Лечение ВИЧ/СПИДа обычно включает использование нескольких антиретровирусных препаратов в качестве стратегии борьбы с ВИЧ-инфекцией . [1] Существует несколько классов антиретровирусных препаратов, которые действуют на разных стадиях жизненного цикла ВИЧ . Использование нескольких препаратов, действующих на разные вирусные мишени, известно как высокоактивная антиретровирусная терапия ( ВААРТ ). ВААРТ снижает общее бремя ВИЧ у пациента, поддерживает функцию иммунной системы и предотвращает оппортунистические инфекции , которые часто приводят к смерти. [2] ВААРТ также предотвращает передачу ВИЧ между серодискордантными партнерами одного и противоположного пола, пока у ВИЧ-положительного партнера сохраняется неопределяемая вирусная нагрузка. [3]
Лечение оказалось настолько успешным, что во многих частях мира ВИЧ стал хроническим заболеванием, при котором прогрессирование до СПИДа становится все более редким. Энтони Фаучи , бывший глава Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США , написал: «Благодаря коллективным и решительным действиям сейчас и твердой приверженности на долгие годы поколение, свободное от СПИДа, действительно в пределах досягаемости». В той же статье он отметил, что, по оценкам, только в 2010 году благодаря антиретровирусной терапии было спасено около 700 000 жизней. [4] Как отмечается в другом комментарии в The Lancet : «Вместо того, чтобы бороться с острыми и потенциально опасными для жизни осложнениями, врачи теперь сталкиваются с лечением хронического заболевания, которое в отсутствие лечения будет сохраняться в течение многих десятилетий». [5]
Министерство здравоохранения и социальных служб США и Всемирная организация здравоохранения [6] (ВОЗ) рекомендуют предлагать антиретровирусное лечение всем пациентам с ВИЧ . [7] Из-за сложности выбора и соблюдения схемы лечения, возможности побочных эффектов и важности регулярного приема лекарств для предотвращения вирусной резистентности такие организации подчеркивают важность вовлечения пациентов в выбор терапии и рекомендуют анализировать риски и эффективность лечения. Потенциальные выгоды. [7]
ВОЗ определила здоровье как нечто большее, чем отсутствие болезней. По этой причине многие исследователи посвятили свою работу лучшему пониманию последствий стигмы, связанной с ВИЧ, барьеров, которые она создает для лечебных мероприятий, а также способов, которыми эти барьеры можно обойти. [8] [9]
Существует шесть классов лекарств, которые обычно используются в комбинации для лечения ВИЧ-инфекции. Антиретровирусные (АРВ) препараты в целом классифицируются по фазам жизненного цикла ретровирусов , которые они ингибируют. Типичные комбинации включают два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) в качестве «основы» вместе с одним ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибитором протеазы (ИП) или ингибиторами интегразы (также известными как ингибиторы переноса ядерной цепи интегразы или INSTI). ) в качестве «базы». [7]
Ингибиторы входа (или ингибиторы слияния) препятствуют связыванию, слиянию и проникновению ВИЧ-1 в клетку-хозяина, блокируя одну из нескольких мишеней. Маравирок , энфувиртид и ибализумаб являются доступными препаратами этого класса. Маравирок действует путем воздействия на CCR5 , корецептор, расположенный на Т-хелперных клетках человека. Однако следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата из-за возможного сдвига тропизма, который позволяет ВИЧ воздействовать на альтернативный корецептор, такой как CXCR4 . [ нужна цитация ] Ибализумаб эффективен против тропных вирусов ВИЧ как CCR5, так и CXCR4. [10]
В редких случаях у людей может возникнуть мутация в дельта-гене CCR5, что приводит к нефункционированию корецептора CCR5 и, в свою очередь, к средству резистентности или медленному прогрессированию заболевания. Однако, как упоминалось ранее, это можно преодолеть, если вариант ВИЧ, нацеленный на CXCR4, станет доминантным. [11] Чтобы предотвратить слияние вируса с мембраной хозяина, можно использовать энфувиртид. Энфувиртид представляет собой пептидный препарат, который необходимо вводить инъекционно, и он действует путем взаимодействия с N-концевым гептадным повтором gp41 ВИЧ с образованием неактивного гетеро-пучка из шести спиралей, тем самым предотвращая инфицирование клеток-хозяев. [12]
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NtRTI) представляют собой аналоги нуклеозидов и нуклеотидов , которые ингибируют обратную транскрипцию. ВИЧ представляет собой РНК-вирус, поэтому он не может быть интегрирован в ДНК ядра человеческой клетки, пока не будет предварительно «обратно» транскрибирован в ДНК. Поскольку преобразование РНК в ДНК естественным образом не происходит в клетке млекопитающих, оно осуществляется вирусным белком, обратной транскриптазой , что делает его селективной мишенью для ингибирования. НИОТ являются терминаторами цепи. Как только НИОТ встраиваются в цепь ДНК, отсутствие у них 3'-ОН-группы предотвращает последующее включение других нуклеозидов. И НИОТ, и НИОТ действуют как конкурентные ингибиторы субстрата . Примеры НИОТ включают зидовудин , абакавир , ламивудин , эмтрицитабин , а НИОТ – тенофовир и адефовир . [13]
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) ингибируют обратную транскриптазу путем связывания с аллостерическим сайтом фермента; ННИОТ действуют как неконкурентные ингибиторы обратной транскриптазы . ННИОТ влияют на обработку субстрата (нуклеотидов) обратной транскриптазой путем связывания вблизи активного сайта. ННИОТ можно разделить на ННИОТ 1-го и 2-го поколения. ННИОТ 1-го поколения включают невирапин и эфавиренз . ННИОТ 2-го поколения – это этравирин и рилпивирин . [13] ВИЧ-2 по своей природе устойчив к ННИОТ. [14]
Ингибиторы интегразы (также известные как ингибиторы переноса ядерной цепи интегразы или INSTI) ингибируют вирусный фермент интегразу , который отвечает за интеграцию вирусной ДНК в ДНК инфицированной клетки. В настоящее время проходят клинические испытания несколько ингибиторов интегразы. [ когда? ] и ралтегравир стали первыми, кто получил одобрение FDA в октябре 2007 года. Ралтегравир имеет две металлсвязывающие группы, которые конкурируют за субстрат с двумя ионами Mg 2+ в сайте связывания металлов интегразы. По состоянию на начало 2022 года четырьмя другими клинически одобренными ингибиторами интегразы являются элвитегравир , долутегравир , биктегравир и каботегравир . [15]
Ингибиторы протеазы блокируют фермент вирусной протеазы, необходимый для производства зрелых вирионов при отпочковании от мембраны хозяина. В частности, эти препараты предотвращают расщепление белков-предшественников gag и gag/pol. [16] Вирусные частицы, образующиеся в присутствии ингибиторов протеаз, являются дефектными и в большинстве случаев неинфекционными. Примерами ингибиторов протеазы ВИЧ являются лопинавир , индинавир , нелфинавир , ампренавир и ритонавир . Дарунавир и атазанавир рекомендуются в качестве терапии первой линии. [7] Ингибиторы созревания оказывают аналогичный эффект, связываясь с кляпом, но разработка двух экспериментальных препаратов этого класса, бевиримата и вивекона , была остановлена в 2010 году. [17] Устойчивость к некоторым ингибиторам протеазы высока. Были разработаны лекарства второго поколения, эффективные против резистентных вариантов ВИЧ. [16]
Жизненный цикл ВИЧ может составлять всего около 1,5 дней от проникновения вируса в клетку через репликацию, сборку и высвобождение дополнительных вирусов до заражения других клеток. [18] У ВИЧ нет корректирующих ферментов, которые могли бы исправлять ошибки, допущенные при преобразовании РНК в ДНК посредством обратной транскрипции . Короткий жизненный цикл и высокая частота ошибок приводят к очень быстрой мутации вируса, что приводит к высокой генетической изменчивости. Большинство мутаций либо уступают родительскому вирусу (часто вообще лишены способности к размножению), либо не дают никаких преимуществ, но некоторые из них обладают превосходством в результате естественного отбора над своим родителем и могут позволить им обойти такую защиту, как человеческая. иммунная система и антиретровирусные препараты. Чем больше активных копий вируса, тем больше вероятность того, что одна из них будет устойчива к антиретровирусным препаратам. [19]
При неправильном использовании антиретровирусных препаратов штаммы с множественной лекарственной устойчивостью могут очень быстро стать доминирующими генотипами. В эпоху, когда не было доступно несколько классов лекарств (до 1997 г.), ингибиторы обратной транскриптазы зидовудин , диданозин , залцитабин , ставудин и ламивудин использовались последовательно или в комбинации, что приводило к развитию мутаций, устойчивых к множественным лекарствам. [20]
Напротив, комбинированная антиретровирусная терапия защищает от резистентности, создавая многочисленные препятствия для репликации ВИЧ. Это сохраняет количество вирусных копий на низком уровне и снижает вероятность превосходной мутации. [19] Если возникает мутация, вызывающая устойчивость к одному из препаратов, другие препараты продолжают подавлять воспроизведение этой мутации. За редкими исключениями, ни один отдельный антиретровирусный препарат не продемонстрировал длительного подавления ВИЧ-инфекции; эти агенты необходимо принимать в комбинациях, чтобы обеспечить длительный эффект. В результате стандартом лечения является использование комбинаций антиретровирусных препаратов. [7] Комбинации обычно состоят из трех препаратов как минимум из двух разных классов. [7] Эта комбинация трех препаратов широко известна как тройной коктейль. [21] Комбинации антиретровирусных препаратов обладают положительным и отрицательным синергизмом , что ограничивает количество полезных комбинаций. [ нужна цитата ]
Из-за склонности ВИЧ к мутации, когда пациенты, начавшие курс антиретровирусной терапии, не принимают его регулярно, может развиться резистентность. [22] С другой стороны, пациенты, которые регулярно принимают лекарства, могут продолжать прием одного режима без развития резистентности. [22] Это значительно увеличивает продолжительность жизни и позволяет человеку получить больше лекарств в случае необходимости. [ нужна цитата ]
.png/1280px-Antiretroviral_Therapy_for_HIV_Infection_(27423001115).png)
В 2000 году фармацевтические компании совместно работали над объединением этих сложных схем в комбинации из одной таблетки с фиксированной дозой . [23] Разработано более 20 комбинаций антиретровирусных препаратов с фиксированными дозами . Это значительно облегчает их прием, что, в свою очередь, повышает последовательность приема лекарств ( приверженность ) [24] и, следовательно, их эффективность в долгосрочной перспективе.
Хотя антиретровирусная терапия помогла улучшить качество жизни людей, живущих с ВИЧ, по-прежнему существует необходимость изучения других способов дальнейшего снижения бремени болезни. Одной из таких потенциальных стратегий, которая была исследована, было добавление интерлейкина 2 в качестве дополнения к антиретровирусной терапии для взрослых с ВИЧ. Кокрейновский обзор включал 25 рандомизированных контролируемых исследований , проведенных в шести странах. [25] Исследователи обнаружили, что интерлейкин 2 увеличивает количество иммунных клеток CD4 , но не влияет на смертность и заболеваемость другими инфекциями. Более того, вероятно, наблюдается увеличение побочных эффектов при приеме интерлейкина 2. Результаты этого обзора не подтверждают использование интерлейкина 2 в качестве дополнительного лечения к антиретровирусной терапии у взрослых с ВИЧ. [ нужна цитата ]
Рекомендации по лечению антиретровирусными препаратами со временем изменились. До 1987 года антиретровирусных препаратов не было, а лечение заключалось в лечении осложнений, вызванных оппортунистическими инфекциями и злокачественными новообразованиями. После появления антиретровирусных препаратов большинство клиницистов согласились с необходимостью лечения ВИЧ-положительных пациентов с низким количеством CD4, но не было достигнуто единого мнения относительно того, следует ли лечить пациентов с высоким количеством CD4. [26]
В апреле 1995 года компания Merck и Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний начали набирать пациентов для исследования эффектов комбинации из трех препаратов: ингибитора протеазы индинавира и двух аналогов нуклеозидов, [27] иллюстрируя существенную выгоду от сочетания двух НИОТ с новый класс антиретровирусных препаратов, ингибиторов протеазы , а именно индинавир . Позже в том же году Дэвид Хо стал сторонником подхода «бей сильно, бей раньше» с агрессивным лечением несколькими антиретровирусными препаратами на ранних стадиях инфекции. [28] Более поздние обзоры, проведенные в конце 90-х и начале 2000-х годов, отмечали, что этот подход «бей сильно, бей раньше» сопряжен со значительным риском увеличения побочных эффектов и развития множественной лекарственной устойчивости, и от этого подхода в значительной степени отказались. Единственный консенсус заключался в лечении пациентов с выраженной иммуносупрессией (количество CD4 менее 350/мкл). [29] Лечение антиретровирусными препаратами в то время было дорогим и составляло от 10 000 до 15 000 долларов в год. [30]
Время начала терапии по-прежнему остается основным спором в медицинском сообществе, хотя в последнее время [ когда? ] исследования привели к большей ясности. В исследовании NA-ACCORD [31] наблюдались пациенты, начавшие антиретровирусную терапию либо при количестве CD4 менее 500, либо при количестве CD4 менее 350, и было показано, что у пациентов, начавших АРТ при более низком количестве CD4, риск смерти увеличился на 69%. [31] В 2015 году исследования START [32] и TEMPRANO [33] показали, что пациенты жили дольше, если начинали принимать антиретровирусные препараты сразу после постановки диагноза, а не ждали, пока уровень CD4 упадет до определенного уровня.
Другие аргументы в пользу более раннего начала терапии заключаются в том, что у людей, которые начинают терапию позже, иммунная система восстанавливается медленнее [34] , а более высокое количество CD4 связано с меньшим количеством рака. [35]
Европейское агентство лекарственных средств (EMA) рекомендовало выдать регистрационные удостоверения на два новых антиретровирусных (АРВ) препарата: рилпивирин (Рекамбис) и каботегравир (Vocabria), которые будут использоваться вместе для лечения людей с вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ). -1) инфекция. [36] Эти два препарата являются первыми АРВ-препаратами, выпускаемыми в инъекционной форме длительного действия. [36] Это означает, что вместо ежедневных таблеток люди получают внутримышечные инъекции ежемесячно или каждые два месяца. [36]
Комбинация Рекамбиса и инъекции Вокабрии предназначена для поддерживающего лечения взрослых, у которых уровень ВИЧ в крови не обнаруживается (вирусная нагрузка менее 50 копий/мл) при текущем АРВ-лечении, а также когда вирус не развил устойчивость к определенному классу препаратов. лекарства против ВИЧ, называемые ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторами переноса цепи интегразы (ИНИ). [36]
Отдельным аргументом в пользу начала антиретровирусной терапии, получившим все большую известность, является ее влияние на передачу ВИЧ. АРТ снижает количество вируса в крови и половых выделениях. [37] [38] Было показано, что это приводит к значительному снижению передачи ВИЧ, когда один партнер с подавленной вирусной нагрузкой (<50 копий/мл) занимается сексом с ВИЧ-отрицательным партнером. В клиническом исследовании HPTN 052 планировалось наблюдать за 1763 серодискордантными гетеросексуальными парами в девяти странах в течение как минимум 10 лет, причем обе группы должны были пройти обучение по предотвращению передачи ВИЧ и использованию презервативов, но только одна группа получала АРТ. Исследование было прекращено досрочно (через 1,7 года) по этическим причинам, когда стало ясно, что противовирусное лечение обеспечивает значительную защиту. Из 28 пар, у которых произошло перекрестное инфицирование, все, кроме одной, вошли в контрольную группу , что соответствует снижению риска передачи инфекции на 96% на фоне АРТ. Единичная передача вируса в экспериментальной группе произошла вскоре после начала АРТ, еще до того, как вирусная нагрузка, вероятно, была подавлена. [39] Доконтактная профилактика (ПрЭП) обеспечивает ВИЧ-отрицательных людей лекарствами – в сочетании с просвещением по безопасному сексу и регулярными скринингами на ВИЧ/ИППП – чтобы снизить риск заражения ВИЧ. [40] В 2011 году журнал Science присвоил награду «Прорыв года» лечению как профилактике. [41]
В июле 2016 года в рамках Кампании по предотвращению доступа был создан консенсусный документ, который был одобрен более чем 400 организациями в 58 странах. В консенсусном документе говорится, что риск передачи ВИЧ от человека, живущего с ВИЧ, который не выявлялся в течение как минимум шести месяцев, пренебрежимо мал или отсутствует, причем пренебрежимо малый определяется как «настолько мал или неважен, что его не стоит рассматривать». Председатель Британской ассоциации ВИЧ (BHIVA) Хлоя Оркин заявила в июле 2017 года, что «не должно быть никаких сомнений в ясном и простом сообщении о том, что человек с устойчивым, неопределяемым уровнем вируса ВИЧ в крови не может передать ВИЧ своему организму». сексуальные партнеры». [42]
Кроме того, в исследовании PARTNER [43] , проводившемся с 2010 по 2014 год, приняли участие 1166 серодискордантных пар (где один партнер ВИЧ-положительный, а другой – отрицательный). У ВИЧ-положительного партнера, принимающего АРТ, с нагрузкой ВИЧ менее 200 копий/мл — ноль. [43]
Подводя итог, как говорится в рекомендациях ВОЗ по лечению ВИЧ, «доступные сейчас схемы АРВ-терапии, даже в самых бедных странах, безопаснее, проще, эффективнее и доступнее, чем когда-либо прежде». [44]
Среди экспертов существует консенсус в отношении того, что однажды начатую антиретровирусную терапию ни в коем случае нельзя прекращать. Это связано с тем, что давление отбора неполного подавления репликации вируса в присутствии лекарственной терапии приводит к избирательному ингибированию более чувствительных к лекарству штаммов. Это позволяет штаммам, устойчивым к лекарствам, стать доминирующими. Это, в свою очередь, затрудняет лечение инфицированного человека, а также всех, кого он заразил. [7] Одно исследование показало более высокие показатели заболеваемости оппортунистическими инфекциями, раком, сердечными приступами и смертностью у пациентов, которые периодически прерывали АРТ. [45] [46]
В развитых странах (то есть в тех странах, где есть доступ ко всем или большинству методов лечения и лабораторных тестов) существует несколько руководств по лечению взрослых, инфицированных ВИЧ-1. В Соединенных Штатах существуют как Международное общество по СПИДу США (IAS-USA) (некоммерческая организация 501(c)(3) в США) [47], так и Департамент здравоохранения и Руководство по работе с социальными службами . [7] В Европе существуют рекомендации Европейского клинического общества по СПИДу. [48]
Для стран с ограниченными ресурсами большинство национальных руководств точно соответствуют рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). [6]
В рекомендациях используются новые критерии для рассмотрения возможности начала ВААРТ, как описано ниже. Тем не менее, по-прежнему существует множество мнений по этому вопросу, и решение о начале лечения в конечном итоге остается за пациентом и его или ее врачом. [ нужна цитата ]
В рекомендациях DHHS США (опубликовано 8 апреля 2015 г.) говорится: [ нужна ссылка ]
Новейшие рекомендации ВОЗ (от 30 сентября 2015 г.) теперь согласуются и гласят: [6]
Исходная резистентность – это наличие мутаций резистентности у пациентов, которые никогда ранее не лечились от ВИЧ. В странах с высоким уровнем исходной резистентности перед началом лечения рекомендуется провести тестирование на резистентность; или, если начало лечения является неотложным, следует начать «оптимальную» схему лечения, которая затем модифицируется на основе тестирования на резистентность. [14] В Великобритании на исходном уровне наблюдается резистентность среднего и высокого уровня к комбинации эфавиренц + зидовудин + ламивудин у 11,8%, а к ставудину + ламивудин + невирапин – 6,4% от средней и высокой устойчивости . [49] В США в 2005 году у 10,8% одной когорты пациентов, которые никогда ранее не получали АРТ, была обнаружена по крайней мере одна мутация резистентности. [50] Различные исследования в разных частях мира показали увеличение или стабильный уровень исходной резистентности. поскольку эра эффективной терапии ВИЧ продолжается. [51] [52] [53] [54] С помощью базового тестирования на резистентность можно подобрать комбинацию антиретровирусных препаратов, которая может оказаться эффективной, для каждого пациента. [ нужна цитата ]
Большинство схем ВААРТ состоят из трех препаратов: два НИОТ («основные») + ИП / ННИОТ / ИНТИ («базовые»). В начальных схемах используются препараты «первой линии» с высокой эффективностью и низким профилем побочных эффектов.
По состоянию на апрель 2015 года DHHS США предпочитает следующие начальные схемы лечения для взрослых и подростков в США: [7]
И эфавиренз, и невирапин продемонстрировали схожие преимущества в сочетании с НИОТ соответственно. [55]
В случае схем, основанных на ингибиторах протеаз, ритонавир используется в низких дозах для ингибирования ферментов цитохрома p450 и «повышения» уровней других ингибиторов протеаз, а не для его прямого противовирусного эффекта. Этот усиливающий эффект позволяет принимать их реже в течение дня. [56] Кобицистат используется с элвитегравиром для достижения аналогичного эффекта, но сам по себе не оказывает прямого противовирусного эффекта. [57]
Предпочтительная первоначальная схема ВОЗ для взрослых и подростков по состоянию на 30 июня 2013 г.: [44]
В первые шесть месяцев после инфицирования вирусная нагрузка ВИЧ имеет тенденцию к повышению, и у людей чаще проявляются симптомы, чем на более поздних латентных стадиях заболевания ВИЧ. Раннее начало антиретровирусной терапии во время этой острой фазы может иметь особые преимущества, включая снижение вирусной «заданной точки» или исходной вирусной нагрузки, снижение частоты мутаций вируса и уменьшение размера вирусного резервуара (см. раздел ниже, посвященный резервуары вируса). [7] В исследовании SPARTAC сравнили 48 недель АРТ с 12 неделями и отсутствием лечения при острой ВИЧ-инфекции и обнаружили, что 48 недель лечения отсрочили время снижения количества CD4 ниже 350 клеток на мл на 65 недель и сохранили вирусную нагрузку значительно ниже. даже после прекращения лечения. [58]
Поскольку вирусная нагрузка во время острой инфекции обычно очень высока, риск передачи инфекции в этот период, по оценкам, в 26 раз выше. [59] Предполагается, что лечение пациентов с острой инфекцией может оказать существенное влияние на снижение общего уровня передачи ВИЧ, поскольку более низкие вирусные нагрузки связаны с меньшим риском передачи (см. раздел «Лечение как профилактика»). Однако общая польза не доказана и должна быть сбалансирована с рисками лечения ВИЧ. Терапия во время острой инфекции соответствует рекомендациям DHHS США класса BII. [7]
ВИЧ может быть особенно вредным для младенцев и детей: одно исследование, проведенное в Африке, показало, что 52% нелеченых детей, рожденных с ВИЧ, умерли к 2 годам. [60] К пяти годам риск заболевания и смерти от ВИЧ начинает приближаться что у молодых людей. ВОЗ рекомендует лечить всех детей младше 5 лет и начинать лечение всех детей старше 5 лет со стадией заболевания 3 или 4 или уровнем CD4 <500 клеток/мл. [44] Рекомендации DHHS более сложны, но рекомендуют начинать прививки всем детям в возрасте до 12 месяцев и детям любого возраста, у которых есть симптомы. [61]
Что касается того, какие антиретровирусные препараты использовать, то это осложняется тем фактом, что многим детям, рожденным от матерей с ВИЧ, во время рождения дают одну дозу невирапина (ННИОТ) для предотвращения передачи инфекции. Если это не поможет, это может привести к резистентности к ННИОТ. [62] Кроме того, крупное исследование, проведенное в Африке и Индии, показало, что режим на основе ИП превосходит режим на основе ННИОТ у детей младше 3 лет, которые никогда в прошлом не подвергались воздействию ННИОТ. [63] Таким образом, ВОЗ рекомендует схемы лечения на основе ИП для детей младше 3 лет.
ВОЗ рекомендует детям до 3 лет: [44]
и для детей от 3 до 10 лет и подростков <35 кг:
Рекомендации DHHS США аналогичны, но включают варианты на основе PI для детей старше 3 лет. [61]
В систематическом обзоре оценивались эффекты и безопасность схем, содержащих абакавир, в качестве терапии первой линии для детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет по сравнению со схемами с другими НИОТ. [64] В этот обзор вошли два клинических испытания и два обсервационных исследования с участием почти одиннадцати тысяч ВИЧ-инфицированных детей и подростков. Они измеряли вирусологическое подавление, смертность и побочные эффекты. Авторы обнаружили, что значимой разницы между схемами, содержащими абакавир, и другими схемами, содержащими НИОТ, нет. Качество доказательств от низкого до умеренного, и поэтому вполне вероятно, что будущие исследования могут изменить эти результаты. [ нужна цитата ]
Цели лечения беременных женщин включают те же преимущества для матери, что и для других инфицированных взрослых, а также предотвращение передачи инфекции ее ребенку. Риск передачи вируса от матери к ребенку пропорционален вирусной нагрузке плазмы матери. У нелеченых матерей с вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл риск передачи инфекции превышает 50%. [65] Риск при вирусной нагрузке < 1000 копий/мл составляет менее 1%. [66] АРТ для матерей до и во время родов, а также для матерей и младенцев после родов рекомендуется для существенного снижения риска передачи инфекции. [67] Способ родоразрешения также важен: плановое кесарево сечение имеет меньший риск, чем вагинальные роды или экстренное кесарево сечение. [66]
ВИЧ также может быть обнаружен в грудном молоке инфицированных матерей и передан при грудном вскармливании. [68] ВОЗ уравновешивает низкий риск передачи вируса при грудном вскармливании от женщин, получающих АРТ, с преимуществами грудного вскармливания против диареи, пневмонии и недоедания. Он также настоятельно рекомендует грудным детям получать профилактическую АРТ. [44] В США DHHS не рекомендует женщинам с ВИЧ кормить грудью. [67]
По оценкам нескольких исследований, благодаря улучшениям в терапии ВИЧ пациенты, проходящие лечение в странах с высоким уровнем дохода, могут рассчитывать на нормальную продолжительность жизни. [69] [70] Это означает, что большая часть людей, живущих с ВИЧ, сейчас старше, и продолжаются исследования уникальных аспектов ВИЧ-инфекции у пожилых людей. Имеются данные о том, что у пожилых людей с ВИЧ реакция CD4 на терапию притупляется, но с большей вероятностью достигают неопределяемых уровней вируса. [71] Однако не во всех исследованиях наблюдалась разница в реакции на терапию. [72] В рекомендациях нет отдельных рекомендаций по лечению пожилых людей, но важно учитывать, что пожилые пациенты с большей вероятностью будут принимать несколько лекарств, не связанных с ВИЧ, и учитывать взаимодействие лекарств с любыми потенциальными лекарствами от ВИЧ. [73] Также наблюдается рост заболеваемости ВИЧ-ассоциированными состояниями, не связанными со СПИДом (HANA), такими как болезни сердца , заболевания печени и деменция , которые являются многофакторными осложнениями ВИЧ, ассоциированного поведения, коинфекций, таких как гепатит B , гепатит C и вирус папилломы человека ( 73). ВПЧ), а также лечение ВИЧ. [73]
Многие факторы могут способствовать развитию депрессии у взрослых, живущих с ВИЧ, например, воздействие вируса на мозг, другие инфекции или опухоли, антиретровирусные препараты и другое медицинское лечение. [74] Уровень большой депрессии выше у людей, живущих с ВИЧ, по сравнению с населением в целом, и это может негативно влиять на антиретровирусное лечение. В систематическом обзоре исследователи Кокрейна оценили , может ли назначение антидепрессантов взрослым, живущим с ВИЧ и депрессией, облегчить депрессию. [74] Включено десять исследований, восемь из которых были проведены в странах с высоким уровнем дохода, и в них приняли участие 709 человек. Результаты показали, что антидепрессанты могут лучше лечить депрессию по сравнению с плацебо, но качество доказательств низкое, и будущие исследования, вероятно, повлияют на результаты. [ нужна цитата ]
Существует несколько проблем, связанных с схемами антиретровирусной терапии, которые следует решить до начала:
Подавление вирусной нагрузки до неопределяемого уровня (<50 копий на мл) является основной целью АРТ. [56] Это должно произойти через 24 недели после начала комбинированной терапии. [83] Мониторинг вирусной нагрузки является наиболее важным предиктором ответа на лечение АРТ. [84] Отсутствие подавления вирусной нагрузки при АРТ называется вирусологической неудачей. Уровни выше 200 копий на мл считаются вирусологическими неудачами и требуют дальнейшего тестирования на потенциальную вирусную устойчивость. [7]
Исследования показали, что люди с неопределяемой вирусной нагрузкой не могут передать вирус при половом контакте без презерватива с партнером любого пола. В «Швейцарском заявлении» 2008 года вероятность передачи описывается как «очень низкая» или «незначительная» [85], но с тех пор многочисленные исследования показали, что этот путь передачи половым путем невозможен, если у ВИЧ-положительного человека постоянно неопределяемая вирусная инфекция. нагрузка. Это открытие привело к формированию Кампании по доступу к профилактике, которая представляет собой стратегию общественной информации «Н = Н» или «Необнаружимый = Непередаваемый», [86] [87] подход, который получил широкую поддержку среди медицинских работников, связанных с ВИЧ / СПИДом, благотворительные и исследовательские организации. [42] Исследования, демонстрирующие, что U=U является эффективной стратегией предотвращения передачи ВИЧ в серодискордантных парах, пока «партнер, живущий с ВИЧ, [имеет] длительно подавленную вирусную нагрузку», включают: [88] Противоположности притягиваются, [89] ПАРТНЕР 1, [43] ПАРТНЕР 2, [90] [91] (для пар мужчина-мужчина) [88] и HPTN052 [92] (для гетеросексуальных пар). [88] В эти исследования были включены пары, в которых один партнер был ВИЧ-положительным, а другой ВИЧ-отрицательным, и прошли регулярное тестирование на ВИЧ. В общей сложности в четырех исследованиях приняли участие 4097 пар на четырех континентах и было зарегистрировано 151 880 актов секса без презервативов. Не было зарегистрировано ни одной филогенетически связанной передачи ВИЧ, когда положительный партнер имел неопределяемую вирусную нагрузку. [93] После этого консенсусное заявление «Н=Н», призывающее к использованию «нулевого риска», было подписано сотнями людей и организаций, включая Центр по контролю и профилактике заболеваний США , Британскую ассоциацию по ВИЧ и медицинский журнал «Ланцет» . [42] Важность окончательных результатов исследования PARTNER 2 была описана медицинским директором Фонда Терренса Хиггинса как «невозможно переоценить», а ведущий автор Элисон Роджер заявила, что сообщение о том, что «неопределяемая вирусная нагрузка делает ВИЧ непередаваемым». ... может помочь положить конец пандемии ВИЧ, предотвратив передачу ВИЧ». [94] Авторы резюмировали свои выводы в The Lancet следующим образом: [90]
Наши результаты предоставляют тот же уровень доказательств в отношении подавления вируса и риска передачи ВИЧ для геев, что и ранее полученный для гетеросексуальных пар, и позволяют предположить, что риск передачи ВИЧ в однополых парах при сексе без презервативов при подавлении вирусной нагрузки ВИЧ фактически равен нулю. Наши результаты подтверждают идею кампании «Н=Н» (необнаружимое = непередаваемое), а также преимущества раннего тестирования и лечения ВИЧ. [90]
Этот результат согласуется с выводом, представленным Энтони С. Фаучи , директором Национального института аллергии и инфекционных заболеваний Национального института здравоохранения США , и его командой, опубликовавшим точку зрения, опубликованную в Журнале Американской медицинской ассоциации , о том, что U=U – эффективный метод профилактики ВИЧ при сохранении неопределяемой вирусной нагрузки. [3] [88]
Количество клеток CD4 является еще одним ключевым показателем иммунного статуса и эффективности АРТ. [83] Количество CD4 должно увеличиться на 50–100 клеток на мл в первый год терапии. [56] Могут наблюдаться существенные колебания количества CD4 (до 25%) в зависимости от времени суток или сопутствующих инфекций. [95] В одном долгосрочном исследовании наибольшее увеличение количества клеток CD4 наблюдалось в первые два года после начала АРТ с небольшим увеличением в дальнейшем. Это исследование также показало, что у пациентов, начавших АРТ при более низком количестве CD4, количество CD4 по-прежнему было ниже, чем у тех, кто начал с более высоким количеством CD4. [96] Когда подавление вируса на АРТ достигается, но без соответствующего увеличения количества CD4, это можно назвать иммунологическим отсутствием ответа или иммунологической недостаточностью. Хотя это предсказывает худшие результаты, нет единого мнения о том, как корректировать терапию при иммунологической недостаточности и полезно ли смена терапии. Рекомендации DHHS не рекомендуют менять режим подавления. [7] [97]
Врожденные лимфоидные клетки (ILC) — это еще один класс иммунных клеток, истощение запасов которых происходит во время ВИЧ-инфекции. Однако если АРТ начать до этого истощения примерно через 7 дней после заражения, уровни ILC можно поддерживать. Хотя количество клеток CD4 обычно восполняется после эффективной АРТ, истощение ILC необратимо, если АРТ начинается после истощения, несмотря на подавление виремии. [98] Поскольку одна из ролей ILCs заключается в регулировании иммунного ответа на комменсальные бактерии и поддержании эффективного кишечного барьера, [99] была выдвинута гипотеза, что необратимое истощение ILCs играет роль в ослаблении кишечного барьера ВИЧ. пациентов, даже после успешной АРТ. [100]
У пациентов, у которых во время приема АРТ постоянно обнаруживается вирусная нагрузка, можно провести тесты для выявления наличия лекарственной устойчивости. Чаще всего секвенируют генотип , который можно сравнить с базами данных других генотипов вируса ВИЧ и профилями резистентности, чтобы предсказать ответ на терапию. [101] Тестирование на резистентность может улучшить вирусологические результаты у тех, у кого лечение оказалось неэффективным. Однако доказательств эффективности такого тестирования у тех, кто раньше не проходил никакого лечения, недостаточно. [102]
При наличии обширной резистентности можно провести фенотипический тест вируса пациента на различные концентрации лекарств, но это дорого и может занять несколько недель, поэтому обычно предпочтительнее использовать генотипы. [7] Используя информацию о генотипе или фенотипе, составляется схема из трех препаратов как минимум из двух классов, которая будет иметь наибольшую вероятность подавления вируса. Если схему невозможно составить из рекомендованных препаратов первого ряда, ее называют терапией спасения , а когда требуется шесть или более препаратов, ее называют мега-ВААРТ. [103]
Каникулы от приема антиретровирусных препаратов (или «структурированные перерывы в лечении») — это преднамеренное прекращение лечения антиретровирусными препаратами. Как упоминалось выше, рандомизированные контролируемые исследования структурированных перерывов в лечении показали более высокие показатели оппортунистических инфекций, рака, сердечных приступов и смертности у пациентов, принимавших препарат в отпуске. [45] [46] [104] За исключением постконтактной профилактики (ПКП), рекомендации по лечению не требуют прерывания лекарственной терапии после ее начала. [7] [44] [83] [104]
Каждый класс и отдельный антиретровирусный препарат несет в себе уникальный риск побочных эффектов.
НИОТ могут влиять на синтез митохондриальной ДНК и приводить к высокому уровню лактата и лактоацидоза , стеатозу печени , периферической нейропатии , миопатии и липоатрофии . [56] НИОТ первого ряда, такие как ламивудин/эмтритабин, тенофовир и абакавир, с меньшей вероятностью вызывают митохондриальную дисфункцию. [105] [106]
Митохондриальные гаплогруппы (мтДНК), непатологические мутации, унаследованные по материнской линии, связаны с эффективностью подсчета CD4+ после АРТ. [107] [108] [109] [110] Идиосинкразическая токсичность гаплогруппы мтДНК также хорошо изучена (Boeisteril et al., 2007). [111]
ННИОТ, как правило, безопасны и хорошо переносятся. Основной причиной прекращения приема эфавиренза являются нервно-психические эффекты, включая суицидальные мысли. Невирапин может вызывать тяжелую гепатотоксичность, особенно у женщин с высоким уровнем CD4. [112]
Ингибиторы протеазы (ИП) часто назначают вместе с ритонавиром , сильным ингибитором ферментов цитохрома P450, что приводит к многочисленным лекарственным взаимодействиям. Они также связаны с липодистрофией , повышенным уровнем триглицеридов и повышенным риском сердечного приступа . [113]
Ингибиторы интегразы (INSTI) относятся к числу наиболее хорошо переносимых антиретровирусных препаратов с отличными краткосрочными и среднесрочными результатами. Учитывая их относительно новую разработку, данных о долгосрочной безопасности меньше. Они связаны с повышением уровня креатининкиназы и редко с миопатией. [114]
Когда люди подвергаются воздействию ВИЧ-положительных инфекционных жидкостей организма посредством прокола кожи, контакта со слизистыми оболочками или контакта с поврежденной кожей, они подвергаются риску заражения ВИЧ. По объединенным оценкам, риск передачи инфекции при проколах составляет 0,3% [115] и при контакте со слизистыми оболочками 0,63%. [116] В руководящих принципах США говорится, что «фекалии, выделения из носа, слюна, мокрота, пот, слезы, моча и рвотные массы не считаются потенциально заразными, если только они не имеют заметной крови». [117] Учитывая редкий характер этих явлений, тщательное изучение защитных свойств антиретровирусных препаратов ограничено, но позволяет предположить, что последующий прием антиретровирусных препаратов может предотвратить передачу инфекции. [118] Неизвестно, лучше ли три лекарства, чем два. Чем раньше после заражения будет начата АРТ, тем лучше, но неизвестно, через какой период времени она станет неэффективной: в Руководстве Службы общественного здравоохранения США рекомендуется начинать профилактику в течение недели после заражения. [117] На основании исследований на животных они также рекомендуют лечение в течение четырех недель. Рекомендуемая схема лечения — эмтрицитабин + тенофовир + ралтегравир (INSTI). Обоснованием этого режима является то, что он «переносим, эффективен и удобен в применении, а также связан с минимальным лекарственным взаимодействием». [117] Людям, подвергшимся воздействию ВИЧ, следует пройти повторное тестирование на ВИЧ через 6, 12 и 24 недели. [ нужна цитата ]
Было показано, что у женщин с ВИЧ снижается фертильность, что может повлиять на доступные репродуктивные возможности. [119] В тех случаях, когда женщина ВИЧ-отрицательна, а мужчина ВИЧ-положителен, основным вспомогательным репродуктивным методом , используемым для предотвращения передачи ВИЧ, является промывание спермы с последующей внутриматочной инсеминацией (ВМИ) или экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). Предпочтительно это делается после того, как мужчина достиг неопределяемой вирусной нагрузки в плазме. [120] В прошлом были случаи передачи ВИЧ ВИЧ-отрицательному партнеру в результате обработанного искусственного оплодотворения, [121] но есть большая современная серия, в которой прослежена 741 пара, где у мужчины была стабильная вирусная нагрузка и были проверены образцы спермы. для ВИЧ-1 случаев передачи ВИЧ не зарегистрировано. [122]
В случаях, когда женщина ВИЧ-положительная, а мужчина ВИЧ-отрицательный, обычным методом является искусственное оплодотворение . [120] При соответствующем лечении риск заражения от матери к ребенку может быть снижен до уровня ниже 1%. [123]
С 1986 года было создано несколько клубов покупателей для борьбы с ВИЧ. Препарат зидовудин (АЗТ), нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ), сам по себе неэффективен. Он был одобрен FDA США в 1987 году. [124] FDA обошло этапы проверки безопасности и эффективности, чтобы распространить этот препарат раньше. [125] Впоследствии было разработано еще несколько НИОТ, но даже в комбинации они не смогли подавить вирус в течение длительного периода времени, и пациенты все равно неизбежно умирали. [126] Чтобы отличить эту раннюю антиретровирусную терапию (АРТ), был введен термин «высокоактивная антиретровирусная терапия» (ВААРТ). В 1996 году две последовательные публикации в Медицинском журнале Новой Англии, написанные Хаммером и его коллегами [127] и Гуликом и его коллегами [27], продемонстрировали существенную пользу от сочетания двух НИОТ с новым классом антиретровирусных препаратов, ингибиторами протеазы , а именно с индинавиром . Эта концепция терапии тремя препаратами была быстро внедрена в клиническую практику и быстро показала впечатляющую эффективность, позволив снизить уровень заболеваемости СПИДом, смертности и госпитализации на 60–80%. [2]
По мере того как ВААРТ стала широко распространенной, для облегчения ее применения стали доступны комбинации фиксированных доз . Позже термин «комбинированная антиретровирусная терапия» (КОАРТ) завоевал признание некоторых врачей как более точное название, не дающее пациентам никакого ошибочного представления о природе терапии. [128] Сегодня высокоэффективные схемы с комбинированным лечением уже давно не используются по умолчанию в АРТ, поэтому их все чаще называют просто АРТ, а не ВААРТ или КАРТ. [128] Этот ретронимический процесс лингвистически сравним с тем, как слова «электронный компьютер» и «цифровой компьютер» сначала были необходимы для проведения полезных различий в вычислительной технологии, но, поскольку позже это различие утратило свою актуальность, теперь только компьютер покрывает их значение. Таким образом, как «все компьютеры теперь цифровые», так и «все ИСКУССТВО теперь является комбинацией ИСКУССТВ». Однако названия ВААРТ и КОРТ, подкрепленные тысячами более ранних упоминаний в медицинской литературе , которые до сих пор регулярно цитируются , также продолжают использоваться. [ нужна цитата ]
Люди, живущие с ВИЧ, могут рассчитывать на почти нормальную продолжительность жизни, если им удастся добиться стойкого подавления вируса при помощи комбинированной антиретровирусной терапии. Однако это требует пожизненного лечения и по-прежнему будет иметь более высокий уровень сердечно-сосудистых, почечных, печеночных и неврологических заболеваний. [129] Это побудило к дальнейшим исследованиям в области лечения ВИЧ.
Так называемый « берлинский пациент » потенциально излечился от ВИЧ-инфекции и прекратил лечение с 2006 года, при этом вирус не был обнаружен. [130] Это было достигнуто посредством двух трансплантаций костного мозга , которые заменили его иммунную систему на донорскую, у которой не было рецептора клеточной поверхности CCR5 , который необходим для проникновения некоторых вариантов ВИЧ в клетку. [131] Трансплантация костного мозга несет в себе значительные риски, включая потенциальную смерть, и попытка была предпринята только потому, что это было необходимо для лечения рака крови, который у него был. Попытки повторить это не увенчались успехом, и, учитывая риски, затраты и редкость CCR5-отрицательных доноров, трансплантация костного мозга не рассматривается как основной вариант. [129] Это вдохновило на исследование других методов, направленных на блокирование экспрессии CCR5 с помощью генной терапии. Процедура нокаута гена нуклеазы цинковых пальцев использовалась в исследовании фазы I на 12 людях и привела к увеличению количества CD4 и снижению вирусной нагрузки при отсутствии антиретровирусного лечения. [132] Попытка воспроизвести это в 2016 году не удалась. Анализ неудачи показал, что генная терапия успешно лечит только 11–28% клеток, оставляя большинство клеток CD4+ способными к инфицированию. Анализ показал, что вирусная нагрузка снизилась только у пациентов, у которых было инфицировано менее 40% клеток. Генная терапия не была эффективной, если оставались нативные клетки CD4+. Это основное ограничение, которое необходимо преодолеть, чтобы лечение стало эффективным. [133]
Сообщалось, что после « берлинского пациента » еще у двух пациентов с ВИЧ-инфекцией и раком после успешной трансплантации стволовых клеток не было прослеживаемого вируса ВИЧ. Вирусолог Аннемари Венсинг из Университетского медицинского центра Утрехта объявила об этом во время своей презентации на симпозиуме «На пути к лечению ВИЧ» 2016 года. [134] [135] [136] Однако эти два пациента все еще получают антиретровирусную терапию , чего нельзя сказать о берлинском пациенте. Поэтому неизвестно, излечились ли эти два пациента от ВИЧ-инфекции . Излечение могло бы быть подтверждено, если бы терапия была прекращена и не произошло рецидива вируса. [137]
В марте 2019 года было подтверждено, что у второго пациента, которого называют « лондонским пациентом », наблюдается полная ремиссия ВИЧ. Как и берлинский пациент, лондонский пациент получил трансплантат костного мозга от донора с той же мутацией CCR5. Он отказался от противовирусных препаратов с сентября 2017 года, что указывает на то, что берлинский пациент не был «разовым». [138] [139]
Альтернативные подходы, направленные на имитацию биологического иммунитета к ВИЧ за счет отсутствия или мутации гена CCR5, используются в текущих исследованиях. Усилия этой компании осуществляются за счет введения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, CCR5 которых был разрушен с помощью системы редактирования генов CRISPR/Cas9 . [140] [141]
Основным препятствием на пути полной ликвидации ВИЧ-инфекции с помощью традиционной антиретровирусной терапии является то, что ВИЧ способен интегрироваться в ДНК клеток-хозяев и находиться в латентном состоянии, в то время как антиретровирусные препараты атакуют только активно реплицирующийся ВИЧ. Клетки, в которых ВИЧ находится в спящем состоянии, называются вирусным резервуаром, и считается, что одним из основных источников являются CD4+ Т-клетки центральной и переходной памяти . [142] В 2014 году были сообщения об излечении от ВИЧ у двух младенцев, [143] предположительно из-за того, что лечение было начато в течение нескольких часов после заражения, что не позволило ВИЧ создать глубокий резервуар. [144] Работа ведется [ когда? ], чтобы попытаться активировать клетки-резервуары для репликации, чтобы вирус вышел из латентного состояния и мог быть атакован антиретровирусными препаратами и иммунной системой хозяина. Мишенью является деацетилаза гистонов (HDAC), которая подавляет транскрипцию и в случае ингибирования может привести к усилению активации клеток. Ингибиторы HDAC вальпроевая кислота и вориностат использовались в исследованиях на людях, и пока получены лишь предварительные результаты. [145] [146]
Считается, что даже если весь латентный вирус деактивирован, потребуется вызвать сильный иммунный ответ, чтобы очистить все оставшиеся инфицированные клетки. [129] Стратегии включают использование цитокинов для восстановления количества клеток CD4+, а также терапевтических вакцин для стимулирования иммунного ответа. [147] Одной из таких вакцин-кандидатов является Tat Oyi, разработанная Biosantech. [148] Эта вакцина основана на белке ВИЧ tat . Модели на животных показали выработку нейтрализующих антител и более низкие уровни ВИЧ-виремии. [149]
Разработка вакцины против ВИЧ является активной областью исследований и важным инструментом управления глобальной эпидемией СПИДа . Исследования вакцины против ВИЧ продолжаются уже несколько десятилетий, но не принесли устойчивого успеха в предотвращении инфекции. [150] Однако быстрая разработка мРНК-вакцин для борьбы с пандемией COVID-19 может открыть новый путь вперед. [ нужна цитата ]
Как и SARS-CoV-2 , вирус, вызывающий COVID-19 , ВИЧ имеет шиповидный белок . У ретровирусов , таких как ВИЧ, белок-шип образован двумя белками, экспрессируемыми геном Env . Эта вирусная оболочка связывается с рецептором клетки-хозяина и обеспечивает проникновение вируса в клетку. [151] В мРНК-вакцинах, мРНК или информационной РНК, содержатся инструкции о том, как создать шиповидный белок. мРНК помещается в наночастицы на основе липидов для доставки лекарств . Это был ключевой прорыв в оптимизации эффективности и действенности доставки in vivo. [152] [153] При введении вакцины мРНК проникает в клетки и соединяется с рибосомой . Затем рибосома транслирует инструкции мРНК в белок-шип. Иммунная система обнаруживает присутствие белка-шипа, и В-клетки (тип лейкоцитов ) начинают вырабатывать антитела . Если настоящий вирус позже попадет в систему, внешний спайковый белок будет распознан В-клетками памяти , функция которых заключается в запоминании характеристик исходного антигена . Затем В-клетки памяти производят антитела, которые, как мы надеемся, уничтожат вирус, прежде чем он сможет связаться с другой клеткой и повторить жизненный цикл ВИЧ. [154]
SARS-CoV-2 и ВИЧ-1 имеют сходство (в частности, оба являются РНК-вирусами), но есть и важные различия. Будучи ретровирусом, ВИЧ-1 может вставлять копию своего РНК-генома в ДНК хозяина, что затрудняет полное уничтожение. [155] Вирус также очень изменчив, что затрудняет выработку ответа адаптивной иммунной системы . Будучи хронической инфекцией, ВИЧ-1 и адаптивная иммунная система подвергаются взаимному избирательному давлению, что приводит к эволюционной гонке вооружений коэволюции . [156]
Было показано, что широко нейтрализующие антитела к ВИЧ-1 , или bnAbs, прикрепляются к оболочке белка шипа Env независимо от конкретных мутаций ВИЧ. [157] [158] [159] Это служит хорошим предзнаменованием для разработки вакцин. Однако ситуация усложняется тем, что наивные В-клетки — зрелые В-клетки, еще не подвергшиеся воздействию какого-либо антигена и являющиеся предшественниками bnAbs — встречаются редко. Кроме того, мутации, необходимые для превращения этих В-клеток в bnAbs, также редки. [160] [161] В связи с этим растет консенсус в отношении того, что эффективная вакцина против ВИЧ должна будет создавать не только гуморальный (опосредованный антителами) иммунитет, но и иммунитет , опосредованный Т-клетками . [162] [160]
Вакцины мРНК имеют преимущества перед традиционными вакцинами, которые могут помочь справиться с некоторыми проблемами, связанными с вирусом ВИЧ. МРНК в вакцине кодирует только белковый шип, а не весь вирус, поэтому возможность обратной транскрипции , при которой вирус копирует свой генетический материал в геном хозяина, отсутствует. Еще одним преимуществом по сравнению с традиционными вакцинами является скорость разработки. Создание мРНК-вакцин занимает месяцы, а не годы, а это означает, что возможен режим многокомпонентной последовательной вакцинации. [ нужна цитата ]
Попытки вызвать иммунный ответ, который запускает антитела широкой нейтрализации (bnAbs) с помощью одной дозы вакцины, не увенчались успехом. Однако режим многокомпонентной последовательной мРНК-вакцины может направить иммунный ответ в правильном направлении. Первая инъекция вызывает иммунный ответ на правильные наивные В-клетки. Более поздние вакцинации способствуют дальнейшему развитию этих клеток, в конечном итоге превращая их в В-клетки памяти, а затем в плазматические клетки , которые могут секретировать нейтрализующие антитела широкого спектра действия:
По сути, подход последовательной иммунизации представляет собой попытку имитировать эволюцию Env, которая могла бы произойти при естественной инфекции. ряд различных иммуногенов с целью в конечном итоге индуцировать bnAb. [160]
Клиническое испытание мРНК-вакцины фазы 1, проведенное Scripps Research и Международной инициативой по вакцине против СПИДа, показало, что 97 процентов участников имели желаемый первоначальный «праймирующий» иммунный ответ наивных b-клеток. [161] Это положительный результат для разработки первой инъекции в последовательности вакцин. Moderna сотрудничает со Scripps и Международной инициативой по вакцине против СПИДа в рамках последующего клинического испытания первой фазы вакцины мРНК ВИЧ (мРНК-1644), которое начнется позднее в 2021 году. [163]
Реклама лекарств от ВИЧ , адресованная непосредственно потребителю, и другая реклама лекарств от ВИЧ в прошлом подвергалась критике за использование здоровых, гламурных моделей , а не типичных людей с ВИЧ / СПИДом. Обычно у этих людей возникают изнурительные состояния или заболевания в результате ВИЧ/СПИДа. Напротив, вовлекая людей в нереально напряженные занятия, такие как альпинизм ; [164] Это оказалось оскорбительным и нечувствительным к страданиям ВИЧ-положительных людей. В 2001 году FDA США объявило выговор нескольким фармацевтическим производителям за публикацию такой рекламы, поскольку вводящая в заблуждение реклама наносила вред потребителям, подразумевая недоказанную пользу и не раскрывая важную информацию о лекарствах. [165] В целом, некоторые фармацевтические компании предпочли не представлять свои лекарства реалистично, что, как следствие, нанесло ущерб идеям широкой общественности [ нужна цитация ] , предполагая, что ВИЧ не повлияет на вас так сильно, как предполагалось. Это привело к тому, что люди не хотели проходить тестирование [ нужна ссылка ] из-за страха оказаться ВИЧ-положительными, потому что в то время (особенно в 1980-х и 1990-х годах) заражение ВИЧ рассматривалось как смертный приговор, поскольку не было известного лечения. . Примером такого случая является Фредди Меркьюри , который умер в 1991 году в возрасте 45 лет от пневмонии, связанной со СПИДом.
В преамбуле Конституции Всемирной организации здравоохранения здоровье определяется как «состояние полного физического, психического и социального благополучия, а не просто отсутствие болезней или недугов». [166] Сегодня люди, живущие с ВИЧ, сталкиваются с другими проблемами, выходящими за рамки единственной цели – снижения вирусной нагрузки. Метаанализ 2009 года, изучающий корреляты стигмы ВИЧ, показал, что люди, живущие с более высоким бременем стигмы, с большей вероятностью имеют более плохое физическое и психическое здоровье. [9] В качестве некоторых причин были названы недостаточная социальная поддержка и задержка диагностики из-за снижения частоты тестирования на ВИЧ и знаний о снижении риска. [9] [167] [8] [168] [169] Люди, живущие с ВИЧ (ЛЖВ), имеют более низкие показатели качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), чем население в целом. [168] [167] Стигма ВИЧ-инфекции часто усугубляется стигмой принадлежности к ЛГБТ-сообществу или стигмой потребителя инъекционных наркотиков (ПИН), хотя на гетеросексуальный половой путь передачи приходится 85% всех случаев заражения ВИЧ-1. Мировой. [170] [104] СПИД считается наиболее стигматизированным заболеванием среди инфекционных заболеваний. [169] Одним из последствий этой стигмы в отношении ЛЖВ является убеждение, что их считают ответственными за свой статус и менее заслуживающими лечения. [170] [9]
В исследовании 2016 года, в котором представлено определение здравоохранения ВОЗ, критикуется ее целевая цель 90-90-90, которая является частью более широкой стратегии, направленной на ликвидацию эпидемии СПИДа как угрозы общественному здравоохранению к 2030 году, утверждая, что она не зашла достаточно далеко. в обеспечении целостного здоровья ЛЖВ. [8] Исследование предполагает, что поддержание ВИЧ и СПИДа должно выходить за рамки подавления вирусной нагрузки и предотвращения оппортунистических инфекций. Он предлагает добавить «четвертые 90», направленные на новую цель «качество жизни», которая будет сосредоточена конкретно на повышении качества жизни для тех, кто способен подавить свою вирусную нагрузку до неопределяемого уровня, а также новые показатели для отслеживания прогресса в этом направлении. цель. [8] Это исследование служит примером изменения парадигмы в динамике системы здравоохранения от «ориентированной на болезни» к более «ориентированной на человека». Хотя остаются вопросы о том, как именно на практике выглядит более «человекоориентированный» метод лечения, его цель обычно заключается в том, какая поддержка, помимо медицинской, необходима ЛЖВ, чтобы справиться со стигмой, связанной с ВИЧ, и устранить ее. [9] [8] Одним из примеров являются кампании и маркетинг, направленные на просвещение широкой общественности с целью уменьшить любые необоснованные страхи перед заражением ВИЧ. [9] Также приветствуется наращивание потенциала и направленное развитие ЛЖВ для выполнения более руководящих ролей с целью обеспечения большего представительства этой группы населения на руководящих должностях. [9] Также было предложено структурное правовое вмешательство, в частности, правовое вмешательство с целью обеспечить защиту от дискриминации и улучшить доступ к возможностям трудоустройства. [9] Со стороны практикующих врачей поощряется повышение компетентности в отношении опыта людей, живущих с ВИЧ, наряду с созданием атмосферы непредвзятости и конфиденциальности. [9]
Психосоциальные групповые вмешательства, такие как психотерапия, релаксация, групповая поддержка и обучение, могут оказывать некоторое благотворное влияние на депрессию у ВИЧ-положительных людей. [171]
На успешное лечение и борьбу с ВИЧ/СПИДом влияет множество факторов, которые варьируются от успешного приема прописанных лекарств, предотвращения оппортунистических инфекций, доступа к продовольствию и т. д. Отсутствие продовольственной безопасности – это состояние, при котором домохозяйства не имеют доступа к достаточному питанию из-за ограниченности денег. или другие ресурсы. Отсутствие продовольственной безопасности — это глобальная проблема, которая ежегодно затрагивает миллиарды людей, в том числе тех, кто живет в развитых странах. [ нужна цитата ]
Отсутствие продовольственной безопасности является серьезным неравенством в области общественного здравоохранения в Соединенных Штатах Америки, которое существенно затрагивает группы меньшинств, людей, живущих за чертой бедности или ниже, а также тех, кто страдает одним или несколькими заболеваниями. По состоянию на 31 декабря 2017 г. в Нью-Йорке проживало около 126 742 человека, живущего с ВИЧ/СПИДом (ЛЖВС), из которых 87,6% можно охарактеризовать как живущих с определенным уровнем бедности и отсутствия продовольственной безопасности, как сообщил Департамент здравоохранения Нью-Йорка в марте. 31, 2019. [172] Наличие постоянного доступа к безопасным и полезным для здоровья продуктам питания является важной частью лечения и контроля ВИЧ/СПИДа. ЛЖВС также сильно страдают от продовольственного неравенства и продовольственной пустыни, из-за чего они испытывают нехватку продовольствия. Отсутствие продовольственной безопасности, которое может вызвать недоедание, также может негативно повлиять на лечение ВИЧ и выздоровление от оппортунистических инфекций. Аналогичным образом, ЛЖВС нуждаются в дополнительных калориях и питательной поддержке, которая требует продуктов, свободных от загрязнений, чтобы предотвратить дальнейшее ослабление иммунитета. Отсутствие продовольственной безопасности может еще больше усугубить прогрессирование ВИЧ/СПИДа и помешать ЛЖВС последовательно следовать предписанному режиму лечения, что приведет к плохим результатам. [ нужна цитата ]
Крайне важно, чтобы проблемы отсутствия продовольственной безопасности среди ЛЖВС были решены и исправлены, чтобы уменьшить это неравенство в отношении здоровья. [ нужна цитата ] Важно признать, что социально-экономический статус, доступ к медицинской помощи, географическое положение, государственная политика, раса и этническая принадлежность - все это играет ключевую роль в лечении и контроле ВИЧ/СПИДа. Отсутствие достаточного и постоянного дохода ограничивает возможности питания, лечения и лекарств. То же самое можно сделать и в отношении тех, кто принадлежит к угнетенным группам общества, которые маргинализированы и могут быть менее склонны или заинтересованы в поиске заботы и помощи. Усилия по решению проблемы отсутствия продовольственной безопасности должны быть включены в программы лечения ВИЧ и могут помочь улучшить результаты в отношении здоровья, если они также будут направлены на обеспечение справедливости в отношении здоровья среди диагностированных, а также на лекарства. Доступ к неизменно безопасным и питательным продуктам питания является одним из наиболее важных аспектов обеспечения ЛЖВС наилучшего ухода. Изменив подходы к лечению ВИЧ, чтобы можно было получить больше поддержки для сокращения отсутствия продовольственной безопасности и других различий в состоянии здоровья, уровень смертности среди людей, живущих с ВИЧ/СПИДом, снизится. [ нужна цитата ]
ПАРТНЕР (Партнеры людей, получающих АРТ — новая оценка рисков)
Директор NIAID Энтони С. Фаучи, доктор медицинских наук, и его коллеги обобщают результаты крупных клинических испытаний и когортных исследований, подтверждающих U=U. Знаменательное клиническое исследование HPTN 052, финансируемое НИЗ, показало, что среди ВИЧ-сероразличных гетеросексуальных пар не наблюдалось связанной передачи ВИЧ, когда у партнера, живущего с ВИЧ, была устойчиво подавленная вирусная нагрузка. Впоследствии исследования PARTNER и Opposites Attract подтвердили эти результаты и распространили их на пары мужчина-мужчина. ... Успех Н=Н как метода профилактики ВИЧ зависит от достижения и поддержания неопределяемой вирусной нагрузки путем ежедневного приема АРТ в соответствии с предписаниями.
