Сердечные гликозиды — это класс органических соединений , которые увеличивают выходную силу сердца и снижают частоту его сокращений путем ингибирования клеточного насоса натрий-калиевой АТФазы . [1] Их полезное медицинское применение включает лечение застойной сердечной недостаточности и сердечных аритмий ; однако их относительная токсичность препятствует их широкому использованию. [2] Чаще всего встречающиеся в качестве вторичных метаболитов в нескольких растениях, таких как наперстянка и молочай , эти соединения, тем не менее, оказывают разнообразный спектр биохимических эффектов на функцию сердечных клеток и также были предложены для использования при лечении рака. [3]
Общая структура сердечного гликозида состоит из молекулы стероида , присоединенной к сахару ( гликозид ) и группе R. [4] Стероидное ядро состоит из четырех конденсированных колец, к которым могут быть присоединены другие функциональные группы, такие как метильные , гидроксильные и альдегидные группы, чтобы влиять на общую биологическую активность молекулы. [4] Сердечные гликозиды также различаются по группам, присоединенным к обоим концам стероида. В частности, различные группы сахара, присоединенные к сахарному концу стероида, могут изменять растворимость и кинетику молекулы; однако, лактонный фрагмент на конце группы R выполняет только структурную функцию. [5]
В частности, структура кольца, присоединенного к R-концу молекулы, позволяет классифицировать его как карденолид или буфадиенолид. Карденолиды отличаются от буфадиенолидов наличием «енолида», пятичленного кольца с одной двойной связью, на лактонном конце. Буфадиенолиды, с другой стороны, содержат «диенолид», шестичленное кольцо с двумя двойными связями, на лактонном конце. [5] Хотя соединения обеих групп могут использоваться для воздействия на сердечный выброс сердца, карденолиды чаще используются в медицине, в первую очередь из-за широкой доступности растений, из которых они получены.
Сердечные гликозиды можно более конкретно классифицировать на основе растения, из которого они получены, как в следующем списке. Например, карденолиды были в основном получены из растений наперстянки Digitalis purpurea и Digitalis lanata , в то время как буфадиенолиды были получены из яда тростниковой жабы Rhinella marina (ранее известной как Bufo marinus ), от которой они получили часть «bufo» своего названия. [6] Ниже приведен список организмов, из которых могут быть получены сердечные гликозиды.
Сердечные гликозиды влияют на насос натрий-калий АТФазы в клетках сердечной мышцы, изменяя их функцию. [1] Обычно эти насосы натрий-калий перемещают ионы калия внутрь и ионы натрия наружу. Однако сердечные гликозиды ингибируют этот насос, стабилизируя его в переходном состоянии E2-P, так что натрий не может быть вытеснен: поэтому внутриклеточная концентрация натрия увеличивается. Что касается движения ионов калия, поскольку и сердечные гликозиды, и калий конкурируют за связывание с насосом АТФазы, изменения внеклеточной концентрации калия могут потенциально привести к изменению эффективности препарата. [11] Тем не менее, тщательно контролируя дозировку, таких неблагоприятных эффектов можно избежать. Продолжая рассматривать механизм, повышенные уровни внутриклеточного натрия ингибируют функцию второго мембранного ионообменника, NCX , который отвечает за перекачку ионов кальция из клетки и ионов натрия внутрь в соотношении 3Na+
/ ка2+
. Таким образом, ионы кальция также не вытесняются и начинают накапливаться внутри клетки. [12] [13]
Нарушенный гомеостаз кальция и повышенная концентрация цитоплазматического кальция вызывают повышенное поглощение кальция в саркоплазматическом ретикулуме (SR) через транспортер SERCA2. Повышенные запасы кальция в SR обеспечивают большее высвобождение кальция при стимуляции, поэтому миоцит может достичь более быстрого и мощного сокращения путем перекрестного мостикового цикла. [1] Рефрактерный период АВ-узла увеличивается, поэтому сердечные гликозиды также действуют, снижая частоту сердечных сокращений. Например, прием дигоксина приводит к увеличению сердечного выброса и снижению частоты сердечных сокращений без существенных изменений артериального давления; это качество позволяет широко использовать его в медицине при лечении сердечных аритмий. [1]
Сердечные гликозиды были идентифицированы как сенолитики : они могут избирательно устранять стареющие клетки, которые более чувствительны к ингибирующему действию АТФазы из-за изменений клеточной мембраны. [14] [15] [16]
Сердечные гликозиды долгое время служили основным средством лечения застойной сердечной недостаточности и сердечной аритмии из-за их эффекта увеличения силы сокращения мышц при одновременном снижении частоты сердечных сокращений. Сердечная недостаточность характеризуется неспособностью перекачивать достаточно крови для поддержки организма, возможно, из-за уменьшения объема крови или ее сократительной силы . [17] Таким образом, лечение этого состояния сосредоточено на снижении артериального давления , чтобы сердцу не приходилось прилагать столько усилий для перекачивания крови, или непосредственном увеличении сократительной силы сердца, чтобы сердце могло преодолеть более высокое артериальное давление. Сердечные гликозиды, такие как обычно используемые дигоксин и дигитоксин, справляются с последним из-за их положительной инотропной активности. С другой стороны, сердечная аритмия представляет собой изменения частоты сердечных сокращений, будь то более быстрая ( тахикардия ) или более медленная ( брадикардия ). Медикаментозное лечение этого состояния направлено в первую очередь на противодействие тахикардии или мерцательной аритмии путем замедления частоты сердечных сокращений, как это делают сердечные гликозиды. [11]
Тем не менее, из-за вопросов токсичности и дозировки, сердечные гликозиды были заменены синтетическими препаратами, такими как ингибиторы АПФ и бета-блокаторы , и больше не используются в качестве основного лечения таких состояний. В зависимости от тяжести состояния, однако, они все еще могут использоваться в сочетании с другими методами лечения. [11]
С древних времен люди использовали растения, содержащие сердечные гликозиды, и их сырые экстракты в качестве покрытий для стрел, средств для совершения убийств или самоубийств, крысиных ядов, сердечных тоников, диуретиков и рвотных средств, в первую очередь из-за токсичной природы этих соединений. [6] Таким образом, хотя сердечные гликозиды использовались в медицинских целях, их токсичность также должна быть признана. Например, в 2008 году токсикологические центры США сообщили о 2632 случаях токсичности дигоксина и 17 случаях смерти, связанных с дигоксином. [18] Поскольку сердечные гликозиды влияют на сердечно-сосудистую, неврологическую и желудочно-кишечную системы, эти три системы можно использовать для определения эффектов токсичности. Влияние этих соединений на сердечно-сосудистую систему вызывает беспокойство, поскольку они могут напрямую влиять на функцию сердца через свои инотропные и хронотропные эффекты. С точки зрения инотропной активности, чрезмерная дозировка сердечного гликозида приводит к сердечным сокращениям с большей силой, поскольку из SR клеток сердечной мышцы высвобождается больше кальция. Токсичность также приводит к изменениям в хронотропной активности сердца, что приводит к многочисленным видам аритмии и потенциально фатальной желудочковой тахикардии . Эти аритмии являются следствием притока натрия и снижения порога мембранного потенциала покоя в клетках сердечной мышцы. При приеме за пределами узкого диапазона дозировок, специфичных для каждого конкретного сердечного гликозида, эти соединения могут быстро стать опасными. В целом, они вмешиваются в фундаментальные процессы, которые регулируют мембранный потенциал . Они токсичны для сердца, мозга и кишечника в дозах, которые нетрудно достичь. В сердце наиболее распространенным негативным эффектом является преждевременное сокращение желудочков . [6] [19]
Медиа, связанные с Сердечные гликозиды на Wikimedia Commons