Хлоралгидрат представляет собой геминальный диол с формулой Cl 3 C -CH ( OH ) 2 . Впервые его использовали в качестве успокаивающего и снотворного средства в Германии в 1870-х годах. Со временем его заменили более безопасные и эффективные альтернативы, но он продолжал использоваться в Соединенных Штатах, по крайней мере, до 1970-х годов. [4] Иногда он находит применение в качестве лабораторного химического реагента и прекурсора. Его получают из хлораля (трихлорацетальдегида) добавлением одного эквивалента воды.
Хлоралгидрат не был одобрен FDA в США и EMA в Европейском Союзе для каких-либо медицинских показаний и находится в списке FDA неутвержденных препаратов, которые до сих пор назначаются врачами. [5] Использование препарата в качестве седативного или снотворного средства может нести некоторый риск, учитывая отсутствие клинических испытаний . Однако в Соединенном Королевстве доступны продукты с хлоралгидратом, лицензированные для краткосрочного лечения тяжелой бессонницы. [6] Хлоралгидрат был добровольно удален с рынка всеми производителями в США в 2012 году. До этого хлоралгидрат мог продаваться как «устаревший» или «дедушкин» препарат, то есть существовавший препарат. Новые лекарства не нуждались в одобрении на предмет безопасности до тех пор, пока Конгресс не принял Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах («FD&C»). «Закон») в 1938 году. Кроме того, эффективность нового лекарства не требовалось доказывать до 1962 года, когда Конгресс внес поправки в Закон. Производители утверждают, что такие «устаревшие лекарства» в силу того факта, что они прописывались на протяжении десятилетий, получил историю безопасности и эффективности.
Хлоралгидрат использовался для кратковременного лечения бессонницы и в качестве седативного средства перед незначительным медицинским или стоматологическим лечением. В середине 20-го века он был в значительной степени вытеснен барбитуратами [ 7] , а затем бензодиазепинами . Раньше он также использовался в ветеринарии в качестве общего анестетика , но не считается приемлемым для анестезии или эвтаназии мелких животных из-за побочных эффектов. [8] Его также до сих пор используют в качестве седативного средства перед процедурами ЭЭГ , поскольку это одно из немногих доступных седативных средств, которое не подавляет эпилептиформные разряды. [9]
В терапевтических дозах при бессоннице хлоралгидрат эффективен в течение 20–60 минут. [10] У людей он метаболизируется в течение 7 часов в трихлорэтанол и глюкуронид трихлорэтанола эритроцитами и эстеразами плазмы и в трихлоруксусную кислоту в течение 4-5 дней. [11] Он имеет очень узкое терапевтическое окно , что затрудняет использование этого препарата. Более высокие дозы могут угнетать дыхание и кровяное давление . Толерантность к препарату развивается через несколько дней применения. [4]
Хлоралгидрат является отправной точкой для синтеза других органических соединений. Он является исходным материалом для производства хлораля , который получают перегонкой смеси хлоралгидрата и серной кислоты , служащей осушителем .
В частности, он используется для синтеза изатина . В этом синтезе хлоралгидрат реагирует с анилином и гидроксиламином с образованием продукта конденсации, который циклизуется в серной кислоте с образованием целевого соединения: [12]
Кроме того, хлоралгидрат используется в качестве реагента для снятия защиты с ацеталей, дитиоацеталей и тетрагидропираниловых эфиров в органических растворителях. [13]
Соединение может быть кристаллизовано в различных полиморфных модификациях . [14]
Хлоралгидрат также является ингредиентом, используемым в растворе Хойера, заливочной среде для микроскопического наблюдения за различными типами растений, такими как мохообразные , папоротники , семена и мелкие членистоногие (особенно клещи ). Другие ингредиенты могут включать гуммиарабик и глицерин . Преимущество этой среды включает высокий показатель преломления и свойства просветления (мацерации) небольших образцов (особенно выгодно, если образцы требуют наблюдения с помощью дифференциально-интерференционной контрастной микроскопии ). [ нужна цитата ]
Из-за своего статуса регулируемого вещества получить хлоралгидрат может быть сложно. Это привело к замене хлоралгидрата альтернативными реагентами [15] [16] в процедурах микроскопии.
Хлоралгидрат — ингредиент, используемый для изготовления реактива Мельцера — водного раствора , который используется для идентификации определенных видов грибов . Другие ингредиенты: йодид калия и йод . Реакция тканей или спор на этот реагент жизненно важна для правильной идентификации некоторых грибов.
Хлоралгидрат обычно вводили в граммовых количествах. Длительное воздействие его паров вредно для здоровья: LD 50 для 4-часового воздействия составляет 440 мг/м 3 . Длительное применение хлоралгидрата связано с быстрым развитием толерантности к его воздействию и возможной зависимостью, а также с побочными эффектами, включая сыпь, дискомфорт в желудке и тяжелую почечную, сердечную и печеночную недостаточность. [17]
Острая передозировка часто характеризуется тошнотой , рвотой, спутанностью сознания, судорогами , замедленным и нерегулярным дыханием, сердечной аритмией и комой . Концентрации хлоралгидрата и/или трихлорэтанола, его основного активного метаболита , в плазме , сыворотке или крови могут быть измерены для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании смертельных случаев. Произошла случайная передозировка у маленьких детей, перенесших простые стоматологические или хирургические процедуры. Гемодиализ успешно используется для ускорения выведения препарата у жертв отравления. [18] Он внесен в список имеющих «условный риск» возникновения трепетания-пуант . [19]
Хлоралгидрат получают из хлора и этанола в кислом растворе.
В основных условиях протекает реакция галоформа и хлоралгидрат разлагается путем гидролиза с образованием хлороформа . [20]
Хлоралгидрат метаболизируется in vivo до трихлорэтанола , который отвечает за вторичные физиологические и психологические эффекты. [21]
Хлоралгидрат структурно и в некоторой степени фармакодинамически похож на этхлорвинол , фармацевтический препарат, разработанный в 1950-х годах и продававшийся как седативное и снотворное средство под торговым названием Плацидил. В 1999 году компания Abbott, единственный на тот момент производитель препарата в США, решила прекратить выпуск этого продукта. После того как компания Abbott прекратила производство, препарат оставался доступным около года. Несмотря на то, что его можно было бы производить в общем виде, ни одна другая компания в Соединенных Штатах не пошла на это. Метаболит хлоралгидрата проявляет свои фармакологические свойства за счет усиления рецепторного комплекса ГАМК [22] и, следовательно, аналогичен по действию бензодиазепинам , небензодиазепинам и барбитуратам . Он может вызывать умеренную зависимость , поскольку известно, что хроническое употребление вызывает зависимость и симптомы абстиненции . Это химическое вещество может усиливать действие различных антикоагулянтов и обладает слабыми мутагенными свойствами in vitro и in vivo . [ нужна цитата ]
В Соединенных Штатах хлоралгидрат является контролируемым веществом Списка IV и требует рецепта врача. Его свойства иногда приводили к тому, что его использовали в качестве наркотика для изнасилования на свидании . [23] [24] Фраза « подсунуть микки » изначально относилась конкретно к добавлению хлоралгидрата в (алкогольный) напиток без ведома человека.
Хлоралгидрат был впервые синтезирован химиком Юстусом фон Либихом в 1832 году в Гиссенском университете. Либих обнаружил эту молекулу при проведении реакции хлорирования ( галогенирования ) этанола . [25] [26] [27] Его седативные свойства были обнаружены Рудольфом Бухгеймом в 1861 году, но подробно описаны и опубликованы только в 1869 году Оскаром Либрайхом ; [28] впоследствии из-за легкости синтеза его использование получило широкое распространение. [29] Путем экспериментов физиолог Клод Бернар выяснил, что хлоралгидрат оказывает снотворное действие , а не анальгетик . [30] Это был первый из длинной линейки седативных средств, в первую очередь барбитуратов , производимых и продаваемых немецкой фармацевтической промышленностью. [27] Исторически хлоралгидрат использовался в основном как психиатрическое лекарство . В 1869 году немецкий врач и фармаколог Оскар Либрайх начал пропагандировать его использование для успокоения тревоги, особенно когда оно вызывало бессонницу. [31] [30] Хлоралгидрат имел определенные преимущества перед морфином в этом применении, поскольку он действовал быстро без инъекции и имел постоянную силу.
Соединение получило широкое распространение как в приютах , так и в домах тех, кто достаточно социально развит, чтобы избегать приютов. Женщины из высшего и среднего класса, широко представленные в последней категории, были особенно подвержены зависимости от хлоралгидрата . После изобретения в 1904 году барбитала , первого представителя семейства барбитуратов , хлоралгидрат начал исчезать из употребления среди тех, у кого были средства. [27] Он оставался обычным явлением в приютах и больницах до Второй мировой войны, поскольку был довольно дешевым. Хлоралгидрат имел некоторые другие важные преимущества, благодаря которым его использовали в течение пяти десятилетий, несмотря на существование более совершенных барбитуратов . До середины двадцатого века это было самое безопасное успокаивающее средство, поэтому его особенно любили дети. [30] Это также оставляло пациентов намного более отдохнувшими после глубокого сна, чем недавно изобретенные седативные средства. Частота использования сделала его одним из первых и регулярных элементов в Руководстве Merck . [32]
Хлоралгидрат также был важным объектом изучения в различных ранних фармакологических экспериментах. В 1875 году Клод Бернар попытался определить, оказывает ли хлоралгидрат свое действие посредством метаболического превращения в хлороформ . Это была не только первая попытка определить, превращаются ли разные лекарства в один и тот же метаболит в организме, но и первая попытка измерить концентрацию конкретного фармацевтического препарата в крови. Результаты оказались неубедительными. [33] В 1899 и 1901 годах Ганс Хорст Мейер и Эрнест Овертон соответственно сделали главное открытие: общее анестезирующее действие лекарства сильно коррелирует с его растворимостью в липидах . Однако хлоралгидрат был весьма полярным, но, тем не менее, сильным снотворным средством. Овертон не смог объяснить эту тайну. Таким образом, хлоралгидрат оставался одним из главных и устойчивых исключений из этого революционного открытия в фармакологии. Эта аномалия в конечном итоге разрешилась в 1948 году, когда был повторен эксперимент Клода Бернара. Хотя хлоралгидрат превращался в метаболит, отличный от хлороформа, было обнаружено, что он превращался в более липофильную молекулу 2,2,2-трихлорэтанол . Этот метаболит гораздо лучше соответствует корреляции Мейера-Овертона, чем хлорал. До этого не было продемонстрировано, что общие анестетики могут претерпевать химические изменения, оказывая свое действие на организм. [34]
Хлоралгидрат был первым снотворным средством, которое применялось внутривенно в качестве общего анестетика. В 1871 году Пьер-Сиприен Оре начал эксперименты на животных, а затем на людях. Хотя состояние общей анестезии можно было достичь, этот метод так и не прижился, поскольку его введение было более сложным и менее безопасным, чем пероральное введение хлоралгидрата, и менее безопасным для внутривенного применения, чем, как выяснилось, более поздние общие анестетики. [35]
Хлоралгидрат использовался как одно из первых синтетических лекарств для лечения бессонницы . В 1912 году компания Bayer представила препарат фенобарбитал под торговой маркой Luminal. В 1930-х годах были синтезированы пентобарбитал и секобарбитал (более известные под своими оригинальными торговыми марками нембутал и секонал соответственно). Хлоралгидрат по-прежнему назначали, хотя его преобладание в качестве седативного и снотворного средства в значительной степени затмевалось барбитуратами.
Хлоралгидрат растворим как в воде, так и в этаноле, легко образуя концентрированные растворы. Для приготовления Микки Финна использовался раствор хлоралгидрата в этаноле, называемый «нокаут-капли» . [36]
В 1897 году вышел эпистолярный роман Брэма Стокера «Дракула» , один из его героев, доктор Джон Сьюард , записал в своем фонографическом дневнике его употребление и свою молекулярную формулу :
Я не могу не думать о Люси и о том, как все могло бы быть по-другому. Если я сразу не засну, хлорал, современный Морфеус — C 2 HCl 3 O·H 2 O ! Мне следует быть осторожным, чтобы не допустить, чтобы это превратилось в привычку. Нет, сегодня вечером я ничего не возьму! Я думал о Люси и не опозорю ее, смешав эти два понятия. [37]
В заключении романа Эдит Уортон 1905 года «Дом веселья» Лили Барт, героиня романа, становится зависимой от хлоралгидрата и принимает передозировку этого вещества:
Она протянула руку и отмерила успокаивающие капли в стакан; но делая это, она знала, что они будут бессильны против сверхъестественной ясности ее мозга. Она уже давно подняла дозу до максимального предела, но сегодня вечером почувствовала, что должна ее увеличить. Она знала, что пошла на небольшой риск, поступая так; она вспомнила предупреждение аптекаря. Если сон вообще наступал, то это мог быть сон без пробуждения. [38]
Вместе с хлороформом он является второстепенным побочным продуктом хлорирования воды , когда присутствуют органические остатки, такие как гуминовые кислоты . Он был обнаружен в питьевой воде в концентрациях до 100 микрограмм на литр (мкг/л), но обычно концентрации ниже 10 мкг/л. Уровни, как правило, выше в поверхностных водах , чем в грунтовых водах . [54]
Примечания
{{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )Источники
СМИ, связанные с хлоралгидратом, на Викискладе?