Миелин — это богатый липидами материал, который окружает аксоны нервных клеток (электрические провода нервной системы), изолируя их и увеличивая скорость, с которой электрические импульсы (так называемые потенциалы действия ) проходят по аксону. [1] [2] Миелинизированный аксон можно сравнить с электрическим проводом (аксоном) с изолирующим материалом (миелином) вокруг него. Однако, в отличие от пластикового покрытия электрического провода, миелин не образует единой длинной оболочки по всей длине аксона. Скорее, миелин покрывает аксон сегментарно: как правило, каждый аксон заключен в множество длинных оболочек с короткими промежутками между ними, называемых узлами Ранвье . В перехватах Ранвье, длина которых составляет примерно одну тысячную миллиметра, мембрана аксона лишена миелина.
Самая известная функция миелина — увеличение скорости, с которой информация, закодированная в виде электрических зарядов, проходит по длине аксона. Миелин достигает этого , вызывая скачкообразную проводимость [3] . Сальтаторная проводимость означает, что электрические импульсы «перескакивают» по аксону по длинным миелиновым оболочкам от одного узла Ранвье к другому. Таким образом, информация передается примерно в 100 раз быстрее по миелинизированному аксону, чем по немиелинизированному.
На молекулярном уровне миелиновая оболочка увеличивает расстояние между внеклеточными и внутриклеточными ионами, уменьшая накопление электрических зарядов. Прерывистая структура миелиновой оболочки приводит к тому, что потенциал действия «перепрыгивает» из одного узла Ранвье на длинный (около 0,1 мм – >1 мм, или 100-1000 микрон) миелинизированный участок аксона, называемый межузловым сегментом или « межузловым сегментом ». междоузлия», прежде чем «подзарядиться» в следующем узле Ранвье. Этот «прыжк» продолжается до тех пор, пока потенциал действия не достигнет окончания аксона . [4] [5] [6] Попав туда, электрический сигнал провоцирует высвобождение химических нейротрансмиттеров через синапс , которые связываются с рецепторами постсинаптической клетки (например, другого нейрона, миоцита или секреторной клетки ).
Миелин производится глиальными клетками , которые не являются нейрональными клетками и обеспечивают питательную и гомеостатическую поддержку аксонов. Это связано с тем, что аксоны, будучи удлиненными структурами, находятся слишком далеко от сомы , чтобы поддерживаться самими нейронами. В центральной нервной системе ( головном мозге , спинном мозге и зрительных нервах ) миелинизация формируется специализированными глиальными клетками, называемыми олигодендроцитами , каждая из которых посылает отростки (подобные конечностям отростки от тела клетки) для миелинизации нескольких близлежащих аксонов; в то время как в периферической нервной системе миелин образуется нейролеммоцитами ( шванновскими клетками ), которые миелинизируют только участок одного аксона. В ЦНС аксоны передают электрические сигналы от одного тела нервной клетки к другому. [7] [8] «Изолирующая» функция миелина важна для эффективной двигательной функции (т. е. движения, например ходьбы), сенсорной функции (например , зрения , слуха , обоняния , ощущения осязания или боли ) и познания (например, приобретения и вспоминание знаний), о чем свидетельствуют последствия нарушений, влияющих на миелинизацию, таких как генетически детерминированные лейкодистрофии ; [9] приобретенное воспалительное демиелинизирующее заболевание , рассеянный склероз ; [10] и воспалительные демиелинизирующие периферические невропатии . [11] Из-за своей высокой распространенности рассеянный склероз, который специфически поражает центральную нервную систему (головной мозг, спинной мозг и зрительный нерв), является наиболее известным заболеванием миелина.
Процесс образования миелина называется миелинизацией или миелиногенезом . В ЦНС клетки-предшественники олигодендроцитов (OPC) дифференцируются в зрелые олигодендроциты, которые образуют миелин. У людей миелинизация начинается в начале третьего триместра [12] , хотя на момент рождения в ЦНС или ПНС присутствует лишь небольшое количество миелина. В младенчестве миелинизация быстро прогрессирует, при этом все большее количество аксонов приобретает миелиновую оболочку. Это соответствует развитию когнитивных и моторных навыков, включая понимание языка, овладение речью , ползание и ходьбу. Миелинизация продолжается в подростковом и раннем взрослом возрасте, и хотя к этому времени она в основном завершена, миелиновые оболочки могут образовываться в областях серого вещества , таких как кора головного мозга , на протяжении всей жизни. [13] [14] [15]
Миелин считается определяющей характеристикой челюстных позвоночных ( челюстных ), хотя у беспозвоночных аксоны покрыты клетками, называемыми глиальными. [16] [17] Эти глиальные обертки сильно отличаются от компактного миелина позвоночных, образующегося, как указано выше, путем концентрического обертывания миелинизирующего клеточного отростка несколько раз вокруг аксона. Миелин был впервые описан в 1854 году Рудольфом Вирховым [18] , хотя более столетия спустя, после развития электронной микроскопии, его глиальное клеточное происхождение и его ультраструктура стали очевидны. [19]
У позвоночных не все аксоны миелинизированы. Например, в ПНС большая часть аксонов немиелинизирована. Вместо этого они покрыты немиелинизирующими шванновскими клетками, известными как SC Remak, и собраны в пучки Remak . [20] В ЦНС безмиелиновые аксоны (или прерывисто миелинизированные аксоны, то есть аксоны с длинными безмиелинизированными участками между миелинизированными сегментами) смешиваются с миелинизированными и оплетаются, по крайней мере частично, отростками другого типа глиальных клеток. астроцит . _ [ нужна ссылка ] [21]
Функционально эквивалентные миелиноподобные оболочки обнаружены у нескольких таксонов беспозвоночных, включая олигохет , пенеид , палемонид и каланоидов . Эти миелиноподобные оболочки имеют несколько общих структурных особенностей с оболочками позвоночных, включая множественность мембран, конденсацию мембран и узлов. [16] Однако узлы у позвоночных кольцеобразные; т.е. они окружают аксон. Напротив, узлы, обнаруженные в ножнах беспозвоночных, имеют либо кольцевидную, либо окончатую форму; т.е. они ограничены «пятнами». Самая высокая зарегистрированная скорость проводимости (как у позвоночных, так и у беспозвоночных) обнаружена в покрытых оболочкой аксонах беспозвоночных креветок Курума [16] в диапазоне от 90 до 200 м/с [17] ( ср. 100–120 м/с для самый быстрый миелинизированный аксон позвоночных).
Миелин ЦНС несколько отличается по составу и конфигурации от миелина ПНС, но оба выполняют одну и ту же «изолирующую» функцию (см. выше). Поскольку миелин богат липидами, он выглядит белым, отсюда и название « белого вещества » ЦНС. Как тракты белого вещества ЦНС (например , зрительный нерв , кортикоспинальный тракт и мозолистое тело ), так и нервы ПНС (например, седалищный нерв и слуховой нерв , которые также кажутся белыми) состоят из тысяч или миллионов аксонов, в основном расположенных параллельно. Кровеносные сосуды обеспечивают путь для кислорода и энергетических субстратов, таких как глюкоза, к этим волокнам, которые также содержат другие типы клеток, включая астроциты и микроглию в ЦНС и макрофаги в ПНС.
По общей массе миелин содержит примерно 40% воды; сухая масса содержит от 60% до 75% липидов и от 15% до 25% белка . В состав белка входит основной белок миелина (MBP), [22] , которого много в ЦНС, где он играет решающую, неизбыточную роль в формировании компактного миелина; миелин-олигодендроцитарный гликопротеин (MOG), [23] , специфичный для ЦНС; и протеолипидный белок (PLP), [24] который является наиболее распространенным белком в миелине ЦНС, но лишь второстепенным компонентом миелина ПНС. В ПНС нулевой миелиновый белок (MPZ или P0) играет роль, аналогичную роли PLP в ЦНС, поскольку он участвует в удержании вместе множества концентрических слоев мембраны глиальных клеток, которые составляют миелиновую оболочку. Первичным липидом миелина является гликолипид , называемый галактоцереброзидом . Переплетающиеся углеводородные цепи сфингомиелина укрепляют миелиновую оболочку. Холестерин является важным липидным компонентом миелина, без которого миелин не может образовываться. [25]
Основная цель миелина — увеличить скорость, с которой электрические импульсы (известные как потенциалы действия ) распространяются по миелинизированным волокнам. В безмиелиновых волокнах потенциалы действия распространяются как непрерывные волны, но в миелиновых волокнах они «прыгают» или распространяются за счет скачкообразной проводимости . Последнее происходит заметно быстрее, чем первое, по крайней мере, для аксонов определенного диаметра. Миелин уменьшает емкость и увеличивает электрическое сопротивление аксональной мембраны ( аксолеммы ). Было высказано предположение, что миелин позволяет увеличить размер тела, поддерживая быструю связь между удаленными частями тела. [16]
В миелиновых волокнах отсутствуют потенциал-управляемые натриевые каналы вдоль миелинизированных междоузлий, поэтому они обнажены только в перехватах Ранвье . Здесь они очень многочисленны и плотно упакованы. [26] Положительно заряженные ионы натрия могут проникать в аксон через эти потенциалзависимые каналы, что приводит к деполяризации мембранного потенциала в перехвате Ранвье. Мембранный потенциал покоя затем быстро восстанавливается благодаря положительно заряженным ионам калия, покидающим аксон через калиевые каналы . Ионы натрия внутри аксона затем быстро диффундируют через аксоплазму (аксональную цитоплазму ) к соседнему миелинизированному междоузлию и, в конечном итоге, к следующему ( дистальному ) узлу Ранвье, вызывая открытие потенциалзависимых натриевых каналов и поступление ионов натрия в этот узел. сайт. Хотя ионы натрия быстро диффундируют через аксоплазму, диффузия по своей природе является декрементной, поэтому узлы Ранвье должны быть (относительно) близко расположены, чтобы обеспечить распространение потенциала действия. [27] Потенциал действия «перезаряжается» в последовательных узлах Ранвье, когда потенциал аксолемальной мембраны деполяризуется примерно до +35 мВ. [26] Вдоль миелинизированного междоузлия энергозависимые натрий/калиевые насосы перекачивают ионы натрия обратно из аксона, а ионы калия обратно в аксон, чтобы восстановить баланс ионов между внутриклеточными (внутри клетки, т.е. аксонами в данном случае) ) и внеклеточной (внеклеточной) жидкости.
Хотя роль миелина как «аксонального изолятора» хорошо известна, другие функции миелинизирующих клеток менее известны или установлены лишь недавно. Миелинизирующая клетка «лепит» подлежащий аксон, способствуя фосфорилированию нейрофиламентов , тем самым увеличивая диаметр или толщину аксона в межузловых областях; помогает группировать молекулы на аксолемме (например, потенциалзависимые натриевые каналы) в узле Ранвье; [28] и модулирует транспорт цитоскелетных структур и органелл , таких как митохондрии , вдоль аксона. [29] В 2012 году появились доказательства, подтверждающие роль миелинизирующих клеток в «питании» аксона. [30] [31] Другими словами, миелинизирующая клетка, по-видимому, действует как локальная «заправочная станция» для аксона, который использует большое количество энергии для восстановления нормального баланса ионов между ней и окружающей средой, [32] [33] после генерации потенциалов действия.
Когда периферическое волокно разрывается, миелиновая оболочка образует путь, по которому может произойти возобновление роста. Однако миелиновый слой не обеспечивает идеальную регенерацию нервного волокна. Некоторые регенерированные нервные волокна не находят нужные мышечные волокна, а некоторые поврежденные мотонейроны периферической нервной системы погибают, не восстановившись. Повреждение миелиновой оболочки и нервных волокон часто связано с усилением функциональной недостаточности.
Немиелинизированные волокна и миелинизированные аксоны центральной нервной системы млекопитающих не регенерируют. [34]
Демиелинизация — это потеря миелиновой оболочки, изолирующей нервы, и является отличительной чертой некоторых нейродегенеративных аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз , острый рассеянный энцефаломиелит , оптикомиелит , поперечный миелит , хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию , синдром Гийена-Барре , центральный понтинный миелиноз , наследственные демиелинизирующие заболевания, такие как лейкодистрофия и болезнь Шарко-Мари-Тута . У людей с пернициозной анемией также может развиться повреждение нервов, если заболевание не диагностировать быстро. Подострая комбинированная дегенерация спинного мозга, вторичная по отношению к пернициозной анемии, может привести к легкому повреждению периферических нервов или к серьезному повреждению центральной нервной системы, влияя на речь, равновесие и когнитивное сознание. Когда миелин разрушается, проводимость сигналов по нерву может быть нарушена или потеряна, и нерв в конечном итоге увядает. [ необходимы разъяснения ] Более серьезный случай ухудшения состояния миелина называется болезнью Канавана .
Иммунная система может играть роль в демиелинизации, связанной с такими заболеваниями, включая воспаление, вызывающее демиелинизацию за счет перепроизводства цитокинов посредством активации фактора некроза опухоли [35] или интерферона . МРТ свидетельствует о том, что этиловый эфир докозагексаеновой кислоты и ДГК улучшает миелинизацию при генерализованных пероксисомальных заболеваниях. [36]
Демиелинизация приводит к появлению разнообразных симптомов, определяемых функциями пораженных нейронов. Он нарушает сигналы между мозгом и другими частями тела; симптомы различаются от пациента к пациенту и имеют разные проявления при клиническом наблюдении и лабораторных исследованиях.
Типичные симптомы включают нечеткость центрального поля зрения, которая затрагивает только один глаз, может сопровождаться болью при движении глаз, двоением в глазах, потерей зрения/слуха, странными ощущениями в ногах, руках, груди или лице, такими как покалывание или онемение. ( нейропатия ), слабость рук или ног, когнитивные нарушения, включая нарушения речи и потерю памяти, чувствительность к теплу (симптомы ухудшаются или появляются вновь при воздействии тепла, например, при приеме горячего душа), потеря ловкости, трудности с координацией движений или нарушение равновесия, трудности с контролем дефекации или мочеиспускания, усталость и шум в ушах. [37]
Исследования по восстановлению поврежденных миелиновых оболочек продолжаются. Методы включают хирургическую имплантацию клеток-предшественников олигодендроцитов в центральную нервную систему и индукцию восстановления миелина с помощью определенных антител . Хотя результаты на мышах были обнадеживающими (благодаря трансплантации стволовых клеток ), до сих пор неизвестно, может ли этот метод быть эффективным в возмещении потери миелина у людей. [38] Холинергическое лечение , такое как ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChEI), может оказывать благотворное влияние на миелинизацию, восстановление миелина и целостность миелина. Усиление холинергической стимуляции также может оказывать незначительное трофическое воздействие на процессы развития мозга, особенно на олигодендроциты и пожизненный процесс миелинизации, который они поддерживают. Увеличение холинергической стимуляции олигодендроцитов , AChEI и других холинергических препаратов, таких как никотин , возможно, может способствовать миелинизации во время развития и восстановлению миелина в старшем возрасте. [39] Было обнаружено, что ингибиторы киназы гликогенсинтазы 3β , такие как хлорид лития, способствуют миелинизации у мышей с поврежденными лицевыми нервами. [40] Холестерин, наряду с витамином B12 , является необходимым питательным веществом для миелиновой оболочки . [41] [42]
Дисмиелинизация характеризуется нарушением структуры и функции миелиновых оболочек; в отличие от демиелинизации, он не вызывает повреждений . Такие дефектные оболочки часто возникают в результате генетических мутаций, влияющих на биосинтез и образование миелина. Дрожащая мышь представляет собой одну из животных моделей дисмиелинизации. Заболевания человека, к которым причастна дисмиелинизация, включают лейкодистрофии ( болезнь Пелицеуса-Мерцбахера , болезнь Канавана , фенилкетонурия ) и шизофрению . [43] [44] [45]