stringtranslate.com

ВПЧ-положительный рак ротоглотки

Папилломавирус-положительный рак ротоглотки ( ВПЧ-положительный OPC или HPV+OPC ) — это рак ( плоскоклеточный рак ) горла, вызываемый вирусом папилломы человека типа 16 (ВПЧ16). В прошлом рак ротоглотки ( горла) был связан с употреблением алкоголя или табака или того и другого, но сейчас большинство случаев связано с вирусом ВПЧ , приобретенным при оральном контакте с половыми органами ( орально-генитальный секс ). человека, у которого есть генитальная инфекция ВПЧ. Факторы риска включают наличие большого количества сексуальных партнеров, анамнез орально-генитального или анально-орального секса , наличие у партнерши-женщины с аномальным мазком Папаниколау в анамнезе или дисплазией шейки матки , хронический пародонтит и, среди мужчин, более молодой возраст при первом половом акте и наличие остроконечных кондилом в анамнезе . ВПЧ-положительный OPC считается отдельным заболеванием от ВПЧ-отрицательного рака ротоглотки (также называемого ВПЧ-негативным OPC и ВПЧ-OPC).

ВПЧ-положительный OPC проявляется одним из четырех способов: как бессимптомная аномалия во рту, обнаруженная пациентом или медицинским работником, например стоматологом; с местными симптомами, такими как боль или инфекция в месте опухоли; с трудностями речи, глотания и/или дыхания; или как опухоль на шее, если рак распространился на местные лимфатические узлы. Обнаружение белка-супрессора опухоли , известного как p16 , обычно используется для диагностики OPC, связанного с ВПЧ. Степень заболевания описывается в стандартной системе стадирования рака с использованием системы AJCC TNM на основе стадии Т (размер и распространенность опухоли), стадии N (степень поражения регионарных лимфатических узлов ) и стадии М (существует ли распространение заболевания за пределы региона или нет) и объединяются в общую стадию от I–IV. В 2016 году для HPV+OPC была разработана отдельная система стадирования, отличная от HPV-OPC.

В то время как количество случаев рака головы и шеи снижается по мере снижения уровня курения, количество ВПЧ-положительных OPC увеличивается. По сравнению с пациентами с ВПЧ-ОПК, ВПЧ-положительные пациенты, как правило, моложе, имеют более высокий социально-экономический статус и реже курят. Кроме того, у них, как правило, опухоли меньшего размера, но с большей вероятностью поражаются шейные лимфатические узлы. В США и других странах число случаев рака ротоглотки неуклонно растет, причем заболеваемость ВПЧ-положительными ОПЦ увеличивается быстрее, чем снижение ВПЧ-отрицательных ОПЦ. Рост особенно заметен среди молодых мужчин в развитых странах, а ВПЧ-положительный OPC в настоящее время составляет большинство всех случаев OPC. Предпринимаются усилия по снижению заболеваемости ВПЧ-положительным OPC путем введения вакцинации , включающей типы ВПЧ 16 и 18, обнаруживаемые в 95% случаев этих видов рака, до контакта с вирусом. Первые данные свидетельствуют о снижении уровня заражения.

В прошлом лечение ОПК заключалось в радикальном хирургическом вмешательстве с доступом через шею и расщеплением кости челюсти , что приводило к заболеваемости и плохой выживаемости. Позже лучевая терапия с добавлением химиотерапии или без нее стала менее уродующей альтернативой, но с сопоставимо плохими результатами. Теперь новые минимально инвазивные хирургические методы через рот улучшили результаты; в случаях высокого риска за этой операцией часто следует лучевая и/или химиотерапия. В отсутствие доказательств высокого качества относительно того, какое лечение обеспечивает наилучшие результаты, управленческие решения часто основаны на одном или нескольких из следующих факторов: технические факторы, вероятная функциональная потеря и предпочтения пациента. Наличие ВПЧ в опухоли связано с лучшим ответом на лечение и лучшим исходом, независимо от используемых методов лечения, а также со снижением риска смерти от рака почти на 60%. Чаще всего рецидивы возникают локально и в течение первого года после лечения. Употребление табака снижает шансы на выживание.

Признаки и симптомы

ВПЧ+ОПК проявляется одним из четырех способов: как бессимптомное заболевание полости рта, обнаруженное пациентом или медицинским работником, например стоматологом; с местными симптомами, такими как боль или инфекция в месте опухоли; с трудностями речи, глотания и/или дыхания; или как опухоль на шее (если рак распространился на лимфатические узлы). Они могут сопровождаться более общими симптомами, такими как потеря аппетита, потеря веса и слабость. [3]

Причина

Электронная микрофотография вирусов папилломы человека

Большинство случаев плоскоклеточного рака слизистой оболочки головы и шеи , включая рак ротоглотки (OPC), исторически связывают с употреблением табака и алкоголя. Однако с 1980-х годов эта картина существенно изменилась. Стало понятно, что некоторые виды рака возникают при отсутствии этих факторов риска, и связь между вирусом папилломы человека (ВПЧ) и различными плоскоклеточными раками, включая OPC, была впервые описана в 1983 году. [4] [5] С тех пор как молекулярные , так и Накапливаются эпидемиологические данные: в 1995 году [6] Международное агентство по исследованию рака (IARC) заявило, что ВПЧ высокого риска типов 16 и 18 канцерогенны для человека, а в 2007 году ВПЧ является причиной рака полости рта. [7] [8] Заболеваемость раком, положительным по отношению к вирусу папилломы человека (ВПЧ) (ВПЧ+ОПК), растет, в то время как заболеваемость раком, отрицательным по ВПЧ (ВПЧ-ОПС), снижается, и эта тенденция, по оценкам, будет увеличиваться в ближайшие годы. [9] Поскольку существуют заметные различия в клинических проявлениях и лечении в зависимости от статуса ВПЧ, ВПЧ+ОПК теперь рассматривается как отдельное биологическое и клиническое состояние. [10] [11] [12]

ВПЧ человека уже давно участвует в патогенезе ряда аногенитальных видов рака, включая рак ануса , вульвы , влагалища , шейки матки и полового члена . [13] В 2007 году молекулярные и эпидемиологические данные также показали, что он связан с раком, возникающим за пределами аногенитального тракта, а именно с раком полости рта. Инфекция ВПЧ распространена среди здоровых людей и передается при оральном сексе . Хотя данных доступно меньше, распространенность инфекции ВПЧ среди мужчин как минимум так же распространена, как и среди женщин: по оценкам 2004 года, среди женщин США в возрасте 14–59 лет она составляла около 27%. [8]

Оральная инфекция ВПЧ предшествует развитию ВПЧ+ОПС. [8] [5] Небольшие повреждения слизистой оболочки служат входными воротами для ВПЧ, который, таким образом, проникает в базальный слой эпителия . [14] [15] У людей с положительным результатом теста на оральную инфекцию вируса ВПЧ 16 типа (ВПЧ16) риск развития ВПЧ+ОПС увеличивается в 14 раз. [14] Иммуносупрессия, по-видимому, является повышенным фактором риска для ВПЧ+ОПК. [5] Лица с генетическими вариациями TGF-β1 , особенно T869C, с большей вероятностью имеют ВПЧ16+OPC. [16] TGF-β1 играет важную роль в контроле иммунной системы. В 1993 году было отмечено, что у пациентов с аногенитальным раком, связанным с вирусом папилломы человека (ВПЧ), риск развития плоскоклеточного рака миндалин был в 4 раза выше. [17] Хотя данные свидетельствуют о том, что ВПЧ16 является основной причиной OPC у людей, не подвергающихся курению и алкоголю, степень, в которой употребление табака и/или алкоголя может способствовать увеличению риска HPV+OPC, не всегда была ясна [5]. ], но оказывается, что и курение, и инфекция ВПЧ являются независимыми и аддитивными факторами риска развития ОРС. [18] Связь между ВПЧ-инфекцией и раком ротоглотки сильнее в участках лимфоэпителиальной ткани (основание языка и небные миндалины), чем в участках многослойного плоского эпителия (мягкое небо и язычок). [19] Инфекция , вызванная вирусом герпеса-8, может усиливать действие ВПЧ-16. [20]

Факторы риска

Факторы риска включают большое количество сексуальных партнеров (увеличение на 25% >= 6 партнеров), анамнез орально-генитального секса (125% >= 4 партнера) или анально-орального секса , партнерша с историей либо аномальный мазок Папаниколау или дисплазия шейки матки , [21] хронический пародонтит , [22] [23] и, среди мужчин, снижение возраста первого полового акта и наличие остроконечных кондилом в анамнезе . [24] [25] [26] [27]

Патология

Внешний вид базалоидного рисунка плоскоклеточного рака под микроскопом
Базалоидный тип плоскоклеточного рака

Рак ротоглотки в первую очередь возникает в лимфоидной ткани язычной и небной миндалин, выстланной плоским эпителием слизистой оболочки дыхательных путей , который может инвагинироваться в лимфоидную ткань. Поэтому опухоль сначала возникает в скрытых криптах. OPC классифицируется на основе степени плоскоклеточной и кератиновой дифференцировки на хорошо, умеренно или плохо (высоко) дифференцированные степени. Другие патологические особенности включают наличие пальцевидной инвазии, периневральной инвазии , глубину инвазии и расстояние опухоли от краев резекции. Фенотипические варианты включают базалоидную плоскоклеточную карциному , форму высокой степени злокачественности ( см. Chung Fig. 35-3(C) [28] и иллюстрацию здесь). Чаще всего они неороговевающие. HPV+OPC также отличается от HPV-OPC тем, что является фокальным, а не мультифокальным и не связан с предраковой дисплазией . Таким образом, пациенты с ВПЧ+ОПК подвергаются меньшему риску развития других злокачественных новообразований в области головы и шеи, в отличие от других первичных опухолей головы и шеи, которые могут сопровождаться вторыми новообразованиями, которые могут возникать одновременно (синхронно) или в отдаленные сроки (метахронно). ), как в области головы и шеи, так и более отдаленно. Это говорит о том, что онкогенные изменения, вызываемые вирусом, скорее пространственно ограничены, чем связаны с дефектом поля. [29] [28] [30]

Анатомия

Анатомия ротоглотки и окружающих структур

Ротоглотка в задней части рта образует круг и включает основание языка (заднюю треть) внизу, миндалины с каждой стороны и мягкое небо вверху вместе со стенками глотки , включая передний надгортанник . , надгортанная валлекула и жаберная щель у ее основания. Ротоглотка — один из трех отделов внутренней части глотки в зависимости от их отношения к соседним структурам (носовая глотка ( носоглотка ), ротовая глотка (орофаринкс) и гортанная глотка ( гортаноглотка — также называемая гипоглоткой), сверху вниз. ). Глотка представляет собой полукруглую фиброзно-мышечную трубку, соединяющую носовую полость сверху с гортанью (голосовым аппаратом) и пищеводом (пищеводом) снизу, где гортань расположена перед пищеводом. [31]

Ротоглотка лежит между ртом (ротовой полостью) спереди и гортаноглоткой внизу, отделяющей ее от гортани. Верхняя граница ротоглотки обозначена мягким небом, нижняя — надгортанником и корнем языка. Ротоглотка сообщается со ртом спереди через так называемый ротоглоточный перешеек или перешеек зева . Перешеек (т.е. соединение ) образован сверху мягким небом, снизу задней третью языка и по бокам небно-язычными дужками . Задняя треть языка, или основание языка, содержит многочисленные фолликулы лимфатической ткани , образующие язычные миндалины . Прилегающая к основанию языка язычная поверхность надгортанника, изогнутая вперед, прикрепляется к языку срединными и латеральными языко-надгортанными складками . Складки образуют небольшие впадины, известные как надгортанные валлекулы. Боковые стенки отмечены двумя вертикальными столбиками с каждой стороны, столбами зева или небно-язычными арками. Более правильно их называть отдельно небно-язычной дугой спереди и небно-глоточной дугой сзади. Передняя дуга получила свое название от находящейся внутри небно-язычной мышцы , идущей от мягкого неба к языку ( glossus ), тогда как задняя дуга аналогичным образом содержит небно-глоточную мышцу , идущую от мягкого неба к боковой части глотки. Между дужками лежит треугольное пространство — тонзиллярная ямка, в которой находится небная миндалина — еще один лимфоидный орган. [32]

Наружные стенки глотки, состоящие из четырех мышц-констрикторов, являются частью механизма глотания . Микроскопическая анатомия состоит из четырех слоев: от просвета наружу: слизистой оболочки , подслизистой оболочки , мышц и фиброзы, или фиброзного слоя. Слизистая оболочка состоит из многослойного плоского эпителия, который обычно неороговевает, за исключением случаев воздействия хронических раздражителей, таких как табачный дым. Подслизистая оболочка содержит агрегаты лимфоидной ткани. [32] [33]

Модели распространения

Рак, возникающий в тонзиллярной ямке, распространяется на шейные лимфатические узлы , в первую очередь на поддигастральные (верхние яремные) лимфатические узлы (уровень II), с вторичным поражением средних (уровень III) и нижних (уровень IV) яремных узлов , а иногда и задних шейных узлов. узлы (уровень V). Рак основания языка распространяется на поддигастральные и средние яремные узлы, а иногда и на задние шейные узлы, но находящиеся ближе к средней линии, с большей вероятностью возникает двустороннее поражение узлов. Рак миндалин редко распространяется на контралатеральную сторону, за исключением случаев поражения средней линии. [34]

Механизм

Схема генома вируса папилломы человека
Геномная структура ВПЧ

Вирусология

Рак, связанный с ВПЧ, вызывают штаммы ВПЧ высокого риска, главным образом ВПЧ-16 и ВПЧ-18. [35] ВПЧ представляет собой небольшой безоболочечный ДНК-вирус семейства папилломавирусов . Его геном кодирует ранние (E) онкобелки E5, E6 и E7 и поздние (L) капсидные белки L1 и L2. Вирус получает доступ к слизистой оболочке через микропоражения, где поражает базальный слой клеток, которые еще способны размножаться. Хотя вирус не реплицируется в этих клетках, экспрессия его ранних генов стимулирует пролиферацию и латеральную экспансию базальных клеток. Поскольку это перемещает вирусные частицы в вышележащие супрабазальные слои, происходит поздняя экспрессия вирусных генов, обеспечивающая репликацию кольцевого вирусного генома ( см. Рисунок) и структурных белков. По мере того, как они проникают в самые поверхностные слои слизистой оболочки, происходит сборка и высвобождение полных вирусных частиц. [36]

Онкогенез

Повышенный риск ВПЧ+ОПЦ наблюдается более чем через 15 лет после заражения ВПЧ, [8] что указывает на медленное развитие заболевания, подобное тому, которое наблюдается при раке шейки матки. По сравнению с HPV-OPC, онкогенное молекулярное прогрессирование HPV+OPC плохо изучено. [28] Двумя основными вирусными онкопротеинами типов ВПЧ высокого риска являются Е6 и Е7. Они последовательно экспрессируются в линиях злокачественных клеток, и если их экспрессия ингибируется, злокачественный фенотип раковых клеток блокируется. Любой из этих онкопротеинов может иммортализовать клеточные линии [37] , но они более эффективны, когда экспрессируются оба, поскольку их отдельные молекулярные роли синергичны . [35] [36] Онкогены E6 и E7 интегрируются в ДНК клетки-хозяина, а онкопротеины, которые они экспрессируют, вмешиваются в различные преимущественно антипролиферативные механизмы клеточной регуляции . Они связываются и инактивируют наиболее известные из этих механизмов — белки-супрессоры опухолей p53 и белок ретинобластомы pRB (pRb), что приводит к геномной нестабильности, а затем к нарушению регуляции клеточного цикла ( см. Chung et al., 2016, рис. 35.2). [28] Кроме того, механизмы, необходимые для заключительных стадий злокачественной трансформации клеток, инфицированных ВПЧ, еще предстоит выяснить. [28]

HPV- и HPV+OPC различимы на молекулярном уровне. Встречающийся в природе ( дикий тип ) р53 широко участвует в клеточных процессах , включая аутофагию , реакцию на повреждение ДНК, регуляцию клеточного цикла и старение , апоптоз и выработку аденозинтрифосфата (АТФ) посредством окислительного фосфорилирования . [38] Ген, кодирующий р53, инактивируется E6 на уровне белка и встречается как дикий тип в HPV+OPC, но мутирован в HPV-OPC. При HPV+OPC белок p53 подвергается ускоренной деградации под действием E6, резко снижая его уровень, тогда как при HPV-OPC он подвергается генетической мутации , которая может привести к синтезу аномального белка p53, который может быть не только неактивным в качестве супрессора опухоли, но и может также связывать и инактивировать любой немутантный р53 дикого типа с увеличением онкогенной активности. [39] Хотя мутации р53 встречаются при HPV+OPC, они встречаются гораздо реже, чем при HPV-OPC (26% против 48%), и, по-видимому, не влияют на клинический исход. [40]

Белок pRb инактивируется E7 в HPV+OPC, но в HPV-OPC инактивируется опухолесупрессорная часть p16 сети опухолевых супрессоров pRb. Кроме того, путь pRb инактивируется с помощью E7 вместо амплификации циклина D1 . [8] [41] CDKN2A представляет собой ген-супрессор опухоли , который кодирует белок-супрессор опухоли p16 (ингибитор циклин-зависимой киназы 2A) и ингибирует киназную активность циклин-зависимых киназ CDK4 и CDK6 , которые, в свою очередь, вызывают остановку клеточного цикла. . [38] Экспрессия p16 зависит от клеточного цикла и экспрессируется очагово только примерно в 5–10% нормального плоского эпителия. Как и большинство видов рака, вызванных ВПЧ+, ВПЧ+OPC экспрессируют p16, но последний не действует как опухолесупрессор, поскольку механизм, с помощью которого это достигается, pRb, инактивирован E7. p16 активируется (чрезмерно экспрессируется) из-за потери pRB, связанной с E7, с уменьшенной отрицательной обратной связью, [39] [42] , тогда как его активность снижается до 90% HPV-OPC. [43] Эта диффузная сверхэкспрессия в опухолевых клетках является диагностическим маркером поражения ВПЧ. [44] [45] Хотя ВПЧ E6 и E7 снижают активность супрессора опухоли, они делают это в меньшей степени, чем генетические и эпигенетические процессы в HPV-OPC. [46] [47] [11]

Эпителий миндалин ( небный и язычный ) имеет сходные характеристики неороговения с шейкой матки , где ВПЧ-инфекция играет основную роль в случаях рака шейки матки . [14] [48] Также E6 и E7 могут сделать HPV+OPC более иммуногенным , чем HPV-OPC, поскольку у этих пациентов могут быть обнаружены антитела против E6 и E7 . Это, в свою очередь, может ограничить злокачественное поведение HPV+OPC, а наличие антител связано с лучшим прогнозом, в то время как лечение может повысить иммуногенность опухоли и, следовательно, улучшить ответ, хотя в какой степени неясно. [49] [11] Результаты также связаны с улучшением адаптивного иммунитета . [50]

Диагностика

Фотография риноскопа, используемого для визуализации ротоглотки через нос.
Риноскоп, используемый в диагностике и наблюдении
КТ рака правой миндалины
КТ в поперечной плоскости , вид снизу, показывает контрастное усиление образования правой миндалины из-за ВПЧ + OPC.

Биопсия

Первоначальная диагностика требует визуализации опухоли либо через рот, либо эндоскопически через нос с помощью риноскопа , как показано справа, с последующей биопсией . [ нужна цитата ]

Отличие HPV+OPC от HPV-OPC

ВПЧ+ОПК обычно диагностируется на более поздних стадиях , чем ВПЧ-ОПК [8] , при этом в 75–90% случаев вовлекаются регионарные лимфатические узлы. [51] Кроме того, HPV+OPC, скорее всего, будет плохо дифференцироваться с неороговевающими или базалоидными клетками. [52] [53] [54]

Генетические признаки HPV+ и HPV-OPC различны. [55] [56] [57] [58] [59] HPV+OPC связан с уровнем экспрессии мРНК E6/E7 и p16 . [60] ВПЧ16 E6/E7-положительные случаи гистопатологически характеризуются бородавчатой ​​или папиллярной ( сосоподобной ) структурой и койлоцитозом прилегающей слизистой оболочки. Примерно 15% HNSCC вызваны инфекцией HPV16 и последующей конститутивной экспрессией E6 и E7, а некоторые опухоли, инициированные HPV, могут терять свои первоначальные характеристики во время прогрессирования опухоли . [61] Типы ВПЧ высокого риска могут быть связаны с карциномой полости рта из-за нарушения регуляции контроля клеточного цикла , способствуя канцерогенезу в полости рта и сверхэкспрессии mdm2, p27 и катепсина B. [62]

HPV+OPC не просто характеризуется наличием HPV-16: только экспрессия вирусных онкогенов в опухолевых клетках плюс присутствие в сыворотке антител E6 или E7 однозначно указывают на HPV+OPC. [14]

Не существует стандартного метода тестирования на ВПЧ при раке головы и шеи [63] обычно используются как гибридизация in situ (ISH), так и полимеразная цепная реакция (ПЦР). [44] [64] Оба метода имеют сопоставимую эффективность для обнаружения ВПЧ, однако важно использовать соответствующие средства контроля чувствительности . [65] Иммуногистохимическое (ИГХ) окрашивание ткани на р16 часто используется в качестве экономически эффективного суррогата ВПЧ в OPC по сравнению с ISH или ПЦР [66] [67] [68] , но встречается небольшая частота случаев ВПЧ-окрашивания. отрицательные p16-положительные заболевания составляют около 5% HPV-OPC. [66]

Постановка

Стадия обычно определяется системой UICC / AJCC TNM (опухоль, узлы, метастазы). [68] Стадирование основывается на клиническом обследовании , диагностической визуализации и патологии. При визуализации пораженные лимфатические узлы могут выглядеть кистозными , что характерно для ВПЧ+ОПС. [69]

ВПЧ+ОПК лечится так же, как и ВПЧ-ОПК, не связанный с ВПЧ по стадии и месту, но его уникальные особенности, которые контрастируют с раком головы и шеи ВПЧ-ОПК, связанным с курением, для которого учитываются демографические данные пациентов, сопутствующие заболевания, факторы риска и канцерогенез. заметно различаются, предполагают разработку отдельной системы стадирования, чтобы более точно представить тяжесть заболевания и его прогноз. [70] Стандартная стадия AJCC TNM, такая как седьмое издание (2009 г.) [71], хотя и является прогнозирующей для HPV-OPC, не имеет прогностической ценности для HPV+OPC. [72] [73] [67] [70] Восьмое издание Руководства AJCC по стадированию TNM (2016 г.) [74] включает эту конкретную стадию для HPV+OPC. [75] По состоянию на 2018 год рекомендации по лечению развиваются с учетом различных результатов, наблюдаемых при ВПЧ + OPC. Следовательно, менее интенсивное (деинтенсификационное) использование лучевой терапии или химиотерапии [76] , а также специфической терапии находится в стадии изучения, включая ВПЧ + OPC в клинические испытания для сохранения контроля над заболеванием и минимизации заболеваемости в отдельных группах на основе модифицированного стадирования TNM. и статус курения. [77] [78] [79] [80] [81]

Стадия рака ротоглотки, вызванного ВПЧ+, определяется следующим образом (AJCC, 8-е изд. 2016 г.): [75] Стадия опухоли.

Узловая стадия

Клиническая стадия

Однако в опубликованной литературе и текущих клинических исследованиях используется старое седьмое издание, в котором не проводится различие между ВПЧ+ОПК и ВПЧ-ОПС – см. Рак ротоглотки – Стадии . [82] [83] Стадии T в AJCC 7 и AJCC 8 по существу аналогичны, за двумя исключениями. Tis ( карцинома in situ ) устранена, а разделение Т4 на подстадии (например, Т4а) удалено. Основные изменения происходят на N стадиях и, следовательно, на общей клинической стадии. N0 остается прежним, но, как и в случае со стадией Т, такие подэтапы, как N2a, исключены. Экстракапсулярное распространение (ECE), также называемое экстранодальным распространением (ENE), то есть инвазией опухоли за пределы капсулы лимфатического узла, было исключено в качестве критерия стадирования. [а]

Это приводит к тому, что опухоли HPV+OPC присваивается более низкая стадия, чем если бы это была HPV-OPC. Например, опухоль размером 5 см с одним ипсилатеральным узлом размером 5 см, но с ECE, будет считаться T3N3bM0 стадии IVB, если ВПЧ-, и T3N1M0 Стадии II, если ВПЧ+. [75]

Профилактика

Флакон с вакциной против ВПЧ

Избегание воздействия

Профилактика ВПЧ+ОПК предполагает избегание или снижение воздействия факторов риска, где это возможно. [ нужна цитата ]

Вакцинация

Около 90% ВПЧ+ОПС являются переносчиками ВПЧ 16, а еще 5% — типа 18. Оба этих типа являются мишенью доступных вакцин. Вакцины против ВПЧ , вводимые до заражения, могут предотвратить стойкую генитальную инфекцию и последующее предраковое состояние. [11] Таким образом, у них есть теоретический потенциал для предотвращения оральной инфекции ВПЧ. [8] Обзорное исследование 2010 года показало, что оральная инфекция ВПЧ16 встречалась редко (1,3%) среди 3977 проанализированных здоровых субъектов. [84]

Уход

Целями лечения являются оптимизация выживаемости и локорегиональный контроль заболевания, а также предотвращение распространения на отдаленные участки тела ( метастазирование ), минимизируя при этом краткосрочную и долгосрочную заболеваемость . [85] Не существует высококачественных доказательств уровня I в проспективных клинических исследованиях ВПЧ+ОПК, поэтому рекомендации по лечению должны основываться на данных лечения ОПК в целом и на некоторых ретроспективных незапланированных подгруппах этих исследований, а также на данных по голове и шее. рак вообще. [68] Лечение ОПК традиционно основывалось на лучевой терапии , химиотерапии и/или других системных методах лечения, а также хирургической резекции. В зависимости от стадии и других факторов лечение может включать комбинацию методов . [86] В большинстве случаев основой лечения была лучевая терапия. [67] объединенный анализ опубликованных исследований показал сопоставимый контроль заболевания при облучении и хирургическом вмешательстве, но более высокий уровень осложнений при хирургическом вмешательстве +/- облучение. [86] [87] В идеале предпочтителен одномодальный подход, поскольку тройной метод связан с гораздо большей токсичностью, и рекомендуется мультидисциплинарная команда в большом центре с большим количеством пациентов. [68] [88] [12]

Различия в реакции на лечение между HPV-OPC и HPV+OPC могут включать различия в степени и способе изменения путей регуляции клеточного роста в двух формах OPC. Например, при HPV+OPC онкогены E6 и E7 HPV просто приводят в спячку пути p53 и pRb, оставляя открытой возможность реактивации этих путей путем подавления (снижения) экспрессии онкогенов. Это контрастирует с мутантной формой р53, обнаруженной в HPV-OPC, которая связана с устойчивостью к лечению. [11] Кроме того, предполагается, что воздействие E6 и E7 на эти пути делает опухоль более радиочувствительной, возможно, за счет вмешательства в такие механизмы, как репарация ДНК , передача сигналов репопуляции и перераспределение клеточного цикла. [89] [90] Микроокружение также важно: радиация усиливает иммунный ответ хозяина на вирусные антигены, экспрессируемые в опухоли. [50] [49] Кроме того, существует связь между увеличением инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и циркулирующих лейкоцитов у пациентов с ВПЧ + OPC и лучшим прогнозом. Это подразумевает роль адаптивной иммунной системы в подавлении прогрессирования опухоли . [91] [92] [90]

Операция

Исторически сложилось так, что хирургия обеспечивала единственный подход к лечению рака головы и шеи. Хирургическое лечение OPC сопряжено со значительными осложнениями при использовании трансцервикального (через шею) доступа, часто включая мандибулотомию, при которой челюстная кость ( нижняя челюсть ) расщепляется. Это так называемый открытый хирургический метод. Следовательно, хирургические подходы отказались в пользу лучевой терапии. В Соединенных Штатах использование хирургического вмешательства снизилось с 41% случаев в 1998 году до 30% к 2009 году, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило использование новых методов. [93]

Эти усовершенствования в хирургических методах позволили резецировать ( удалить) многие опухоли с помощью трансоральных (через рот) хирургических доступов (TOS) с использованием трансоральной эндоскопической хирургии головы и шеи (HNS). [94] Следовательно, хирургическое вмешательство стало использоваться все чаще, увеличившись до 35% случаев к 2012 году. [93] Этот подход доказал безопасность, эффективность и переносимость и включает в себя два основных минимально инвазивных метода: трансоральную роботизированную хирургию (TORS) [95] [ 96] [97] [98] [99] [100] и трансоральная лазерная микрохирургия (ТЛМ). [101] [102] [103] Прямых сравнений этих двух методов не проводилось, и клинические испытания при раке головы и шеи, такие как ECOG 3311, позволяют использовать оба метода. Они связаны со значительной послеоперационной заболеваемостью, в зависимости от степени резекции, но по сравнению со старыми методами имеют более короткое пребывание в больнице, более быстрое восстановление, меньшую боль и меньшую потребность в гастростоме или трахеостомии , а также меньшие долгосрочные эффекты, которые минимальны при отсутствии послеоперационной лучевой терапии (ЛТ) или химиолучевой терапии (ХЛТ). [104] [105] TORS имеет практическое преимущество, заключающееся в том, что угловые телескопы и вращающиеся роботизированные хирургические руки обеспечивают лучшую линию обзора. Результаты малоинвазивных процедур также выгодно отличаются от более инвазивных. На ранней стадии заболевания, включая поражение шейных узлов, TORS обеспечивает двухлетнюю выживаемость 80–90%. [106] Аналогичным образом, сообщается, что TLM имеет пятилетнюю выживаемость 78% и уровень местного контроля 85–97%. [107] [108] В дополнение к раннему заболеванию, в запущенных случаях используется минимально инвазивная хирургия, обеспечивающая до 90% местного контроля и выживаемость, специфичную для заболевания. [95] [108] Послеоперационное глотание было отличным у 87% пациентов, но длительная дисфагия была связана с более крупными (Т4) формами рака, особенно при поражении основания языка. [108] [12]

Детали хирургического доступа зависят от локализации и размера первичной опухоли и ее N стадии. Диссекция шеи для исследования дренирующих лимфатических узлов может проводиться одновременно или в качестве второй этапной процедуры. При опухолях миндалин и боковой стенки глотки, а также при клинически отрицательном узле (N0) диссекция шеи обычно включает уровни 2–4 ( см. диаграмму в Dubner 2017 ) ипсилатерально . Если узлы вовлечены клинически, рассечение будет зависеть от местоположения и размера узла или узлов. В случае первичных корней языка, расположенных близко к средней линии , рекомендуется двусторонняя диссекция. [12]

Патологическая стадия

Преимуществом первичного хирургического подхода является объем доступной патологической информации, включая степень, состояние границ и степень поражения лимфатических узлов. Это может изменить стадию, поскольку до 40% пациентов могут иметь другую послеоперационную патологическую стадию по сравнению с предоперационной клинической стадией. В одном исследовании у 24% стадия была снижена (понижена), что может повлиять на последующее принятие решений, включая снижение интенсивности и заболеваемости. [109] [12] В Соединенном Королевстве Королевский колледж патологов (1998) [110] [b] стандартизировал отчетность по хирургическим краям, выделив две категории: «слизистые» и «глубокие», и для каждой созданной группы в зависимости от микроскопического расстояния от инвазивного рака до края следующим образом: более 5 мм (прозрачный), 1–5 мм (близкий) и менее 1 мм (пораженный). [111]

Адъювантная послеоперационная терапия

Данные об использовании послеоперационной лучевой терапии (ПОРТ) в основном ограничиваются историческими или ретроспективными исследованиями, а не высококачественными рандомизированными клиническими исследованиями и основаны на общей популяции пациентов с раком головы и шеи, а не на конкретных исследованиях ВПЧ+ОПК. которые составили бы очень небольшую часть исследуемого населения. [12] Несмотря на хирургическое удаление, в более поздних случаях часто наблюдаются локальные и региональные рецидивы рака, а также распространение за пределы области головы и шеи ( метастазы ). Риск последующего рецидива заболевания считается самым высоким в тех опухолях, где патология обнаруживает опухоль по краям резекции (положительные края), множественные вовлеченные регионарные лимфатические узлы и распространение опухоли за пределы капсулы лимфатического узла (экстракапсулярное распространение). ), основанное на историческом опыте лечения рака головы и шеи. [112] PORT была введена в 1950-е годы в попытке снизить вероятность неудачного лечения только хирургическим путем. [113] Хотя PORT никогда не тестировался в контролируемых условиях, он получил широкое распространение для этой цели. [114] При анализе неудач хирургического лечения в Мемориальном онкологическом центре Слоана-Кеттеринга у пациентов, получавших только хирургическое вмешательство в период с 1960 по 1970 год, частота неудач составила 39 и 73% для пациентов с отрицательным и положительным хирургическим краем соответственно. Их сравнивали с теми, кто получал PORT (с химиотерапией или без нее) с 1975 по 1980 год. В последней группе процент неудач был ниже - 2% и 11% соответственно. [115] Кроме того, одно рандомизированное исследование 1970-х годов (RTOG 73–03) сравнивало предоперационную лучевую терапию с PORT и обнаружило меньший процент неудач при последней. [114] [116]

Добавление другого метода лечения называется адъювантной (буквально помогающей) терапией, по сравнению с его использованием в качестве начальной (основной) терапии, также называемой радикальной терапией. Следовательно, многие из этих пациентов лечились адъювантной лучевой терапией с химиотерапией или без нее. В приведенной выше серии сообщений о малоинвазивной хирургии многие (30–80%) пациенты получали адъювантную лучевую терапию. Однако функциональные результаты были хуже, если к хирургическому вмешательству добавлялась лучевая терапия, и хуже всего, если использовались и лучевая, и химиотерапия. [12] Дозировка радиации во многом соответствует дозе, полученной для всех видов рака головы и шеи, в зависимости от риска. Исторически только одно рандомизированное клиническое исследование рассматривало оптимальную дозировку, распределяло пациентов на два уровня дозировки, стратифицированных по риску, но не выявило различий в контроле рака между низкими и высокими дозами (63 и 68,4 Гр), но более высокую частоту осложнений при более высокие дозы. Следовательно, была рекомендована более низкая доза – 57,6  Гр . [117] [118] Поскольку авторы использовали схему фракционирования 1,8 Гр на курс лечения, эта дозировка не получила широкого распространения, практикующие врачи предпочитали более крупную фракцию в 2 Гр для сокращения времени лечения и немного более высокую дозу в 60 Гр при лечении. Фракции 2 Гр (30 ежедневных процедур). [41] Однако 57,6 Гр во фракциях по 1,8 Гр эквивалентны (изоэффективная доза) всего лишь 56 Гр во фракциях по 2 Гр. [119] 60 Гр соответствует 63 Гр, используемым в качестве низкой дозы в группе высокого риска. Доза 60 Гр также использовалась в RTOG 73–03. В дальнейшем наметилась тенденция к интенсификации лечения рака головы и шеи, и в ряде центров была принята доза 66 Гр, по крайней мере, для пациентов с неблагоприятными опухолями. [120] Эффективность ПОР при ВПЧ+ОПК получила некоторую поддержку в когортном исследовании (уровень 2b), хотя количество пациентов было низким, а количество событий (рецидив заболевания или смерть) составило всего 7%. [121] Другое ретроспективное исследование на популяционном уровне (уровень 4) базы данных SEER (1998–2011) пришло к выводу, что у 410 пациентов с поражением одного лимфатического узла, но использованным облучением, наблюдался эффект общей выживаемости, но не специфического для заболевания заболевания. только одномерный статистический анализ и не содержал никакой информации о статусе ВПЧ. [122] Последующее гораздо более масштабное исследование на аналогичной популяции в Национальной базе данных рака (2004–2013 гг.) с участием более 9000 пациентов выявило преимущество в выживаемости, но это было только у HPV-OPC, а не у 410 пациентов с HPV+OPC, [123] и последующее исследование 2500 пациентов с ВПЧ+ОПК низкого и среднего риска показало одинаковую общую выживаемость независимо от того, применялась ли PORT или нет. [124]

Деинтенсификация

Хотя исследований по деинтенсификации (деэскалации) в этих условиях было проведено меньше, чем по первичному радикальному облучению при этом раке (см. ниже), эта область является областью активных исследований. [125] В одном исследовании одного учреждения было принято решение снизить дозу облучения у пациентов высокого риска с ВПЧ+ОПК с 66 до 60 Гр, что соответствует фактическим данным, и последующее наблюдение не выявило снижения контроля над раком. [120] Текущие исследования, как в Северной Америке, так и в Европе (например, ECOG 3311 [c] и PATHOS [d] ) используют 50 Гр в качестве группы сравнения. [127] Компаратор 50 Гр был выбран на основании (i) исключительной чувствительности HPV+OPC к радиации, как in vitro , так и in vivo ; ECOG 1308 демонстрирует превосходный контроль заболевания при дозе 54 Гр; и данные [128] , свидетельствующие о том, что 50 Гр в 1,43 Гр (изоэффективная доза 43 Гр в 2,0 Гр) было достаточно для планового лечения шеи. [126] Другие исследования, такие как MC1273 и DART-HPV, оценивали дозы всего в 30–36 Гр. [129] Американское общество клинической онкологии назвало снижение дозы радиации до 54 Гр одним из важных достижений в области клинического лечения рака в 2018 году под общей темой «Меньше значит больше: сохранение качества жизни при меньшем лечении». [130] В таких случаях химиотерапия использовалась одновременно с лучевой терапией, как и при первичном лечении радикальным облучением, особенно там, где патологические особенности указывали на более высокий риск рецидива рака. Ряд исследований показал, что это не улучшает местный контроль, хотя и увеличивает токсичность. [131]

Лучевая терапия

Схема контуров лучевой терапии, используемой при лечении рака правой миндалины
Поперечные контуры излучения, используемые при лечении рака, видны на компьютерной томографии выше и на аппарате, установленном ниже.
Человек с ВПЧ+ОПК, получающий IMRT PORT на линейном ускорителе Varian TruBeam с деталями удерживающей маски

Обеспокоенность по поводу заболеваемости, связанной с традиционной открытой хирургической резекцией единым блоком, привела к изучению альтернативных подходов с использованием лучевой терапии. [121] Лучевая терапия с модулированной интенсивностью ( IMRT ) может обеспечить хороший контроль над первичными опухолями, сохраняя при этом отличные показатели контроля и снижая токсичность для структур слюны и глотки по сравнению с более ранними технологиями. HPV+OPC продемонстрировал повышенную чувствительность к радиации с более быстрой регрессией по сравнению с HPV-OPC. [132] Как правило, лучевую терапию можно безопасно проводить только на пораженную сторону (ипсилатеральную) из-за низкой частоты рецидивов рака на противоположной стороне (контралатеральной) и значительно меньшей токсичности по сравнению с двусторонним лечением. [e] [134] [133] IMRT имеет двухлетнюю выживаемость без заболевания от 82 до 90% и двухлетнюю выживаемость, специфичную для заболевания, до 97% для стадий I и II. [135] [136]

Сообщенные о токсичности включают сухость во рту ( ксеростомию ) из-за повреждения слюнных желез , 18% (2 степень); [е] затруднение глотания ( дисфагия ) из-за повреждения мышц-констрикторов, гортани и пищеводного сфинктера, 15% (2 степень); субклиническая аспирация до 50% (сообщается о частоте аспирационной пневмонии примерно 14%); гипотиреоз 28–38% через три года (может достигать 55% в зависимости от количества щитовидной железы, подвергшейся  облучению более 45 Гр ; стеноз пищевода 5%; остеонекроз нижней челюсти 2,5%; необходимость установки гастростомы в какой - то момент во время или в течение одного года после лечения 4% (до 16% при более длительном наблюдении ) токсичность, особенно дисфагию и ксеростомию, [141] [142] [143] и, следовательно, подвергает ли стандартные дозы пациентов с лучшим прогнозом чрезмерному лечению и ненужным побочным эффектам [144] [90] .

Дозиметрия

Вероятность ксеростомии в течение одного года увеличивается на 5% при каждом увеличении дозы на околоушную железу на 1 Гр . Дозы выше 25–30 Гр связаны с ксеростомией от умеренной до тяжелой степени. Аналогичные соображения применимы и к подчелюстной железе , но ксеростомия встречается реже, если в поле облучения включена только одна околоушная железа [145] и контралатеральная подчелюстная железа не повреждена (менее 39 Гр) [146]. Таким же образом, доза облучения к мышцам-констрикторам глотки , гортани и перстнеглоточному входу определяют риск дисфагии (и, следовательно, зависимости от питания через гастростомический зонд). Порог этой токсичности зависит от объема и составляет 55–60 Гр, [147] [148] [149] [90] с умеренными и тяжелыми нарушениями глотания, включая аспирацию, стриктуры и зависимость от зонда для питания при дозе выше средней дозы 47 Гр. , с рекомендуемой дозой на нижний констриктор менее 41 Гр. [150] [151] Зависимость дозы от токсичности для верхних и средних констрикторов крутая: вероятность дисфагии увеличивается на 20% на каждые 10 Гр. [152] Для поздней дисфагии пороговые средние общие дозы констриктора, ограничивающие уровни выше или равные 2 и 3 степени ниже 5%, составляли 58 и 61 Гр соответственно. При дисфагии 2 степени частота увеличивалась на 3,4% на Гр. [153] Дозы свыше 30 Гр на щитовидную железу связаны с гипотиреозом от умеренной до тяжелой степени. [154] Субъективные результаты качества жизни , сообщаемые пациентами, также коррелируют с полученной дозой радиации. [142]

Измененные схемы фракционирования , такие как RTOG 9003 [g] [141] и RTOG 0129 [h], не дали дополнительных преимуществ. [155] [156] Рекомендации по дозе облучения были в основном определены эмпирически в клинических исследованиях с небольшим количеством пациентов с ВПЧ+ОПК и оставались неизменными в течение полувека, [90] что затрудняло определение оптимальной дозы для этой подгруппы. В обычном подходе используется 70 Гр с обеих сторон и спереди, например, RTOG 9003 (1991–1997) [141] [155] и RTOG 0129 (2002–2005). [157] [156] При латеральном раке миндалин обычно назначают одностороннее облучение шеи, но при первичных поражениях основания языка чаще встречается двустороннее облучение шеи, но одностороннее облучение может использоваться, если поражения основания языка латерализованы. [12]

Деинтенсификация

Высказывались опасения по поводу чрезмерной краткосрочной и долгосрочной токсичности, особенно дисфагии и ксеростомии, [141, 142, 143] и, следовательно, подвергают ли стандартные дозы пациентов с лучшим прогнозом чрезмерному лечению и ненужным побочным эффектам. [144] [90] Текущая токсичность была описана как «нетерпимая», [158] и, следовательно, существует большой интерес к деэскалации. [127]

Хотя сравнение с историческим контролем имеет ограниченную ценность по сравнению с рандомизированными клиническими исследованиями ( фаза III ), были проведены исследования фазы II с использованием сниженных доз радиации по сравнению с историческим стандартом в 70 Гр. Исследование с использованием 54–60 Гр (снижение на 15–20%, стратифицированное по ответу на начальную индукционную химиотерапию) продемонстрировало сопоставимые уровни контроля заболевания с гораздо более низкой частотой осложнений [90] по сравнению с аналогичными исследованиями с использованием 70 Гр, такими как ECOG 2399. [159] [160] Процент пациентов, выживших через 2 года, составил 95% при более высокой дозе и 98% при более низкой дозе. Аналогично и процент здоровых (86 и 92%). Токсичность значительно снизилась: с частоты дисфагии 3 степени и выше и мукозита с 54 и 53% соответственно до 9%. Более низкая частота и тяжесть дисфагии также означает, что меньшему количеству пациентов требуется гастростомическое кормление. [90] Аналогичное сравнение можно провести с объединенными данными двух исследований RTOG, в которых использовалось 70 Гр (0129 и 0522). [161]

Никаких новых руководств, посвященных конкретно ВПЧ+ОПК, за исключением клинических испытаний, еще не разработано. Косвенные данные свидетельствуют об эффективности менее интенсивного лечения. Ретроспективный анализ распространенного (N+) ВПЧ+ОПК показал 96% локальный контроль в течение 5 лет с деинтенсифицированной радиацией 54 Гр и одновременной химиотерапией на основе цисплатина . [162] Выводы вышеупомянутой пары аналогичных исследований фазы II были подтверждены несколькими другими исследованиями фазы II. Проспективное исследование ( ECOG 1308) продемонстрировало аналогичный локорегиональный контроль при дозе 54 Гр [144] , а другое исследование - высокую частоту полного патологического ответа при дозе 60 Гр. [163] Исследование Quarterback [i] показало сопоставимые результаты при дозах 56 и 70 Гр. [164] , за ним следовал Quarterback 2, сравнивая дозы от 50 до 56 Гр. [j] Аналогичным образом, исследование Optima показало хороший контроль заболевания при дозах от 45 до 50 Гр. [165] Текущие исследования, основанные на опыте исследования в клинике Мэйо (MC1273), [129] например, в Мемориальном онкологическом центре Слоана-Кеттеринга изучаются дозы всего лишь 30 Гр. [k] Во всех этих исследованиях использовалась доза значительно ниже предыдущей стандартной дозы в 70 Гр. Поскольку долгосрочная токсичность связана с дозой радиации, определение эффективности более низких и, следовательно, менее болезненных доз радиации является приоритетом, поскольку можно ожидать, что многие пациенты с ВПЧ+ будут иметь долгосрочную выживаемость. [12]

Лучевая терапия обычно используется в сочетании с химиотерапией, но также может использоваться как отдельный метод, особенно на более ранних стадиях, например, T1-T2, N0-1, а ее использование на более поздних стадиях изучается в клинических исследованиях, таких как RTOG 1333, который сравнивает только облучение с облучением в сочетании с уменьшенной химиотерапией у некурящих или легких курильщиков. [12]

Химиотерапия

Как и в случае с данными лучевой терапии, большая часть имеющихся знаний об эффективности химиотерапии получена из лечения распространенного рака головы и шеи, а не из конкретных исследований ВПЧ+ОПС. С 1976 года многие клинические исследования сравнивали ЭЛТ с только лучевой терапией при первичном лечении местно-распространенного рака головы и шеи и продемонстрировали преимущество ЭЛТ как в выживаемости, так и в локорегиональном контроле. [166] [167] Цисплатин считается стандартным препаратом, и преимущество в выживаемости наблюдалось у тех пациентов, которые одновременно получали лучевую терапию с цисплатином. [168] Несмотря на это, исследований, непосредственно сравнивающих цисплатин с другими препаратами в этом контексте, не проводилось. Другим широко используемым агентом является цетуксимаб , моноклональное антитело , направленное на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Преимущество выживаемости на 10% через три года было отмечено при одновременном назначении цетуксимаба с лучевой терапией (биооблучением). [169] Испытания цетуксимаба были завершены до того, как стал известен статус ВПЧ. [170] Лабораторные и клинические исследования полезности цетуксимаба в этом контексте противоречивы. Основной токсичностью является угревидная сыпь, но ее непосредственное сравнение с цисплатином при ВПЧ+ОПС не проводилось до тех пор, пока RTOG 1016 ( см. Обсуждение ) не рассмотрел этот вопрос. [12] [164] Анализ результатов через три года после завершения исследования показывает, что цетуксимаб уступает цисплатину. [171] Сопутствующая химиотерапия также превосходит только химиотерапию ( индукционная химиотерапия ) с последующей лучевой терапией. [166] [12] Цетуксимаб не показывает преимуществ при добавлении к цисплатину в сочетании с облучением. [143] Хотя химиолучевая терапия стала стандартом лечения на основе клинических исследований и, в частности, метаанализов , последующее популяционное исследование пациентов с OPC не выявило преимуществ добавления химиотерапии к лучевой терапии ни при HPV+OPC, ни при HPV-OPC. , [172] и серьезные опасения по поводу дополнительной токсичности. [173]

Химиотерапия в сочетании с лучевой терапией также играет роль в послеоперационном периоде (адъювантная терапия). [174] Обычно его используют, когда патология резецированного образца указывает на признаки, связанные с высоким риском локорегионарного рецидива (например, экстракапсулярное распространение через пораженные лимфатические узлы или очень близкие края). Он показал улучшение безрецидивной выживаемости и локорегионарного контроля в двух очень похожих клинических исследованиях у пациентов с таким высоким риском: EORTC 22931 (1994–2000) [112] и RTOG 9501 (1995–2000). [l] [m] [n] [175] [176] [177] Однако для пациентов с ВПЧ+ОПК такое внекапсулярное распространение не является неблагоприятным фактором [178] [179] [180] и добавление химиотерапия по сравнению с лучевой терапией в этой группе не дала дополнительных преимуществ. [179] Поскольку размер выборки для выявления преимущества выживаемости велик, учитывая небольшое количество событий в этой группе, эти исследования, возможно, были недостаточными, и вопрос о полезности добавления химиотерапии рассматривается в рандомизированном клиническом исследовании (ADEPT). ) с двухлетним локорегиональным контролем и безрецидивной выживаемостью в качестве конечной точки. [o] Добавление химиотерапии к лучевой терапии увеличивает острую и позднюю токсичность. В исследовании GORTEC химиотерапия доцетакселом обеспечивала улучшение выживаемости и локально-регионарного контроля при местно-распространенном ОРС, но была связана с усилением мукозита и необходимостью питания через гастростому. [181] В этом контексте химиотерапия и лучевая терапия связаны с риском смерти 3–4%. [182] Неясно, компенсируется ли дополнительная токсичность добавления химиотерапии к лучевой терапии значительным клиническим преимуществом в контроле заболевания и выживаемости. [12]

Считается, что пациенты с HPV+OPC получают лучшую пользу от лучевой терапии и одновременного лечения цетуксимабом , чем пациенты с HPV-OPC, получающие такое же лечение [183] , и что облучение и цисплатин вызывают иммунный ответ против антигенной опухоли, что усиливает их воздействие на раковые клетки. . [49] Хотя частота ВПЧ-положительных результатов невелика (10–20%), преимущество комбинации ВПЧ+ОПК наблюдалось в исследованиях как цетуксимаба, так и панитумумаба , аналогичного анти-EGFR-агента, но не было последовательного взаимодействия с лечением, хотя HPV+OPC, по-видимому, не приносит такой же пользы, как HPV-OPC, при терапии второй линии анти-EGFR, возможно, из-за более низкой экспрессии EGFR в HPV+OPC. [170]

Выбор метода лечения

В отсутствие доказательств высокого качества, сравнивающих первичный хирургический подход с другими методами, решения основаны на учете таких факторов, как адекватная хирургическая экспозиция и анатомически благоприятные особенности для адекватной резекции, функция после лечения и качество жизни . Такой отбор пациентов может позволить им избежать осложнений, связанных с дополнительным адъювантным лечением. При отсутствии благоприятных хирургических особенностей основным методом лечения остается лучевая терапия с химиотерапией или без нее. Характеристики опухоли, которые благоприятствуют нехирургическому подходу, включают инвазию основания языка до такой степени, что требуется резекция 50% или более языка, вовлечение крыловидной мышцы, распространение на окологлоточную клетчатку , примыкающую к сонной артерии , вовлечение нижней челюсти или верхней челюсти или инвазия в предпозвоночное пространство . [12]

Адекватность хирургической резекции является основным фактором, определяющим роль послеоперационной адъювантной терапии. При наличии положительного результата патологоанатомического исследования большинство радиационных онкологов рекомендуют облучение первичного участка и одновременную химиотерапию. Отрицательный предел, скорее всего, будет лечиться более низкими дозами и меньшим объемом лечения. Кроме того, удаление объемной опухоли может позволить снизить дозу препарата, воздействующую на соседние непораженные структуры глотки, и, следовательно, уменьшить влияние на нормальное глотание . [76] [12]

Исходы рака (локальный контроль, регионарный контроль и выживаемость) при трансоральной резекции с последующей адъювантной терапией сопоставимы с исходами первичной химиолучевой терапии [102] [98] [139] , поэтому решения о лечении в большей степени зависят от заболеваемости, связанной с лечением, функциональных результатов, и качество жизни. Также необходимо учитывать факторы пациента, включая общую исходную функциональность, историю курения, риск анестезии, функцию ротоглотки, защиту глотания и дыхательных путей, а также возможность реабилитации. Предпочтения пациента не менее важны. В настоящее время проводится множество клинических исследований, направленных на деинтенсификацию, часто со стратификацией риска , например, низкий, средний и высокий риск ( см. Фундаковски и Ланго, Таблица I ). [12] [п]

Клинические решения также учитывают заболеваемость, особенно если исходы рака сопоставимы, например, хирургическое вмешательство связано с риском кровотечения от 5 до 10% и риском фатального послеоперационного кровотечения 0,3%. [103] [184] [99] [100] Хирургическое вмешательство также может осложняться дисфагией , и хотя большинство пациентов могут переносить диету в первый послеоперационный день, сообщается, что длительное использование зонда для кормления достигает 10% случаев. . [108] [99] [100] Пациентам с более крупными опухолями, поражением основания языка и нуждающимся в послеоперационной адъювантной терапии с большей вероятностью потребуется длительное зондовое питание. [185] [186] В целом функции и качество жизни при хирургическом вмешательстве с послеоперационной лучевой терапией и первичной химиолучевой терапией относительно схожи, [187] [188] [12] но пациенты с ВПЧ+ОПК, как правило, имеют лучшее качество жизни на момент постановки диагноза, чем пациенты с ВПЧ+ОПК. HPV-OPC, но может привести к более значительным потерям после лечения. [189]

Анатомические соображения также могут диктовать предпочтение хирургическому или нехирургическому подходу. Например, тризм , громоздкий язык, ограниченное разгибание шеи, выступающие зубы, торус нижней челюсти (костный нарост на нижней челюсти) или ограниченная ширина нижней челюсти — все это будет относительным противопоказанием к операции. [101] Соображения, связанные с опухолью, включают инвазию нижней челюсти, основания черепа и обширное поражение гортани или более половины основания языка. [102] Технические соображения при предложении хирургического вмешательства в качестве основного метода включают предполагаемую способность достичь адекватных границ резецированного образца и степень полученного дефекта, поскольку близкие или положительные границы, вероятно, приведут к последующей адъювантной терапии для достижения контроля заболевания, с как следствие, рост заболеваемости. Затраты трудно оценить, но одно исследование в США, основанное на оценках 25% всех пациентов с ОПК, получающих только хирургическое вмешательство, и 75% хирургических операций с последующей адъювантной терапией, используя критерии NCCN , показало, что этот подход менее дорогостоящий, чем первичная химиолучевая терапия. [190] [191] [192]

Ранняя стадия заболевания [q] связана с относительно благоприятным исходом, при котором рекомендуется монотерапия, выбор которой зависит от локализации и доступности опухоли. Например, односторонние опухоли миндалин или основания языка обычно лечат с помощью трансоральной резекции и селективной ипсилатеральной диссекции шеи. С другой стороны, большое поражение срединного языка потребует двусторонней диссекции шеи, но в отсутствие того, что считается неблагоприятной патологией (положительные края, экстракапсулярное расширение), скорее всего, будет лечиться только хирургическим путем или лучевой терапией, включая ипсилатеральные или двусторонние поля облучения шеи. с хирургическим вмешательством в тех случаях, когда вероятность адъювантной терапии низка. [12]

Но многие ВПЧ+ОПК проявляются поражением лимфатических узлов шеи и, следовательно, более высокой стадией заболевания, обычно называемой местно-распространенным заболеванием. Эту группу в основном лечат мультимодальной терапией, за исключением одной из наиболее благоприятных подгрупп с небольшими первичными опухолями и поражением лимфатических узлов, ограниченным одним узлом размером не более 3 см, что, как уже отмечалось, считается ранней стадией заболевания. Тремя основными вариантами местно-распространенного, но операбельного заболевания являются резекция, рассечение шеи и адъювантная терапия; химиолучевая терапия (с возможностью спасательной операции ); индукционная химиотерапия с последующей лучевой или химиолучевой терапией. Однако последний вариант не получил поддержки в клинических испытаниях, в ходе которых он проверялся. [r] Основное внимание при хирургическом вмешательстве при местно-распространенном заболевании состоит в том, чтобы получить адекватные отрицательные границы и избавить пациента от послеоперационной химиолучевой терапии. Но это должно быть сбалансировано с болезненностью и функциональной потерей в результате обширной резекции, особенно там, где затрагивается основание языка. Чтобы избежать такой заболеваемости, предпочтительной является первичная химиолучевая терапия. При лечении местно-распространенного заболевания необходимо учитывать лечение заболевания в шейных лимфатических узлах. Рекомендации для всех OPC предписывают проводить послеоперационную химиолучевую терапию. При явном заболевании шеи первоначально обычно назначается первичная химиолучевая терапия. [12]

Предпочтения пациента

Текущие рекомендации основаны на данных по OPC в целом, поэтому пациентов обычно лечат независимо от статуса ВПЧ, однако многие клиницисты и исследователи рассматривают возможность деинтенсификации. [195] Вполне вероятно, что лечение этого состояния будет продолжать развиваться в направлении деинтенсификации, чтобы свести к минимуму потерю функции, но сохранить контроль над заболеванием. [196] В отсутствие конкретных клинических исследований и руководств необходимо учитывать предпочтения пациентов, чтобы свести к минимуму краткосрочную и долгосрочную токсичность и функциональные потери, а также оптимизировать качество жизни, учитывая часто наблюдаемое длительное выживание. [12] Это может включать изучение ценностей пациентов относительно компромисса между контролем заболевания и побочными эффектами лечения. Пациенты, получившие СРТ в качестве основного лечения ОПК, придают большое значение выживаемости и, хотя и соглашаются с желательностью деинтенсификации, неохотно жертвуют большим преимуществом выживаемости ради более низкой токсичности, хотя с большей вероятностью откажутся от химиотерапии, чем примут пониженное облучение. [197]

Карцинома неизвестного первичного происхождения

В некоторых ситуациях HPV+OPC может проявляться в шейных лимфатических узлах, но без очевидного заболевания первичной опухолью (T0 N1–3), и поэтому его классифицируют как плоскоклеточный рак неизвестного первичного происхождения . Встречается у 2–4% пациентов с метастатическим раком в шейных узлах. Заболеваемость ВПЧ-положительным результатом увеличивается с той же скоростью, что и при OPC. В таких ситуациях резекция язычных и небных миндалин вместе с диссекцией шеи может быть диагностической и представлять собой достаточное вмешательство, поскольку частота рецидивов низкая. [198] [199] [200] [201] [202] [12] [ чрезмерное цитирование ]

Прогноз

С 1990-х годов стало понятно, что наличие ВПЧ в опухоли является важным фактором прогнозирования выживаемости. [203]

Сравнение с ВПЧ-негативным раком ротоглотки

Типы рака ротоглотки и связанные с ними показатели выживаемости

Статус опухоли, связанной с ВПЧ, тесно связан с положительным терапевтическим ответом и выживаемостью по сравнению с ВПЧ-отрицательным раком, независимо от выбранного метода лечения и даже после корректировки по стадии. [204] Хотя пациенты с HPV+OPC имеют ряд благоприятных демографических особенностей по сравнению с пациентами с HPV-OPC, такие различия составляют лишь около десяти процентов разницы в выживаемости, наблюдаемой между двумя группами. [11] Сообщается, что при раке ВПЧ+ уровень ответа превышает 80%, а трехлетняя выживаемость без прогрессирования составляет 75–82% и 45–57% соответственно для рака ВПЧ+ и ВПЧ-, и эта цифра улучшается с течением времени. [12] [205] [206] [207] Вполне вероятно, что HPV+OPC по своей сути менее злокачественен, чем HPV-OPC, поскольку пациенты, пролеченные только хирургическим путем, имеют лучшую выживаемость после корректировки по стадии. [11]

ВПЧ проверяется по наличию биомаркера p16 , уровень которого обычно увеличивается в присутствии ВПЧ. У некоторых людей может быть повышен уровень р16, но тест на ВПЧ будет отрицательным, и наоборот. Это известно как дискордантный рак. Пятилетняя выживаемость для людей с положительным результатом теста на ВПЧ и р16 составляет 81%, при дискордантном раке — 53–55% и 40% для тех, у кого тест на р16 и ВПЧ отрицательный. [208] [209]

Детерминанты выживания

В клиническом исследовании RTOG 0129, [s] , в котором все пациенты с запущенным заболеванием получали лучевую и химиотерапию, ретроспективный анализ ( рекурсивный анализ или RPA) через три года выявил три группы риска для выживаемости (низкий, средний и высокий). в зависимости от статуса ВПЧ, курения, стадии T и стадии N ( см. Ang et al., рис. 2). [157] Статус ВПЧ был основным фактором, определяющим выживаемость, за которым следовали история курения и стадия. 64% были ВПЧ+, и все они относились к группе низкого и среднего риска, при этом все некурящие пациенты с ВПЧ+ относились к группе низкого риска. 82% пациентов с ВПЧ+ были живы в течение трех лет по сравнению с 57% пациентов с ВПЧ-, что означает снижение риска смерти на 58%. [t] [157] Локорегиональная недостаточность также ниже при ВПЧ+: 14% по сравнению с 35% при ВПЧ-. [160]

Детерминанты прогрессирования заболевания

Положительный результат на ВПЧ снижает риск прогрессирования заболевания и смерти на 50–60%, но употребление табака является независимым негативным прогностическим фактором. [157] [210] Объединенный анализ пациентов с HPV+OPC и HPV-OPC с прогрессированием заболевания в исследованиях RTOG 0129 и 0522 показал, что, хотя прогрессирование заболевания наблюдалось у меньшего числа пациентов с HPV+OPC (23 против 40%), медианное время до заболевания прогрессирование после лечения было аналогичным (8 месяцев). Большинство (65%) рецидивов в обеих группах возникло в течение первого года после лечения и было локорегионарным. Хотя частота неудач на противоположной шее после лечения только одной стороны составляет 2,4%, частота изолированных рецидивов на противоположной шее составляет 1,7%, и в основном это были случаи, когда первичная опухоль затрагивала срединную линию. Однако частота неудач на контралатеральной шее также выше для ВПЧ+. [211] Из тех, которые рецидивировали в этом месте, почти все были успешно вылечены (сохранены) путем дальнейшего местного лечения на противоположной шее. [133]

Детерминанты скорости метастазирования

ВПЧ+ не снижает частоту метастазов (около 45% пациентов, у которых наблюдается прогрессирование), которые преимущественно поражают легкие (70%), хотя в некоторых исследованиях сообщается о более низкой частоте. [212] [161] с частотой отдаленных рецидивов в течение 3 лет около 10% у пациентов, получавших первичное лучевое или химиолучевое лечение. [213] Даже если возникает рецидив или метастазы, положительный результат на ВПЧ все равно дает преимущество. [12] [212] [214] Напротив, употребление табака является независимым негативным прогностическим фактором, снижающим ответ на терапию, [157] [210] увеличивающим частоту рецидивов заболевания и снижающим выживаемость. [215] Негативные последствия курения усиливаются с увеличением количества выкуриваемых сигарет, особенно если их стаж превышает 10 пачек-лет . [157] [210]

Предсказатели выживания

После химиолучевой терапии

Для таких пациентов, как те, кто лечился на RTOG 0129 с первичной химиолучевой терапией, подробные номограммы были получены на основе этого набора данных в сочетании с RTOG 0522, что позволяет прогнозировать результат на основе большого количества переменных . Например, 71-летний женатый некурящий выпускник средней школы с функциональным статусом (PS) 0, отсутствием потери веса или анемии и ВПЧ+OPC T3N1 ожидает, что выживаемость без прогрессирования составит 92% при 2 лет и 88% через 5 лет. 60-летний неженатый некурящий выпускник средней школы с PS 1, потерей веса, анемией и ВПЧ+OPC T4N2 ожидает, что выживаемость составит 70% через два года и 48% через пять лет. [216]

После операции

Менее подробная информация доступна для тех, кто лечился в первую очередь хирургическим путем, для которых доступно меньше пациентов [121] , а также низкая частота рецидивов (7–10%), но есть особенности, которые традиционно были полезны для прогнозирования прогноза в других головных и рака шеи, по-видимому, менее полезны при ВПЧ+ОПК. [51] Этих пациентов часто разделяют на три группы риска: [93]

Развитие других видов рака

У пациентов с ВПЧ+ОПК реже развиваются другие виды рака по сравнению с другими пациентами с раком головы и шеи. [30] Возможным объяснением благоприятного воздействия ВПЧ+ является «меньшая вероятность появления амплификации гена 11q13, которая считается фактором, лежащим в основе более быстрого и частого рецидива заболевания» [14] Наличие мутаций TP53, маркер HPV-OPC, связан с худшим прогнозом. [8] Считается, что высокая степень окрашивания p16 лучше, чем анализ ПЦР на ВПЧ, для прогнозирования ответа на лучевую терапию. [64]

Региональный рецидив после операции

Риск регионального рецидива рака после диссекции шеи часто оценивается [164] на основе большого ряда данных, основанных на всех плоскоклеточных раках верхних отделов аэродигестивной системы. В этой серии общие риски за три года в зависимости от патологической стадии (AJCC 7) были следующими: [217]

Эпидемиология

В 2015 году плоскоклеточный рак области головы и шеи был пятым по распространенности раком, помимо рака кожи, в мире: ежегодная заболеваемость составляла 600 000 случаев и около 60 000 случаев ежегодно в США и Европе. [218] Глобальная заболеваемость раком глотки в 2013 году оценивалась в 136 000 случаев. [12] [219] [220] В 2008 году глобальное бремя болезней OPC в 2008 году оценивается в 85 000 случаев, из которых 22 000 были связаны с ВПЧ, а популяционная атрибутивная доля (PAF) составила 26%. Из них 17 000 были мужчинами и 4 400 женщинами, 13 000 (60%) были в возрасте от 50 до 69 лет, а большинство случаев (15 000) приходилось на развитые регионы по сравнению с развивающимися регионами (6 400). [221] [2] Стандартизированные по возрасту показатели заболеваемости (ASR) значительно различаются в зависимости от региона и страны ( см. de Martel et al., 2017, рис. 2b). [221] ASR в 2012 году был самым высоким в Европе (Венгрия 3,0) и Северной Америке (США 1,7), но намного ниже в Африке (≤ 0,3), Азии (≤ 0,6), Латинской Америке (≤ 0,4) и Океании (≤ 0,2). (кроме Австралазии и Австралии 0,9). [222] [221] По оценкам, среднее количество случаев и ASR в США в период 2008–2012 годов составило 15 738 и 4,5 соответственно. ВПЧ+ОПК гораздо чаще встречался у мужчин, чем у женщин (12 638, 7,6 и 3100, 1,7). Самая высокая возрастная группа заболеваемости составляла 60–69 лет, и она была выше у представителей европеоидной расы , чем у представителей других рас. [223]

Пациенты с ВПЧ+ОПК в целом, как правило, моложе пациентов с ВПЧ-. [224] Клиническая картина также меняется по сравнению с «типичным» пациентом с раком головы и шеи с пожилым возрастом и употреблением основных психоактивных веществ . [12] Напротив, пациенты с раком ВПЧ+ моложе (4–6 десятилетия), мужчины (соотношение 8:1), не курят или имеют лишь минимальный анамнез курения, как правило, европеоидной расы, имеют высшее образование, женаты и имеют более высокий доход. . [225] Факторы риска HPV-OPC и HPV+OPC, как правило, независимы, за исключением курения, которое оказывает неблагоприятное воздействие на оба фактора. [11] Характеристики HPV+ и HPV-OPC также различаются. Опухоли ВПЧ+ имеют меньшие первичные поражения (менее 4 см), но более развитую лимфатическую болезнь, что приводит к более высокой стадии TNM. Это, в свою очередь, может привести к завышенной оценке тяжести состояния заболевания. [226] [227]

Тенденции

Наблюдается глобальная тенденция к увеличению заболеваемости OPC, особенно в Северной Америке и Северной Европе, но даже на Тайване, где наблюдается очень высокий уровень заболеваемости всеми видами рака области головы и шеи, показатели OPC росли более быстрыми темпами в период с 1995 по 2009 год, чем любой другой участок рака. [228] [229] Глобальное бремя HPV+OPC увеличилось с 22 000 в 2008 году до 29 000 к 2012 году, а PAF — с 26% до 31%, [221] и считается эпидемией . [44] В США предполагаемое количество случаев составило 12 410 в 2008 году, [230] 13 930 в 2013 году [231] и 17 000 в 2017 году. [232] Из этих случаев рак ВПЧ+ увеличивался по сравнению с раком ВПЧ-, но увеличение HPV+OPC превышает снижение HPV-OPC, что приводит к общему увеличению OPC. [11] Рост заболеваемости раком глотки контрастирует с незначительным снижением заболеваемости другими видами рака головы и шеи. [233] В результате наиболее распространенный рак головы и шеи переместился из гортани в ротоглотку. [121] Исследование, проведенное в 23 странах в период с 1983 по 2002 год, показало рост заболеваемости плоскоклеточным раком ротоглотки, который был особенно заметен у молодых мужчин в экономически развитых странах. [220] [12] В Великобритании заболеваемость раком полости рта и ротоглотки у мужчин выросла на 51%, с 7/100 000 до 11/100 000 в период с 1989 по 2006 год. [233] В США наблюдается рост заболеваемости ВПЧ-ассоциированным заболеванием. рак ротоглотки, [234] В начале 1980-х годов ВПЧ+ составлял лишь 7,5% случаев в США, но к 2016 году этот показатель составил 70%, [12] [235] [236] [237] , возможно, в результате изменения сексуального поведения, снижение популярности тонзиллэктомий, улучшение рентгенологической и патологоанатомической оценки и изменения в классификации. [238] [239] [240] В период с 1975 по 2004 год рак миндалин и ротоглотки увеличился с преобладанием мужчин, несмотря на сокращение курения. [241] HPV-OPC снижался по мере снижения уровня курения с 1988 по 2004 год, тогда как HPV+OPC увеличивался почти на 7,5% в год с примерно 16% всех случаев OPC в начале 1980-х годов до почти 70% в 2004 году. [225] [242] Снижение курения может быть связано с уменьшением доли ВПЧ-негативных раковых заболеваний, в то время как изменения в сексуальной активности могут отражаться в увеличении доли ВПЧ-положительных раковых заболеваний. [225] В последнее время в США OPC, связанный с ВПЧ, составляет около 60% случаев OPC [160] [243] по сравнению с 40% в предыдущее десятилетие.[233] К 2007 году в США заболеваемость общим ОПК, в том числе не связанным с ВПЧ, составила 3,2 случая на 100 000 мужчин в год и 1,9 на 100 000 лиц всех полов в год. [244] Это делает ВПЧ+ОПК одним из пяти видов рака, заболеваемость которым в США возросла с 1975 года. [245] Наибольший рост заболеваемости произошел у пациентов в возрасте до 50 лет. [246]

Увеличение заболеваемости OPC, связанным с ВПЧ, также наблюдается в других странах, таких как Швеция , где в 2007 году заболеваемость раком миндалин превысила 80%, [247] [248] Финляндия [249] и Чешская Республика . [250] У партнеров пациентов с ВПЧ-положительным раком ротоглотки, по-видимому, не наблюдается повышенного уровня оральной ВПЧ-инфекции по сравнению с общей популяцией. [251] В Австралии заболеваемость OPC, ассоциированным с ВПЧ, составила 1,56 случаев на 100 000 мужчин в год (2001–2005 гг.), увеличившись с 19% (1987–90 гг.) до 47% (2001–05 гг.) и 63,5% (2006–2010 гг.). ). [252] [253] В Канаде процент случаев ОРС, связанных с ВПЧ, увеличился с 47% в 2000 году до 74% в 2012 году. [254]

Смотрите также

Примечания

  1. ^ этап ab N, AJCC, 7-е изд. [75]
    N1: вовлечен один ипсилатеральный узел, 3 см или меньше, ECE-отрицательный (ECE-)
    N2a: один ипсилатеральный узел 3–6 см, ECE-
    N2b: более одного ипсилатерального узла, менее 6 см, ECE-
    N2c: двусторонние узлы менее 6 см, ECE-
    N3a: любой лимфатический узел размером более 6 см, ECE-
    N3b: любой лимфатический узел ECE+
  2. ^ Пересмотренное 3-е издание, 2013 г.
  3. ^ ECOG 3311 (NCT01706939) был активирован в 2013 году, в нем было зарегистрировано 511 пациентов, и сейчас он находится под наблюдением - см. Обсуждение.
  4. ^ Плановый набор 242 пациентов в PATHOS начался в конце 2014 г. - см. Обсуждение [126]
  5. ^ Противоположный рецидив после одностороннего лечения был зарегистрирован только в 2,4% случаев [133].
  6. ^ Побочные эффекты обычно обозначаются степенью 0–5, где 0 означает отсутствие, а 5 означает смерть, что соответствует 1. легкой, 2. средней степени, 3. тяжелой и 4. опасной для жизни. Они стандартизированы как Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) [137].
  7. ^ RTOG 9003 - см. Обсуждение.
  8. ^ RTOG0129 - см. Обсуждение.
  9. ^ NCT01706939 - см. Обсуждение.
  10. ^ NCT02945631 - см. Обсуждение.
  11. ^ NCT03323463 - см. Обсуждение.
  12. ^ RTOG 9501 рандомизировал 459 пациентов с раком головы и шеи и любыми или всеми из следующих признаков высокого риска, выявленных на основании предыдущих исследований: гистологические признаки инвазии в два или более регионарных лимфатических узлов, экстракапсулярное распространение узлового заболевания и микроскопическое поражение. края резекции слизистой оболочки, между лучевой и химиолучевой терапией цисплатином после операции. Через пять лет локорегиональный контроль улучшился благодаря химиотерапии, но побочные эффекты были более выраженными. Отдаленные метастазы не затронуты. Более длительное наблюдение (до десяти лет) показало, что эти различия наблюдались только в двух подгруппах высокого риска: с положительными границами и с экстракапсулярным распространением.
  13. ^ :EORC 22931, также опубликованный в 2004 году, использовал аналогичную конструкцию, но другое определение высокого риска. Было продемонстрировано аналогичное раннее преимущество комбинированной терапии.
  14. ^ RTOG 9501 - см. Обсуждение.
  15. ^ АДЕПТ - см. Обсуждение.
  16. ^ Например, ECOG 3311 разделяет ВПЧ + OPC с AJCC 7 Стадии III и IV 1–2, N1–2b на три группы риска в послеоперационном периоде. Низкий риск – T1–T2 N0–N1 с отрицательными запасами. Промежуточный риск — это четкие или близкие границы с наличием неблагоприятных особенностей патологии, таких как периневральная инвазия или лимфоваскулярная инвазия, ЭЭК <1 мм или поражение 2–4 узлов. Высокий риск – это положительные границы, ECE более 1 мм или задействовано не менее 5 узлов.
  17. ^ Ранняя стадия заболевания считается AJCC 7 как T1–22 N0–1 M0, что примерно эквивалентно T1–2 N0–2 M0 по AJCC 8.
  18. ^ Клинические исследования, такие как PARADIGM [193] и DeCIDE [194]
  19. ^ RTOG 0129 - см. Обсуждение.
  20. ^ В RTOG 0129 были три прогностические группы;
    • Низкий риск: ВПЧ-, стаж курения менее 10 пачка лет или более 10 пачка лет, но низкий статус узлов (ограничен одним узлом, >3 см, но ≤6 см в наибольшем измерении)
    • Промежуточный риск: ВПЧ+ при курении >10 пачек лет и более поздней стадии узлового статуса или ВПЧ-, <10 пачек лет и стадии опухоли Т2–Т3.
    • Высокий риск: все остальные (включая оставшуюся часть ВПЧ-, <10 лет с опухолями Т4 и все с >10 упаковками лет)

Рекомендации

  1. ^ де Мартель и др. 2012.
  2. ^ Аб Форман и др. 2012.
  3. ^ Воукс и др. 2015.
  4. ^ Сюрьянен и др. 1983.
  5. ^ abcd Маннарини и др. 2009.
  6. ^ МАИР 1995.
  7. ^ МАИР 2007.
  8. ^ abcdefgh Чатурведи и Гиллисон 2010.
  9. ^ Гиллисон и др. 2000.
  10. ^ Вестра 2009.
  11. ^ abcdefghi Лоуи и Мангер 2010.
  12. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab Fundakowski & Lango 2016.
  13. ^ Рамквист и Далианис 2010.
  14. ^ abcde Michl et al 2010.
  15. ^ Видал и Гиллисон 2008.
  16. ^ Гуан и др. 2010.
  17. ^ Фриш и др. 1999.
  18. ^ Анантараман и др. 2016.
  19. ^ Хэггблом и др. 2017.
  20. ^ Андербринк и др. 2008.
  21. ^ Хемминки и др. 2000.
  22. ^ Тезал и др. 2009.
  23. ^ Тезал и др. 2009a.
  24. ^ Смит и др. 2004.
  25. ^ Шварц и др. 1998.
  26. ^ Д'Суза и др. 2007.
  27. ^ Хек и др. 2010.
  28. ^ abcde Chung et al 2016.
  29. ^ Гиллисон 2006.
  30. ^ Аб Мартель и др. 2017.
  31. ^ Научи меня 2017.
  32. ^ Аб Джоши и др. 2013.
  33. ^ МакХанвелл 2015.
  34. ^ Линдберг 1972.
  35. ^ ab Олт 2006.
  36. ^ Аб Цур Хаузен 2002.
  37. ^ Смитс и др. 2010.
  38. ^ аб Маслон и Хапп 2010.
  39. ^ аб Чанг и Гиллисон 2009.
  40. ^ Хонг и др. 2016a.
  41. ^ ab Ан и др. 2016.
  42. ^ Лоуренс и др. 2015.
  43. ^ Ха и Калифано 2006.
  44. ^ abc Марур и др. 2010.
  45. ^ Хант 2010.
  46. ^ Ховард и Чанг 2012.
  47. ^ Лицитра и др. 2006.
  48. ^ Салем 2010.
  49. ^ abc Spanos и др. 2009.
  50. ^ аб Вансом и др. 2010.
  51. ^ Аб Синха и др. 2015.
  52. ^ Чернок и др. 2009.
  53. ^ Элмофти и Патил 2006.
  54. ^ С. Эльрефаи; М. А. Массаро; С. Чиокка; Ф. Кьеза; М. Ансарин (2014). «ВПЧ при раке ротоглотки: основы клинической практики». Acta Otorhinolaryngologica Italica . 34 (5): 299–309. ПМК  4299160 . ПМИД  25709145.
  55. ^ Клуссманн и др. 2009.
  56. ^ Лохаваничбутр и др. 2009.
  57. ^ Шлехт и др. 2007.
  58. ^ Вайнбергер и др. 2009.
  59. ^ Мартинес и др. 2007.
  60. ^ Юнг и др. 2009.
  61. ^ Ямакава-Какута и др. 2009.
  62. ^ Кристина Мазон 2011.
  63. ^ Робинсон и др. 2010.
  64. ^ аб Мунк-Виланд, Хаммарштедт и Дальстранд, 2010.
  65. ^ Агостон и др. 2010.
  66. ^ аб Зейверт 2014.
  67. ^ abc О'Салливан и др. 2016.
  68. ^ abcd NCCN 2018.
  69. ^ Гольденберг и др. 2008.
  70. ^ аб Порседду, 2016.
  71. ^ ТНМ 7 2010.
  72. ^ Кин и др. 2015.
  73. ^ Хуанг и др. 2015a.
  74. ^ ТНМ 8 2017.
  75. ^ abcd Lydiatt и др. 2017.
  76. ^ ab Quon & Richmon 2012.
  77. ^ Псирри, Гуверис и Верморкен 2009.
  78. ^ Лассен 2010.
  79. ^ Фахри и Гиллисон 2006.
  80. ^ Брокштейн и Воукс 2011.
  81. ^ Гивенс и др. 2009.
  82. ^ НЦИ 2016.
  83. ^ НЦИ 2016а.
  84. ^ Креймер и др. 2010.
  85. ^ Познер и др. 2011.
  86. ^ Аб Парсонс и др. 2002.
  87. ^ Бурхис и др. 2006.
  88. ^ Корри и др. 2015.
  89. ^ Док и др. 2014.
  90. ^ abcdefgh Чен и др., 2017.
  91. ^ Хуанг и др. 2015b.
  92. ^ Уорд и др. 2014.
  93. ^ abc Routman et al 2017.
  94. ^ Адельштейн и др. 2012.
  95. ^ Аб Коэн и др. 2011.
  96. ^ Генден и др. 2011.
  97. ^ Уайт и др. 2010.
  98. ^ Аб Ринальди и др. 2013.
  99. ^ abc Вайнштейн и др. 2012.
  100. ^ abc Chia et al 2013.
  101. ^ ab Rich и др. 2009.
  102. ^ abc Мур и Хинни 2013.
  103. ^ ab Canis et al 2012.
  104. ^ Мур и др. 2012.
  105. ^ Чоби и др. 2015.
  106. ^ Даутуэйт и др. 2012.
  107. ^ Штайнер и др. 2003.
  108. ^ abcd Хоги и др. 2011.
  109. ^ Валвекар и др. 2008.
  110. ^ Хелливелл и Вулгар 1998.
  111. ^ Вулгар и Триантафиллу 2005.
  112. ^ аб Бернье и др. 2004.
  113. ^ Маккомб и Флетчер 1957.
  114. ^ Аб Крамер и др. 1987.
  115. ^ Викрам и др. 1984.
  116. ^ Тупчонг и др. 1991.
  117. ^ Питерс и др. 1993.
  118. ^ Розенталь и др. 2017.
  119. ^ АСТРО 2017.
  120. ^ Аб Чин и др. 2016.
  121. ^ abcd Хоги и Синха 2012.
  122. ^ Монро и др. 2017.
  123. ^ Олсон и Клейбург 2017, с. 99.
  124. ^ Крамер и др. 2018.
  125. ^ Келли и др. 2016.
  126. ^ ab Owadally et al 2015.
  127. ^ Аб Мастерсон и др. 2014.
  128. ^ Беди и др. 2012.
  129. ^ Аб Ма и др. 2017.
  130. ^ Хеймах и др. 2018.
  131. ^ Су и др. 2016.
  132. ^ Чен и др. 2013.
  133. ^ abc Аль-Мамгани и др. 2017.
  134. ^ О'Салливан и др. 2001.
  135. ^ Максвелл и др. 2014.
  136. ^ Аб Хантер и др. 2013.
  137. ^ CTCAE 2010.
  138. ^ Форастьер и др. 2013.
  139. ^ Аб де Алмейда и др. 2014.
  140. ^ Аль-Мамгани и др. 2013.
  141. ^ abcd Fu et al 2000.
  142. ^ abc Langendijk et al 2008.
  143. ^ abc Ang и др. 2014.
  144. ^ abc Марур и др. 2017.
  145. ^ Дизи и др. 2010.
  146. ^ Робин и др. 2016.
  147. ^ Фэн и др. 2007.
  148. ^ Ли и др. 2009.
  149. ^ Коделл и др. 2010.
  150. ^ Эйсбрух и др. 2004.
  151. ^ Влачич и др. 2014.
  152. ^ Левендаг и др. 2007.
  153. ^ Цай и др. 2017.
  154. ^ Диас и др. 2010.
  155. ^ аб Бейтлер и др. 2014.
  156. ^ Аб Нгуен-Тан и др. 2014.
  157. ^ abcdef Ang et al 2010.
  158. ^ Баня 2017.
  159. ^ Цмелак и др. 2007.
  160. ^ abc Фахри и др. 2008.
  161. ^ аб Фахри и др. 2014.
  162. ^ Вуди и др. 2016.
  163. ^ Чера и др. 2015.
  164. ^ abc Миргани и др. 2018.
  165. ^ Зайверт и др. 2018.
  166. ^ аб Бланшар и др. 2011.
  167. ^ Пиньон и др. 2007.
  168. ^ Адельштейн и др. 2003.
  169. ^ Боннер и др. 2010.
  170. ^ аб Штурц и др. 2017.
  171. ^ НИЗ 2018.
  172. ^ Холл и др. 2017.
  173. ^ Холл и др. 2015.
  174. ^ Башо и др. 1996.
  175. ^ Купер и др. 2004.
  176. ^ Купер и др. 2012.
  177. ^ Бернье и др. 2005.
  178. ^ Льюис и др. 2011.
  179. ^ Аб Синха и др. 2012.
  180. ^ Максвелл и др. 2013.
  181. ^ Кале и др. 2004.
  182. ^ Махтай и др. 2008.
  183. ^ Эриксон и др. 2010.
  184. ^ Поллей и др. 2013.
  185. ^ Синклер и др. 2011.
  186. ^ Дзигелевски и др. 2013.
  187. ^ Мор и др. 2013.
  188. ^ Чен и др. 2015.
  189. ^ Шарма и др. 2012.
  190. ^ Мур и др. 2009.
  191. ^ Мур и др. 2009a.
  192. ^ Мур и др. 2012a.
  193. ^ Хаддад и др. 2013.
  194. ^ Коэн и др. 2014.
  195. ^ Механна и др. 2016.
  196. ^ Миргани и др. 2015.
  197. ^ Бразерстон и др. 2013.
  198. ^ Дурмус и др. 2014.
  199. ^ Грабойс и др. 2015.
  200. ^ Мехта и др. 2013.
  201. ^ Патель и др. 2013.
  202. ^ Галлоуэй и Ридж, 2015.
  203. ^ Ришин и др. 2010.
  204. ^ Механна 2017.
  205. ^ Дайани и др. 2010.
  206. ^ де Йонг и др. 2010.
  207. ^ Рагин и Тайоли 2007.
  208. ^ Механна, Хишам; Таберна, Мирен; фон Бухвальд, Кристиан; Тус, Сара; Брукс, Джилл; Мена, Мариса; Мори, Франциска; Грёнхой, Кристиан; Расмуссен, Якоб Хойгаард; Гарсет-Замани, Мартин; Бруни, Лайя; Батис, Николаос; Бракенхофф, Рууд Х; Лиманс, К. Рене; Баатенбург де Йонг, Роберт Дж (1 марта 2023 г.). «Прогностические последствия несоответствия p16 и ВПЧ при раке ротоглотки (HNCIG-EPIC-OPC): многоцентровый, многонациональный анализ индивидуальных данных пациентов». Ланцет онкологии . 24 (3): 239–251. дои : 10.1016/s1470-2045(23)00013-x. hdl : 2445/198366 . ISSN  1470-2045. ПМИД  36796393.
  209. ^ Механна, Хишам; и другие. (12 сентября 2023 г.). «Тестирование на ВПЧ и р16 может дать более точные прогнозы при раке ротоглотки (горла)». Доказательства НИХР . 24 (3): 239–251. дои : 10.1016/S1470-2045(23)00013-X. hdl : 2445/198366 . ПМИД  36796393.
  210. ^ abc Gillison et al 2012.
  211. ^ Като и др. 2018.
  212. ^ аб Тросман и др. 2015.
  213. ^ О'Салливан и др. 2013.
  214. ^ Синха и др. 2014.
  215. ^ Максвелл и др. 2010.
  216. ^ Фахри и др. 2017.
  217. ^ Амброш и др. 2001.
  218. ^ Сигел и др. 2015.
  219. ^ Майерс и Стерджис 2013.
  220. ^ аб Чатурведи и др. 2013.
  221. ^ abcd де Мартель и др. 2017.
  222. ^ Джонсон и Чатурведи 2016.
  223. ^ Вьенс и др. 2016.
  224. ^ Ладжер и др. 2010.
  225. ^ abc Chaturvedi и др. 2011.
  226. ^ Фишер и др. 2010.
  227. ^ Хафкамп и др. 2008.
  228. ^ Хван и др. 2015.
  229. ^ Гиллисон и др. 2015.
  230. ^ Джемал и др. 2008.
  231. ^ Сигел и др. 2013.
  232. ^ Сигел и др. 2017.
  233. ^ abc Механна и др. 2010.
  234. ^ Ченеверт и Кьозеа 2012.
  235. ^ Стерджис и Чинчирипини 2007.
  236. ^ Эрнстер и др. 2007.
  237. ^ Хаммарстедт и др. 2006.
  238. ^ Ченеверт и др. 2012.
  239. ^ Чатурведи и др. 2008.
  240. ^ Нгуен и др. 2009.
  241. ^ Кук и др. 2009.
  242. ^ Стерджис и Анг 2011.
  243. ^ Адельштейн и Родригес 2010.
  244. ^ ПРОВИДЕТЕЛЬ 2010.
  245. ^ Вирт 2016.
  246. ^ Нгуен и др. 2010.
  247. ^ Насман и др. 2009.
  248. ^ Хаммарштедт 2008.
  249. ^ Сюрьянен 2004.
  250. ^ Тачези 2005.
  251. ^ Д'Суза и др. 2014.
  252. ^ Хонг и др. 2010.
  253. ^ Хонг и др. 2016b.
  254. ^ Хаббус и др. 2017.

Библиография

Статьи

Вирус папилломы человека (ВПЧ) и молекулярная биология

Диагностика и стадия

Уход

Операция
Радиация
Химиотерапия и химиолучевая терапия
Деинтенсификация

Прогноз

Эпидемиология

Книги и материалы конференций

Главы, монографии, отчеты и диссертации

Веб-сайты

Рекомендации по лечению

Внешние ссылки