stringtranslate.com

Hsp90

Доменная структура дрожжевого Hsp90, индуцируемого нагреванием. Вверху : Кристаллографическая структура димерного Hsp90. [1] Связанные молекулы АТФ представлены сферами, заполняющими пространство. Внизу : 1D последовательность дрожжевого Hsp90. NTD = N-концевой домен (красный), MD = средний домен (зеленый), CTD = C-концевой домен (синий).
Кристаллографическая структура связывающего кармана АТФ Hsp90, где АТФ представлена ​​в виде шара и палочки (атомы углерода = серый, азот = синий, кислород = красный, фосфор = оранжевый), а Hsp90 изображен в виде твердой поверхности (отрицательно заряженный = красный, положительно заряженный = синий, электростатически нейтральный = серый). [1]
Клешневое движение Hsp90, сопряженное с циклом АТФазы . NTD = N-концевой домен, MD = средний домен, CTD = C-концевой домен.
Цикл шаперона Hsp90. X/Y представляет собой незрелый не полностью свернутый белок, такой как стероидный рецептор . Hsp40 , Hsp70 и p23 являются партнерскими шаперонами, в то время как Hop является ко-шапероном . Кроме того, XX представляет собой зрелый правильно свернутый димер белка.

Hsp90 ( белок теплового шока 90 ) — это белок-шаперон , который помогает другим белкам правильно сворачиваться , стабилизирует белки против теплового стресса и способствует деградации белков . Он также стабилизирует ряд белков, необходимых для роста опухоли, поэтому ингибиторы Hsp90 исследуются в качестве противораковых препаратов.

Белки теплового шока , как класс, являются одними из наиболее высокоэкспрессируемых клеточных белков среди всех видов. [3] Как следует из их названия, белки теплового шока защищают клетки при стрессе от повышенных температур. Они составляют 1–2% от общего белка в нестрессовых клетках. Однако, когда клетки нагреваются, доля белков теплового шока увеличивается до 4–6% клеточных белков. [4]

Белок теплового шока 90 (Hsp90) является одним из наиболее распространенных белков, связанных с теплом. «90» происходит от того факта, что его масса составляет примерно 90 килодальтон . Белок массой 90 кДа считается довольно большим для нефибриллярного белка. Hsp90 обнаружен у бактерий и всех ветвей эукариот , но, по-видимому, отсутствует у архей . [5] В то время как цитоплазматический Hsp90 необходим для жизнеспособности при любых условиях у эукариот , бактериальный гомолог HtpG необязателен в условиях, не связанных с тепловым стрессом. [6]

Этот белок был впервые выделен путем извлечения белков из клеток, подвергшихся стрессу в результате нагревания, дегидратации или других факторов, каждый из которых привел к тому, что белки клетки начали денатурировать . [ 7] Однако позднее было обнаружено, что Hsp90 также выполняет важные функции в клетках, не подвергшихся стрессу.

Изоформы

Hsp90 высококонсервативен и экспрессируется в различных организмах от бактерий до млекопитающих, включая прокариотический аналог HtpG (высокотемпературный белок G) с 40% идентичностью последовательности и 55% сходством с человеческим белком. [5] Дрожжевой Hsp90 на 60% идентичен человеческому Hsp90α.

В клетках млекопитающих есть два или более гена, кодирующих цитозольные гомологи Hsp90, [5] при этом человеческий Hsp90α показывает 85% идентичности последовательности с Hsp90β. [8] Считается, что α- и β-формы являются результатом события дупликации гена , которое произошло миллионы лет назад. [5]

Ниже перечислены пять функциональных человеческих генов, кодирующих изоформы белка Hsp90: [8]

Существует 12 человеческих псевдогенов (нефункциональных генов), которые кодируют дополнительные изоформы Hsp90, не экспрессирующиеся в виде белков.

Недавно был идентифицирован связанный с мембраной вариант цитозольного Hsp90, лишенный сайта связывания АТФ, который был назван Hsp90N . [9] Этот транскрипт HSP90α-Δ-N является химерой, в которой первые 105 п.н. кодирующей последовательности получены из гена CD47 на хромосоме 3q13.2, а оставшаяся кодирующая последовательность получена из HSP90AA1 . [8] Однако позже было доказано, что ген, кодирующий Hsp90N, не существует в геноме человека. Возможно, это артефакт клонирования или продукт хромосомной перестройки, происходящей в одной клеточной линии. [10]

Структура

Общие черты

Общая структура Hsp90 похожа на структуру других белков, поскольку содержит все общие вторичные структурные элементы (т. е. альфа-спирали , бета-складчатые слои и случайные спирали). Поскольку белок является цитоплазматическим , он должен иметь глобулярную структуру, которая в значительной степени неполярна внутри и полярна снаружи, чтобы растворяться в воде. Hsp90 содержит девять спиралей и восемь антипараллельных бета-складчатых слоев, которые объединяются, образуя несколько альфа/бета-сэндвичей. 3 10 спиралей составляют приблизительно 11% аминокислотных остатков белка, что намного выше среднего показателя в 4% в других белках. [11]

Структура домена

Hsp90 состоит из четырех структурных доменов : [12] [13] [14]

Кристаллические структуры доступны для N-концевого домена дрожжей и человеческого Hsp90, [15] [16] [17] для комплексов N-конца с ингибиторами и нуклеотидами , [15] [16] и для среднего домена дрожжевого Hsp90. [18] Недавно были выяснены структуры для полноразмерного Hsp90 из E. coli ( 2IOP ​, 2IOQ ​), [19] дрожжей ( 2CG9 ​, 2CGE ​), [20] и эндоплазматического ретикулума собаки ( 2O1U ​, 2O1V ​) [21] . [22]

Hsp90 образует гомодимеры , где контактные сайты локализованы в пределах C-конца в открытой конформации димера. N-концы также контактируют в закрытой конформации димера. [18]

N-концевой домен

N-концевой домен демонстрирует гомологию не только среди членов семейства шаперонов Hsp90, но и с членами суперсемейства АТФ-азы/киназы GHKL ( G yrase , H sp90, Histidine K inase , Mut L ). [13]

Общий карман связывания для АТФ и ингибитора гелданамицина расположен в N-концевом домене. [15] [16] Аминокислоты, которые напрямую участвуют во взаимодействии с АТФ, это Leu34, Asn37, Asp79, Asn92, Lys98, Gly121 и Phe124. Кроме того, Mg 2+ и несколько молекул воды образуют мостиковые электростатические и водородные связи между Hsp90 и АТФ соответственно. Кроме того, Glu33 необходим для гидролиза АТФ .

Средний домен

Средний домен делится на три области:

MD также участвует в связывании клиентского белка. Например, белки, которые, как известно, взаимодействуют с этим Hsp90 MD, включают PKB/ Akt1 , eNOS , [23] [24] Aha1 , Hch1 . Кроме того, связывание субстрата (например, Aha1 и Hch1) с MD также известно, что увеличивает активность АТФазы Hsp90. [18] [25]

С-концевой домен

С-концевой домен имеет альтернативный сайт связывания АТФ, который становится доступным, когда занят N-концевой карман Бержера. [26] [27]

На самом С-конце белка находится сайт распознавания мотива тетратрикопептидного повтора (TPR), консервативный пентапептид MEEVD, который отвечает за взаимодействие с такими кофакторами, как иммунофилины FKBP51 и FKBP52 , стресс -индуцированный фосфопротеин 1 (Sti1/Hop), циклофилин-40 , PP5 , Tom70 и многие другие. [28]

Механизм

Белок Hsp90 содержит три функциональных домена: АТФ -связывающий, белок-связывающий и димеризующий, каждый из которых играет решающую роль в функционировании белка.

Связывание АТФ

Область белка около N-конца имеет высокоаффинный сайт связывания АТФ. АТФ связывается с большой щелью в боковой части белка, глубиной 15  Å (1,5 нанометра). Эта щель имеет высокое сродство к АТФ, и при наличии подходящего белкового субстрата Hsp90 расщепляет АТФ на АДФ и P i . Прямые ингибиторы связывания АТФ или аллостерические ингибиторы связывания АТФ или активности АТФазы могут блокировать функцию Hsp90. [11] Еще одной интересной особенностью области связывания АТФ Hsp90 является то, что она имеет «крышку», которая открыта во время состояния, связанного с АДФ, и закрыта в состоянии, связанном с АТФ. [29] В открытой конформации крышка не имеет внутрибелкового взаимодействия, а при закрытии вступает в контакт с несколькими остатками. [30] Вклад этой крышки в активность Hsp90 был исследован с помощью направленного мутагенеза . Мутант Ala107Asp, стабилизирующий закрытую конформацию белка посредством образования дополнительных водородных связей, существенно увеличивает активность АТФазы, оставляя конформацию AMP+PnP неизменной. [30]

Область связывания АТФазы Hsp90 в настоящее время интенсивно изучается, поскольку она является основным местом связывания препаратов, нацеленных на этот белок. [31] Противоопухолевые препараты, нацеленные на этот участок Hsp90, включают антибиотики гелданамицин , [11] [32] гербимицин , радицикол , дегуэлин , [33] деррубон , [34] макбецин , [35] и бета-лактамы. [36]

Связывание с белками

Область связывания белка Hsp90 расположена по направлению к C-концу аминокислотной последовательности. Белок Hsp90 может принимать два основных конформационных состояния. Первое — открытое состояние, связанное с АТФ, а второе — закрытое состояние, связанное с АДФ. Таким образом, гидролиз АТФ запускает то, что обычно называют «клешневым» конформационным изменением в месте связывания белка. [37]

Hsp90, находясь в открытой конформации, оставляет некоторые гидрофобные остатки открытыми, к которым с высокой аффинностью привлекаются не свернутые и неправильно свернутые белки, имеющие необычные гидрофобные области открытыми. [38] Когда связанный субстрат находится на месте, гидролиз АТФ с высвобождением энергии функцией АТФазы вблизи N-концевого домена вызывает конформационные изменения, которые зажимают Hsp90 на субстрате. [30] В реакции, аналогичной реакции других молекулярных зажимных белков, таких как GyrB и MutL , этот сайт управляет практически всеми функциями сворачивания белка, в которых играет роль Hsp90. Напротив, MutL и GyrB функционируют как топоизомеразы и используют зажим заряда с большим количеством положительно заряженных боковых цепей, который электростатически притягивается к отрицательному остову ДНК. [39]

Способность Hsp90 прикрепляться к белкам позволяет ему выполнять несколько функций, включая содействие сворачиванию, предотвращение агрегации и облегчение транспорта.

Функция

Нормальные клетки

В нестрессовых клетках Hsp90 играет ряд важных ролей, включая содействие сворачиванию , внутриклеточному транспорту, поддержанию и деградации белков, а также облегчение клеточной сигнализации.

Сворачивание белка и роль шаперона

Известно, что Hsp90 ассоциируется с неродными структурами многих белков, что привело к предположению, что Hsp90 участвует в сворачивании белков в целом. [40] Кроме того, было показано, что Hsp90 подавляет агрегацию широкого спектра «клиентских» или «субстратных» белков и, следовательно, действует как общий защитный шаперон. [41] [42] [43] Однако Hsp90 несколько более избирателен, чем другие шапероны. [44]

Деградация белка

Эукариотические белки, которые больше не нужны или неправильно свернуты или иным образом повреждены, обычно помечаются для разрушения путем полиубиквитинирования . Эти убиквитинированные белки распознаются и разрушаются протеасомой 26S . [ 45] [46] Следовательно, протеасома 26S является неотъемлемой частью клеточного механизма разрушения белков. Кроме того, для поддержания третичной структуры протеасомы необходим постоянный запас функционального Hsp90. [47] Наконец, эксперименты, проведенные с чувствительными к теплу мутантами Hsp90 и протеасомой 26S, показывают, что Hsp90 отвечает за большую часть, если не за всю, активность АТФазы протеасомы. [45]

Взаимодействие со стероидными рецепторами

Схематическая диаграмма транслокации глюкокортикоидного рецептора (GR) из цитоплазмы в ядро ​​с помощью Hsp90 (90). [48] В цитоплазме GR образует комплекс с Hsp90 и иммунофилином FKBP51 (51). Связывание гормона с GR вызывает конформационное изменение в комплексе, что приводит к замене FKBP51 на FKBP52 (52). FKBP52, в свою очередь, связывает двигательный белок динеин (dyn), который прикрепляется к цитоскелету и переносит комплекс GR в ядро. Попав в ядро, комплекс разбирается, высвобождая GR, который димеризуется и связывается с ДНК, где он облегчает транскрипцию ДНК в мРНК .
HSP90-зависимый цикл активации рецептора стероидного гормона (SHR). Минимальный комплекс для активации SHR включает HSP40 , HSP70 , HOP (организующий белок HSP), HSP90 и белок p23 . Сразу после трансляции рецептор стероидного гормона связывается с HSP40 и HSP70 (вверху слева). Затем белок HOP (состоящий из доменов TPR ) доставляет его к HSP90. HOP опосредует взаимодействие между HSP70 и HSP90 через их C-концевые домены. Этот перенос происходит только в том случае, если АДФ связан с HSP90. Обмен АДФ на АТФ внутри N-концевого кармана вызывает диссоциацию HSP70 и его ко-шаперонов из комплекса, который затем связывается с p23 (через N-концевую сторону димера HSP90), что предотвращает гидролиз АТФ, и иммунофилины , которые заменяют HOP (справа). В этот момент, если шаперон связывает гелданамицин , который имитирует связывание АДФ, белки p23 и HOP диссоциируют и CHIP , E3 убиквитинлигаза, присоединяется к комплексу, и рецептор SHR деградирует через протеасомно-опосредованный путь (внизу справа). Иммунофилины, FKBP51 и FKBP52 , отвечают за транспортировку комплексов HSP90-SHR-лиганд вдоль волокон микротрубочек (кроме того, динамитин и динеин , белки, ассоциированные с микротрубочками, участвуют в этом процессе). Таким образом, транслокация гормонов, p53 и, вероятно, других субстратных белков HSP90 в цитоплазме происходит быстро и строго контролируется. Гидролиз АТФ внутри кармана связывания нуклеотидов HSP90 приводит к диссоциации комплекса. Затем рецепторы стероидных гормонов димеризуются и транслоцируются в ядро ​​(внизу слева). Затем комплексы SHR-гормон связываются с определенными последовательностями ДНК в промоторах гормон-чувствительных генов для контроля их транскрипции . Следует подчеркнуть, что перемещение SHR внутри ядра также зависит от HSP90 и АТФ. Но неизвестно, могут ли комплексы HSP90-HSP70-SHR передаваться через поры ядерной оболочки как единое целое или могут перемещаться между отдельными молекулярными комплексами HSP90 по обе стороны ядерной оболочки [49]

Глюкокортикоидный рецептор (ГР) является наиболее тщательно изученным примером стероидного рецептора , функция которого критически зависит от взаимодействия с Hsp90. [50] [51] В отсутствие стероидного гормона кортизола ГР находится в цитозоле в комплексе с несколькими белками-шаперонами, включая Hsp90 (см. рисунок справа). Эти шапероны поддерживают ГР в состоянии, способном связывать гормон. Вторая роль Hsp90 заключается в связывании иммунофилинов (например, FKBP52 ), которые прикрепляют комплекс ГР к пути транспортировки белка динеина , который перемещает активированный рецептор из цитоплазмы в ядро. [52] Оказавшись в ядре, ГР димеризуется и связывается со специфическими последовательностями ДНК и тем самым повышает экспрессию генов, чувствительных к ГР. Hsp90 также необходим для правильного функционирования нескольких других стероидных рецепторов, включая те, которые отвечают за связывание альдостерона , [53] андрогена , [54] эстрогена , [55] и прогестерона . [56]

Раковые клетки

Раковые клетки сверхэкспрессируют ряд белков, включая рецепторы факторов роста, такие как EGFR, [57] или белки передачи сигнала, такие как PI3K и AKT (ингибирование этих белков может вызвать апоптоз ). Hsp90 стабилизирует различные рецепторы факторов роста [58] и некоторые сигнальные молекулы, включая белки PI3K и AKT. Следовательно, ингибирование Hsp90 подавляет путь PI3K/AKT , что приводит к подавлению антиапоптотического белка Bcl -w , что приводит к апоптозу раковых и стареющих клеток. [59] [15] [60]

Интересно, что разрушение HSP90 с помощью нанотерапии было вовлечено в нацеливание на лекарственно-индуцированную резистентность и снимает подавление естественных киллерных (NK) иммунных клеток при раке груди. [61] Другая важная роль Hsp90 при раке заключается в стабилизации мутантных белков, таких как v-Src , онкоген слияния Bcr/Abl и мутантные формы p53 , которые появляются во время трансформации клеток. Похоже, что Hsp90 может действовать как «защитник» менее стабильных белков, вырабатываемых мутациями ДНК. [62]

Hsp90 также необходим для индукции фактора роста эндотелия сосудов ( VEGF ) и синтазы оксида азота (NOS). [24] Оба важны для ангиогенеза de novo , который необходим для роста опухоли за пределами предела расстояния диффузии кислорода в тканях. [62] Он также способствует этапу инвазии метастазов , помогая матриксной металлопротеиназе MMP2. [63] Вместе со своими ко-шаперонами Hsp90 модулирует апоптоз опухолевых клеток, «опосредованный через воздействие на AKT , [23] рецепторы фактора некроза опухоли (TNFR) и функцию ядерного фактора-κB (NF-κB)». [64] Кроме того, Hsp90 участвует во многих ключевых процессах онкогенеза, таких как самодостаточность в сигналах роста, стабилизация мутантных белков, ангиогенез и метастазирование.

Клиническое значение

Hsp90, по-видимому, играет противоречивые роли в клетке, поскольку он необходим как для создания, так и для поддержания, а также для разрушения белков. Его нормальная функция имеет решающее значение для поддержания здоровья клеток, тогда как его дисрегуляция может способствовать канцерогенезу . Способность этого шаперона как стабилизировать протеасому 26S (что позволяет клетке разрушать нежелательные и/или вредные белки), так и стабилизировать киназы против той же протеасомы демонстрирует его функциональное разнообразие. Использование ингибиторов Hsp90 в лечении рака подчеркивает важность Hsp90 как терапевтической мишени. [65]

Воздействие на Hsp90 с помощью лекарственных препаратов показало многообещающие результаты в клинических испытаниях. Например, ингибитор Hsp90 гелданамицин использовался в качестве противоопухолевого средства. [11] Первоначально считалось, что препарат действует как ингибитор киназы , но впоследствии было показано, что он является ингибитором Hsp90, где он использует компактную конформацию для встраивания в сайт связывания АТФ. [11]

HSP90 бета был идентифицирован как один из аутоантигенных биомаркеров и мишеней, участвующих в аутоиммунном заболевании яичников человека, приводящем к недостаточности яичников и, следовательно, к бесплодию. [66]

Прогнозирование и валидация иммунодоминантного эпитопа/эпитопов белка HSP90 бета были продемонстрированы с использованием сыворотки бесплодных женщин, имеющих аутоантитела к HSP90. Декапептид EP6 (380-389) является основным иммуногенным эпитопом HSP90, за которым следуют EP1 (1-12) и EP8 (488-498). Знание связывающих эпитопов на аутоантигене необходимо для понимания последующих патологических событий. Предсказанные трехмерные структуры этих пептидов показали, что они существуют в конформации петли, которая является наиболее подвижной частью белка. Кроме того, анализ последовательностей HSP90 бета у нескольких видов показывает, что пептид EP6 является частью хорошо консервативного мотива. Поликлональное антитело, сгенерированное к иммунодоминантному эпитопу EP6, подтверждает сходную биохимическую и клеточную иммунореактивность, наблюдаемую в сыворотках пациентов с аутоантителами к HSP90. Исследование может создать новые инструменты для обнаружения болезнетворных эпитопов и возможного терапевтического вмешательства. [67]

Эволюция

Выравнивание последовательностей Hsp90 показало, что белок имеет около 40% идентичности последовательностей среди всех гомологов, что указывает на то, что это высококонсервативный белок. Существует два гомолога, обнаруженных в цитозоле и эндоплазматическом ретикулуме соответственно. Присутствие этих двух гомологов, вероятно, было вызвано событием дупликации гена на очень раннем этапе эволюции эукариот , которое могло сопровождать эволюцию эндоплазматического ретикулума или ядра . Этот вывод подтверждается тем фактом, что дупликация обнаружена у Giardia lamblia , одного из самых ранних ветвящихся видов эукариот. Произошло по крайней мере 2 других последующих дупликации гена, что объясняет различные формы Hsp90, обнаруженные у грибов и позвоночных . Одно расхождение привело к образованию родственных и индуцированных теплом форм Hsp90 в Saccharomyces cerevisiae , в то время как второе событие дупликации гена в цитозольной ветви привело к образованию альфа- и бета-подсемейств последовательностей, которые встречаются у всех позвоночных. В филогенетическом дереве , основанном на последовательностях Hsp90, было обнаружено, что растения и животные более тесно связаны друг с другом, чем с грибами. [68] Подобно белку Hsp90, ген белка Hsp70 также подвергся дупликации на очень ранней стадии формирования эукариотических клеток, и гомологи в цитозоле и эндоплазматическом ретикулуме возникли в результате этого события дупликации гена. [69] Эти события дупликации гена важны с точки зрения происхождения эукариотической клетки и эндоплазматического ретикулума. [70] [71]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc PDB : 2CG9 ​; Ali MM, Roe SM, Vaughan CK, Meyer P, Panaretou B, Piper PW, Prodromou C, Pearl LH (апрель 2006 г.). «Кристаллическая структура закрытого комплекса шаперонов Hsp90-нуклеотид-p23/Sba1». Nature . 440 (7087): 1013–7. doi :10.1038/nature04716. PMC  5703407 . PMID  16625188.
  2. ^ Prodromou C, Roe SM, Piper PW, Pearl LH (июнь 1997 г.). «Молекулярный зажим в кристаллической структуре N-концевого домена шаперона дрожжей Hsp90». Nat. Struct. Biol . 4 (6): 477–82. doi :10.1038/nsb0697-477. PMID  9187656. S2CID  38764610.
  3. ^ Csermely P, Schnaider T, Soti C, Prohászka Z, Nardai G (август 1998 г.). «Семейство молекулярных шаперонов 90 кДа: структура, функция и клиническое применение. Всесторонний обзор». Pharmacol. Ther . 79 (2): 129–68. doi :10.1016/S0163-7258(98)00013-8. PMID  9749880.
  4. ^ Crevel G, Bates H, Huikeshoven H, Cotterill S (1 июня 2001 г.). «Белок Drosophila Dpit47 — это ядерный ко-шаперон Hsp90, который взаимодействует с ДНК-полимеразой альфа». J. Cell Sci . 114 (Pt 11): 2015–25. doi :10.1242/jcs.114.11.2015. PMID  11493638.
  5. ^ abcd Chen B, Zhong D, Monteiro A (2006). «Сравнительная геномика и эволюция семейства генов HSP90 во всех царствах организмов». BMC Genomics . 7 : 156. doi : 10.1186/1471-2164-7-156 . PMC 1525184. PMID  16780600 . 
  6. ^ Thomas JG, Baneyx F (октябрь 1998 г.). «Роль малых белков теплового шока Escherichia coli IbpA и IbpB в управлении тепловым стрессом: сравнение с ClpA, ClpB и HtpG in vivo». J. Bacteriol . 180 (19): 5165–72. doi : 10.1128/JB.180.19.5165-5172.1998. PMC 107554. PMID  9748451. 
  7. ^ Prodromou C, Panaretou B, Chohan S, Siligardi G, O'Brien R, Ladbury JE, Roe SM, Piper PW, Pearl LH (август 2000 г.). «Цикл АТФазы Hsp90 управляет молекулярным «зажимом» посредством временной димеризации N-концевых доменов». EMBO J . 19 (16): 4383–92. doi :10.1093/emboj/19.16.4383. PMC 302038 . PMID  10944121. 
  8. ^ abc Chen B, Piel WH, Gui L, Bruford E, Monteiro A (декабрь 2005 г.). «Семейство генов HSP90 в геноме человека: взгляд на их расхождение и эволюцию». Genomics . 86 (6): 627–37. doi : 10.1016/j.ygeno.2005.08.012 . PMID  16269234.
  9. ^ Grammatikakis N, Vultur A, Ramana CV, Siganou A, Schweinfest CW, Watson DK, Raptis L (март 2002 г.). «Роль Hsp90N, нового члена семейства Hsp90, в передаче сигнала и неопластической трансформации». J. Biol. Chem . 277 (10): 8312–20. doi : 10.1074/jbc.M109200200 . PMID  11751906.
  10. ^ Журавска А, Урбански Дж, Бегановский П (ноябрь 2008 г.). «Hsp90n — случайный продукт случайной хромосомной транслокации, а не обычный член семейства Hsp90 человеческого протеома». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1784 (11): 1844–6. дои : 10.1016/j.bbapap.2008.06.013. ПМИД  18638579.
  11. ^ abcde Goetz MP, Toft DO, Ames MM, Erlichman C (август 2003 г.). «Комплекс шаперонов Hsp90 как новая цель для терапии рака». Ann. Oncol . 14 (8): 1169–76. doi : 10.1093/annonc/mdg316 . PMID  12881371.
  12. ^ Pearl LH, Prodromou C (февраль 2000 г.). «Структура и функция Hsp90 in vivo». Curr. Opin. Struct. Biol . 10 (1): 46–51. doi :10.1016/S0959-440X(99)00047-0. PMID  10679459.
  13. ^ abc Prodromou C, Pearl LH (октябрь 2003 г.). «Структура и функциональные связи Hsp90». Curr Cancer Drug Targets . 3 (5): 301–23. doi :10.2174/1568009033481877. PMID  14529383.
  14. ^ Pearl LH, Prodromou C (2001). "Структура, функция и механизм молекулярного шаперона Hsp90". Сворачивание белков в клетке . Достижения в области белковой химии. Т. 59. С. 157–86. doi :10.1016/S0065-3233(01)59005-1. ISBN 978-0-12-034259-4. PMID  11868271. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  15. ^ abcd Stebbins CE, Russo AA, Schneider C, Rosen N, Hartl FU, Pavletich NP (апрель 1997 г.). «Кристаллическая структура комплекса Hsp90-гельданамицин: нацеливание белкового шаперона противоопухолевым агентом». Cell . 89 (2): 239–50. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80203-2 . ​​PMID  9108479.
  16. ^ abc Prodromou C, Roe SM, O'Brien R, Ladbury JE, Piper PW, Pearl LH (июль 1997 г.). "Идентификация и структурная характеристика сайта связывания АТФ/АДФ в молекулярном шапероне Hsp90". Cell . 90 (1): 65–75. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80314-1 . PMID  9230303.
  17. ^ Prodromou C, Roe SM, Piper PW, Pearl LH (июнь 1997 г.). «Молекулярный зажим в кристаллической структуре N-концевого домена шаперона дрожжей Hsp90». Nat. Struct. Biol . 4 (6): 477–82. doi :10.1038/nsb0697-477. PMID  9187656. S2CID  38764610.
  18. ^ abc Meyer P, Prodromou C, Hu B, Vaughan C, Roe SM, Panaretou B, Piper PW, Pearl LH (март 2003 г.). «Структурный и функциональный анализ среднего сегмента hsp90: последствия для гидролиза АТФ и взаимодействия клиентского белка и кошаперона» (PDF) . Mol. Cell . 11 (3): 647–58. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00065-0 . PMID  12667448.
  19. ^ Shiau AK, Harris SF, Southworth DR, Agard DA (октябрь 2006 г.). «Структурный анализ hsp90 E. coli выявляет драматические нуклеотид-зависимые конформационные перестройки». Cell . 127 (2): 329–40. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.027 . PMID  17055434.
  20. ^ Ali MM, Roe SM, Vaughan CK, Meyer P, Panaretou B, Piper PW, Prodromou C, Pearl LH (апрель 2006 г.). «Кристаллическая структура закрытого комплекса шаперонов Hsp90-нуклеотид-p23/Sba1». Nature . 440 (7087): 1013–7. doi :10.1038/nature04716. PMC 5703407 . PMID  16625188. 
  21. ^ Dollins DE, Warren JJ, Immormino RM, Gewirth DT (октябрь 2007 г.). «Структуры комплексов GRP94-нуклеотид выявляют механистические различия между шаперонами hsp90». Mol. Cell . 28 (1): 41–56. doi :10.1016/j.molcel.2007.08.024. PMC 2094010 . PMID  17936703. 
  22. ^ Вандингер SK, Рихтер K, Бухнер J (июль 2008 г.). «Машина шаперона hsp90». J. Biol. Chem . 283 (27): 18473–7. doi : 10.1074/jbc.R800007200 . PMID  18442971.
  23. ^ ab Sato S, Fujita N, Tsuruo T (сентябрь 2000 г.). «Модуляция активности киназы Akt путем связывания с Hsp90». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 97 (20): 10832–7. doi : 10.1073/pnas.170276797 . PMC 27109 . PMID  10995457. 
  24. ^ ab Fontana J, Fulton D, Chen Y, Fairchild TA, McCabe TJ, Fujita N, Tsuruo T, Sessa WC (май 2002 г.). «Исследования картирования доменов показывают, что домен M hsp90 служит молекулярным каркасом для регуляции Akt-зависимого фосфорилирования эндотелиальной синтазы оксида азота и высвобождения NO». Circ. Res . 90 (8): 866–73. doi : 10.1161/01.RES.0000016837.26733.BE . PMID  11988487.
  25. ^ Panaretou B, Siligardi G, Meyer P, Maloney A, Sullivan JK, Singh S, Millson SH, Clarke PA, Naaby-Hansen S, Stein R, Cramer R, Mollapour M , Workman P, Piper PW, Pearl LH, Prodromou C (декабрь 2002 г.). «Активация активности АТФазы hsp90 регулируемым стрессом кошапероном aha1» (PDF) . Mol. Cell . 10 (6): 1307–18. doi :10.1016/S1097-2765(02)00785-2. PMID  12504007.
  26. ^ Marcu MG, Chadli A, Bouhouche I, Catelli M, Neckers LM (ноябрь 2000 г.). «Антагонист белка теплового шока 90 новобиоцин взаимодействует с ранее неизвестным доменом связывания АТФ на карбоксильном конце шаперона». J. Biol. Chem . 275 (47): 37181–6. doi : 10.1074/jbc.M003701200 . PMID  10945979.
  27. ^ Söti C, Rácz A, Csermely P (март 2002 г.). «Нуклеотид-зависимый молекулярный переключатель контролирует связывание АТФ в С-концевом домене Hsp90. Связывание N-концевого нуклеотида раскрывает карман связывания С-конца». J. Biol. Chem . 277 (9): 7066–75. doi : 10.1074/jbc.M105568200 . PMID  11751878.
  28. ^ Young JC, Obermann WM, Hartl FU (июль 1998 г.). «Специфическое связывание тетратрикопептидных повторяющихся белков с C-концевым 12-кДа доменом hsp90». J. Biol. Chem . 273 (29): 18007–10. doi : 10.1074/jbc.273.29.18007 . PMID  9660753.
  29. ^ Didenko T, Duarte AM, Karagöz GE, Rüdiger SG (март 2012). «Структура и функции Hsp90, изученные методом ЯМР-спектроскопии». Biochim. Biophys. Acta . 1823 (3): 636–47. doi : 10.1016/j.bbamcr.2011.11.009 . PMID  22155720.
  30. ^ abc Wegele H, Müller L, Buchner J (2004). Hsp70 и Hsp90 — эстафетная команда для сворачивания белков . Обзоры физиологии, биохимии и фармакологии. Т. 151. С. 1–44. doi :10.1007/s10254-003-0021-1. ISBN 978-3-540-22096-1. PMID  14740253. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  31. ^ Хиосис Г., Кальдас Лопес Э., Солит Д. (июнь 2006 г.). «Ингибиторы белка теплового шока-90: хроника от гелданамицина до современных агентов». Curr Opin Investig Drugs . 7 (6): 534–41. PMID  16784024.
  32. ^ Pratt WB, Toft DO (1 февраля 2003 г.). «Регулирование функции сигнального белка и трафик с помощью шаперонового механизма на основе hsp90/hsp70». Exp. Biol. Med. (Maywood) . 228 (2): 111–33. CiteSeerX 10.1.1.334.341 . doi :10.1177/153537020322800201. PMID  12563018. S2CID  9162123. 
  33. ^ Oh SH, Woo JK, Yazici YD, Myers JN, Kim WY, Jin Q, Hong SS, Park HJ, Suh YG, Kim KW, Hong WK, Lee HY (июнь 2007 г.). «Структурная основа истощения белков-клиентов теплового шока 90 дегуэлином». J. Natl. Cancer Inst . 99 (12): 949–61. doi : 10.1093/jnci/djm007 . PMID  17565155.
  34. ^ Hadden MK, Galam L, Gestwicki JE, Matts RL, Blagg BS (декабрь 2007 г.). «Derrubone, ингибитор механизма сворачивания белка Hsp90». J. Nat. Prod . 70 (12): 2014–8. doi :10.1021/np070190s. PMID  18020309.
  35. ^ Martin CJ, Gaisser S, Challis IR, Carletti I, Wilkinson B, Gregory M, Prodromou C, Roe SM, Pearl LH, Boyd SM, Zhang MQ (май 2008 г.). «Молекулярная характеристика макбецина как ингибитора Hsp90». J. Med. Chem . 51 (9): 2853–7. doi :10.1021/jm701558c. PMID  18357975.
  36. ^ O'Boyle NM, Knox AJ, Price TT, Williams DC, Zisterer DM, Lloyd DG, Meegan MJ (октябрь 2011 г.). «Идентификация β-лактама и родственных иминных ингибиторов молекулярного шаперона белка теплового шока 90». Bioorg. Med. Chem . 19 (20): 6055–68. doi :10.1016/j.bmc.2011.08.048. PMID  21920765.
  37. ^ Grenert JP, Sullivan WP, Fadden P, Haystead TA, Clark J, Mimnaugh E, Krutzsch H, Ochel HJ, Schulte TW, Sausville E, Neckers LM, Toft DO (сентябрь 1997 г.). «Аминоконцевой домен белка теплового шока 90 (hsp90), связывающий гелданамицин, является доменом переключения АТФ/АДФ, который регулирует конформацию hsp90». J. Biol. Chem . 272 ​​(38): 23843–50. doi : 10.1074/jbc.272.38.23843 . PMID  9295332.
  38. ^ Xu Z, Horwich AL, Sigler PB (август 1997). «Кристаллическая структура асимметричного комплекса шаперонина GroEL-GroES-(ADP)7». Nature . 388 (6644): 741–50. doi :10.1038/41944. PMID  9285585. S2CID  19423648.
  39. ^ Kampranis SC, Bates AD, Maxwell A (июль 1999). "Модель механизма прохождения цепи ДНК-гиразой". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (15): 8414–9. doi : 10.1073/pnas.96.15.8414 . PMC 17530 . PMID  10411889. 
  40. ^ Buchner J (апрель 1999). "Hsp90 & Co. - холдинг для фолдинга". Trends Biochem. Sci . 24 (4): 136–41. doi :10.1016/S0968-0004(99)01373-0. PMID  10322418.
  41. ^ Miyata Y, Yahara I (апрель 1992 г.). «90-кДа белок теплового шока, Hsp90, связывает и защищает казеинкиназу II от самоагрегации и усиливает ее киназную активность». J. Biol. Chem . 267 (10): 7042–7. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50533-6 . PMID  1551911. Архивировано из оригинала 2008-05-10 . Получено 2008-07-04 .
  42. ^ Wiech H, Buchner J , Zimmermann R, Jakob U (июль 1992 г.). «Сворачивание белка шаперонов Hsp90 in vitro». Nature . 358 (6382): 169–70. doi :10.1038/358169a0. PMID  1614549. S2CID  4316363.
  43. ^ Jakob U, Lilie H, Meyer I, Buchner J (март 1995 г.). «Кратковременное взаимодействие Hsp90 с ранними разворачивающимися промежуточными продуктами цитратсинтазы. Последствия для теплового шока in vivo». J. Biol. Chem . 270 (13): 7288–94. doi : 10.1074/jbc.270.13.7288 . PMID  7706269.
  44. ^ Picard D (октябрь 2002 г.). «Белок теплового шока 90, шаперон для фолдинга и регуляции». Cell. Mol. Life Sci . 59 (10): 1640–8. doi :10.1007/PL00012491. PMC 11337538. PMID 12475174.  S2CID 34094587  . 
  45. ^ ab Imai J, Maruya M, Yashiroda H, Yahara I, Tanaka K (июль 2003 г.). «Молекулярный шаперон Hsp90 играет роль в сборке и поддержании протеасомы 26S». EMBO J . 22 (14): 3557–67. doi :10.1093/emboj/cdg349. PMC 165619 . PMID  12853471. 
  46. ^ Correia MA, Sadeghi S, Mundo-Paredes E (2005). «Убиквитинирование цитохрома P450: брендинг для протеолитической резни?». Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol . 45 : 439–64. doi :10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100127. PMID  15822184.
  47. ^ Кимура Y, Мацумото S, Яхара I (март 1994). «Чувствительные к температуре мутанты hsp82 почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae». Mol. Gen. Genet . 242 (5): 517–27. doi :10.1007/BF00285275. PMID  8121410. S2CID  36722145.
  48. ^ Davies TH, Ning YM, Sánchez ER (февраль 2002 г.). «Новый первый шаг в активации стероидных рецепторов: гормонально-индуцированное переключение иммунофилинов FKBP51 и FKBP52». J. Biol. Chem . 277 (7): 4597–600. doi : 10.1074/jbc.C100531200 . PMID  11751894.
  49. ^ Палыга Дж, Козловский Л. (2007). «Структура и функция молекулярного шаперона HSP90». Современный научный вестник сер. Биология Химия . 15 (23): 46–65.
  50. ^ Pratt WB, Morishima Y, Murphy M, Harrell M (2006). «Шаперонирование глюкокортикоидных рецепторов». Молекулярные шапероны в здоровье и болезни . Справочник экспериментальной фармакологии. Том 172. С. 111–38. doi :10.1007/3-540-29717-0_5. ISBN 978-3-540-25875-9. PMID  16610357.
  51. ^ Grad I, Picard D (сентябрь 2007 г.). «Глюкокортикоидные реакции формируются молекулярными шаперонами». Mol. Cell. Endocrinol . 275 (1–2): 2–12. doi :10.1016/j.mce.2007.05.018. PMID  17628337. S2CID  22117642.
  52. ^ Pratt WB, Galigniana MD, Morishima Y, Murphy PJ (2004). «Роль молекулярных шаперонов в действии стероидных рецепторов». Essays Biochem . 40 : 41–58. doi :10.1042/bse0400041. PMID  15242338.
  53. ^ Rafestin-Oblin ME, Couette B, Radanyi C, Lombes M, Baulieu EE (июнь 1989). «Минералокортикостероидный рецептор кишечника цыпленка. Олигомерная структура и трансформация». J. Biol. Chem . 264 (16): 9304–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)60531-9 . PMID  2542305.
  54. ^ Joab I, Radanyi C, Renoir M, Buchou T, Catelli MG, Binart N, Mester J, Baulieu EE (1984). «Общий негормональный связывающий компонент в нетрансформированных рецепторах яйцевода цыплят четырех стероидных гормонов». Nature . 308 (5962): 850–3. doi :10.1038/308850a0. PMID  6201744. S2CID  4303649.
  55. ^ Redeuilh G, Moncharmont B, Secco C, Baulieu EE (май 1987). "Состав субъединиц молибдат-стабилизированного "8-9 S" нетрансформированного рецептора эстрадиола, очищенного из матки теленка". J. Biol. Chem . 262 (15): 6969–75. doi : 10.1016/S0021-9258(18)48188-4 . PMID  3584104.
  56. ^ Catelli MG, Binart N, Jung-Testas I, Renoir JM, Baulieu EE, Feramisco JR, Welch WJ (декабрь 1985 г.). «Обычный 90-кДа белковый компонент нетрансформированных стероидных рецепторов «8S» является белком теплового шока». EMBO J . 4 (12): 3131–5. doi :10.1002/j.1460-2075.1985.tb04055.x. PMC 554632 . PMID  2419124. 
  57. ^ Lurje G, Lenz HJ (2009). «EGFR Signaling and Drug Discovery». Онкология . 77 (6): 400–410. doi :10.1159/000279388. PMID  20130423. S2CID  7638236.
  58. ^ Sawai A, Chandarlapaty S, Greulich H, Gonen M, Ye Q, Arteaga CL, Sellers W, Rosen N, Solit DB (январь 2008 г.). «Ингибирование Hsp90 подавляет экспрессию мутантного рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и повышает чувствительность опухолей с мутацией EGFR к паклитакселу». Cancer Res . 68 (2): 589–96. doi :10.1158 / 0008-5472.CAN-07-1570. PMC 4011195. PMID  18199556. 
  59. ^ Паес-Рибес М., Гонсалес-Гуальда Э., Доэрти Г.Дж., Муньос-Эспин Д. (2019). «Нацеливание на стареющие клетки в трансляционной медицине». ЭМБО Молекулярная медицина . 11 (12): е10234. дои : 10.15252/emmm.201810234. ПМК 6895604 . ПМИД  31746100. 
  60. ^ Mohsin SK, Weiss HL, Gutierrez MC, Chamness GC, Schiff R, Digiovanna MP, Wang CX, Hilsenbeck SG , Osborne CK, Allred DC, Elledge R, Chang JC (апрель 2005 г.). «Неоадъювантный трастузумаб индуцирует апоптоз при первичном раке молочной железы». J. Clin. Oncol . 23 (11): 2460–8. doi : 10.1200/JCO.2005.00.661 . PMID  15710948.
  61. ^ Smalley M, Natarajan SK, Mondal J, Best D, Goldman D, Shanthappa B и др. (декабрь 2020 г.). «Наноинженерное разрушение белка теплового шока 90 нацелено на лекарственно-индуцированную резистентность и снимает подавление естественных клеток-киллеров при раке груди». Cancer Research . 80 (23): 5355–5366. doi :10.1158/0008-5472.CAN-19-4036. PMC 7718318 . PMID  33077554. 
  62. ^ ab Calderwood SK, Khaleque MA, Sawyer DB, Ciocca DR (март 2006 г.). «Белки теплового шока при раке: шапероны опухолеобразования». Trends in Biochemical Sciences . 31 (3): 164–72. doi :10.1016/j.tibs.2006.01.006. PMID  16483782.
  63. ^ Юстас Б.К., Сакурай Т., Стюарт Дж.К., Йимламай Д., Унгер К., Цехетмейер К., Лейн Б., Торелла К., Хеннинг С.В., Бесте Г., Скроггинс Б.Т., Неккерс Л., Илаг Л.Л., Джей Д.Г. (июнь 2004 г.). «Функциональные протеомные скрининги выявляют существенную внеклеточную роль hsp90 альфа в инвазивности раковых клеток». Nat. Cell Biol . 6 (6): 507–14. doi :10.1038/ncb1131. PMID  15146192. S2CID  40025264.
  64. ^ Whitesell L, Lindquist SL (октябрь 2005 г.). «Hsp90 и сопровождение рака». Nat. Rev. Cancer . 5 (10): 761–72. doi :10.1038/nrc1716. PMID  16175177. S2CID  22098282.
  65. ^ Kim YS, Alarcon SV, Lee S, Lee MJ, Giaccone G, Neckers L, Trepel JB (2009). «Обновление ингибиторов Hsp90 в клинических испытаниях». Curr Top Med Chem . 9 (15): 1479–92. doi :10.2174/156802609789895728. PMC 7241864. PMID  19860730 . 
  66. ^ Пирес ES, Холе ВВ (2009). «Препятствие на пути к фертильности: аутоантитела к белку теплового шока 90-бета при аутоиммунитете яичников человека». Fertil Steril . 92 (4): 1395–1409. doi : 10.1016/j.fertnstert.2008.08.068 . PMID  19022436.
  67. ^ Pires ES, Choudhury AK, Idicula-Thomas S, Khole VV (2011). "Аутоантитела к HSP90 в сыворотке бесплодных женщин идентифицируют доминирующий консервативный эпитоп EP6 (380-389) белка HSP90 бета". Reprod Biol Endocrinol . 9 (16): 13. doi : 10.1186/1477-7827-9-16 . PMC 3039567 . PMID  21272367. 
  68. ^ Gupta RS (ноябрь 1995 г.). «Филогенетический анализ семейства белков теплового шока 90 кДа и исследование взаимосвязи между видами животных, растений и грибов». Mol. Biol. Evol . 12 (6): 1063–73. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a040281 . PMID  8524040.
  69. ^ Gupta RS, Aitken K, Falah M, Singh B (апрель 1994 г.). «Клонирование гомологов белка теплового шока Giardia lamblia HSP70: последствия, касающиеся происхождения эукариотических клеток и эндоплазматического ретикулума». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 91 (8): 2895–9. doi : 10.1073/pnas.91.8.2895 . PMC 43480 . PMID  8159675. 
  70. ^ Gupta RS, Golding GB (май 1996). «Происхождение эукариотической клетки». Trends Biochem. Sci . 21 (5): 166–71. doi :10.1016/S0968-0004(96)20013-1. PMID  8871398.
  71. ^ Gupta RS (декабрь 1998 г.). «Филогении белков и сигнатурные последовательности: переоценка эволюционных отношений между архебактериями, эубактериями и эукариотами». Microbiol. Mol. Biol. Rev. 62 ( 4): 1435–91. doi :10.1128/MMBR.62.4.1435-1491.1998. PMC 98952 . PMID  9841678. 

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме « Белки теплового шока HSP90» .