Натуральный продукт — это природное соединение или вещество , производимое живым организмом, то есть встречающееся в природе . [2] [3] В самом широком смысле натуральные продукты включают в себя любое вещество, производимое жизнью. [4] [5] Натуральные продукты также могут быть получены путем химического синтеза (как полусинтеза , так и полного синтеза ) и сыграли центральную роль в развитии области органической химии , предоставив сложные синтетические мишени. Термин «натуральный продукт» также был расширен в коммерческих целях для обозначения косметики , пищевых добавок и продуктов питания, произведенных из натуральных источников без добавления искусственных ингредиентов. [6]
В области органической химии определение натуральных продуктов обычно ограничивается органическими соединениями, выделенными из природных источников и образующимися путями вторичного метаболизма . [7] В области медицинской химии определение часто ограничивается вторичными метаболитами. [8] [9] Вторичные метаболиты (или специализированные метаболиты) не важны для выживания, но, тем не менее, дают организмам, которые их производят, эволюционное преимущество. [10] Многие вторичные метаболиты цитотоксичны и в ходе эволюции были отобраны и оптимизированы для использования в качестве агентов «химической войны» против добычи, хищников и конкурирующих организмов. [11] Вторичные или специализированные метаболиты часто уникальны для каждого вида, в отличие от первичных метаболитов, которые широко используются в разных королевствах. Вторичные метаболиты отличаются химической сложностью, поэтому они представляют такой интерес для химиков.
Природные источники могут привести к фундаментальным исследованиям потенциальных биологически активных компонентов для коммерческого развития в качестве ведущих соединений при разработке лекарств . [12] Хотя натуральные продукты послужили источником создания множества лекарств, в 21 веке фармацевтические компании уделяют все меньше внимания разработке лекарств из натуральных источников, отчасти из-за ненадежного доступа и поставок, проблем интеллектуальной собственности, стоимости и прибыли , сезонной или экологической изменчивости состав и потеря источников из-за роста темпов вымирания . [12]
Самое широкое определение натурального продукта — это все, что произведено жизнью, [4] [13] и включает в себя биотические материалы (например, дерево, шелк), материалы на биологической основе (например , биопластик , кукурузный крахмал), телесные жидкости (например, молоко). , растительные экссудаты) и другие природные материалы (например, почва, уголь).
Натуральные продукты можно классифицировать в зависимости от их биологической функции, пути биосинтеза или источника. В зависимости от источников количество известных молекул натуральных продуктов колеблется от 300 000 [14] [15] до 400 000. [16]
Следуя первоначальному предложению Альбрехта Косселя в 1891 году, [17] натуральные продукты часто делят на два основных класса: первичные и вторичные метаболиты. [18] [19] Первичные метаболиты имеют внутреннюю функцию, необходимую для выживания организма, который их производит. Вторичные метаболиты, напротив, имеют внешнюю функцию, которая в основном влияет на другие организмы. Вторичные метаболиты не необходимы для выживания, но повышают конкурентоспособность организма в окружающей среде. Благодаря своей способности модулировать биохимические пути и пути передачи сигналов некоторые вторичные метаболиты обладают полезными лечебными свойствами. [20]
Природные продукты, особенно в области органической химии, часто определяют как первичные и вторичные метаболиты. Более строгое определение, ограничивающее натуральные продукты вторичными метаболитами, обычно используется в области медицинской химии и фармакогнозии . [13]
Первичные метаболиты, по определению Косселя, являются компонентами основных метаболических путей, необходимых для жизни. Они связаны с важными клеточными функциями, такими как усвоение питательных веществ, производство энергии и рост/развитие. Они имеют широкое распространение видов, которые охватывают многие типы и часто более одного царства . Первичные метаболиты включают основные строительные блоки жизни: углеводы , липиды , аминокислоты и нуклеиновые кислоты . [21]
Первичные метаболиты, которые участвуют в производстве энергии, включают дыхательные и фотосинтетические ферменты . Ферменты, в свою очередь, состоят из аминокислот и часто непептидных кофакторов , которые необходимы для функционирования ферментов. [22] Основная структура клеток и организмов также состоит из первичных метаболитов. К ним относятся клеточные мембраны (например, фосфолипиды ), клеточные стенки (например , пептидогликан , хитин ) и цитоскелеты (белки). [23]
Ферментативные кофакторы первичных метаболитов включают членов семейства витаминов B. Витамин B1 в виде тиаминдифосфата является коферментом пируватдегидрогеназы , 2-оксоглутаратдегидрогеназы и транскетолазы , которые участвуют в углеводном обмене. Витамин B2 (рибофлавин) входит в состав FMN и FAD , которые необходимы для многих окислительно-восстановительных реакций. Витамин В3 (никотиновая кислота или ниацин), синтезируемый из триптофана, является компонентом коферментов НАД + и НАДФ + , которые, в свою очередь, необходимы для транспорта электронов в цикле Кребса , окислительного фосфорилирования , а также многих других окислительно-восстановительных реакций. Витамин В5 (пантотеновая кислота) входит в состав кофермента А , основного компонента метаболизма углеводов и аминокислот, а также биосинтеза жирных кислот и поликетидов. Витамин B6 ( пиридоксол , пиридоксаль и пиридоксамин ) в виде пиридоксаль-5'-фосфата является кофактором многих ферментов, особенно трансаминаз, участвующих в метаболизме аминокислот. Витамин B12 (кобаламины) содержит корриновое кольцо, подобное по структуре порфирину , и является важным коферментом для катаболизма жирных кислот, а также для биосинтеза метионина . [24] : Гл. 2
ДНК и РНК , хранящие и передающие генетическую информацию , состоят из первичных метаболитов нуклеиновых кислот. [22]
Первые мессенджеры — это сигнальные молекулы, которые контролируют метаболизм или клеточную дифференцировку . Эти сигнальные молекулы включают гормоны, а факторы роста, в свою очередь, состоят из пептидов, биогенных аминов , стероидных гормонов , ауксинов , гиббереллинов и т. д. Эти первые мессенджеры взаимодействуют с клеточными рецепторами, состоящими из белков. Клеточные рецепторы, в свою очередь, активируют вторичные мессенджеры , используемые для передачи внеклеточного сообщения внутриклеточным мишеням. К этим сигнальным молекулам относятся первичные метаболиты — циклические нуклеотиды , диацилглицерин и т. д. [25]
Вторичные, в отличие от первичных метаболитов, необязательны и не абсолютно необходимы для выживания. Более того, вторичные метаболиты обычно имеют узкое видовое распределение. [26]
Вторичные метаболиты имеют широкий спектр функций. К ним относятся феромоны , которые действуют как социальные сигнальные молекулы с другими особями того же вида, коммуникационные молекулы, которые привлекают и активируют симбиотические организмы, агенты, растворяющие и транспортирующие питательные вещества ( сидерофоры и т. д.), и конкурентное оружие ( репелленты , яды , токсины и т. д.). которые используются против конкурентов, добычи и хищников. [27] Для многих других вторичных метаболитов функция неизвестна. Одна из гипотез заключается в том, что они дают конкурентное преимущество организму, который их производит. [28] Альтернативная точка зрения заключается в том, что, по аналогии с иммунной системой , эти вторичные метаболиты не имеют специфической функции, но важно иметь механизм для производства этих разнообразных химических структур, и поэтому производятся и отбираются несколько вторичных метаболитов. [29]
Общие структурные классы вторичных метаболитов включают алкалоиды , фенилпропаноиды , поликетиды и терпеноиды . [7]
Ниже описаны пути биосинтеза, ведущие к получению основных классов натуральных продуктов. [13] [24] : Гл. 2
Углеводы являются важным источником энергии для большинства форм жизни. Кроме того, полисахариды , образованные из более простых углеводов, являются важными структурными компонентами многих организмов, таких как клеточные стенки бактерий и растений. [ нужна цитата ]
Углеводы — продукты фотосинтеза растений и глюконеогенеза животных . Фотосинтез производит первоначально 3-фосфоглицеральдегид , трехуглеродный атом, содержащий сахар ( триозу ). [24] : Гл. 8 Эта триоза, в свою очередь, может превращаться в глюкозу (сахар, содержащий шесть атомов углерода) или различные пентозы (сахар, содержащий пять атомов углерода) посредством цикла Кальвина . У животных три предшественника углерода, лактат или глицерин , могут превращаться в пируват , который, в свою очередь, может превращаться в углеводы в печени. [ нужна цитата ]
В процессе гликолиза сахара расщепляются до ацетил-КоА . В АТФ-зависимой ферментативно катализируемой реакции ацетил-КоА карбоксилируется с образованием малонил-КоА . Ацетил-КоА и малонил-КоА подвергаются конденсации Кляйзена с потерей углекислого газа с образованием ацетоацетил-КоА . Дополнительные реакции конденсации последовательно производят поли-β-кетоцепи с более высокой молекулярной массой, которые затем превращаются в другие поликетиды. [24] : Гл. 3 Класс поликетидов натуральных продуктов имеет разнообразную структуру и функции и включает простагландины и макролидные антибиотики . [ нужна цитата ]
Одна молекула ацетил-КоА («стартовая единица») и несколько молекул малонил-КоА («наполнительные единицы») конденсируются синтазой жирных кислот с образованием жирных кислот . [24] : Гл. 3 Жирные кислоты являются важными компонентами липидных бислоев, которые образуют клеточные мембраны, а также запасами жировой энергии у животных. [ нужна цитата ]
Натуральные продукты могут быть извлечены из клеток , тканей и выделений микроорганизмов , растений и животных. [30] [31] Неочищенный ( нефракционированный ) экстракт из любого из этих источников будет содержать ряд структурно разнообразных и часто новых химических соединений. Химическое разнообразие в природе основано на биологическом разнообразии, поэтому исследователи собирают образцы со всего мира для анализа и оценки при поиске новых лекарств или биоанализах . Эта попытка поиска биологически активных природных продуктов известна как биоразведка . [30] [31]
Фармакогнозия предоставляет инструменты для обнаружения, выделения и идентификации биологически активных натуральных продуктов, которые могут быть разработаны для медицинского применения. Когда «активное начало» выделяется из традиционного лекарства или другого биологического материала, это называется «хитом». Затем проводится последующая научная и юридическая работа для подтверждения попадания (например, выяснение механизма действия , подтверждение отсутствия конфликта интеллектуальной собственности). За этим следует решающая стадия открытия лекарств, на которой производные активного соединения производятся в попытке улучшить его эффективность и безопасность . [32] [33] Таким и другими способами современные лекарства могут быть разработаны непосредственно из природных источников. [ нужна цитата ]
Хотя традиционные лекарства и другой биологический материал считаются отличным источником новых соединений, экстракция и выделение этих соединений может быть медленным, дорогим и неэффективным процессом. Поэтому для крупномасштабного производства могут быть предприняты попытки получить новое соединение путем полного синтеза или полусинтеза. [34] Поскольку натуральные продукты, как правило, представляют собой вторичные метаболиты со сложной химической структурой , их полный/полусинтез не всегда коммерчески выгоден. В этих случаях можно предпринять усилия по разработке более простых аналогов с сопоставимой эффективностью и безопасностью, поддающихся полному/полусинтезу. [35]
Случайное открытие и последующий клинический успех пенициллина побудили к широкомасштабному поиску других микроорганизмов окружающей среды , которые могли бы производить противоинфекционные натуральные продукты. Образцы почвы и воды были собраны со всего мира, что привело к открытию стрептомицина (полученного из Streptomyces griseus ) и осознанию того, что бактерии, а не только грибы, представляют собой важный источник фармакологически активных натуральных продуктов. [37] Это, в свою очередь, привело к разработке впечатляющего арсенала антибактериальных и противогрибковых средств, включая амфотерицин B , хлорамфеникол , даптомицин и тетрациклин (из Streptomyces spp. ), [38] полимиксины (из Paenibacillus Polymyxa ), [39 ] ] и рифамицины (из Amycolatopsis rifamycinica ). [40] Противопаразитарные и противовирусные препараты аналогичным образом были получены из бактериальных метаболитов. [41]
Хотя большинство лекарств, полученных из бактерий, используются в качестве противоинфекционных средств, некоторые из них нашли применение в других областях медицины. Двумя примерами являются ботулинический токсин (из Clostridium botulinum ) и блеомицин (из Streptomyces verticillus ). Ботулин, нейротоксин , ответственный за ботулизм , можно вводить в определенные мышцы (например, те, которые контролируют веко), чтобы предотвратить мышечный спазм . [36] Кроме того, гликопептид блеомицин используется для лечения некоторых видов рака, включая лимфому Ходжкина , рак головы и шеи и рак яичек . [42] Новые тенденции в этой области включают метаболическое профилирование и выделение натуральных продуктов из новых видов бактерий, присутствующих в недостаточно изученных средах. Примеры включают симбионтов или эндофитов из тропической среды, [43] подземные бактерии, обнаруженные глубоко под землей в результате добычи полезных ископаемых/бурения, [44] [45] и морские бактерии. [46]
Поскольку многие археи адаптировались к жизни в экстремальных условиях, таких как полярные регионы , горячие источники , кислые источники, щелочные источники, соленые озера и высокое давление глубокой океанской воды , они обладают ферментами, которые функционируют в весьма необычных условиях. Эти ферменты потенциально могут использоваться в пищевой , химической и фармацевтической промышленности, где биотехнологические процессы часто связаны с высокими температурами, экстремальными значениями pH, высокими концентрациями солей и/или высоким давлением. Примеры ферментов, идентифицированных на сегодняшний день, включают амилазы , пуллуланазы , циклодекстрингликозилтрансферазы , целлюлазы , ксиланазы , хитиназы , протеазы , алкогольдегидрогеназы и эстеразы . [47] Археи также представляют собой источник новых химических соединений , например эфиров изопренилглицерина 1 и 2 из Thermococcus S557 и Methanocaldococcus jannaschii соответственно. [48]
Несколько противоинфекционных препаратов были получены из грибов, включая пенициллин и цефалоспорины (антибактериальные препараты из Penicillium Rubens и Cephalosporium acremonium соответственно) [49] [37] и гризеофульвин (противогрибковый препарат из Penicillium griseofulvum ). [50] Другие полезные с медицинской точки зрения грибковые метаболиты включают ловастатин (из Pleurotus ostreatus ), который стал основой для серии препаратов, снижающих уровень холестерина , циклоспорин (из Tolypocladium inflatum ), который используется для подавления иммунного ответа после операций по трансплантации органов , и эргометрин (из Claviceps spp.), который действует как сосудосуживающее средство и используется для предотвращения кровотечений после родов. [24] : Гл. 6 Асперлицин (из Aspergillus alliaceus ) является еще одним примером. Асперлицин – новый антагонист холецистокинина , нейромедиатора , который, как полагают, участвует в панических атаках и потенциально может быть использован для лечения тревоги . [ нужна цитата ]
Растения являются основным источником сложных и очень разнообразных по структуре химических соединений ( фитохимических веществ ), это структурное разнообразие отчасти объясняется естественным отбором организмов, производящих мощные соединения для сдерживания травоядных животных ( средства, сдерживающие питание ). [51] Основные классы фитохимических веществ включают фенолы , полифенолы , дубильные вещества , терпены и алкалоиды. [52] Хотя число растений, которые были тщательно изучены, относительно невелико, многие фармакологически активные натуральные продукты уже идентифицированы. Клинически полезные примеры включают противораковые агенты паклитаксел и омацетаксин мепесукцинат (из Taxus brevifolia и Cephalotaxus harringtonii соответственно ), [53] противомалярийный агент артемизинин (из Artemisia annua ), [54] и ингибитор ацетилхолинэстеразы галантамин (из Galanthus spp.), используется для лечения болезни Альцгеймера . [55] Другие наркотики растительного происхождения, используемые в медицинских и/или рекреационных целях , включают морфин , кокаин , хинин , тубокурарин , мускарин и никотин . [24] : Гл. 6
Животные также являются источником биологически активных натуральных продуктов. В частности, большое внимание привлекли ядовитые животные, такие как змеи, пауки, скорпионы, гусеницы, пчелы, осы, многоножки, муравьи, жабы и лягушки. Это связано с тем, что компоненты яда (пептиды, ферменты, нуклеотиды, липиды, биогенные амины и т. д.) часто имеют очень специфические взаимодействия с макромолекулярной мишенью в организме (например, α-бунгаротоксином кобры ). [57] [58] Как и в случае с отпугивающими растениями, эта биологическая активность объясняется естественным отбором: организмы, способные убивать или парализовать свою добычу и/или защищаться от хищников, с большей вероятностью выживут и размножатся. [58]
Из-за этих специфических химических взаимодействий с мишенью компоненты яда оказались важными инструментами для изучения рецепторов , ионных каналов и ферментов. В некоторых случаях они также выступали в роли лидеров в разработке новых лекарств. Например, тепротид, пептид, выделенный из яда бразильской гадюки Bothrops jararaca , стал лидером в разработке антигипертензивных средств цилазаприла и каптоприла . [58] Кроме того, эхистатин, дезинтегрин из яда чешуйчатой гадюки Echis carinatus, сыграл ведущую роль в разработке антиагрегантного препарата тирофибана . [59]
Помимо описанных выше наземных животных и амфибий , многие морские животные были исследованы на наличие фармакологически активных натуральных продуктов: кораллы , губки , оболочники , морские улитки и мшанки , дающие химические вещества с интересной анальгетической , противовирусной и противораковой активностью. [60] Два примера, разработанные для клинического использования, включают ω- конотоксин (из морской улитки Conus magus ) [61] [56] и эктеинаскидин 743 (из оболочника Ecteinascidia turbinata ). [62] Первый, ω-конотоксин, используется для облегчения сильной и хронической боли, [56] [61] , а второй, эктеинацидин 743, используется для лечения метастатической саркомы мягких тканей . [63] Другие натуральные продукты, полученные от морских животных и изучаемые в качестве возможных методов лечения, включают противоопухолевые агенты дискодермолид ( из губки Discodermia dissoluta ), [64] элеутеробин (из коралла Erythropodium caribaeorum ) и бриостатины (из мшанки Bugula neritina). ). [64]
Натуральные продукты иногда обладают фармакологической активностью, которая может принести терапевтическую пользу при лечении заболеваний. [65] [66] [67] Кроме того, можно получить синтетические аналоги натуральных продуктов с улучшенной эффективностью и безопасностью, и поэтому натуральные продукты часто используются в качестве отправной точки для открытия лекарств . Компоненты натуральных продуктов вдохновили многочисленные усилия по созданию лекарств, которые в конечном итоге получили одобрение в качестве новых лекарств [68] [69]
Большое количество назначаемых в настоящее время лекарств было либо непосредственно получено из натуральных продуктов, либо создано на их основе. [1] [70]
Некоторые из старейших лекарств на основе натуральных продуктов являются анальгетиками. С древности было известно , что кора ивы обладает болеутоляющими свойствами. Это связано с наличием природного продукта салицина , который, в свою очередь, может гидролизоваться до салициловой кислоты . Синтетическое производное ацетилсалициловой кислоты, более известное как аспирин , является широко используемым болеутоляющим средством. Механизм его действия заключается в ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ). [71] Еще одним ярким примером является опиум , добываемый из латекса мака снотворного (цветущего растения мака). Самым сильным наркотическим компонентом опия является алкалоид морфин, который действует как агонист опиоидных рецепторов . [72] Более недавним примером является анальгетик зиконотид, блокатор кальциевых каналов N-типа , который основан на циклическом пептиде токсина улитки-конуса (ω- конотоксин MVIIA) из вида Conus magus . [73]
Значительное количество противоинфекционных средств основано на натуральных продуктах. [31] Первый открытый антибиотик, пенициллин, был выделен из плесени Penicillium . Пенициллин и родственные бета-лактамы действуют путем ингибирования фермента DD-транспептидазы , который необходим бактериям для перекрестного связывания пептидогликана с образованием клеточной стенки. [74]
Некоторые натуральные препараты нацелены на тубулин , который является компонентом цитоскелета . К ним относится ингибитор полимеризации тубулина колхицин , выделенный из безвременника осеннего (цветущего осеннего безвременника), который используется для лечения подагры . [75] Колхицин биосинтезируется из аминокислот фенилаланина и триптофана . Паклитаксел, напротив, является стабилизатором полимеризации тубулина и используется в качестве химиотерапевтического препарата. Паклитаксел основан на терпеноидном природном продукте таксоле , который выделен из Taxus brevifolia (тихоокеанского тиса). [76]
Класс препаратов, широко используемых для снижения уровня холестерина, — это ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , например аторвастатин . Они были разработаны на основе мевастатина , поликетида, продуцируемого грибом Penicillium citrinum . [77] Наконец, ряд натуральных препаратов используется для лечения гипертонии и застойной сердечной недостаточности. К ним относится ингибитор ангиотензинпревращающего фермента каптоприл . Каптоприл основан на пептидном факторе, потенцирующем брадикинин, выделенном из яда бразильской стрелообразной гадюки ( Bothrops jararaca ). [78]
Многочисленные проблемы ограничивают использование натуральных продуктов для разработки лекарств, в результате чего в 21 веке фармацевтические компании предпочитают направлять усилия по открытиям на высокопроизводительный скрининг чистых синтетических соединений с более короткими сроками их разработки. [12] Источники натуральных продуктов часто ненадежны в доступе и поставках, имеют высокую вероятность дублирования, по своей сути создают проблемы интеллектуальной собственности в отношении патентной защиты , различаются по составу в зависимости от сезона поставок или окружающей среды и подвержены растущим темпам исчезновения . [12]
Биологический ресурс для открытия лекарств из натуральных продуктов остается обильным, при этом биоактивность оценивается для небольшого процента микроорганизмов, видов растений и насекомых. [12] Огромное количество бактерий и морских микроорганизмов остается неисследованным. [79] [80] В 2008 году была предложена область метагеномики для изучения генов и их функций в почвенных микробах, [80] [81] , но большинство фармацевтических фирм не использовали этот ресурс в полной мере, предпочитая вместо этого развивать «разнообразие- ориентированный синтез» из библиотек известных лекарств или природных источников соединений свинца с более высоким потенциалом биологической активности. [12]
Все натуральные продукты начинаются с смесей с другими соединениями природного источника, часто очень сложных смесей, из которых интересующий продукт необходимо выделить и очистить. Выделение натурального продукта, в зависимости от контекста, относится либо к выделению достаточных количеств чистого химического вещества для выяснения химической структуры, химии деривитации/деградации, биологических испытаний и других исследовательских нужд (обычно от миллиграммов до граммов, но исторически часто подробнее), [ нужна ссылка ] или к выделению «аналитических количеств» интересующего вещества, когда основное внимание уделяется идентификации и количественному определению вещества (например, в биологической ткани или жидкости), и где выделенное количество зависит от применяемый аналитический метод (но обычно его масштаб всегда составляет субмикрограммы). [83] [ нужна страница ] Легкость, с которой активный агент может быть выделен и очищен, зависит от структуры, стабильности и количества натурального продукта. Методы выделения, применяемые для получения этих двух различных масштабов продукта, также различны, но обычно включают экстракцию , осаждение, адсорбцию, хроматографию и иногда кристаллизацию . В обоих случаях выделенное вещество очищается до химической однородности , т.е. конкретные комбинированные методы разделения и анализа, такие как методы ЖХ-МС , выбираются как «ортогональные» — их разделение основано на различных способах взаимодействия между веществом и изолирующей матрицей — с целью является повторное обнаружение только одного вида, присутствующего в предполагаемом чистом образце. За ранним выделением почти неизбежно следует определение структуры , особенно если с очищенным натуральным продуктом связана важная фармакологическая активность. [ нужна цитата ]
Определение структуры относится к методам, применяемым для определения химической структуры изолированного чистого натурального продукта, процессу, который включает в себя ряд химических и физических методов, которые заметно изменились за историю исследований натуральных продуктов; Вначале они были сосредоточены на химическом преобразовании неизвестных веществ в известные вещества, а также на измерении физических свойств, таких как температура плавления и точка кипения, а также на связанных с ними методах определения молекулярной массы. [ нужна цитата ] В современную эпоху методы сосредоточены на масс-спектрометрии и методах ядерного магнитного резонанса , часто многомерных, и, когда это возможно, кристаллографии малых молекул . [ нужна цитата ] Например, химическая структура пенициллина была определена Дороти Кроуфут Ходжкин в 1945 году, за эту работу она позже получила Нобелевскую премию по химии (1964). [84]
Многие натуральные продукты имеют очень сложную структуру. Воспринимаемая сложность природного продукта — это качественный вопрос, состоящий из рассмотрения его молекулярной массы, конкретного расположения субструктур ( функциональных групп , колец и т. д.) относительно друг друга, количества и плотности этих функциональных групп, стабильности этих групп и молекулы в целом, количество и тип стереохимических элементов , физические свойства молекулы и ее промежуточных продуктов (которые влияют на простоту обращения с ней и очистки), все это рассматривается в контексте новизна структуры и были ли успешными предыдущие попытки синтеза (подробности см. ниже). [ нужна цитата ]
Некоторые натуральные продукты, особенно менее сложные, легко и экономично получить посредством полного химического синтеза из легкодоступных, более простых химических ингредиентов - процесса, называемого полным синтезом (особенно, когда процесс не включает в себя этапы, опосредованные биологическими агентами). Не все натуральные продукты поддаются полному синтезу, экономически эффективному или иному. В частности, самые сложные зачастую таковыми не являются. Многие из них доступны, но необходимые пути слишком дороги, чтобы обеспечить синтез в каком-либо практическом или промышленном масштабе. Однако, чтобы быть доступными для дальнейшего изучения, все натуральные продукты должны быть выделены и очищены. Этого может быть достаточно, если выделение обеспечивает получение соответствующих количеств натурального продукта для предполагаемой цели (например, в качестве лекарства для облегчения заболевания). Такие лекарства, как пенициллин, морфин и паклитаксел, оказались доступными по цене и в необходимых коммерческих масштабах исключительно с помощью процедур выделения (без какого-либо значительного вклада синтетической химии). [ нужна цитация ] Однако в других случаях необходимые агенты недоступны без манипуляций с синтетической химией. [ нужна цитата ]
Процесс выделения природного продукта из его источника может быть дорогостоящим с точки зрения временных и материальных затрат, а также может поставить под угрозу доступность используемого природного ресурса (или иметь экологические последствия для ресурса). Например, было подсчитано, что нужно будет собрать кору целого тиса ( Taxus brevifolia ), чтобы извлечь достаточно паклитаксела только для одной дозы терапии. [85] Более того, количество структурных аналогов , доступных для анализа структура-активность (SAR) просто путем сбора урожая (если даже присутствует более одного структурного аналога), ограничено биологией, действующей в организме, и, таким образом, находится за пределами возможностей экспериментатора. контроль. [ нужна цитата ]
В таких случаях, когда конечную цель найти труднее или она ограничивает SAR, иногда можно найти предшественник или аналог биосинтеза средней и поздней стадии, из которого можно получить конечную цель. Это называется полусинтезом или частичным синтезом . При таком подходе соответствующий промежуточный продукт биосинтеза собирают, а затем превращают в конечный продукт с помощью обычных процедур химического синтеза . [ нужна цитата ]
Эта стратегия может иметь два преимущества. Во-первых, промежуточное соединение может быть экстрагировано легче и с более высоким выходом, чем конечный желаемый продукт. Примером этого является паклитаксел, который можно производить путем экстракции 10-деацетилбаккатина III из иголок T. brevifolia с последующим проведением четырехстадийного синтеза. [ нужна цитация ] Во-вторых, маршрут, разработанный между полусинтетическим исходным материалом и конечным продуктом, может позволить синтезировать аналоги конечного продукта. Полусинтетические пенициллины нового поколения являются иллюстрацией преимуществ этого подхода. [ нужна цитата ]
В целом, полный синтез натуральных продуктов — это некоммерческая исследовательская деятельность, направленная на более глубокое понимание синтеза конкретных структур натуральных продуктов и разработку фундаментальных новых синтетических методов. Несмотря на это, он имеет огромное коммерческое и общественное значение. Например, предоставляя сложные синтетические мишени, он сыграл центральную роль в развитии области органической химии. [89] [90] До развития методов аналитической химии в двадцатом веке структуры натуральных продуктов подтверждались методом полного синтеза (так называемое «доказательство структуры путем синтеза»). [91] Ранние попытки синтеза натуральных продуктов были нацелены на сложные вещества, такие как кобаламин (витамин B 12 ), важный кофактор клеточного метаболизма . [87] [88]
Исследование димеризованных и тримеризованных натуральных продуктов показало, что часто присутствует элемент двусторонней симметрии. Двусторонняя симметрия относится к молекуле или системе, которая содержит идентичность точечной группы C 2 , C s или C 2v . Симметрия C 2 имеет тенденцию быть более распространенной, чем другие типы двусторонней симметрии. Это открытие проливает свет на то, как эти соединения могут быть созданы механически, а также дает представление о термодинамических свойствах, которые делают эти соединения более выгодными. Теория функционала плотности (DFT), метод Хартри-Фока и полуэмпирические расчеты также показывают некоторую благоприятность для димеризации в натуральных продуктах из-за выделения большей энергии на связь, чем эквивалентный тример или тетрамер. Предполагается, что это происходит из-за стерических препятствий в ядре молекулы, поскольку большинство натуральных продуктов димеризуются и тримеризуются по принципу «голова к голове», а не «голова к хвосту». [92]
Исследовательская и преподавательская деятельность, связанная с натуральными продуктами, охватывает ряд разнообразных академических областей, включая органическую химию, медицинскую химию, фармакогнозию, этноботанику , традиционную медицину и этнофармакологию . Другие биологические области включают химическую биологию , химическую экологию , хемогеномику , [93] системную биологию , молекулярное моделирование , хемометрику и хемоинформатику . [94]
Химия натуральных продуктов — это отдельная область химических исследований, которая сыграла важную роль в развитии и истории химии . Выделение и идентификация натуральных продуктов были важны для поиска веществ для ранних доклинических исследований по открытию лекарств, для понимания традиционной медицины и этнофармакологии, а также для поиска фармакологически полезных областей химического пространства . [95] Для достижения этой цели было достигнуто множество технологических достижений, таких как развитие технологий, связанных с химическим разделением , и разработка современных методов определения химической структуры, таких как ЯМР . Первые попытки понять биосинтез натуральных продуктов привели к тому, что химики сначала использовали радиоактивную маркировку, а в последнее время маркировку стабильными изотопами в сочетании с экспериментами ЯМР. Кроме того, натуральные продукты готовятся путем органического синтеза , чтобы подтвердить их структуру или предоставить доступ к большему количеству представляющих интерес натуральных продуктов. В этом процессе структура некоторых натуральных продуктов была пересмотрена, [96] [97] [98] и проблема синтеза натуральных продуктов привела к разработке новой синтетической методологии, синтетической стратегии и тактики. [99] В этом отношении натуральные продукты играют центральную роль в подготовке новых химиков-синтетиков-органиков и являются основным стимулом в разработке новых вариантов старых химических реакций (например, альдольной реакции Эванса ), а также открытие совершенно новых химических реакций (например, цис-гидроксилирования Вудворда , эпоксидирования Шарплесса и реакций кросс-сочетания Сузуки-Мияуры ). [100]
Концепция натуральных продуктов восходит к началу 19 века, когда были заложены основы органической химии. Органическую химию рассматривали в то время как химию веществ, из которых состоят растения и животные. Это была относительно сложная форма химии, резко контрастирующая с неорганической химией , принципы которой были установлены в 1789 году французом Антуаном Лавуазье в его работе «Элементарный трактат о химии ». [101]
Лавуазье показал в конце XVIII века, что органические вещества состоят из ограниченного числа элементов: преимущественно углерода и водорода, дополненных кислородом и азотом. Он быстро сосредоточился на выделении этих веществ, часто потому, что они обладали интересной фармакологической активностью. Растения были основным источником таких соединений, особенно алкалоидов и гликозидов . Давно было известно, что опиум, липкая смесь алкалоидов (включая кодеин , морфин, носкапин , тебаин и папаверин ) из опийного мака ( Papaver somniferum ), обладал наркотическими и в то же время изменяющими сознание свойствами. К 1805 году морфин уже был выделен немецким химиком Фридрихом Сертюрнером , а в 1870-х годах было обнаружено, что кипячение морфина с уксусным ангидридом дает вещество с сильным обезболивающим действием: героин. [102] В 1815 году Эжен Шеврёль выделил из тканей животных холестерин , кристаллическое вещество, принадлежащее к классу стероидов, [103] , а в 1819 году был выделен стрихнин , алкалоид. [104]
Вторым важным шагом стал синтез органических соединений. Если синтез неорганических веществ был известен давно, то синтез органических веществ представлял собой трудную задачу. В 1827 году шведский химик Йенс Якоб Берцелиус считал, что для синтеза органических соединений необходима необходимая сила природы, называемая жизненной силой или жизненной силой. Эта философская идея, витализм , даже в XIX веке имела много сторонников, даже после появления атомной теории . Идея витализма особенно соответствовала верованиям в медицину; В большинстве традиционных практик исцеления считалось, что болезнь является результатом некоторого дисбаланса жизненных энергий, который отличает жизнь от нежизни. Первая попытка разрушить идею витализма в науке была предпринята в 1828 году, когда немецкому химику Фридриху Вёлеру удалось синтезировать мочевину , природный продукт, содержащийся в моче , путем нагревания цианата аммония , неорганического вещества: [105]
Эта реакция показала, что для получения органических веществ нет необходимости в жизненной силе. Эта идея, однако, поначалу была встречена с высокой степенью скептицизма, и только 20 лет спустя, с синтезом уксусной кислоты из углерода Адольфом Вильгельмом Германом Кольбе , идея была принята. Органическая химия с тех пор превратилась в самостоятельную область исследований, посвященную изучению углеродсодержащих соединений, поскольку этот общий элемент был обнаружен во множестве веществ природного происхождения. Важным фактором при характеристике органических материалов были их физические свойства (такие как температура плавления, температура кипения, растворимость, кристалличность или цвет). [ нужна цитата ]
Третьим шагом стало выяснение структуры органических веществ: хотя элементный состав чистых органических веществ (независимо от того, были ли они природного или синтетического происхождения) можно было определить достаточно точно, молекулярная структура все еще оставалась проблемой. Стремление к выяснению структуры возникло из-за спора между Фридрихом Вёлером и Юстусом фон Либихом , которые оба изучали соль серебра одного и того же состава, но с разными свойствами. Велер изучал цианат серебра , безвредное вещество, а фон Либих исследовал гремучий серебро , соль со взрывчатыми свойствами. [106] Элементный анализ показывает, что обе соли содержат равные количества серебра, углерода, кислорода и азота. По господствовавшим тогда представлениям, оба вещества должны были обладать одинаковыми свойствами, но это было не так. Это кажущееся противоречие было позже разрешено теорией изомеров Берцелиуса , согласно которой не только количество и тип элементов имеют значение для свойств и химической реакционной способности, но также и положение атомов внутри соединения. Это послужило непосредственной причиной развития структурных теорий, таких как радикальная теория Жана -Батиста Дюма и теория замещения Огюста Лорана . [107] [ нужен лучший источник ] Однако только в 1858 году Август Кекуле сформулировал определенную структурную теорию. Он утверждал, что углерод четырехвалентен и может связываться сам с собой, образуя углеродные цепи, как они встречаются в натуральных продуктах. [108] [ нужен лучший источник ]
Концепция натурального продукта, первоначально основанная на органических соединениях, которые можно было выделить из растений, в середине XIX века немецким Юстусом фон Либихом была расширена за счет включения животного материала . Герман Эмиль Фишер в 1884 году обратил свое внимание на изучение углеводов и пуринов, за работу за которые он был удостоен Нобелевской премии в 1902 году. Ему также удалось синтетически в лабораторных условиях получить различные углеводы, в том числе глюкозу и маннозу . После открытия Александром Флемингом пенициллина в 1928 году арсенал источников натуральных продуктов пополнился грибами и другими микроорганизмами. [102]
К 1930-м годам было известно несколько крупных классов натуральных продуктов. Важные вехи включали: [ по мнению кого? ]
Сноски
Цитаты
Химическое вещество, вырабатываемое живым организмом;
– термин, обычно используемый в отношении химических веществ, встречающихся в природе и обладающих отличительными фармакологическими эффектами.
Такое вещество считается натуральным продуктом, даже если его можно получить путем полного синтеза.
Самое простое определение натурального продукта — это небольшая молекула, полученная из биологического источника.
Натуральные продукты включают в себя большую и разнообразную группу веществ из самых разных источников.
Они производятся морскими организмами, бактериями, грибами и растениями.
Этот термин охватывает сложные экстракты этих производителей, а также выделенные соединения, полученные из этих экстрактов.
Он также включает витамины, минералы и пробиотики.
Натуральные продукты представлены широким спектром потребительских товаров, популярность которых с каждым годом продолжает расти.
Эти продукты включают натуральные и органические продукты питания, пищевые добавки, корма для домашних животных, товары для здоровья и красоты, «зеленые» чистящие средства и многое другое.
Как правило, натуральными продуктами считаются продукты, изготовленные без искусственных ингредиентов и минимально обработанные.
Натуральные продукты – это органические соединения, образующиеся живыми системами.
Натуральные продукты: соединения природного происхождения, являющиеся конечными продуктами вторичного метаболизма;
часто они представляют собой уникальные соединения для конкретных организмов или классов организмов.
Натуральный продукт: отдельное химическое соединение, встречающееся в природе. Этот термин обычно используется для обозначения органического соединения ограниченного распространения в природе (часто называемого вторичными метаболитами).
В 1891 году, следуя за работами Шталя по биохимии растений, Коссель предложил различать основной и вторичный обмен веществ (Stahl 1888).
Современная общепринятая концепция, соответствующая точке зрения Косселя, состоит в том, что первичные метаболиты — это химические компоненты живых организмов, жизненно важные для их нормального функционирования, тогда как вторичные метаболиты — это соединения, которые необязательны.
Вторичные метаболиты различают точнее по следующим критериям: они имеют ограниченное распространение, встречаются преимущественно в растениях и микроорганизмах, часто свойственны отдельным родам, видам или штаммам; они образуются специализированными путями из первичных метаболитов. Первичные метаболиты, напротив, широко распространены во всех живых существах и тесно вовлечены в основные жизненные процессы.
Открытие лекарств. Является ли мать-природа по-прежнему источником номер один для создания многообещающих новых лекарств?