах клеток, клеточных линиях и тканях: 1) энтероэндокринные К-клетки человека и грызунов , т. е. клетки, расположенные в эпителии тонкого кишечника; 2) энтероэндокринные L-клетки человека и грызунов , т. е. клетки, расположенные в эпителии тонкого кишечника и толстой кишки; [21] [22] [23] [24] 3) жировая ткань человека и грызунов и/или культивированные жировые клетки; [21] 4) клетки в островках поджелудочной железы человека и грызунов (эти островки содержат бета-клетки и альфа-клетки , которые синтезируют и секретируют инсулин и глюкагон соответственно в кровь); [25] 5) клетки в и/или полученные из клеток в селезенке человека или мыши, лимфатических узлах , костном мозге и крови (например, моноциты, лимфоциты [ 23] и нейтрофилы [26] ); 6) мышиные [27] и, на основании косвенных исследований, человеческие [28] дендритные клетки ; 7) клетки в или полученные из клеток в почках человека и/или грызунов, сердцах, мозге (например, гипоталамусе ), плодных оболочках и плацентах ; [23] [29] 8) клетки во вкусовых сосочках языка человека; [23] 9) почечные артерии , аорты и подвздошные артерии мыши ; [30] 10) различные линии человеческих клеток, включая клетки рака толстой кишки SW480, SW620, HT-29 и T84, клетки рака толстой кишки NCI-H716, имеющие морфологию лимфобластов , клетки колоректального рака Caco-2 , клетки рака двенадцатиперстной кишки Hutu-80, клетки липосаркомы SW872 , клетки рака молочной железы MDA-MB-231 , MDA-MB-436 и MCF7 , клетки рака печени Huh7 и JHH-4, клетки острого миелоидного лейкоза THP-1 , клетки острого промиелоцитарного лейкоза U937 и K562 миелогенные лейкозные клетки; [23] и 11) различные линии клеток мышей и крыс, обсуждаемые ниже. FFAR2 также экспрессируется в широком спектре тканей у других животных, таких как коровы, свиньи, овцы, кошки и собаки. [23]

Образование короткоцепочечных жирных кислот

Пероральное введение глюкозы вызывает гораздо большее повышение уровня инсулина в крови и гораздо меньшее повышение уровня глюкозы в крови, чем те, которые вызываются внутривенными инфузиями глюкозы. Это различие, называемое эффектом инкретина , обусловлено активацией кишечных клеток, несущих FFAR2, короткоцепочечными жирными кислотами (SCFA), которые выделяют кишечные бактерии . [31] Микробиота внутри тонкого и толстого кишечника животных и людей состоит из широкого спектра микроорганизмов и вирусов . Микроорганизмы поглощают пищу, которую потребляют их хозяева, включая растворимые пищевые волокна , например, резистентный крахмал , ксантановую камедь и инулин , все три из которых устойчивы к пищеварительным ферментам хозяев. [32] Некоторые микроорганизмы (например, анаэробные бактерии [33] ) ферментируют [21] эти пищевые волокна, образуя и затем выделяя SCFA (в первую очередь уксусную, пропионовую и масляную кислоты [34] ). [35] Относительные уровни этих трех SCFA в кишечнике человека составляют около 60:20:20 соответственно. [13] Кишечные SCFA активируют клетки, несущие FFAR2, в близлежащих стенках кишечника, а также попадают в кровоток, чтобы активировать клетки, несущие FFAR2, в отдаленных тканях. [10] SCFA также могут вырабатываться и выделяться бактериями и/или клетками-хозяевами в тканях, содержащих бактериальные инфекции. [13]

Клиническое значение

Диабет

Тип 2

SCFA, выделяемые бактериями, потребляющими растворимую клетчатку в кишечнике, активируют FFAR2 на близлежащих кишечных L-клетках. Это стимулирует эти клетки секретировать GLP-1 (т. е. глюкагоноподобный пептид-1) и PYY (т. е. пептид YY) в кровь. GLP-1 стимулирует бета-клетки поджелудочной железы секретировать инсулин в кровь и подавляет альфа-клетки поджелудочной железы секретировать глюкагон в кровь. Поскольку инсулин заставляет клетки поглощать глюкозу из крови, а глюкагон заставляет печень выделять глюкозу в кровь, активация FFAR2 L-клеток снижает уровень глюкозы в крови. Кроме того, PYY [36] и GLP-1 [37] снижают аппетит и потребление пищи. Выделяемые SCFA также активируют FFAR2 на близлежащих кишечных K-клетках, чтобы имитировать их секрецию GIP (т. е. глюкозозависимого инсулинотропного полипептида). GIP стимулирует секрецию инсулина, но, возможно, как это ни парадоксально, также стимулирует секрецию глюкагона; Однако, чистый эффект GIP заключается в снижении уровня глюкозы в крови. GIP также замедляет моторику желудка. [14] [38] Кроме того, как GLP-1, так и GIP защищают бета-клетки поджелудочной железы от гибели путем апоптоза (см. запрограммированная гибель клеток ). [14] SCFA, выделяемые кишечными микроорганизмами, также проходят через эпителий кишечника, чтобы попасть в кровоток [34] и активировать FFAR2 на клетках, расположенных в отдаленных тканях, таких как бета-клетки поджелудочной железы [36] и жировые клетки жировой ткани . [34]

У лиц с диабетом 2 типа, особенно в запущенных случаях, эффект инкретина почти полностью утрачен. [39] В исследовании здоровых мужчин, не страдающих диабетом, лечили антагонистом рецептора GLP-1 (т. е. блокатором активации рецептора) эксендином (9-39) NH2a (также называемым авекситидом [40] ), антагонистом рецептора GIP GIP (3-30) NH2 [41] или обоими антагонистами и проводили им пероральный тест на толерантность к глюкозе . Мужчины, получавшие лечение любым из этих препаратов, отреагировали на тест на толерантность скромным снижением уровня инсулина в крови и скромным повышением уровня глюкозы в крови. Однако мужчины, получавшие лечение обоими антагонистами, отреагировали очень низким уровнем инсулина и очень высоким уровнем глюкозы в крови: их ответы были аналогичны ответам у лиц с диабетом 2 типа. [39] [42] Это исследование показывает, что 1) стимуляция FFAR2 на клетках K и L с помощью SCFA лежит в основе различий между пероральными и внутривенными глюкозными нагрузками, определяемыми эффектом инкретина, и 2) FFAR2 функционирует для регуляции уровня инсулина и глюкозы в крови. Это не доказывает, что диабет 2 типа является заболеванием FFAR2-инкретина: секреция инкретинов после кормления ( т. е. GLP-1 и GIP) нарушается при диабете 2 типа, но нарушение, по-видимому, в первую очередь является результатом снижения чувствительности альфа-клеток поджелудочной железы к GLP-1. Этот вывод подтверждается исследованиями, показывающими, что у людей с диабетом 2 типа, которые лечатся большими количествами GLP-1 и подвергаются внутривенной глюкозе, наблюдаются изменения уровня инсулина и глюкозы в крови, которые аналогичны таковым у людей без диабета. [39] Действительно, агонисты ГПП-1, например, Дулаглутид , [43] и первый в своем роде агонист ГПП-1 и ГИП, Тирзепатид , [44] используются для лечения диабета 2 типа.

Тип 1

Мыши с нокаутированным геном Ffar2 (т. е. мыши, у которых были удалены или инактивированы гены Ffar2 ) имеют сниженную массу бета-клеток поджелудочной железы при рождении и во взрослом возрасте, но у них не развивается диабет. [45] Однако у них развивается дефектная секреция инсулина, непереносимость глюкозы ( преддиабетическое состояние у людей, проявляющееся повышенным уровнем глюкозы в крови) [46] и ожирение. [23] Эта модель мыши имеет некоторые, но не все особенности, обнаруженные при диабете 1 типа у человека. В частности, диабет 1 типа у человека является, по крайней мере, частично генетически предрасположенным аутоиммунным заболеванием , при котором иммунная система человека вызывает воспаление в островках поджелудочной железы, которое повреждает их бета-, альфа- и другие клетки. [14] Не страдающие ожирением мыши с диабетом , т. е. мыши NOD, могут быть более подходящей моделью человеческого заболевания. Эти мыши генетически предрасположены к развитию повреждающего ткани воспаления в островках поджелудочной железы, недостаточности инсулина и явному диабету. Мыши NOD, которых кормили диетой HAMSA или HAMSB (т. е. пребиотической диетой, которая вызывает высокий уровень уксусной кислоты или масляной кислоты в кишечнике соответственно), были частично защищены, а мыши, которых кормили комбинацией этих двух диет, были полностью защищены от развития диабета. Примечательно, что мыши NOD с нокаутом гена Ffar2 имели гораздо большее воспаление островков поджелудочной железы и гораздо меньшую защиту от развития диабета при любой из этих диет. [47] Наконец, исследование детей с преддиабетом 1 типа (на основе наличия у них антител против нескольких антигенов островков поджелудочной железы ) показало, что дети с низким уровнем кишечных бактерий, продуцирующих SCFA, имели более высокий риск прогрессирования диабета 1 типа, чем дети с более высоким уровнем этих бактерий в кишечнике. [48] Эти результаты свидетельствуют о том, что активация FFAR2 кишечными SCFA подавляет развитие диабета 1 типа у мышей и людей и может делать это за счет уменьшения воспаления с повреждением клеток островков поджелудочной железы. [9] [47] [48] [49]

Воспаление

FFAR2 экспрессируется в различных клетках, участвующих в развитии воспалительных реакций , таких как нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, регуляторные Т-клетки и Т-хелперные клетки . FFAR2 часто, по-видимому, участвует в подавлении провоспалительных действий этих клеток и, таким образом, в развитии воспаления. Например: 1) по сравнению с контрольными мышами, у мышей с нокаутом гена Ffar2 развилось более тяжелое и неразрешающееся воспаление при колитах , артритах , перитонитах и ​​астме ; 2) у мышей без микробов , у которых отсутствуют кишечные короткоцепочечные жирные кислоты, также наблюдалось более тяжелое заболевание при этих моделях колита, артрита и астмы; 3) в модели колита, вызванной декстрансульфатом натрия, у мышей с нокаутом гена Ffar2 развилось более тяжелое заболевание, чем у контрольных мышей; [9] [50] 4) два исследования показали, что нормальные мыши, но не мыши с нокаутом гена Ffar2 , которых кормили пребиотической диетой, которая обеспечивает более высокий уровень короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике, были защищены от развития аллергических реакций на пищу ; [9] [51] 5) последнее исследование также показало, что пребиотическая диета была полностью защитной у мышей с нокаутом гена Ffar3 [51] (аллергические реакции являются подтипом воспалительных реакций [52] ); и 6) исследования на мышах и людях показывают, что FFAR2 участвует в подавлении воспаления островков поджелудочной железы, лежащего в основе развития диабета 1 типа (см. предыдущий раздел). Однако другие исследования сообщили, что FFAR2 способствует воспалению. [53] Два исследования показали, что у мышей с нокаутом гена FFAR2 наблюдалось менее тяжелое заболевание в модели колита, вызванного декстрансульфатом натрия, по сравнению с контрольными мышами. [9] А в другом исследовании сообщалось, что уровень РНК-мессенджера FFAR2 в циркулирующих моноцитах крови был повышен у людей с подагрой по сравнению с теми, у кого не было подагры, и еще больше повышался во время обострений их заболевания; исследование предположило, что FFAR2 участвует в запуске обострений подагры. [54] Примечательно, что исследование, основанное на предпосылке, что FFAR2 способствует воспалению, изучало влияние GLPG0974, мощного аллостерического антагониста-ингибитора FFAR2, [15] [55] на пациентов с воспалительным заболеванием язвенным колитом . Исследование прошло через клинические исследования фазы I и II.которые обнаружили, что препарат безопасен (т. е. нетоксичен), но неэффективен в снижении легкой и средней степени тяжести язвенного колита (дальнейшая разработка GLPG609 была прекращена [56] ). [15] Хотя большинство исследований предполагают, что FFAR2 подавляет воспаление у людей и мышей, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, способствует ли FFAR2 некоторым типам воспаления и почему. [9] [23] [53]

Адипогенез, ожирение, липолиз и кетогенез

Ангиогенез и ожирение

Исследования разошлись во мнениях относительно влияния FFAR2 на адипогенез (то есть образование жировых клеток и жировой ткани из клеток-предшественников), а также на развитие ожирения. [9] [21] Противоречия, о которых сообщают различные исследовательские группы, необходимо разрешить с помощью дальнейших исследований, чтобы составить четкую картину действия FFAR2 на адипогенез и ожирение. [21] [53]

липолиз

Многочисленные исследования показали, что SCFA и препараты, активирующие FFAR2, ингибируют липолиз (т. е. ферментативное гидролитическое расщепление клеточных триглицеридов на их компоненты жирные кислоты и глицерин ) у мышей и их культивируемых жировых клетках. [21] Например: уксусная и пропионовая кислоты ингибировали липолиз у мышей (что определяется по снижению уровня жирных кислот в крови), а также в их изолированных культивируемых жировых клетках, но не делали этого у мышей с нокаутом гена Ffar2 или их изолированных жировых клетках. [21] [57] Было проведено очень мало исследований FFAR2 и липолиза у людей. В двух исследованиях сообщалось, что уксусная кислота подавляла уровень жирных кислот в крови у людей, но не определялось, связан ли этот эффект с FFAR2. [57] [58] [59] Обратите внимание, что в мышиной модели сильного стресса, т. е. голодания, активация FFAR2 стимулировала липолиз (см. следующий раздел о кетогенезе и кетоацидозе). [17] FFAR2, по-видимому, оказывает очень разное воздействие на липолиз у мышей в зависимости от их энергетических условий и статуса питания. [9] Хотя было высказано предположение, что SCFA и FFAR2 стимулируют липолиз у людей на диетах с низким содержанием глюкозы (исследование описано в разделе «Кетогенез и кетоацидоз»), роль FFAR2 в этой стимуляции неясна и требует дальнейшего изучения. [60]

Кетогенез и кетоацидоз

Кетогенез — это состояние, при котором печень выделяет кетоновые тела , то есть ацетоуксусную кислоту, бета-гидроксимасляную кислоту и ацетон , в кровь. Это происходит, когда уровень глюкозы в крови умеренно низок, например, во время сна, голодания , диеты, [61] беременности и в первые 28 дней после рождения (то есть в неонатальный период); эта форма кетогенеза связана с умеренным повышением уровня кетоновых тел в крови и, из-за их повышенного высвобождения из жировой ткани, жирных кислот. [60] Циркулирующие кетоновые тела и жирные кислоты служат питательными веществами для поддержания функционирования критических органов, таких как мышцы, сердце, почки и мозг, когда уровень глюкозы в крови слишком низок для этого. [60] Во время серьезных стрессовых состояний, таких как диабетический кетоацидоз и недиабетический кетоацидоз из-за чрезмерного потребления алкоголя, лекарств, токсинов или голодания (см. разделы о кетогенезе по каждому из этих состояний), уровень глюкозы в крови очень низкий, уровень кетоновых тел и жирных кислот в крови очень высокий, и (из-за высокого уровня кетоновых тел и жирных кислот в крови) кровь становится чрезвычайно кислой . Это состояние, форма ацидоза , называемая кетоацидозом , является опасным для жизни. [19] Помимо того, что одно из циркулирующих кетоновых тел служит питательным веществом для тканей и подкислителем крови, одно из циркулирующих кетоновых тел, по-видимому, имеет еще одну функцию: ацетоуксусная кислота активирует FFAR2. В мышиной модели кетогенеза, вызванного голоданием: 1) концентрация ацетоацетата в плазме была заметно увеличена как у мышей дикого типа, так и у мышей с нокаутом гена Ffar2 , в то время как в то же время уровни уксусной, пропионовой и масляной кислот в плазме были, как следствие голодания, намного ниже тех, которые активируют FFAR2; 2) уровни свободных жирных кислот в плазме были повышены у мышей дикого типа, но не у мышей с нокаутом гена Ffar2 ; 3) вес жировой ткани был значительно выше у мышей с нокаутом гена Ffar2 , чем у мышей дикого типа; и 4) безжировая масса тела в двух группах мышей была сопоставима. [17] Эти результаты показывают, что у мышей активация FFAR2 на жировых клетках, вызванная ацетоуксусной кислотой, стимулирует липолиз и, таким образом, повышение уровней жирных кислот в плазме, которое происходит при легком и тяжелом кетоацидозе. Таким образом, FFAR2, по-видимому, играет физиологическую роль в легком, но патологическую роль в тяжелом кетогенезе у мышей. [17] [60] Связь ацетоуксусной кислоты-FFAR2-липолиза может наблюдаться у людей.Кетогенные диеты , т. е. диеты с низким содержанием углеводов , использовались для лечения различных неврологических заболеваний. У людей, придерживающихся этих диет, развивается легкая форма кетогенеза, состоящая из умеренно высоких уровней кетоновых тел и жирных кислот в крови. Повышенные уровни жирных кислот у людей, придерживающихся этих диет, могут быть вызваны стимуляцией липолиза активацией FFAR2, вызванной ацетоуксусной кислотой, на их жировых клетках. Высокие уровни бета-гидроксимасляной кислоты в крови могут активировать рецептор гидроксикарбоновой кислоты 2 на жировых клетках, чтобы аналогичным образом вызвать повышенные уровни жирных кислот в крови. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эту роль FFAR2 в повышении уровней жирных кислот в крови у людей, придерживающихся кетогенной диеты. [60]

Сосудистые заболевания

Инфузия SCFA, активирующих FFAR2, т. е. уксусной, пропионовой или масляной кислоты, мышам вызывает кратковременное падение артериального давления. [62] Аналогичным образом, пациенты, проходящие гемодиализ с использованием раствора для гемодиализа, содержащего уксусную кислоту, имеют повышенный риск развития гипотензии по сравнению с пациентами, проходящими диализ с использованием раствора без уксусной кислоты. [63] Кроме того, у мышей с нокаутом гена FFAR2 развился периваскулярный фиброз (который является индикатором заболевания кровеносных сосудов [64] ), более высокое конечное диастолическое артериальное давление и более высокое пульсовое давление . [65] Наконец, в модели гипертонии с инфузией ангиотензина II у мышей наблюдалось снижение уровня FFAR2 в тканях почек по сравнению с контрольными мышами [62] , а исследование на людях показало, что уровень FFAR2 в циркулирующих лейкоцитах у людей с гипертонией был значительно ниже, чем у людей с нормальным артериальным давлением. [66] Эти результаты свидетельствуют о том, что FFAR2 снижает артериальное давление, а также сосудистые заболевания, вызванные гипертонией, у мышей и людей, и поддерживают дальнейшие исследования для изучения этих взаимосвязей. [62]

Рак

Предварительные исследования показывают, что FFAR2 может быть вовлечен в некоторые типы рака. [67] 1) Одно исследование показало, что уровни FFAR2 были повышены при раке желудка и толстой кишки у человека , хотя другое исследование сообщило, что уровни FFAR2 были заметно снижены при колоректальном раке у человека. Эти результаты показывают, что FFAR2 может способствовать развитию и/или прогрессированию рака желудка у человека, но его влияние на колоректальный рак у человека требует дальнейшего изучения. [19] 2) В модели рака толстой кишки, связанного с воспалением, вызванной декстрансульфатом натрия, у мышей с пониженным уровнем FFAR2 развились более крупные и больше опухолей, чем у контрольных мышей. [68] Это исследование показывает, что FFAR2 подавляет развитие и/или прогрессирование колоректального рака, связанного с воспалением, у мышей; его роль в колоректальном раке, связанном с воспалением у человека (например, колоректальном раке, развивающемся при язвенном колите ), не была выяснена. [9] 3) По сравнению с их нормальными тканями легких, ткани рака легких 42 пациентов имели более низкие уровни FFAR2, но не FFAR1, FFAR3 или FFAR4. [69] 4) Масляная кислота ингибировала пролиферацию и запускала апоптоз в культивируемых клетках рака легких человека A549 ; [70] дальнейшие исследования клеток рака легких человека A549, а также H1299 показали, что пропионовая кислота ингибировала их стимулированную миграцию, инвазивность и рост колоний в анализах клеточной культуры, но не делала этого в клетках A549 или H1299 с нокаутом гена FFAR2 . [69] Эти результаты свидетельствуют о том, что FFAR2 может ингибировать развитие и/или прогрессирование рака легких человека. [69] [70] (Исследования также показали, что SCFA подавляют пролиферацию и вызывают апоптоз в культивируемых клетках человеческого рака молочной железы MCF-7 [71] и рака мочевого пузыря NaB [72], но ни одно из исследований не определило, были ли их действия связаны с FFAR2.) Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения и расширения этих предварительных результатов и распространения их на другие типы рака. [9] [67]

Нервная система

Микроглия — это резидентные иммунные клетки центральной нервной системы (т. е. головного и спинного мозга). Они играют ключевую роль в развитии и поддержании нервных тканей [73] и опосредуют воспалительные реакции, например, на бактериальную инвазию, а также патологические воспаления, которые лежат в основе многих неврологических заболеваний. [74] [12] Исследования показали, что по сравнению с контрольными мышами, у мышей без микробов (у которых отсутствуют SCFA в желудочно-кишечном тракте) наблюдаются повышенные уровни незрелой микроглии по всему мозгу; добавление SCFA нормализовало зрелость микроглиальных клеток. Кроме того, у мышей с нокаутом гена Ffar2 также наблюдались повышенные уровни незрелой микроглии по всему мозгу. Эти исследования показывают, что FFAR2 необходим для созревания и, следовательно, функциональности микроглии у мышей. [9] [10] Поскольку мышиные микроглиальные клетки не экспрессируют FFAR2, неясны клетки, несущие FFAR2, ответственные за созревание и, следовательно, функциональность микроглии мыши. [9]

Исследования показали, что стимулирование продукции SCFA кишечной микробиотой может подавлять развитие и/или прогрессирование различных неврологических заболеваний человека, в частности болезни Паркинсона , болезни Альцгеймера , оптического нейромиелита и рассеянного склероза . Считается, что эта связь включает, по крайней мере, частично подавление воспаления, связанного с этими заболеваниями, вызванное SCFA. [74] [75] С несколько меньшим количеством доказательств другие исследования показали, что SCFR могут подавлять развитие и/или прогрессирование аутизма человека , шизофрении , сосудистой деменции , инсультов , патологических тревожных и депрессивных расстройств, [74] [12] поведенческих и социальных коммуникативных расстройств, [76] и послеоперационной когнитивной дисфункции . [77] Некоторые из этих исследований упоминают возможность того, что вызванная SCFA активация FFAR2 подавляет эти заболевания и расстройства, но не приводят никаких доказательств в поддержку этого. Исследования часто предполагают, что SCFA действуют посредством различных других механизмов для достижения своих неврологических эффектов. [78] Более того, роль SCFAs у людей с этими заболеваниями может быть неясной. Например, два обширных обзора показали, что исследования роли кишечных SCFAs у пациентов с рассеянным склерозом были неубедительными. [79] [80] Необходимо определить точные роли SCFAs, FFAR2 и других предполагаемых причинных факторов в этих неврологических заболеваниях и расстройствах. [74] [75]

Инфекции

Бактериальный

Исследования показали, что бактериальные инфекции мочевыводящих путей человека, влагалища (то есть бактериальный вагиноз ), десен (то есть периодентит ) и абсцессы в различных тканях связаны с высокими концентрациями SCFA, особенно уксусной кислоты, в местах инфекции или, при инфекциях мочевыводящих путей, в моче. Эти SCFA могут вырабатываться и выделяться бактериями и/или клетками-хозяевами в инфицированных областях. [13] Несколько исследований предположили, что SCFA действуют через FFAR2, подавляя эти инфекции. 1) По сравнению с контрольными мышами, у мышей с нокаутом гена Ffar2 были более тяжелые инфекции в моделях бактериальных инфекций Citrobacter rodentium , Klebsiella pneumoniae , Clostridioides difficile , [13] и Streptococcus pneumoniae . [81] 2) Инъекция уксусной кислоты в брюшину за полчаса до или через 6 часов после инъекции бактерий Staphylococcus aureus в кровоток мышей уменьшила признаки тяжелого заболевания, количество потерянной массы тела и количество бактерий, извлеченных из печени, селезенки и почек; эти снижения не наблюдались у мышей с отключенным геном Fffar2 . [82] И, 3) более высокие уровни циркулирующей в клетках крови РНК-мессенджера FFAR2 были связаны с более высокими показателями выживаемости у пациентов с сепсисом , т. е. распространенными бактериальными инфекциями, по сравнению с пациентами с более низкими уровнями РНК-мессенджера FFAR2 в клетках крови. [83] Эти исследования показывают, что FFAR2 снижает тяжесть указанных бактериальных инфекций у людей и мышей, и рекомендуют дальнейшие исследования роли FFAR2 в этих и других бактериальных инфекциях. [13]

Популярный

У мышей, которым в течение 4 недель предварительно давали диету, повышающую уровень их кишечных SCFA, снизились уровни вируса и легочное воспаление в ходе респираторно-синцитиальной вирусной инфекции; эти снижения не наблюдались у мышей с нокаутированным геном Ffar2 или у мышей, которым предварительно давали антибиотики для снижения уровня их кишечных SCFA. Таким образом, SCFA активировал FFAR2, по-видимому, снижая тяжесть этой вирусной инфекции у мышей. [13] Различные результаты были получены в исследовании, изучающем способность вируса гриппа А проникать и тем самым инфицировать клетки рака легких человека A549 и макрофаги мыши 264RAW .7. Снижение FFAR2 с помощью методов нокдауна гена снизило способность вируса проникать в оба типа клеток. Обработка клеток A549 агонистами FFAR2, либо 4-CMTB, либо соединением 58, также подавляла проникновение вируса в эти клетки. Анализ этого ингибирования показал, что вирус гриппа А проникал в эти клетки, связываясь с рецепторами сиаловой кислоты на их поверхностной мембране; это связывание запускало эндоцитоз , т. е. интернализацию рецепторов сиаловой кислоты этих клеток вместе с прикрепленными к ним вирусами. Часть вируса, связанного с рецептором сиаловой кислоты, также связывается с FFAR 2 и активирует его; эта активация увеличивала эндоцитоз, вызванный связыванием вируса с рецепторами сиаловой кислоты. [84] 4-CMTB и соединение 58 блокировали способность вируса, связанного с сиаловой кислотой, усиливать эндоцитоз. [84] [15]

Гетеромер рецептора FFAR2-FFAR3

Димер белка FFAR2-FFAR3 , также называемый гетеромером рецептора FFAR2-FFAR3 , состоит из отдельных белков FFAR2 и FFAR3, соединенных вместе. Этот димер был обнаружен в моноцитах, выделенных из крови человека, и макрофагах, которые были дифференцированы из этих моноцитов (см. дифференциация моноцитов в макрофаги ). Как и другие димеры белков, димер белка FFAR2-FFAR3 имел активности, которые отличались от каждого из его мономерных белков FFAR. Однако димеры FFAR2-FFAR3 пока не были связаны с определенными функциями, клиническими расстройствами или клиническими заболеваниями. [85]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000126262 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000051314 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтреза: рецептор свободных жирных кислот FFAR1 1».
  6. ^ Kalis M, Levéen P, Lyssenko V, Almgren P, Groop L, Cilio CM (ноябрь 2007 г.). «Варианты гена FFAR1 связаны с функцией бета-клеток». PLOS ONE . ​​2 (11): e1090. Bibcode :2007PLoSO...2.1090K. doi : 10.1371/journal.pone.0001090 . PMC 2042513 . PMID  17987108. 
  7. ^ Weis WI, Kobilka BK (июнь 2018 г.). «Молекулярная основа активации рецептора, связанного с G-белком». Annual Review of Biochemistry . 87 : 897–919. doi :10.1146/annurev-biochem-060614-033910. PMC 6535337. PMID 29925258  . 
  8. ^ Karmokar PF, Moniri NH (декабрь 2022 г.). «Онкогенная сигнализация рецепторов свободных жирных кислот FFA1 и FFA4 в клетках карциномы молочной железы человека». Биохимическая фармакология . 206 : 115328. doi : 10.1016/j.bcp.2022.115328. PMID  36309079.
  9. ^ abcdefghijklm Кимура И, Ичимура А, Охуэ-Китано Р, Игараси М (январь 2020 г.). «Рецепторы свободных жирных кислот в здоровье и патологии». Physiological Reviews . 100 (1): 171–210. doi : 10.1152/physrev.00041.2018 . PMID  31487233.
  10. ^ abcd Ikeda T, Nishida A, Yamano M, Kimura I (ноябрь 2022 г.). «Короткоцепочечные жирные кислотные рецепторы и кишечная микробиота как терапевтические мишени при метаболических, иммунных и неврологических заболеваниях». Pharmacology & Therapeutics . 239 : 108273. doi : 10.1016/j.pharmthera.2022.108273. PMID  36057320.
  11. ^ ab Loona DP, Das B, Kaur R, Kumar R, Yadav AK (2023). «Рецепторы свободных жирных кислот (FFAR): новые терапевтические цели для лечения сахарного диабета». Current Medicinal Chemistry . 30 (30): 3404–3440. doi :10.2174/0929867329666220927113614. PMID  36173072.
  12. ^ abc Mirzaei R, Bouzari B, Hosseini-Fard SR, Mazaheri M, Ahmadyousefi Y, Abdi M и др. (Июль 2021 г.). «Роль короткоцепочечных жирных кислот, полученных из микробиоты, в расстройствах нервной системы». Биомедицина и фармакотерапия . 139 : 111661. doi : 10.1016/j.biopha.2021.111661 . PMID  34243604.
  13. ^ abcdefg Schlatterer K, Peschel A, Kretschmer D (2021). «Короткоцепочечные жирные кислоты и активация FFAR2 — новый вариант лечения инфекций?». Frontiers in Cellular and Infection Microbiology . 11 : 785833. doi : 10.3389/fcimb.2021.785833 . PMC 8674814. PMID  34926327 . 
  14. ^ abcde Priyadarshini M, Lednovich K, Xu K, Gough S, Wicksteed B, Layden BT (май 2021 г.). "FFAR из толпы микробиома кишечника: рецепторы SCFA при патологии T1D". Метаболиты . 11 (5): 302. doi : 10.3390/metabo11050302 . PMC 8151283. PMID  34064625 . 
  15. ^ abcdefg Milligan G, Barki N, Tobin AB (март 2021 г.). «Химические подходы к исследованию функций рецептора свободных жирных кислот 2» (PDF) . Тенденции в фармакологических науках . 42 (3): 191–202. doi :10.1016/j.tips.2020.12.003. PMID  33495026. S2CID  231712546.
  16. ^ Brown AJ, Goldsworthy SM, Barnes AA, Eilert MM, Tcheang L, Daniels D и др. (март 2003 г.). «Связанные с белком Orphan G рецепторы GPR41 и GPR43 активируются пропионатом и другими короткоцепочечными карбоновыми кислотами». Журнал биологической химии . 278 (13): 11312–9. doi : 10.1074/jbc.M211609200 . PMID  12496283.
  17. ^ abcd Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Mukouyama H, Nishida A, Watanabe K, Igarashi M и др. (ноябрь 2019 г.). «Рецептор кетоновых тел GPR43 регулирует липидный метаболизм в кетогенных условиях». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (47): 23813–23821. Bibcode : 2019PNAS..11623813M. doi : 10.1073/pnas.1912573116 . PMC 6876247. PMID  31685604 . 
  18. ^ ab Lind S, Holdfeldt A, Mårtensson J, Granberg KL, Forsman H, Dahlgren C (ноябрь 2021 г.). «Множественные сайты распознавания лигандов в рецепторе свободных жирных кислот 2 (FFA2R) направляют различные паттерны активации нейтрофилов». Биохимическая фармакология . 193 : 114762. doi : 10.1016/j.bcp.2021.114762 . PMID  34499871. S2CID  237471881.
  19. ^ abc Carretta MD, Quiroga J, López R, Hidalgo MA, Burgos RA (2021). «Участие короткоцепочечных жирных кислот и их рецепторов в воспалении кишечника и раке толстой кишки». Frontiers in Physiology . 12 : 662739. doi : 10.3389/fphys.2021.662739 . PMC 8060628. PMID  33897470. 
  20. ^ ab Hansen AH, Sergeev E, Bolognini D, Sprenger RR, Ekberg JH, Ejsing CS и др. (Ноябрь 2018 г.). «Открытие мощного агониста тиазолидинового свободного жирного рецептора 2 с благоприятными фармакокинетическими свойствами». Журнал медицинской химии . 61 (21): 9534–9550. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b00855 . PMID  30247908.
  21. ^ abcdefg Al Mahri S, Malik SS, Al Ibrahim M, Haji E, Dairi G, Mohammad S (февраль 2022 г.). «Рецепторы свободных жирных кислот (FFAR) в жировой ткани: физиологическая роль и терапевтические перспективы». Cells . 11 (4): 750. doi : 10.3390/cells11040750 . PMC 8870169 . PMID  35203397. 
  22. ^ Ивасаки К, Харада Н, Сасаки К, Ямане С, Иида К, Сузуки К и др. (март 2015 г.). «Рецептор свободных жирных кислот GPR120 высоко экспрессируется в энтероэндокринных клетках К верхнего отдела тонкого кишечника и играет важную роль в секреции GIP после приема жира». Эндокринология . 156 (3): 837–46. doi : 10.1210/en.2014-1653. hdl : 2433/215430 . PMID 25535828  .
  23. ^ abcdefgh Мишра СП, Карунакар П, Тарафдер С, Ядав Х (июнь 2020 г.). «Рецепторы свободных жирных кислот 2 и 3 как сенсоры микробных метаболитов для формирования здоровья хозяина: фармакофизиологический взгляд». Biomedicines . 8 (6): 154. doi : 10.3390/biomedicines8060154 . PMC 7344995 . PMID  32521775. 
  24. ^ Jorsal T, Rhee NA, Pedersen J, Wahlgren CD, Mortensen B, Jepsen SL и др. (февраль 2018 г.). «Энтероэндокринные клетки K и L у здоровых людей и людей с диабетом 2 типа». Diabetologia . 61 (2): 284–294. doi : 10.1007/s00125-017-4450-9 . PMID  28956082.
  25. ^ Лорза-Гил Э., Кайзер Г., Рексен Ульвен Э., Кёниг Г.М., Герст Ф., Окендо М.Б. и др. (октябрь 2020 г.). «Агонисты FFA2, но не FFA3 ингибируют GSIS псевдоостровков человека: сравнительное исследование с островками мыши и клетками INS-1E крысы». Scientific Reports . 10 (1): 16497. doi :10.1038/s41598-020-73467-5. PMC 7536384 . PMID  33020504. 
  26. ^ Lind S, Holdfeldt A, Mårtensson J, Sundqvist M, Kenakin TP, Björkman L, et al. (Июнь 2020 г.). «Взаимозависимые аллостерические модуляторы свободных жирных кислот рецепторов 2 синергически вызывают функциональную селективную активацию и десенсибилизацию нейтрофилов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1867 (6): 118689. doi : 10.1016/j.bbamcr.2020.118689 . PMID  32092308.
  27. ^ Lavoie S, Chun E, Bae S, Brennan CA, Gallini Comeau CA, Lang JK и др. (апрель 2020 г.). «Экспрессия рецептора свободных жирных кислот 2 дендритными клетками предотвращает их экспрессию интерлейкина 27 и необходима для поддержания мукозального барьера и иммунного ответа против колоректальных опухолей у мышей». Гастроэнтерология . 158 (5): 1359–1372.e9. doi :10.1053/j.gastro.2019.12.027. PMC 7291292. PMID  31917258 . 
  28. ^ Xiu W, Chen Q, Wang Z, Wang J, Zhou Z (декабрь 2020 г.). «Продвижение экспрессии амфирегулина дендритными клетками с помощью короткоцепочечных жирных кислот, полученных из микробиоты, регулируется GPR43 и Blimp-1». Biochemical and Biophysical Research Communications . 533 (3): 282–288. doi :10.1016/j.bbrc.2020.09.027. PMID  32958255. S2CID  221843901.
  29. ^ Nilsson NE, Kotarsky K, Owman C, Olde B (апрель 2003 г.). «Идентификация рецептора свободных жирных кислот, FFA2R, экспрессируемого на лейкоцитах и ​​активируемого короткоцепочечными жирными кислотами». Biochemical and Biophysical Research Communications . 303 (4): 1047–52. doi :10.1016/S0006-291X(03)00488-1. PMID  12684041.
  30. ^ Pluznick JL, Protzko RJ, Gevorgyan H, Peterlin Z, Sipos A, Han J, et al. (март 2013 г.). «Обонятельный рецептор, реагирующий на сигналы, полученные от кишечной микробиоты, играет роль в секреции ренина и регуляции кровяного давления». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (11): 4410–5. Bibcode : 2013PNAS..110.4410P. doi : 10.1073/pnas.1215927110 . PMC 3600440. PMID  23401498 . 
  31. ^ Nauck MA, Meier JJ (февраль 2018 г.). «Инкретиновые гормоны: их роль в здоровье и болезнях». Диабет, ожирение и метаболизм . 20 (Приложение 1): 5–21. doi : 10.1111/dom.13129 . PMID  29364588.
  32. ^ de Vos WM, Tilg H, Van Hul M, Cani PD (май 2022 г.). «Микробиом кишечника и здоровье: механистические идеи». Gut . 71 (5): 1020–1032. doi :10.1136/gutjnl-2021-326789. PMC 8995832 . PMID  35105664. 
  33. ^ Mazhar M, Zhu Y, Qin L (февраль 2023 г.). «Взаимодействие пищевых волокон и кишечной микробиоты влияет на диабет 2 типа, вырабатывая короткоцепочечные жирные кислоты». Foods . 12 (5): 1023. doi : 10.3390/foods12051023 . PMC 10001013 . PMID  36900540. 
  34. ^ abc Kasarello K, Cudnoch-Jedrzejewska A, Czarzasta K (2023). "Связь микробиоты кишечника и мозга через иммунную и нейроэндокринную сигнализацию". Frontiers in Microbiology . 14 : 1118529. doi : 10.3389/fmicb.2023.1118529 . PMC 9907780. PMID  36760508 . 
  35. ^ Bermudez LE, Young LS (1987). «Фагоцитоз и внутриклеточное уничтожение комплекса Mycobacterium avium макрофагами человека и мыши». Бразильский журнал медицинских и биологических исследований = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas . 20 (2): 191–201. PMID  3690054.
  36. ^ ab Ghislain J, Poitout V (март 2021 г.). «Нацеливание липидных GPCR на лечение сахарного диабета 2 типа — прогресс и проблемы». Nature Reviews. Эндокринология . 17 (3): 162–175. doi :10.1038/s41574-020-00459-w. PMID  33495605. S2CID  231695737.
  37. ^ Kim YA, Keogh JB, Clifton PM (июнь 2018 г.). «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и чувствительность к инсулину». Nutrition Research Reviews . 31 (1): 35–51. doi :10.1017/S095442241700018X. PMID  29037268.
  38. ^ Müller TD, Finan B, Bloom SR, D'Alessio D, Drucker DJ, Flatt PR и др. (декабрь 2019 г.). «Глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1)». Молекулярный метаболизм . 30 : 72–130. doi : 10.1016/j.molmet.2019.09.010. PMC 6812410. PMID  31767182 . 
  39. ^ abc Holst JJ, Gasbjerg LS, Rosenkilde MM (июль 2021 г.). «Роль инкретинов в функции инсулина и гомеостазе глюкозы». Эндокринология . 162 (7). doi :10.1210/endocr/bqab065. PMC 8168943. PMID  33782700 . 
  40. ^ Tan M, Lamendola C, Luong R, McLaughlin T, Craig C (август 2020 г.). «Безопасность, эффективность и фармакокинетика повторного подкожного введения авекситида (эксендина 9-39) для лечения постбариатрической гипогликемии». Диабет, ожирение и метаболизм . 22 (8): 1406–1416. doi :10.1111/dom.14048. PMID  32250530. S2CID  214809891.
  41. ^ Lynggaard MB, Gasbjerg LS, Christensen MB, Knop FK (декабрь 2020 г.). «GIP(3-30)NH2 — инструмент для изучения физиологии GIP». Current Opinion in Pharmacology . 55 : 31–40. doi :10.1016/j.coph.2020.08.011. PMID  33053504. S2CID  222420789.
  42. ^ Gasbjerg LS, Helsted MM, Hartmann B, Jensen MH, Gabe BN, Sparre-Ulrich AH и др. (Май 2019 г.). «Отдельные и комбинированные глюкометаболические эффекты эндогенного глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и глюкагоноподобного пептида 1 у здоровых людей». Диабет . 68 (5): 906–917. doi : 10.2337/db18-1123 . PMID  30626611.
  43. ^ Скотт Л. Дж. (февраль 2020 г.). «Дулаглутид: обзор при диабете 2 типа». Лекарственные средства . 80 (2): 197–208. doi :10.1007/s40265-020-01260-9. PMID  32002850. S2CID  210954338.
  44. ^ Брэдли CL, Макмиллин SM, Хванг AY, Шеррилл CH (июль 2023 г.). «Тирзепатид, новейшее лекарство от диабета 2 типа: обзор литературы и его значение для клинической практики». Анналы фармакотерапии . 57 (7): 822–836. doi :10.1177/10600280221134127. PMID  36367094. S2CID  253457679.
  45. ^ Villa SR, Priyadarshini M, Fuller MH, Bhardwaj T, Brodsky MR, Angueira AR и др. (июнь 2016 г.). «Потеря рецептора свободных жирных кислот 2 приводит к нарушению массы островков и выживанию бета-клеток». Scientific Reports . 6 : 28159. Bibcode :2016NatSR...628159V. doi :10.1038/srep28159. PMC 4914960 . PMID  27324831. 
  46. ^ McNelis JC, Lee YS, Mayoral R, van der Kant R, Johnson AM, Wollam J, et al. (сентябрь 2015 г.). «GPR43 усиливает функцию β-клеток при ожирении». Диабет . 64 (9): 3203–17. doi :10.2337/db14-1938. PMC 4542437. PMID  26023106 . 
  47. ^ ab Mariño E, Richards JL, McLeod KH, Stanley D, Yap YA, Knight J, et al. (Май 2017). «Микробные метаболиты кишечника ограничивают частоту аутоиммунных Т-клеток и защищают от диабета 1 типа». Nature Immunology . 18 (5): 552–562. doi :10.1038/ni.3713. PMID  28346408. S2CID  30078908.
  48. ^ ab Harbison JE, Roth-Schulze AJ, Giles LC, Tran CD, Ngui KM, Penno MA и др. (август 2019 г.). «Дисбиоз микробиома кишечника и повышенная проницаемость кишечника у детей с аутоиммунитетом островков и диабетом 1 типа: проспективное когортное исследование». Pediatric Diabetes . 20 (5): 574–583. doi :10.1111/pedi.12865. hdl : 11343/285878 . PMID  31081243. S2CID  153308576.
  49. ^ Simon MC, Reinbeck AL, Wessel C, Heindirk J, Jelenik T, Kaul K и др. (январь 2020 г.). «Отчетливые изменения морфологии кишечника и микробиоты характеризуют ускоренное начало диабета у мышей с диабетом без ожирения». Журнал биологической химии . 295 (4): 969–980. doi : 10.1074/jbc.RA119.010816 . PMC 6983849. PMID  31822562 . 
  50. ^ Масловски КМ, Виейра АТ, Нг А, Кранич Дж, Сьерро Ф, Ю Д и др. (октябрь 2009 г.). «Регуляция воспалительных реакций микробиотой кишечника и хемоаттрактантным рецептором GPR43». Nature . 461 (7268): 1282–6. Bibcode :2009Natur.461.1282M. doi :10.1038/nature08530. PMC 3256734 . PMID  19865172. 
  51. ^ ab Tan J, McKenzie C, Vuillermin PJ, Goverse G, Vinuesa CG, Mebius RE и др. (июнь 2016 г.). «Пищевые волокна и бактериальные короткоцепочечные жирные кислоты улучшают оральную переносимость и защищают от пищевой аллергии через различные клеточные пути». Cell Reports . 15 (12): 2809–24. doi :10.1016/j.celrep.2016.05.047. hdl : 1885/153817 . PMID  27332875.
  52. ^ Han X, Krempski JW, Nadeau K (декабрь 2020 г.). «Достижения и новые разработки в механизмах аллергического воспаления». Аллергия . 75 (12): 3100–3111. doi : 10.1111/all.14632 . PMID  33068299.
  53. ^ abc Ang Z, Ding JL (2016). «GPR41 и GPR43 при ожирении и воспалении — защитная или причинная роль?». Frontiers in Immunology . 7 : 28. doi : 10.3389/fimmu.2016.00028 . PMC 4734206. PMID  26870043. 
  54. ^ Orji OC, López-Domínguez MB, Sandoval-Plata G, Guetta-Baranes T, Valdes AM, Doherty M и др. (Февраль 2023 г.). «Повышенная экспрессия генов FFAR2 и SOC3 связана с подагрой». Ревматология . 62 (2): 977–983. doi :10.1093/rheumatology/keac360. PMC 9891400. PMID  35731142 . 
  55. ^ Namour F, Galien R, Van Kaem T, Van der Aa A, Vanhoutte F, Beetens J, et al. (Июль 2016 г.). «Безопасность, фармакокинетика и фармакодинамика GLPG0974, сильного и селективного антагониста FFA2, у здоровых мужчин». British Journal of Clinical Pharmacology . 82 (1): 139–48. doi :10.1111/bcp.12900. PMC 4917808 . PMID  26852904. 
  56. ^ Сергеев Э., Хансен А.Х., Болоньини Д., Каваками К., Киши Т., Аоки Дж. и др. (октябрь 2017 г.). «Одна внеклеточная аминокислота в рецепторе свободных жирных кислот 2 определяет селективность видов антагонистов и смещение выбора G-белка». Научные отчеты . 7 (1): 13741. Бибкод : 2017NatSR...713741S. дои : 10.1038/s41598-017-14096-3. ПМЦ 5653858 . ПМИД  29061999. 
  57. ^ ab Ge H, Li X, Weiszmann J, Wang P, Baribault H, Chen JL и др. (сентябрь 2008 г.). «Активация рецептора 43, связанного с G-белком, в адипоцитах приводит к ингибированию липолиза и подавлению свободных жирных кислот плазмы». Эндокринология . 149 (9): 4519–26. doi : 10.1210/en.2008-0059 . PMID  18499755.
  58. ^ Суокас А., Купари М., Хейккиля Дж., Линдрос К., Юликахри Р. (февраль 1988 г.). «Острые сердечно-сосудистые и метаболические эффекты ацетата у мужчин». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 12 (1): 52–8. doi :10.1111/j.1530-0277.1988.tb00132.x. ПМИД  3279860.
  59. ^ Laurent C, Simoneau C, Marks L, Braschi S, Champ M, Charbonnel B, et al. (Июль 1995). «Влияние ацетата и пропионата на выработку глюкозы печенью натощак у людей». Европейский журнал клинического питания . 49 (7): 484–91. PMID  7588498.
  60. ^ abcde Spigoni V, Cinquegrani G, Iannozzi NT, Frigeri G, Maggiolo G, Maggi M и др. (2022). «Активация рецепторов, связанных с G-белком, кетоновыми телами: клиническое значение кетогенной диеты при метаболических нарушениях». Границы эндокринологии . 13 : 972890. дои : 10.3389/fendo.2022.972890 . ПМЦ 9631778 . ПМИД  36339405. 
  61. ^ Aalling NN, Nedergaard M, DiNuzzo M (июль 2018 г.). «Изменения метаболизма в головном мозге во время сна». Current Neurology and Neuroscience Reports . 18 (9): 57. doi :10.1007/s11910-018-0868-9. PMC 6688614. PMID  30014344 . 
  62. ^ abc Xu J, Moore BN, Pluznick JL (октябрь 2022 г.). «Рецепторы жирных кислот с короткой цепью и регуляция артериального давления: премия Совета по гипертонии за выдающиеся научные достижения в середине карьеры 2021 г.». Гипертония . 79 (10): 2127–2137. doi :10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.18558. PMC 9458621 . PMID  35912645. S2CID  251222823. 
  63. ^ де Секера П., Перес-Гарсия Р., Молина М., Альварес-Фернандес Г., Муньос-Гонсалес Р.И., Мерида Э. и др. (2022). «Преимущества использования цитрата перед ацетатом в качестве стабилизатора в гемодиализной жидкости: рандомизированное исследование ABC-treat». Нефрология . 42 (3): 327–337. дои : 10.1016/j.nefroe.2021.12.003 . ПМИД  36210622.
  64. ^ Чжуан Р., Чен Дж., Ченг Х.С., Асса С., Джамайяр А., Пандей АК и др. (май 2022 г.). «Периваскулярный фиброз опосредован сигнальной осью KLF10-IL-9 в CD4+ Т-клетках». Исследование кровообращения . 130 (11): 1662–1681. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.121.320420. ПМЦ 9149118 . ПМИД  35440172. 
  65. ^ Kaye DM, Shihata WA, Jama HA, Tsyganov K, Ziemann M, Kiriazis H и др. (апрель 2020 г.). «Дефицит пребиотических волокон и недостаточная сигнализация через рецепторы, чувствительные к метаболитам кишечника, приводят к сердечно-сосудистым заболеваниям». Circulation . 141 (17): 1393–1403. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043081 . hdl : 10536/DRO/DU:30135388 . PMID  32093510. S2CID  211476145.
  66. ^ Nakai M, Ribeiro RV, Stevens BR, Gill P, Muralitharan RR, Yiallourou S и др. (сентябрь 2021 г.). «Эссенциальная гипертензия связана с изменениями в микробных метаболических путях кишечника: многоцентровой анализ амбулаторного артериального давления». Гипертензия . 78 (3): 804–815. doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.17288 . PMID  34333988.
  67. ^ ab Mirzaei R, Afaghi A, Babakhani S, Sohrabi MR, Hosseini-Fard SR, Babolhavaeji K и др. (Июль 2021 г.). «Роль короткоцепочечных жирных кислот, полученных из микробиоты, в развитии и профилактике рака». Биомедицина и фармакотерапия . 139 : 111619. doi : 10.1016/j.biopha.2021.111619 . PMID  33906079.
  68. ^ Pan P, Oshima K, Huang YW, Agle KA, Drobyski WR, Chen X и др. (август 2018 г.). «Потеря FFAR2 способствует развитию рака толстой кишки из-за эпигенетической дисрегуляции супрессоров воспаления». International Journal of Cancer . 143 (4): 886–896. doi :10.1002/ijc.31366. PMC 6041131. PMID  29524208 . 
  69. ^ abc Kim MJ, Kim JY, Shin JH, Kang Y, Lee JS, Son J и др. (июнь 2023 г.). «FFAR2 противодействует прогрессированию рака легких, вызванному TLR2 и TLR3, посредством ингибирования сигнальной оси AMPK-TAK1 для активации NF-κB». Cell & Bioscience . 13 (1): 102. doi : 10.1186/s13578-023-01038-y . PMC 10249240 . PMID  37287005. 
  70. ^ ab Xiao X, Xu Y, Chen H (май 2020 г.). «Путь TRAF6-TXNIP, активируемый бутиратом натрия, влияет на пролиферацию и миграцию клеток A549». Cancer Medicine . 9 (10): 3477–3488. doi :10.1002/cam4.2564. PMC 7221305 . PMID  31578830. 
  71. ^ Semaan J, El-Hakim S, Ibrahim JN, Safi R, Elnar AA, El Boustany C (июль 2020 г.). «Сравнительное влияние бутирата натрия и пропионата натрия на пролиферацию, клеточный цикл и апоптоз в клетках рака молочной железы человека MCF-7». Breast Cancer (Токио, Япония) . 27 (4): 696–705. doi :10.1007/s12282-020-01063-6. PMID  32095987. S2CID  211265423.
  72. ^ Wang F, Wu H, Fan M, Yu R, Zhang Y, Liu J и др. (март 2020 г.). «Бутират натрия ингибирует миграцию и индуцирует аутофагию, зависимую от пути AMPK-mTOR, и апоптоз, опосредованный ROS, через ось miR-139-5p/Bmi-1 в клетках рака мочевого пузыря человека». FASEB Journal . 34 (3): 4266–4282. doi : 10.1096/fj.201902626R . PMID  31957111. S2CID  210832147.
  73. ^ Борст К., Дюма А.А., Принц М. (октябрь 2021 г.). «Микроглия: иммунные и неиммунные функции». Иммунитет . 54 (10): 2194–2208. doi :10.1016/j.immuni.2021.09.014. PMID  34644556. S2CID  238858388.
  74. ^ abcd Кастильо-Альварес Ф., Марзо-Сола М.Е. (2022). «Роль микробиоты кишечника в развитии различных неврологических заболеваний». Neurologia . 37 (6): 492–498. doi : 10.1016/j.nrleng.2019.03.026 . PMID  35779869.
  75. ^ ab Sun Y, Zhang H, Zhang X, Wang W, Chen Y, Cai Z и др. (июнь 2023 г.). «Стимулирование челнока астроцит-нейрон-глутамат-глутамин с помощью SCFA способствует облегчению болезни Альцгеймера». Redox Biology . 62 : 102690. doi :10.1016/j.redox.2023.102690. PMC 10122027 . PMID  37018970. 
  76. ^ Stilling RM, van de Wouw M, Clarke G, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF (октябрь 2016 г.). «Нейрофармакология бутирата: хлеб и масло оси микробиота-кишечник-мозг?». Neurochemistry International . 99 : 110–132. doi :10.1016/j.neuint.2016.06.011. PMID  27346602. S2CID  207124576.
  77. ^ Luo A, Li S, Wang X, Xie Z, Li S, Hua D (2021). «Цефазолин улучшает анестезию и вызванные хирургическим вмешательством когнитивные нарушения, модулируя функцию гематоэнцефалического барьера, кишечные бактерии и короткоцепочечные жирные кислоты». Frontiers in Aging Neuroscience . 13 : 748637. doi : 10.3389/fnagi.2021.748637 . PMC 8548472. PMID  34720997 . 
  78. ^ Eicher TP, Mohajeri MH (июнь 2022 г.). «Перекрывающиеся механизмы действия мозгоактивных бактерий и бактериальных метаболитов в патогенезе распространенных заболеваний мозга». Питательные вещества . 14 (13): 2661. doi : 10.3390/nu14132661 . PMC 9267981. PMID  35807841 . 
  79. ^ Valburg C, Sonti A, Stern JN, Najjar S, Harel A (апрель 2021 г.). «Диетические факторы при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите и рассеянном склерозе: всесторонний обзор». Рассеянный склероз (Хаундмиллс, Бейзингсток, Англия) . 27 (4): 494–502. doi :10.1177/1352458520923955. PMID  32406797. S2CID  218633615.
  80. ^ Ghezzi L, Cantoni C, Pinget GV, Zhou Y, Piccio L (июль 2021 г.). «Воздействие на кишечник для лечения рассеянного склероза». Журнал клинических исследований . 131 (13). doi : 10.1172/JCI143774. PMC 8245171. PMID  34196310 . 
  81. ^ Galvão I, Tavares LP, Corrêa RO, Fachi JL, Rocha VM, Rungue M и др. (2018). «Метаболический сенсорный рецептор GPR43 играет роль в контроле инфекции Klebsiella pneumoniae в легких». Frontiers in Immunology . 9 : 142. doi : 10.3389/fimmu.2018.00142 . PMC 5826235. PMID  29515566 . 
  82. ^ Schlatterer K, Beck C, Schoppmeier U, Peschel A, Kretschmer D (июль 2021 г.). «Acetate Sensing by GPR43 alarms neutrophils and protects from heavy sepsis». Communications Biology . 4 (1): 928. doi :10.1038/s42003-021-02427-0. PMC 8324776 . PMID  34330996. 
  83. ^ Carr ZJ, Van De Louw A, Fehr G, Li JD, Kunselman A, Ruiz-Velasco V (январь 2018 г.). «Повышенная экспрессия рецепторов FFA2/GPR43 в цельной крови связана с повышением 30-дневной выживаемости у пациентов с сепсисом». BMC Research Notes . 11 (1): 41. doi : 10.1186 /s13104-018-3165-4 . PMC 5771199. PMID  29338778. 
  84. ^ ab Wang G, Jiang L, Wang J, Zhang J, Kong F, Li Q и др. (январь 2020 г.). «Связанный с G-белком рецептор FFAR2 способствует интернализации во время проникновения вируса гриппа A». Журнал вирусологии . 94 (2). doi :10.1128/JVI.01707-19. PMC 6955252 . PMID  31694949. 
  85. ^ Ang Z, Xiong D, Wu M, Ding JL (январь 2018 г.). «Гетеромеризация рецептора FFAR2-FFAR3 модулирует восприятие короткоцепочечных жирных кислот». FASEB Journal . 32 (1): 289–303. doi : 10.1096/fj.201700252RR . PMC 5731126. PMID  28883043 . 

Дальнейшее чтение