stringtranslate.com

мТОР

Мишень рапамицина ( mTOR ) у млекопитающих [5] , также называемая механистической мишенью рапамицина и иногда называемая FK506-связывающим белком 12-рапамицин-ассоциированным белком 1 (FRAP1), представляет собой киназу , которая у человека кодируется Ген МТОР . [6] [7] [8] mTOR является членом семейства протеинкиназ , родственных фосфатидилинозитол-3-киназным киназам . [9]

mTOR связывается с другими белками и служит основным компонентом двух отдельных белковых комплексов : комплекса mTOR 1 и комплекса mTOR 2 , которые регулируют различные клеточные процессы. [10] В частности, будучи основным компонентом обоих комплексов, mTOR действует как серин/треониновая протеинкиназа , которая регулирует рост клеток, пролиферацию клеток , подвижность клеток , выживаемость клеток, синтез белка , аутофагию и транскрипцию . [10] [11] Являясь основным компонентом mTORC2, mTOR также действует как тирозиновая протеинкиназа , которая способствует активации рецепторов инсулина и рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1 . [12] mTORC2 также участвует в контроле и поддержании актинового цитоскелета . [10] [13]

Открытие

Рапа-Нуи (остров Пасхи - Чили)

Исследование TOR началось в 1960-х годах во время экспедиции на остров Пасхи (известный жителям острова как Рапа-Нуи ) с целью выявления натуральных продуктов из растений и почвы с возможным терапевтическим потенциалом. В 1972 году Сурен Сегал идентифицировал небольшую молекулу почвенной бактерии Streptomyces hygroscopeus , которую он очистил и первоначально сообщил, что она обладает мощной противогрибковой активностью. Он назвал его рапамицином, отметив его первоначальный источник и активность (Sehgal et al., 1975). Однако ранние испытания показали, что рапамицин также обладает мощной иммуносупрессивной и цитостатической противораковой активностью. Первоначально рапамицин не вызывал значительного интереса со стороны фармацевтической промышленности до 1980-х годов, когда Уайет-Айерст поддержал усилия Сегала по дальнейшему исследованию влияния рапамицина на иммунную систему. В конечном итоге это привело к одобрению FDA в качестве иммунодепрессанта после трансплантации почки. Однако до одобрения FDA механизм действия рапамицина оставался совершенно неизвестным.

Последующая история

Открытие TOR и mTOR произошло в результате независимых исследований природного продукта рапамицина, проведенных Джозефом Хейтманом , Рао Моввой и Майклом Н. Холлом в 1991 году; [14] Дэвид М. Сабатини , Хедие Эрджумент-Бромадж, Мэри Луи, Пол Темпст и Соломон Х. Снайдер [7] в 1994 году; и Кэндис Дж. Сэйберс, Мэри М. Мартин, Грегори Дж. Брунн, Джози М. Уильямс, Фрэнсис Дж. Дюмон, Грегори Видеррехт и Роберт Т. Абрахам в 1995 году. [8] В 1991 году, работая в области дрожжей, Холл и коллеги идентифицировали гены TOR1 и TOR2. [14] В 1993 году Роберт Кафферки, Джордж Ливи и коллеги, а также Жаннет Кунц, Майкл Н. Холл и коллеги независимо клонировали гены, которые опосредуют токсичность рапамицина в грибах, известные как гены TOR/DRR. [15] [16] Однако молекулярная мишень комплекса FKBP12-рапамицин у млекопитающих не была известна. В 1994 году исследователи, работавшие в лабораториях Стюарта Л. Шрайбера , Соломона Х. Снайдера и Роберта Т. Абрахама, независимо друг от друга обнаружили белок, напрямую взаимодействующий с FKBP12-рапамицином, который стал известен как mTOR из-за его гомологии с дрожжевым TOR/DRR. гены. [6] [7] [8]

Рапамицин подавляет активность грибов на фазе G1 клеточного цикла. У млекопитающих он подавляет иммунную систему, блокируя фазовый переход G1 в S в Т-лимфоцитах . [17] Таким образом, он используется в качестве иммунодепрессанта после трансплантации органов. [18] Интерес к рапамицину возобновился после открытия структурно родственного иммуносупрессивного природного продукта FK506 в 1987 году. В 1989–90 годах было установлено, что FK506 и рапамицин ингибируют сигнальные пути рецептора Т-клеток (TCR) и рецептора IL-2 соответственно. . [19] [20] Эти два натуральных продукта были использованы для обнаружения белков, связывающих FK506 и рапамицин, включая FKBP12, а также для предоставления доказательств того, что FKBP12-FK506 и FKBP12-рапамицин могут действовать посредством механизмов усиления функции, нацеленных на различные клеточные функции. Эти исследования включали ключевые исследования Фрэнсиса Дюмона и Нолана Сигала из компании Merck, которые показали, что FK506 и рапамицин ведут себя как взаимные антагонисты. [21] [22] Эти исследования предполагали, что FKBP12 является возможной мишенью рапамицина, но предположили, что комплекс может взаимодействовать с другим элементом механистического каскада. [23] [24]

В 1991 году кальциневрин был идентифицирован как мишень FKBP12-FK506. [25] Характеристика FKBP12-рапамицина оставалась загадкой до тех пор, пока генетические и молекулярные исследования на дрожжах не установили FKBP12 в качестве мишени рапамицина и не выявили, что TOR1 и TOR2 являются мишенями FKBP12-рапамицина в 1991 и 1993 годах, [14] [26], а затем исследования в 1994 году, когда несколько групп, работая независимо, обнаружили киназу mTOR как свою прямую мишень в тканях млекопитающих. [6] [7] [18] Анализ последовательности mTOR показал, что он является прямым ортологом белков, кодируемых дрожжевой мишенью генов рапамицина 1 и 2 (TOR1 и TOR2 ), которые Джозеф Хейтман, Рао Мовва и Майкл Н. Холл выявил его в августе 1991 и мае 1993 года. Независимо от этого Джордж Ливи и его коллеги позже сообщили об тех же генах, которые они назвали доминантной устойчивостью к рапамицину 1 и 2 (DRR1 и DRR2) , в исследованиях, опубликованных в октябре 1993 года.

Белок, который теперь называется mTOR, первоначально был назван FRAP Стюартом Л. Шрайбером и RAFT1 Дэвидом М. Сабатини; [6] [7] FRAP1 использовался в качестве официального символа гена у людей. Из-за разных названий mTOR, который впервые был использован Робертом Т. Абрахамом [6], все чаще использовался сообществом ученых, работающих над путем mTOR, для обозначения белка и в знак уважения к первоначальному открытию TOR. белок дрожжей, который Джо Хейтман, Рао Мовва и Майк Холл назвали TOR, «мишень рапамицина». TOR был первоначально обнаружен в Biozentrum и Sandoz Pharmaceuticals в 1991 году в Базеле, Швейцария, и название TOR отдает дань уважения этому открытию, поскольку TOR на немецком языке означает «дверь» или «ворота», а город Базель когда-то был окружен стеной, перемежающейся ворота в город, в том числе знаменитый Шпалентор . [27] «mTOR» первоначально означало «мишень рапамицина для млекопитающих», но значение «m» позже было изменено на «механистический». [28] Аналогичным образом, с последующими открытиями TOR рыбы-зебры был назван zTOR, TOR Arabidopsis thaliana был назван AtTOR, а TOR дрозофилы был назван dTOR. В 2009 году Комитет по номенклатуре генов HUGO (HGNC) официально изменил название гена FRAP1 на mTOR, что означает «механистическая мишень рапамицина». [29]

Открытие TOR и последующая идентификация mTOR открыли двери для молекулярных и физиологических исследований того, что сейчас называется путем mTOR, и оказали каталитический эффект на развитие области химической биологии, где небольшие молекулы используются в качестве зондов. биология.

Функция

mTOR интегрирует входные данные от вышестоящих путей , включая инсулин , факторы роста (такие как IGF-1 и IGF-2 ) и аминокислоты . [11] mTOR также определяет уровень питательных веществ, кислорода и энергии в клетках. [30] Путь mTOR является центральным регулятором метаболизма и физиологии млекопитающих, играя важную роль в функционировании тканей, включая печень, мышцы, белую и бурую жировую ткань, [31] и мозг, и его регуляция нарушается при заболеваниях человека, таких как как диабет , ожирение , депрессия и некоторые виды рака . [32] [33] Рапамицин ингибирует mTOR, связываясь с его внутриклеточным рецептором FKBP12 . [34] [35] Комплекс FKBP12- рапамицин напрямую связывается с FKBP12-рапамицин-связывающим доменом (FRB) mTOR, ингибируя его активность. [35]

В растениях

Растения экспрессируют механистическую мишень рапамицина (mTOR) и имеют киназный комплекс TOR. В растениях присутствует только комплекс TORC1, в отличие от мишени рапамицина у млекопитающих, которая также содержит комплекс TORC2. [36] Виды растений имеют белки TOR в протеинкиназном и FKBP-рапамицинсвязывающем доменах (FRB), которые имеют аналогичную аминокислотную последовательность с mTOR у млекопитающих. [37]

Роль mTOR в растениях

Известно, что киназный комплекс TOR играет роль в метаболизме растений. Комплекс TORC1 включается, когда растения живут в подходящих для выживания условиях окружающей среды. После активации растительные клетки подвергаются особым анаболическим реакциям. К ним относятся развитие растений, трансляция мРНК и рост клеток внутри растения. Однако активация комплекса TORC1 останавливает возникновение катаболических процессов, таких как аутофагия. [38] Было обнаружено, что передача сигналов TOR-киназы в растениях способствует старению, цветению, росту корней и листьев, эмбриогенезу и активации меристемы над корневым чехликом растения. [39] Также обнаружено, что mTOR активно участвует в развитии эмбриональной ткани у растений. [40]

Комплексы

Схематические компоненты комплексов mTOR, mTORC1 (слева) и mTORC2 (справа). FKBP12 , биологическая мишень, с которой связывается рапамицин , представляет собой необлигатный компонент белка mTORC1. [10]

mTOR является каталитической субъединицей двух структурно различных комплексов: mTORC1 и mTORC2. [41] Два комплекса локализуются в разных субклеточных компартментах, тем самым влияя на их активацию и функцию. [42] После активации Rheb mTORC1 локализуется в комплексе Ragulator-Rag на поверхности лизосомы, где затем становится активным в присутствии достаточного количества аминокислот. [43] [44]

mTORC1

Комплекс mTOR 1 (mTORC1) состоит из mTOR, регуляторно-ассоциированного белка mTOR ( Raptor ), летального для млекопитающих с белком 8 SEC13 ( mLST8 ), и неосновных компонентов PRAS40 и DEPTOR . [45] [46] Этот комплекс действует как сенсор питательных веществ/энергии/окислительно-восстановительного потенциала и контролирует синтез белка. [11] [45] Активность mTORC1 регулируется рапамицином , инсулином, факторами роста, фосфатидной кислотой , некоторыми аминокислотами и их производными (например, L -лейцином и β-гидрокси β-метилмасляной кислотой ), механическими стимулами и окислительными стресс . [45] [47] [48]

mTORC2

Комплекс mTOR 2 (mTORC2) состоит из MTOR, нечувствительного к рапамицину компаньона MTOR ( RICTOR ), MLST8 и белка 1, взаимодействующего со стресс-активируемой протеинкиназой млекопитающих ( mSIN1 ). [49] [50] Было показано, что mTORC2 действует как важный регулятор актинового цитоскелета посредством стимуляции F- актиновых стрессовых волокон, паксиллина , RhoA , Rac1 , Cdc42 и протеинкиназы Cα ( PKCα ). [50] mTORC2 также фосфорилирует серин/треониновую протеинкиназу Akt/PKB по сериновому остатку Ser473, тем самым влияя на метаболизм и выживаемость. [51] Фосфорилирование серинового остатка Ser473 Akt с помощью mTORC2 стимулирует фосфорилирование Akt по остатку треонина Thr308 с помощью PDK1 и приводит к полной активации Akt. [52] [53] Кроме того, mTORC2 проявляет тирозиновую протеинкиназную активность и фосфорилирует рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R) и рецептор инсулина (InsR) по тирозиновым остаткам Tyr1131/1136 и Tyr1146/1151 соответственно. что приводит к полной активации IGF-IR и InsR. [12]

Ингибирование рапамицином

Рапамицин ( сиролимус ) ингибирует mTORC1, что приводит к подавлению клеточного старения . [54] Это, по-видимому, обеспечивает большую часть полезных эффектов препарата (включая увеличение продолжительности жизни в исследованиях на животных). Подавление резистентности к инсулину сиртуинами объясняет, по крайней мере , часть этого эффекта. [55] Нарушение сиртуина 3 приводит к митохондриальной дисфункции . [56]

Рапамицин оказывает более сложное воздействие на mTORC2, ингибируя его только в определенных типах клеток при длительном воздействии. Нарушение mTORC2 вызывает диабетические симптомы снижения толерантности к глюкозе и нечувствительности к инсулину. [57]

Эксперименты по удалению генов

Сигнальный путь mTORC2 менее определен, чем сигнальный путь mTORC1. Функции компонентов комплексов mTORC были изучены с использованием нокдаунов и нокаутов и обнаружено следующие фенотипы:

Клиническое значение

Старение

Сигнальный путь mTOR [1]

Было обнаружено, что снижение активности TOR увеличивает продолжительность жизни S. cerevisiae , C. elegans и D. melanogaster . [72] [73] [74] [75] Было подтверждено, что ингибитор mTOR рапамицин увеличивает продолжительность жизни мышей. [76] [77] [78] [79] [80]

Предполагается, что некоторые диетические режимы, такие как ограничение калорий и ограничение метионина , вызывают увеличение продолжительности жизни за счет снижения активности mTOR. [72] [73] Некоторые исследования показали, что передача сигналов mTOR может усиливаться с возрастом, по крайней мере, в определенных тканях, таких как жировая ткань, и рапамицин может частично действовать, блокируя это увеличение. [81] Альтернативная теория заключается в том, что передача сигналов mTOR является примером антагонистической плейотропии , и хотя высокая передача сигналов mTOR полезна в раннем возрасте, она сохраняется на неадекватно высоком уровне в пожилом возрасте. Ограничение калорий и ограничение метионина могут частично действовать за счет ограничения уровней незаменимых аминокислот, включая лейцин и метионин, которые являются мощными активаторами mTOR. [82] Было показано, что введение лейцина в мозг крыс снижает потребление пищи и массу тела за счет активации пути mTOR в гипоталамусе . [83]

Согласно свободнорадикальной теории старения , [84] активные формы кислорода вызывают повреждение митохондриальных белков и снижают выработку АТФ. Впоследствии, через АТФ-чувствительную AMPK , путь mTOR ингибируется, а синтез белка, потребляющего АТФ, подавляется, поскольку mTORC1 инициирует каскад фосфорилирования, активирующий рибосому . [17] Следовательно, доля поврежденных белков увеличивается. Более того, нарушение mTORC1 напрямую ингибирует митохондриальное дыхание . [85] Этим положительным реакциям на процесс старения противодействуют защитные механизмы: снижение активности mTOR (среди других факторов) усиливает удаление дисфункциональных клеточных компонентов посредством аутофагии . [84]

mTOR является ключевым инициатором секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP). [86] Интерлейкин 1 альфа (IL1A) обнаруживается на поверхности стареющих клеток , где он способствует выработке факторов SASP благодаря петле положительной обратной связи с NF-κB. [87] [88] Трансляция мРНК IL1A сильно зависит от активности mTOR. [89] Активность mTOR повышает уровень IL1A, опосредованно MAPKAPK2 . [87] Ингибирование mTOR ZFP36L1 предотвращает деградацию этим белком транскриптов многочисленных компонентов факторов SASP. [90]

Рак

Чрезмерная активация передачи сигналов mTOR в значительной степени способствует инициированию и развитию опухолей, и было обнаружено, что активность mTOR нарушается при многих типах рака, включая рак молочной железы, простаты, легких, меланому, мочевого пузыря, головного мозга и почки. [91] Причин конститутивной активации несколько. Среди наиболее распространенных — мутации гена-супрессора опухолей PTEN . Фосфатаза PTEN отрицательно влияет на передачу сигналов mTOR, препятствуя эффекту PI3K , вышестоящего эффектора mTOR. Кроме того, активность mTOR дерегулируется при многих видах рака в результате повышенной активности PI3K или Akt . [92] Аналогичным образом, сверхэкспрессия нижестоящих эффекторов mTOR 4E-BP1 , S6K1 , S6K2 и eIF4E приводит к плохому прогнозу рака. [93] Кроме того, мутации в белках TSC , которые ингибируют активность mTOR, могут привести к состоянию, называемому комплексом туберозного склероза , которое проявляется в виде доброкачественных поражений и увеличивает риск почечно-клеточного рака . [94]

Было показано, что повышение активности mTOR стимулирует прогрессирование клеточного цикла и увеличивает пролиферацию клеток, главным образом, за счет его влияния на синтез белка. Более того, активный mTOR поддерживает рост опухоли также косвенно, подавляя аутофагию . [95] Конститутивно активированные функции mTOR обеспечивают снабжение клеток карциномы кислородом и питательными веществами за счет увеличения трансляции HIF1A и поддержки ангиогенеза . [96] mTOR также способствует другой метаболической адаптации раковых клеток для поддержания их повышенной скорости роста — активации гликолитического метаболизма . Akt2 , субстрат mTOR, в частности mTORC2 , усиливает экспрессию гликолитического фермента PKM2 , тем самым способствуя эффекту Варбурга . [97]

Нарушения центральной нервной системы/Функция мозга

Аутизм

mTOR участвует в отказе механизма «обрезки» возбуждающих синапсов при расстройствах аутистического спектра . [98]

Болезнь Альцгеймера

Передача сигналов mTOR пересекается с патологией болезни Альцгеймера (БА) в нескольких аспектах, что указывает на ее потенциальную роль как фактора, способствующего прогрессированию заболевания. В целом результаты демонстрируют гиперактивность передачи сигналов mTOR в мозге с болезнью Альцгеймера. Например, посмертные исследования мозга человека с болезнью Альцгеймера выявили нарушение регуляции PTEN, Akt, S6K и mTOR. [99] [100] [101] Передача сигналов mTOR, по-видимому, тесно связана с наличием растворимого бета-амилоида (Aβ) и тау-белков, которые агрегируют и образуют два признака заболевания: Aβ-бляшки и нейрофибриллярные клубки соответственно. [102] Исследования in vitro показали, что Aβ является активатором пути PI3K/AKT , который, в свою очередь, активирует mTOR. [103] Кроме того, применение Aβ к клеткам N2K увеличивает экспрессию p70S6K, нижестоящей мишени mTOR, которая, как известно, имеет более высокую экспрессию в нейронах, которые в конечном итоге развивают нейрофибриллярные клубки. [104] [105] Клетки яичников китайского хомячка, трансфицированные семейной мутацией AD 7PA2, также демонстрируют повышенную активность mTOR по сравнению с контролем, а гиперактивность блокируется с помощью ингибитора гамма-секретазы. [106] [107] Эти исследования in vitro показывают, что увеличение концентрации Aβ увеличивает передачу сигналов mTOR; однако считается, что значительно большие цитотоксические концентрации Aβ снижают передачу сигналов mTOR. [108]

В соответствии с данными, полученными in vitro, было показано, что активность mTOR и активированный p70S6K значительно повышаются в коре головного мозга и гиппокампе животных моделей AD по сравнению с контрольной группой. [107] [109] Фармакологическое или генетическое удаление Aβ в животных моделях AD устраняет нарушение нормальной активности mTOR, указывая на прямое участие Aβ в передаче сигналов mTOR. [109] Кроме того, при инъекции олигомеров Aβ в гиппокамп нормальным мышам наблюдается гиперактивность mTOR. [109] Когнитивные нарушения, характерные для AD, по-видимому, опосредованы фосфорилированием PRAS-40, который отделяется от mTOR и обеспечивает гиперактивность mTOR при его фосфорилировании; ингибирование фосфорилирования PRAS-40 предотвращает Aβ-индуцированную гиперактивность mTOR. [109] [110] [111] Учитывая эти данные, сигнальный путь mTOR, по-видимому, является одним из механизмов Aβ-индуцированной токсичности при AD.

Гиперфосфорилирование тау-белков в нейрофибриллярные клубки является одним из признаков БА. Было показано, что активация p70S6K способствует образованию клубков, а также гиперактивности mTOR за счет увеличения фосфорилирования и снижения дефосфорилирования. [104] [112] [113] [114] Также было высказано предположение, что mTOR способствует развитию тау-патологии за счет увеличения трансляции тау и других белков. [115]

Синаптическая пластичность играет ключевую роль в обучении и памяти — двух процессах, которые серьезно нарушены у пациентов с болезнью Альцгеймера. Было показано, что трансляционный контроль, или поддержание белкового гомеостаза, важен для пластичности нейронов и регулируется mTOR. [107] [116] [117] [118] [119] Как избыточное, так и недостаточное производство белка посредством активности mTOR, по-видимому, способствует нарушению обучения и памяти. Более того, учитывая, что дефицит, возникающий в результате гиперактивности mTOR, можно уменьшить с помощью лечения рапамицином, вполне возможно, что mTOR играет важную роль во влиянии на когнитивные функции посредством синаптической пластичности. [103] [120] Дополнительные доказательства активности mTOR при нейродегенерации получены из недавних результатов, демонстрирующих, что eIF2α-P, вышестоящая мишень пути mTOR, опосредует гибель клеток при прионных заболеваниях посредством устойчивого ингибирования трансляции. [121]

Некоторые данные также указывают на роль mTOR в снижении клиренса Aβ. mTOR является негативным регулятором аутофагии; [122] , следовательно, гиперактивность передачи сигналов mTOR должна снижать клиренс Aβ в головном мозге с болезнью Альцгеймера. Нарушения аутофагии могут быть потенциальным источником патогенеза заболеваний, связанных с неправильным сворачиванием белков, включая БА. [123] [124] [125] [126] [127] [128] Исследования с использованием мышиных моделей болезни Хантингтона демонстрируют, что лечение рапамицином облегчает клиренс агрегатов хантингтина. [129] [130] Возможно, тот же метод лечения может быть полезен и при очистке отложений Aβ.

Лимфопролиферативные заболевания

Гиперактивные пути mTOR были идентифицированы при некоторых лимфопролиферативных заболеваниях, таких как аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (ALPS), [131] мультицентрическая болезнь Кастлемана , [132] и посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (PTLD). [133]

Синтез белка и рост клеток

Активация mTORC1 необходима для синтеза белка миофибриллярных мышц и гипертрофии скелетных мышц у людей в ответ как на физические упражнения , так и на прием определенных аминокислот или производных аминокислот. [134] [135] Стойкая инактивация передачи сигналов mTORC1 в скелетных мышцах способствует потере мышечной массы и силы во время мышечного истощения в пожилом возрасте, раковой кахексии и мышечной атрофии из-за отсутствия физической активности . [134] [135] [136] Активация mTORC2, по-видимому, опосредует рост нейритов в дифференцированных клетках Neuro2a мыши . [137] Периодическая активация mTOR в префронтальных нейронах с помощью β-гидрокси-β-метилбутирата ингибирует возрастное снижение когнитивных функций, связанное с обрезкой дендритов у животных, что является явлением, также наблюдаемым у людей. [138]

Лизосомальное повреждение ингибирует mTOR и индуцирует аутофагию

Активный mTORC1 расположен на лизосомах . mTOR ингибируется [140] , когда лизосомальная мембрана повреждается различными экзогенными или эндогенными агентами, такими как проникающие бактерии , проникающие через мембрану химические вещества, дающие осмотически активные продукты (этот тип повреждения можно смоделировать с использованием проникающих через мембрану предшественников дипептидов, которые полимеризуются в лизосомах). , агрегаты амилоидных белков (см. выше раздел о болезни Альцгеймера ) и цитоплазматические органические или неорганические включения , включая кристаллы уратов и кристаллический кремнезем . [140] Процесс инактивации mTOR после лизосомы/эндомембраны опосредуется белковым комплексом, называемым GALTOR. [140] В основе GALTOR [140] лежит галектин-8 , член суперсемейства β-галактозидсвязывающих цитозольных лектинов, называемых галектинами , который распознает повреждение лизосомальных мембран путем связывания с экспонированными гликанами на просветной стороне ограничивающей эндомембраны. После повреждения мембраны галектин-8, который обычно связывается с mTOR в гомеостатических условиях, больше не взаимодействует с mTOR, а теперь вместо этого связывается с SLC38A9 , RRAGA / RRAGB и LAMTOR1 , ингибируя функцию обмена гуаниновых нуклеотидов Ragulator (комплекс LAMTOR1-5). - [140]

TOR является негативным регулятором аутофагии в целом, лучше всего его изучают во время реакции на голодание, [141] [142] [143] [144] [145] что является метаболической реакцией. Однако во время лизосомального повреждения ингибирование mTOR активирует реакцию аутофагии в функции контроля качества, что приводит к процессу, называемому лизофагией [146] , который удаляет поврежденные лизосомы. На этой стадии другой галектин , галектин-3 , взаимодействует с TRIM16 , направляя селективную аутофагию поврежденных лизосом. [147] [148] TRIM16 собирает ULK1 и основные компоненты (Beclin 1 и ATG16L1 ) других комплексов (Beclin 1- VPS34 - ATG14 и ATG16L1 - ATG5 - ATG12 ), инициирующих аутофагию , [148] многие из которых находятся под отрицательным контролем mTOR. напрямую, например, комплекс ULK1-ATG13, [143] [144] [145] или косвенно, например, компоненты PI3K класса III (Beclin 1, ATG14 и VPS34), поскольку они зависят от активации фосфорилирования с помощью ULK1, когда это не ингибируется mTOR. Эти компоненты, управляющие аутофагией , физически и функционально связаны друг с другом, интегрируя все процессы, необходимые для формирования аутофагосом: (i) комплекс ULK1- ATG13 - FIP200/RB1CC1 связывается с аппаратом конъюгации LC3B / GABARAP посредством прямых взаимодействий между FIP200/RB1CC1 и ATG16L1 . , [149] [150] [151] (ii) Комплекс ULK1 -ATG13- FIP200/RB1CC1 связывается с Beclin 1 - VPS34 - ATG14 посредством прямых взаимодействий между доменом HORMA ATG13 и ATG14 , [152] (iii) ATG16L1 взаимодействует с WIPI2 , который связывается с PI3P , ферментативным продуктом класса III PI3K Beclin 1-VPS34-ATG14. [153] Таким образом, инактивация mTOR, инициируемая посредством GALTOR [140] при повреждении лизосом, плюс одновременная активация AMPK посредством галектина-9 (который также распознает нарушение лизосомальной мембраны) [140]который непосредственно фосфорилирует и активирует ключевые компоненты ( ULK1 , [154] Beclin 1 [155] ) систем аутофагии, перечисленных выше, и дополнительно инактивирует mTORC1, [156] [157] позволяет добиться сильной индукции аутофагии и аутофагического удаления поврежденных лизосом.

Кроме того, несколько типов событий убиквитинирования параллельны и дополняют процессы, управляемые галектином: убиквитинирование TRIM16-ULK1-Beclin-1 стабилизирует эти комплексы, способствуя активации аутофагии, как описано выше. [148] ATG16L1 обладает внутренней аффинностью связывания с убиквитином [151] ); тогда как убиквитинирование с помощью убиквитинлигазы, специфичной для гликопротеина FBXO27, нескольких подвергающихся повреждению гликозилированных лизосомальных мембранных белков, таких как LAMP1 , LAMP2 , GNS/ N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза , TSPAN6/ тетраспанин-6 , PSAP/ просапозин и TMEM192/ трансмембранный белок 192 [158] может способствовать осуществлению лизофагии через аутофагические рецепторы, такие как p62/ SQSTM1 , который рекрутируется во время лизофагии, [151] или другие функции, которые еще предстоит определить.

Склеродермия

Склеродермия , также известная как системный склероз , представляет собой хроническое системное аутоиммунное заболевание , характеризующееся уплотнением ( склеро ) кожи ( дермы ), поражающее внутренние органы в более тяжелых формах. [159] [160] mTOR играет роль в фиброзных заболеваниях и аутоиммунитете, а блокада пути mTORC исследуется как средство лечения склеродермии. [9]

Ингибиторы mTOR в качестве терапии

Трансплантация

Ингибиторы mTOR, например рапамицин , уже используются для предотвращения отторжения трансплантата .

Болезнь накопления гликогена

В некоторых статьях сообщалось, что рапамицин может ингибировать mTORC1, что позволяет увеличить фосфорилирование GS (гликогенсинтазы) в скелетных мышцах. Это открытие представляет собой потенциальный новый терапевтический подход к болезни накопления гликогена , которая включает накопление гликогена в мышцах.

Противораковый

Для лечения рака человека используются два основных ингибитора mTOR: темсиролимус и эверолимус . Ингибиторы mTOR нашли применение при лечении различных злокачественных опухолей, включая почечно-клеточный рак (темсиролимус) , рак поджелудочной железы , рак молочной железы и почечно-клеточный рак (эверолимус). [161] Полный механизм действия этих агентов не ясен, но считается, что они действуют, нарушая ангиогенез опухоли и вызывая нарушение перехода G1/S . [162]

Против старения

Ингибиторы mTOR могут быть полезны для лечения/профилактики некоторых возрастных состояний, [163] включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона . [164] После кратковременного лечения ингибиторами mTOR дактолисибом и эверолимусом у пожилых людей (65 лет и старше) у получавших лечение субъектов наблюдалось снижение количества инфекций в течение года. [165]

Сообщалось, что различные природные соединения, в том числе галлат эпигаллокатехина (EGCG), кофеин , куркумин , берберин , кверцетин , ресвератрол и птеростильбен , ингибируют mTOR при применении к изолированным клеткам в культуре. [166] [167] [168] Пока не существует высококачественных доказательств того, что эти вещества ингибируют передачу сигналов mTOR или продлевают продолжительность жизни при приеме людьми в качестве пищевых добавок , несмотря на обнадеживающие результаты на животных, таких как плодовые мухи и мыши. Различные судебные разбирательства продолжаются. [169] [170]

Взаимодействия

Было показано, что механическая мишень рапамицина взаимодействует с : [171]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000198793 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028991 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ↑ Sabers CJ, Мартин ММ, Брунн Г.Дж., Уильямс Дж.М., Дюмон Ф.Дж., Видеррехт Г., Абрахам RT (январь 1995 г.). «Выделение белка-мишени комплекса FKBP12-рапамицин в клетках млекопитающих». Ж. Биол. Хим . 270 (2): 815–22. дои : 10.1074/jbc.270.2.815 . ПМИД  7822316.
  6. ^ abcde Браун Э.Дж., Альберс М.В., Шин Т.Б., Итикава К., Кейт К.Т., Лейн В.С., Шрайбер С.Л. (июнь 1994 г.). «Белок млекопитающих, на который воздействует G1-арестирующий комплекс рапамицин-рецептор». Природа . 369 (6483): 756–8. Бибкод : 1994Natur.369..756B. дои : 10.1038/369756a0. PMID  8008069. S2CID  4359651.
  7. ^ abcde Сабатини Д.М., Эрджумент-Бромаж Х., Луи М., Темпст П., Снайдер Ш. (июль 1994 г.). «RAFT1: белок млекопитающих, который связывается с FKBP12 рапамицин-зависимым образом и гомологичен дрожжевым TOR». Клетка . 78 (1): 35–43. дои : 10.1016/0092-8674(94)90570-3. PMID  7518356. S2CID  33647539.
  8. ^ abc Sabers CJ, Мартин ММ, Брунн Г.Дж., Уильямс Дж.М., Дюмон Ф.Дж., Видеррехт Г., Абрахам RT (январь 1995 г.). «Выделение белка-мишени комплекса FKBP12-рапамицин в клетках млекопитающих». Журнал биологической химии . 270 (2): 815–22. дои : 10.1074/jbc.270.2.815 . ПМИД  7822316.
  9. ^ ab Митра А, Луна Джи, Марусина А.И., Мерлеев А, Кунду-Райчаудхури С, Фиорентино Д, Райчаудхури С.П., Маверакис Е (ноябрь 2015 г.). «Двойное ингибирование mTOR необходимо для предотвращения фиброза, опосредованного TGF-β: последствия для склеродермии». Журнал исследовательской дерматологии . 135 (11): 2873–6. дои : 10.1038/jid.2015.252. ПМЦ 4640976 . ПМИД  26134944. 
  10. ^ abcdef Липтон Дж.О., Шахин М. (октябрь 2014 г.). «Неврология mTOR». Нейрон . 84 (2): 275–291. doi :10.1016/j.neuron.2014.09.034. ПМК 4223653 . PMID  25374355. Сигнальный путь mTOR действует как интегратор молекулярных систем, поддерживая взаимодействие организма и клеток с окружающей средой. Путь mTOR регулирует гомеостаз, напрямую влияя на синтез белка, транскрипцию, аутофагию, метаболизм, а также биогенез и поддержание органелл. Неудивительно, что передача сигналов mTOR участвует во всей иерархии функций мозга, включая пролиферацию нервных стволовых клеток, сборку и поддержание цепей, зависящую от опыта пластичность и регуляцию сложного поведения, такого как питание, сон и циркадные ритмы. ... Функция mTOR опосредована двумя большими биохимическими комплексами, определяемыми соответствующим белковым составом и широко рассмотренными в других источниках (Dibble and Manning, 2013; Laplante and Sabatini, 2012) (Figure 1B). Вкратце, общими для комплекса mTOR 1 (mTORC1) и mTOR комплекса 2 (mTORC2) являются: сам mTOR, летальный для млекопитающих с белком 8 sec13 (mLST8; также известный как GβL), и ингибирующий домен DEP, содержащий белок, взаимодействующий с mTOR ( ДЕПТОР). Специфичным для mTORC1 является связанный с регулятором белок мишени рапамицина (Raptor) млекопитающих и богатый пролином субстрат Akt массой 40 кДа (PRAS40) (Kim et al., 2002; Laplante and Sabatini, 2012). Raptor необходим для активности mTORC1. Комплекс mTORC2 включает в себя нечувствительный к рапамицину компаньон mTOR (Rictor), белок 1, взаимодействующий с киназой MAP млекопитающих (mSIN1), и белки, наблюдаемые с rictor 1 и 2 (PROTOR 1 и 2) (Jacinto et al., 2006; Jacinto и др., 2004; Пирс и др., 2007; Сарбасов и др., 2004) (рис. 1Б). Rictor и mSIN1 имеют решающее значение для функции mTORC2. 

    Рисунок 1: Доменная структура киназы mTOR и компонентов mTORC1 и mTORC2
    Рисунок 2: Сигнальный путь mTOR
  11. ^ abc Hay N, Sonenberg N (август 2004 г.). «Вверх и вниз по течению от mTOR». Гены и развитие . 18 (16): 1926–45. дои : 10.1101/gad.1212704 . ПМИД  15314020.
  12. ^ abcd Инь Ю, Хуа Х, Ли М, Лю С, Конг Q, Шао Т, Ван Дж, Ло И, Ван Ц, Луо Т, Цзян Ю (январь 2016 г.). «mTORC2 способствует активации рецептора инсулиноподобного фактора роста I типа и активации рецептора инсулина посредством тирозинкиназной активности mTOR». Клеточные исследования . 26 (1): 46–65. дои : 10.1038/cr.2015.133. ПМЦ 4816127 . ПМИД  26584640. 
  13. ^ abcd Хасинто Э, Ловит Р, Шмидт А, Лин С, Рюэгг М.А., Зал А, Зал Миннесота (ноябрь 2004 г.). «Комплекс 2 TOR млекопитающих контролирует актиновый цитоскелет и нечувствителен к рапамицину». Природная клеточная биология . 6 (11): 1122–8. дои : 10.1038/ncb1183. PMID  15467718. S2CID  13831153.
  14. ^ abc Heitman J, Movva NR, Hall MN (август 1991 г.). «Цели для остановки клеточного цикла иммунодепрессантом рапамицином в дрожжах». Наука . 253 (5022): 905–9. Бибкод : 1991Sci...253..905H. дои : 10.1126/science.1715094. PMID  1715094. S2CID  9937225.
  15. ^ Кунц Дж., Энрикес Р., Шнайдер Ю., Дойтер-Рейнхард М., Мовва Н.Р. и Холл М.Н. (май 1993 г.). «Мишень рапамицина в дрожжах, TOR2, является важным гомологом фосфатидилинозитолкиназы, необходимым для прогрессирования G1». Клетка . 73 (3): 585–596. дои : 10.1016/0092-8674(93)90144-F. PMID  8387896. S2CID  42926249.
  16. ^ Кафферки Р., Янг PR, Маклафлин М.М., Бергсма DJ, Колтин Ю., Сате ГМ, Фосетт Л., Энг В.К., Джонсон Р.К., Ливи Г.П. (октябрь 1993 г.). «Доминантные миссенс-мутации в новом дрожжевом белке, связанном с фосфатидилинозитол-3-киназой млекопитающих и VPS34, устраняют цитотоксичность рапамицина». Мол Клеточная Биол . 13 (10): 6012–23. дои : 10.1128/MCB.13.10.6012. ПМЦ 364661 . ПМИД  8413204. 
  17. ^ аб Магнусон Б., Эким Б., Фингар, округ Колумбия (январь 2012 г.). «Регуляция и функция рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K) в сигнальных сетях mTOR». Биохимический журнал . 441 (1): 1–21. дои : 10.1042/BJ20110892. PMID  22168436. S2CID  12932678.
  18. ^ аб Авраам RT, Видеррехт GJ (1996). «Иммунофармакология рапамицина». Ежегодный обзор иммунологии . 14 : 483–510. doi :10.1146/annurev.immunol.14.1.483. ПМИД  8717522.
  19. ^ Бирер Б.Е., Маттила П.С., Штандарт РФ, Герценберг Л.А., Буракофф С.Дж., Крэбтри Г., Шрайбер С.Л. (декабрь 1990 г.). «Два различных пути передачи сигнала в Т-лимфоцитах ингибируются комплексами, образующимися между иммунофилином и FK506 или рапамицином». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (23): 9231–5. Бибкод : 1990PNAS...87.9231B. дои : 10.1073/pnas.87.23.9231 . ПМЦ 55138 . ПМИД  2123553. 
  20. ^ Бирер Б.Е., Сомерс П.К., Вэндлесс Т.Дж., Буракофф С.Дж., Шрайбер С.Л. (октябрь 1990 г.). «Исследование иммунодепрессивного действия с помощью неприродного иммунофилинового лиганда». Наука . 250 (4980): 556–9. Бибкод : 1990Sci...250..556B. дои : 10.1126/science.1700475. PMID  1700475. S2CID  11123023.
  21. ^ Дюмон Ф.Дж., Мелино М.Р., Старух М.Дж., Копрак С.Л., Фишер П.А., Сигал Н.Х. (февраль 1990 г.). «Имуносупрессивные макролиды FK-506 и рапамицин действуют как реципрокные антагонисты в мышиных Т-клетках». Дж Иммунол . 144 (4): 1418–24. дои : 10.4049/jimmunol.144.4.1418 . PMID  1689353. S2CID  44256944.
  22. ^ Дюмон Ф.Дж., Старух М.Дж., Копрак С.Л., Мелино М.Р., Сигал Н.Х. (январь 1990 г.). «Отличные механизмы подавления активации мышиных Т-клеток родственными макролидами FK-506 и рапамицином». Дж Иммунол . 144 (1): 251–8. дои : 10.4049/jimmunol.144.1.251 . PMID  1688572. S2CID  13201695.
  23. ^ Хардинг М.В., Галат А., Юлинг Д.Е., Шрайбер С.Л. (октябрь 1989 г.). «Рецептор иммунодепрессанта FK506 представляет собой цис-транс-пептидилпролилизомеразу». Природа . 341 (6244): 758–60. Бибкод : 1989Natur.341..758H. дои : 10.1038/341758a0. PMID  2477715. S2CID  4349152.
  24. ^ Фретц Х., Альберс М.В., Галат А., Стандарт РФ, Лейн В.С., Буракофф С.Дж., Бирер Б.Е., Шрайбер С.Л. (февраль 1991 г.). «Рапамицин и белки, связывающие FK506 (иммунофилины)». Журнал Американского химического общества . 113 (4): 1409–1411. дои : 10.1021/ja00004a051.
  25. ^ Лю Дж., Фармер Дж.Д., Лейн В.С., Фридман Дж., Вайсман И., Шрайбер С.Л. (август 1991 г.). «Кальцинеурин является общей мишенью комплексов циклофилин-циклоспорин А и FKBP-FK506». Клетка . 66 (4): 807–15. дои : 10.1016/0092-8674(91)90124-H. PMID  1715244. S2CID  22094672.
  26. ^ Кунц Дж., Энрикес Р., Шнайдер Ю., Дойтер-Рейнхард М., Мовва Н.Р. и Холл М.Н. (май 1993 г.). «Мишень рапамицина в дрожжах, TOR2, является важным гомологом фосфатидилинозитолкиназы, необходимым для прогрессирования G1». Клетка . 73 (3): 585–596. дои : 10.1016/0092-8674(93)90144-F. PMID  8387896. S2CID  42926249.
  27. ^ Хейтман Дж. (ноябрь 2015 г.). «Об открытии TOR как мишени рапамицина». ПЛОС Патогены . 11 (11): e1005245. дои : 10.1371/journal.ppat.1005245 . ПМЦ 4634758 . ПМИД  26540102. 
  28. ^ Кеннеди Б.К., Ламминг Д.В. (2016). «Механистическая цель рапамицина: великий проводник метаболизма и старения». Клеточный метаболизм . 23 (6): 990–1003. doi :10.1016/j.cmet.2016.05.009. ПМЦ 4910876 . ПМИД  27304501. 
  29. ^ "Отчет об символах для MTOR" . Данные HGNC для MTOR . Комитет по генной номенклатуре Хьюго . 1 сентября 2020 г. . Проверено 17 декабря 2020 г.
  30. ^ Токунага С., Ёсино К., Ёнезава К. (январь 2004 г.). «mTOR объединяет пути восприятия аминокислот и энергии». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 313 (2): 443–6. дои : 10.1016/j.bbrc.2003.07.019. ПМИД  14684182.
  31. ^ Випперман М.Ф., Монтроуз, округ Колумбия, Готто AM, Хаджар Д.П. (2019). «Цель рапамицина для млекопитающих: метаболический реостат для регулирования функции жировой ткани и здоровья сердечно-сосудистой системы». Американский журнал патологии . 189 (3): 492–501. doi :10.1016/j.ajpath.2018.11.013. ПМК 6412382 . ПМИД  30803496. 
  32. ^ Биверс CS, Ли Ф, Лю Л, Хуан С (август 2006 г.). «Куркумин ингибирует мишень сигнальных путей, опосредованных рапамицином, в раковых клетках у млекопитающих». Международный журнал рака . 119 (4): 757–64. дои : 10.1002/ijc.21932. PMID  16550606. S2CID  25454463.
  33. ^ Кеннеди Б.К., Ламминг Д.В. (июнь 2016 г.). «Механистическая цель рапамицина: великий проводник метаболизма и старения». Клеточный метаболизм . 23 (6): 990–1003. doi :10.1016/j.cmet.2016.05.009. ПМЦ 4910876 . ПМИД  27304501. 
  34. ^ Хуан С., Хоутон П.Дж. (декабрь 2001 г.). «Механизмы устойчивости к рапамицинам». Обновления по лекарственной устойчивости . 4 (6): 378–91. дои : 10.1054/drup.2002.0227. ПМИД  12030785.
  35. ^ аб Хуан С., Бьёрнсти М.А., Хоутон П.Дж. (2003). «Рапамицины: механизм действия и клеточная резистентность». Биология и терапия рака . 2 (3): 222–32. дои : 10.4161/cbt.2.3.360 . ПМИД  12878853.
  36. ^ Ингарджола С, Туркето Дуарте Дж, Робалья С, Лепринс А.С., Мейер С (октябрь 2020 г.). «Растительная мишень рапамицина: обеспечение питания и обмена веществ в фотосинтетических организмах». Гены . 11 (11): 1285. doi : 10.3390/genes11111285 . ПМЦ 7694126 . ПМИД  33138108. 
  37. ↑ Ши Л., Ву Ю, Шин Дж. (июль 2018 г.). «Передача сигналов TOR в растениях: сохранение и инновации». Разработка . 145 (13). дои : 10.1242/dev.160887. ПМК 6053665 . ПМИД  29986898. 
  38. ^ Ингарджола С, Туркето Дуарте Дж, Робалья С, Лепринс А.С., Мейер С (октябрь 2020 г.). «Растительная мишень рапамицина: обеспечение питания и обмена веществ в фотосинтетических организмах». Гены . 11 (11): 1285. doi : 10.3390/genes11111285 . ПМЦ 7694126 . ПМИД  33138108. 
  39. ^ Сюн Ю, Шин Дж (февраль 2014 г.). «Роль мишени сигнальных сетей рапамицина в росте и метаболизме растений». Физиология растений . 164 (2): 499–512. дои : 10.1104/стр.113.229948. ПМЦ 3912084 . ПМИД  24385567. 
  40. ↑ Ши Л., Ву Ю, Шин Дж. (июль 2018 г.). «Передача сигналов TOR в растениях: сохранение и инновации». Разработка . 145 (13). дои : 10.1242/dev.160887. ПМК 6053665 . ПМИД  29986898. 
  41. ^ Вуллшлегер С., Лёвит Р., Холл Миннесота (февраль 2006 г.). «Передача сигналов TOR в росте и метаболизме». Клетка . 124 (3): 471–84. дои : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . ПМИД  16469695.
  42. ^ Бетц С., Холл Миннесота (ноябрь 2013 г.). «Где mTOR и что он там делает?». Журнал клеточной биологии . 203 (4): 563–74. дои : 10.1083/jcb.201306041. ПМЦ 3840941 . ПМИД  24385483. 
  43. ^ Groenewoud MJ, Zwartkruis FJ (август 2013 г.). «Реб и Рэгс объединяются в лизосоме, чтобы активировать mTORC1». Труды Биохимического общества . 41 (4): 951–5. дои : 10.1042/bst20130037. PMID  23863162. S2CID  8237502.
  44. ^ Эфеян А., Зонку Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом к болезни». Тенденции молекулярной медицины . 18 (9): 524–33. doi :10.1016/j.molmed.2012.05.007. ПМЦ 3432651 . ПМИД  22749019. 
  45. ^ abcdef Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али С.М., Кинг Дж.Э., Латек Р.Р., Эрджюмент-Бромаж Х., Темпст П., Сабатини Д.М. (июль 2002 г.). «mTOR взаимодействует с хищником, образуя чувствительный к питательным веществам комплекс, который передает сигналы механизму роста клеток». Клетка . 110 (2): 163–75. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . ПМИД  12150925.
  46. ^ Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али СМ, ​​Латек Р.Р., Гунтур КВ, Эрджюмент-Бромаж Х, Темпст П., Сабатини Д.М. (апрель 2003 г.). «GbetaL, положительный регулятор рапамицин-чувствительного пути, необходимый для чувствительного к питательным веществам взаимодействия между хищником и mTOR». Молекулярная клетка . 11 (4): 895–904. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00114-X . ПМИД  12718876.
  47. ^ Фанг Ю, Вилелла-Бах М, Бахманн Р, Фланиган А, Чен Дж (ноябрь 2001 г.). «Митогенная активация передачи сигналов mTOR, опосредованная фосфатидной кислотой». Наука . 294 (5548): 1942–5. Бибкод : 2001Sci...294.1942F. дои : 10.1126/science.1066015. PMID  11729323. S2CID  44444716.
  48. ^ Бонд П. (март 2016 г.). «Краткий обзор регулирования mTORC1 с помощью факторов роста, энергетического статуса, аминокислот и механических раздражителей». Дж. Межд. Соц. Спортивный Нутр . 13 :8. дои : 10.1186/s12970-016-0118-y . ПМЦ 4774173 . ПМИД  26937223. 
  49. ^ abc Фриас М.А., Торин CC, Яффе Дж.Д., Шредер В., Скалли Т., Карр С.А., Сабатини Д.М. (сентябрь 2006 г.). «mSin1 необходим для фосфорилирования Akt/PKB, и его изоформы определяют три различных mTORC2». Современная биология . 16 (18): 1865–70. дои : 10.1016/j.cub.2006.08.001 . ПМИД  16919458.
  50. ^ abcde Сарбасов Д.Д., Али СМ, ​​Ким Д.Х., Гертин Д.А., Латек Р.Р., Эрджюмент-Бромаж Х., Темпст П., Сабатини Д.М. (июль 2004 г.). «Rictor, новый партнер по связыванию mTOR, определяет нечувствительный к рапамицину и независимый от хищников путь, который регулирует цитоскелет». Современная биология . 14 (14): 1296–302. дои : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . ПМИД  15268862.
  51. ^ Бетц С., Страчка Д., Прешианото-Башонг С., Фриден М., Деморекс Н., Холл Миннесота (июль 2013 г.). «Особенная статья: передача сигналов комплекса mTOR 2-Akt на мембранах эндоплазматического ретикулума, связанных с митохондриями (MAM), регулирует физиологию митохондрий». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (31): 12526–34. дои : 10.1073/pnas.1302455110 . ПМК 3732980 . ПМИД  23852728. 
  52. ^ аб Сарбасов Д.Д., Гертин Д.А., Али С.М., Сабатини Д.М. (февраль 2005 г.). «Фосфорилирование и регуляция Akt/PKB комплексом rictor-mTOR». Наука . 307 (5712): 1098–101. Бибкод : 2005Sci...307.1098S. дои : 10.1126/science.1106148. PMID  15718470. S2CID  45837814.
  53. ^ Стивенс Л., Андерсон К., Стоко Д., Эрджюмент-Бромейдж Х., Пейнтер Г.Ф., Холмс А.Б., Гаффни П.Р., Риз CB, Маккормик Ф., Темпст П., Коудвелл Дж., Хокинс П.Т. (январь 1998 г.). «Киназы протеинкиназы B, которые опосредуют фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-зависимую активацию протеинкиназы B». Наука . 279 (5351): 710–4. Бибкод : 1998Sci...279..710S. дои : 10.1126/science.279.5351.710. ПМИД  9445477.
  54. ^ Карози Дж. М., Фурье С., Бенсалем Дж., Сарджант Т. Дж. (2022). «Ось mTOR-лизосома в центре старения». Открытая биография FEBS . 12 (4): 739–757. дои : 10.1002/2211-5463.13347. ПМЦ 8972043 . ПМИД  34878722. 
  55. ^ Чжоу С, Тан X, Чен Х (2018). «Сиртуины и инсулинорезистентность». Границы эндокринологии . 9 : 748. дои : 10.3389/fendo.2018.00748 . ПМК 6291425 . ПМИД  30574122. 
  56. ^ Бэкл Дж.Дж., Чен Н., Винер Д.А. (2023). «Хроническое воспаление и признаки старения». Молекулярный метаболизм . 74 : 101755. doi :10.1016/j.molmet.2023.101755. ПМЦ 10359950 . ПМИД  37329949. 
  57. ^ ab Ламминг Д.В., Й. Л., Катаджисто П., Гонсалвес М.Д., Сайто М., Стивенс Д.М., Дэвис Дж.Г., Салмон А.Б., Ричардсон А., Ахима Р.С., Гертин Д.А., Сабатини Д.М., Баур Дж.А. (март 2012 г.). «Рапамицин-индуцированная инсулинорезистентность опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием». Наука . 335 (6076): 1638–43. Бибкод : 2012Sci...335.1638L. дои : 10.1126/science.1215135. ПМК 3324089 . ПМИД  22461615. 
  58. ^ Зинзалла В., Страчка Д., Опплигер В., Холл Миннесота (март 2011 г.). «Активация mTORC2 путем ассоциации с рибосомой». Клетка . 144 (5): 757–68. дои : 10.1016/j.cell.2011.02.014 . ПМИД  21376236.
  59. ^ Чжан Ф, Чжан X, Ли М, Чен П, Чжан Б, Го Х, Цао В, Вэй X, Цао X, Хао X, Чжан Н (ноябрь 2010 г.). «Компонент комплекса mTOR Rictor взаимодействует с PKCzeta и регулирует метастазирование раковых клеток». Исследования рака . 70 (22): 9360–70. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-0207 . ПМИД  20978191.
  60. ^ Гертин Д.А., Стивенс Д.М., Торин CC, Бердс А.А., Калаани, Нью-Йорк, Моффат Дж., Браун М., Фицджеральд К.Дж., Сабатини Д.М. (декабрь 2006 г.). «Абляция у мышей компонентов mTORC raptor, rictor или mLST8 показывает, что mTORC2 необходим для передачи сигналов Akt-FOXO и PKCalpha, но не S6K1». Развивающая клетка . 11 (6): 859–71. дои : 10.1016/j.devcel.2006.10.007 . ПМИД  17141160.
  61. ^ Гу Ю, Линднер Дж, Кумар А, Юань В, Магнусон М.А. (март 2011 г.). «Rictor/mTORC2 необходим для поддержания баланса между пролиферацией бета-клеток и их размером». Диабет . 60 (3): 827–37. дои : 10.2337/db10-1194. ПМК 3046843 . ПМИД  21266327. 
  62. ^ Ламминг Д.В., Демиркан Г., Бойлан Дж.М., Михайлова М.М., Пэн Т., Феррейра Дж., Неретти Н., Саломон А., Сабатини Д.М., Gruppuso PA (январь 2014 г.). «Передача сигналов в печени посредством механистической мишени комплекса рапамицина 2 (mTORC2)». Журнал ФАСЭБ . 28 (1): 300–15. дои : 10.1096/fj.13-237743 . ПМЦ 3868844 . ПМИД  24072782. 
  63. ^ Кумар А., Лоуренс Дж.К., Юнг Д.И., Ко Х.Дж., Келлер С.Р., Ким Дж.К., Магнусон М.А., Харрис Т.Е. (июнь 2010 г.). «Специфическая для жировых клеток абляция риктора у мышей нарушает регулируемый инсулином метаболизм жировых клеток и глюкозы и липидов во всем организме». Диабет . 59 (6): 1397–406. дои : 10.2337/db09-1061. ПМК 2874700 . ПМИД  20332342. 
  64. ^ Ламминг Д.В., Михайлова М.М., Катаджисто П., Баар Э.Л., Йилмаз О.Х., Хатчинс А., Гюльтекин Ю., Гейтер Р., Сабатини Д.М. (октябрь 2014 г.). «Истощение Rictor, важного белкового компонента mTORC2, сокращает продолжительность жизни мужчин». Стареющая клетка . 13 (5): 911–7. дои : 10.1111/acel.12256. ПМК 4172536 . ПМИД  25059582. 
  65. ^ Фельдман М.Э., Апсель Б., Уотила А., Ловит Р., Найт З.А., Руджеро Д., Шокат К.М. (февраль 2009 г.). «Ингибиторы активного центра mTOR нацелены на устойчивые к рапамицину результаты mTORC1 и mTORC2». ПЛОС Биология . 7 (2): е38. дои : 10.1371/journal.pbio.1000038 . ПМЦ 2637922 . ПМИД  19209957. 
  66. ^ Ву Дж., Лю Дж., Чен Э.Б., Ван Дж. Дж., Цао Л., Нараян Н., Фергюссон М. М., Ровира II, Аллен М., Спрингер Д. А., Лаго КУ, Чжан С., Дюбуа В., Уорд Т., деКабо Р., Гаврилова О., Мок Б., Финкель Т. (сентябрь 2013 г.). «Увеличение продолжительности жизни млекопитающих, а также сегментарное и тканеспецифическое замедление старения после генетического снижения экспрессии mTOR». Отчеты по ячейкам . 4 (5): 913–20. дои : 10.1016/j.celrep.2013.07.030. ПМЦ 3784301 . ПМИД  23994476. 
  67. ^ Лоулор М.А., Мора А., Эшби П.Р., Уильямс М.Р., Мюррей-Тейт В., Мэлоун Л., Прескотт А.Р., Люкок Дж.М., Алесси Д.Р. (июль 2002 г.). «Основная роль PDK1 в регулировании размера и развития клеток у мышей». Журнал ЭМБО . 21 (14): 3728–38. doi : 10.1093/emboj/cdf387. ПМК 126129 . ПМИД  12110585. 
  68. ^ Ян З.З., Чопп О., Бодри А., Дюммлер Б., Хинкс Д., Хеммингс Б.А. (апрель 2004 г.). «Физиологические функции протеинкиназы В/Акт». Труды Биохимического общества . 32 (Часть 2): 350–4. дои : 10.1042/BST0320350. ПМИД  15046607.
  69. ^ Нодзима А, Ямасита М, Ёсида Ю, Симидзу И, Ичимия Х, Камимура Н, Кобаяши Ю, Ота С, Исии Н, Минамино Т (01.01.2013). «Гаплонедостаточность akt1 продлевает продолжительность жизни мышей». ПЛОС ОДИН . 8 (7): e69178. Бибкод : 2013PLoSO...869178N. дои : 10.1371/journal.pone.0069178 . ПМЦ 3728301 . ПМИД  23935948. 
  70. ^ Креспо Дж.Л., Холл Миннесота (декабрь 2002 г.). «Выяснение передачи сигналов TOR и действия рапамицина: уроки Saccharomyces cerevisiae». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 66 (4): 579–91, оглавление. doi :10.1128/mmbr.66.4.579-591.2002. ПМК 134654 . ПМИД  12456783. 
  71. ^ Питер Г.Дж., Дюринг Л., Ахмед А. (март 2006 г.). «Репрессия углеродного катаболита регулирует проникновение аминокислот в Saccharomyces cerevisiae через сигнальный путь TOR». Журнал биологической химии . 281 (9): 5546–52. дои : 10.1074/jbc.M513842200 . ПМИД  16407266.
  72. ^ ab Пауэрс Р.В., Каберлейн М., Колдуэлл С.Д., Кеннеди Б.К., Филдс С. (январь 2006 г.). «Продление хронологической продолжительности жизни дрожжей за счет снижения передачи сигналов пути TOR». Гены и развитие . 20 (2): 174–84. дои : 10.1101/gad.1381406. ПМЦ 1356109 . ПМИД  16418483. 
  73. ^ ab Каберлейн М., Пауэрс Р.В., Стеффен К.К., Вестман Э.А., Ху Д., Данг Н., Керр Э.О., Киркланд К.Т., Филдс С., Кеннеди Б.К. (ноябрь 2005 г.). «Регуляция репликативной продолжительности жизни дрожжей с помощью TOR и Sch9 в ответ на питательные вещества». Наука . 310 (5751): 1193–6. Бибкод : 2005Sci...310.1193K. дои : 10.1126/science.1115535. PMID  16293764. S2CID  42188272.
  74. ^ Цзя К., Чен Д., Риддл DL (август 2004 г.). «Путь TOR взаимодействует с сигнальным путем инсулина, регулируя развитие, метаболизм и продолжительность жизни личинок C. elegans». Разработка . 131 (16): 3897–906. дои : 10.1242/dev.01255. PMID  15253933. S2CID  10377667.
  75. ^ Капахи П., Зид Б.М., Харпер Т., Кословер Д., Сапин В., Бензер С. (май 2004 г.). «Регуляция продолжительности жизни дрозофилы путем модуляции генов сигнального пути TOR». Современная биология . 14 (10): 885–90. дои : 10.1016/j.cub.2004.03.059. ПМК 2754830 . ПМИД  15186745. 
  76. ^ Харрисон Д.Е., Стронг Р., Шарп З.Д., Нельсон Дж.Ф., Астл СМ, Флёрки К., Надон Н.Л., Уилкинсон Дж.Э., Френкель К., Картер К.С., Пахор М., Джаворс М.А., Фернандес Э., Миллер Р.А. (июль 2009 г.). «Рапамицин, вводимый в позднем возрасте, продлевает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей». Природа . 460 (7253): 392–5. Бибкод : 2009Natur.460..392H. дои : 10.1038/nature08221. ПМК 2786175 . ПМИД  19587680. 
  77. ^ Миллер Р.А., Харрисон Д.Е., Астл К.М., Фернандес Э., Фларки К., Хан М., Джаворс М.А., Ли Х, Надон Н.Л., Нельсон Дж.Ф., Плетчер С., Салмон А.Б., Шарп З.Д., Ван Рукель С., Винклеман Л., Стронг Р. ( июнь 2014 г.). «Увеличение продолжительности жизни мышей, опосредованное рапамицином, зависит от дозы и пола и метаболически отличается от диетических ограничений». Стареющая клетка . 13 (3): 468–77. дои : 10.1111/acel.12194. ПМК 4032600 . ПМИД  24341993. 
  78. ^ Фок В.К., Чен Ю., Боков А., Чжан Ю., Салмон А.Б., Диас В., Джаворс М., Вуд WH, Чжан Ю., Беккер К.Г., Перес VI, Ричардсон А. (01.01.2014). «У мышей, получавших рапамицин, продолжительность жизни увеличивается, что связано с серьезными изменениями в транскриптоме печени». ПЛОС ОДИН . 9 (1): e83988. Бибкод : 2014PLoSO...983988F. дои : 10.1371/journal.pone.0083988 . ПМЦ 3883653 . ПМИД  24409289. 
  79. ^ Арриола Апело С.И., Пампер КП, Баар Э.Л., Каммингс Н.Е., Ламминг Д.В. (июль 2016 г.). «Периодическое введение рапамицина продлевает продолжительность жизни самок мышей C57BL/6J». Журналы геронтологии. Серия А, Биологические и медицинские науки . 71 (7): 876–81. дои : 10.1093/gerona/glw064. ПМЦ 4906329 . ПМИД  27091134. 
  80. ^ Попович И.Г., Анисимов В.Н., Забежинский М.А., Семенченко А.В., Тындык М.Л., Юрова М.Н., Благосклонный М.В. (май 2014 г.). «Продление продолжительности жизни и профилактика рака у трансгенных мышей HER-2/neu, получавших низкие прерывистые дозы рапамицина». Биология и терапия рака . 15 (5): 586–92. дои : 10.4161/cbt.28164. ПМК 4026081 . ПМИД  24556924. 
  81. ^ Баар Э.Л., Карбахал К.А., Онг И.М., Ламминг Д.В. (февраль 2016 г.). «Поло- и тканеспецифичные изменения в передаче сигналов mTOR с возрастом у мышей C57BL/6J». Стареющая клетка . 15 (1): 155–66. дои : 10.1111/acel.12425. ПМЦ 4717274 . ПМИД  26695882. 
  82. ^ Кэрон А., Ричард Д., Лапланте М. (июль 2015 г.). «Роль комплексов mTOR в метаболизме липидов». Ежегодный обзор питания . 35 : 321–48. doi : 10.1146/annurev-nutr-071714-034355. ПМИД  26185979.
  83. ^ Кота Д., Пру К., Смит К.А., Козма СК, Томас Г., Вудс СК, Сили Р.Дж. (май 2006 г.). «Передача сигналов mTOR в гипоталамусе регулирует потребление пищи». Наука . 312 (5775): 927–30. Бибкод : 2006Sci...312..927C. дои : 10.1126/science.1124147. PMID  16690869. S2CID  6526786.
  84. ^ ab Kriete A, Bosl WJ, Booker G (июнь 2010 г.). «Модель старения клеточных систем, основанная на правилах, с использованием мотивов петли обратной связи, опосредованных реакциями на стресс». PLOS Вычислительная биология . 6 (6): e1000820. Бибкод : 2010PLSCB...6E0820K. дои : 10.1371/journal.pcbi.1000820 . ПМЦ 2887462 . ПМИД  20585546. 
  85. ^ аб Шике С.М., Филлипс Д., Маккой Дж.П., Апонте А.М., Шен Р.Ф., Балабан Р.С., Финкель Т. (сентябрь 2006 г.). «Мишень пути рапамицина (mTOR) у млекопитающих регулирует потребление кислорода и окислительную способность митохондрий». Журнал биологической химии . 281 (37): 27643–52. дои : 10.1074/jbc.M603536200 . ПМИД  16847060.
  86. ^ Есенкызы А, Салиев Т, Жаналиева М, Нургожин Т (2020). «Полифенолы как миметики ограничения калорий и индукторы аутофагии в исследованиях старения». Питательные вещества . 12 (5): 1344. дои : 10.3390/nu12051344 . ПМЦ 7285205 . ПМИД  32397145. 
  87. ^ Аб Лаберж Р., Сан Ю, Орьяло А.В., Патил К.К., Камписи Дж. (2015). «MTOR регулирует секреторный фенотип, связанный с протуморогенным старением, путем стимулирования трансляции IL1A». Природная клеточная биология . 17 (8): 1049–1061. дои : 10.1038/ncb3195. ПМЦ 4691706 . ПМИД  26147250. 
  88. ^ Ван Р., Ю З, Сунчу Б, Перес VI (2017). «Рапамицин ингибирует секреторный фенотип стареющих клеток по Nrf2-независимому механизму». Стареющая клетка . 16 (3): 564–574. дои : 10.1111/acel.12587. ПМК 5418203 . ПМИД  28371119. 
  89. ^ Ван Р., Сунчу Б., Перес VI (2017). «Рапамицин и ингибирование секреторного фенотипа». Экспериментальная геронтология . 94 : 89–92. дои : 10.1016/j.exger.2017.01.026. PMID  28167236. S2CID  4960885.
  90. ^ Вейххарт Т (2018). «mTOR как регулятор продолжительности жизни, старения и клеточного старения: мини-обзор». Геронтология . 84 (2): 127–134. дои : 10.1159/000484629. ПМК 6089343 . ПМИД  29190625. 
  91. ^ Сюй К, Лю П, Вэй В (декабрь 2014 г.). «Передача сигналов mTOR в онкогенезе». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1846 (2): 638–54. дои : 10.1016/j.bbcan.2014.10.007. ПМК 4261029 . ПМИД  25450580. 
  92. ^ Гертин Д.А., Сабатини Д.М. (август 2005 г.). «Расширяющаяся роль mTOR при раке». Тенденции молекулярной медицины . 11 (8): 353–61. doi :10.1016/j.molmed.2005.06.007. ПМИД  16002336.
  93. ^ Популо Х., Лопес Х.М., Соареш П. (2012). «Сигнальный путь mTOR при раке человека». Международный журнал молекулярных наук . 13 (2): 1886–918. дои : 10.3390/ijms13021886 . ПМК 3291999 . ПМИД  22408430. 
  94. ^ Истон Дж.Б., Хоутон П.Дж. (октябрь 2006 г.). «mTOR и терапия рака». Онкоген . 25 (48): 6436–46. дои : 10.1038/sj.onc.1209886. PMID  17041628. S2CID  19250234.
  95. ^ Зонку Р., Эфеян А., Сабатини Д.М. (январь 2011 г.). «mTOR: от интеграции сигналов роста к раку, диабету и старению». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 12 (1): 21–35. дои : 10.1038/nrm3025. ПМК 3390257 . ПМИД  21157483. 
  96. ^ Томас Г.В., Тран С., Меллингхофф И.К., Уэлсби Д.С., Чан Э., Фюгер Б., Чернин Дж., Сойерс К.Л. (январь 2006 г.). «Фактор, индуцируемый гипоксией, определяет чувствительность к ингибиторам mTOR при раке почки». Природная медицина . 12 (1): 122–7. дои : 10.1038/nm1337. PMID  16341243. S2CID  1853822.
  97. ^ Немазаный И, Эспейяк С, Пенде М, Панасюк Г (август 2013 г.). «Роль передачи сигналов PI3K, mTOR и Akt2 в онкогенезе печени посредством контроля экспрессии PKM2». Труды Биохимического общества . 41 (4): 917–22. дои : 10.1042/BST20130034. ПМИД  23863156.
  98. ^ Тан Г, Гудснук К, Куо Ш., Котрина М.Л., Розоклия Г, Сосунов А, Сондерс М.С., Кантер Э, Кастанья С, Ямамото А, Юэ З, Арансио О, Петерсон Б.С., Шампанское Ф, Дворк А.Дж., Гольдман Дж., Зульцер Д (сентябрь 2014 г.). «Потеря mTOR-зависимой макроаутофагии вызывает аутистический дефицит синаптической обрезки». Нейрон . 83 (5): 1131–43. doi : 10.1016/j.neuron.2014.07.040. ПМК 4159743 . ПМИД  25155956. 
  99. ^ Рознер М., Ханнедер М., Сигель Н., Валли А., Фукс С., Хенгстшлегер М. (июнь 2008 г.). «Путь mTOR и его роль в генетических заболеваниях человека». Мутационные исследования . 659 (3): 284–92. doi :10.1016/j.mrrev.2008.06.001. ПМИД  18598780.
  100. ^ Ли X, Алафузофф I, Сойнинен Х, Винблад Б, Пей Джей Джей (август 2005 г.). «Уровни mTOR и его нижестоящих мишеней для киназы 4E-BP1, eEF2 и eEF2 во взаимосвязи с тау в мозге при болезни Альцгеймера». Журнал ФЭБС . 272 (16): 4211–20. дои : 10.1111/j.1742-4658.2005.04833.x. PMID  16098202. S2CID  43085490.
  101. ^ Чано Т., Окабе Х., Хулетт СМ (сентябрь 2007 г.). «Недостаточность RB1CC1 вызывает атрофию нейронов за счет изменения передачи сигналов mTOR и участвует в патологии болезни Альцгеймера». Исследования мозга . 1168 (1168): 97–105. doi : 10.1016/j.brainres.2007.06.075. PMID  17706618. S2CID  54255848.
  102. ^ Selkoe DJ (сентябрь 2008 г.). «Растворимые олигомеры бета-амилоидного белка ухудшают синаптическую пластичность и поведение». Поведенческие исследования мозга . 192 (1): 106–13. дои : 10.1016/j.bbr.2008.02.016. ПМК 2601528 . ПМИД  18359102. 
  103. ^ ab Оддо С (январь 2012 г.). «Роль передачи сигналов mTOR при болезни Альцгеймера». Границы бионауки . 4 (1): 941–52. дои : 10.2741/с310. ПМЦ 4111148 . ПМИД  22202101. 
  104. ^ ab Ан В.Л., Коуберн РФ, Ли Л., Браак Х., Алафузофф И., Икбал К., Икбал И.Г., Винблад Б., Пей Дж.Дж. (август 2003 г.). «Повышающая регуляция фосфорилированной/активированной киназы S6 p70 и ее связь с нейрофибриллярной патологией при болезни Альцгеймера». Американский журнал патологии . 163 (2): 591–607. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63687-5. ПМК 1868198 . ПМИД  12875979. 
  105. ^ Чжан Ф., Бехарри З.М., Харрис Т.Е., Лилли М.Б., Смит CD, Махаджан С., Kraft AS (май 2009 г.). «Протеинкиназа PIM1 регулирует фосфорилирование PRAS40 и активность mTOR в клетках FDCP1». Биология и терапия рака . 8 (9): 846–53. дои : 10.4161/cbt.8.9.8210. PMID  19276681. S2CID  22153842.
  106. ^ Ку Э.Х., Squazzo SL (июль 1994 г.). «Доказательства того, что производство и высвобождение бета-амилоидного белка осуществляется эндоцитарным путем». Журнал биологической химии . 269 ​​(26): 17386–9. дои : 10.1016/S0021-9258(17)32449-3 . ПМИД  8021238.
  107. ^ abc Каккамо А, Маджумдер С, Ричардсон А, Стронг Р, Оддо С (апрель 2010 г.). «Молекулярное взаимодействие между мишенью рапамицина (mTOR), бета-амилоида и тау у млекопитающих: влияние на когнитивные нарушения». Журнал биологической химии . 285 (17): 13107–20. дои : 10.1074/jbc.M110.100420 . ПМК 2857107 . ПМИД  20178983. 
  108. ^ Лафай-Шебасье С., Паккалин М., Пейдж G, Барк-Пейн С., Перо-Почат MC, Жиль Р., Прадье Л., Хьюгон Дж. (июль 2005 г.). «Изменение передачи сигналов mTOR/p70S6k под воздействием Абета, а также в трансгенных моделях APP-PS1 и у пациентов с болезнью Альцгеймера». Журнал нейрохимии . 94 (1): 215–25. дои : 10.1111/j.1471-4159.2005.03187.x . PMID  15953364. S2CID  8464608.
  109. ^ abcd Каккамо А., Мальдонадо М.А., Маджумдер С., Медина DX, Гольбейн В., Магри А., Оддо С. (март 2011 г.). «Естественно секретируемый бета-амилоид увеличивает активность рапамицина (mTOR) у млекопитающих посредством механизма, опосредованного PRAS40». Журнал биологической химии . 286 (11): 8924–32. дои : 10.1074/jbc.M110.180638 . ПМК 3058958 . ПМИД  21266573. 
  110. ^ Санчак Ю., Торин CC, Петерсон Т.Р., Линдквист Р.А., Канг С.А., Спунер Э., Карр С.А., Сабатини Д.М. (март 2007 г.). «PRAS40 представляет собой регулируемый инсулином ингибитор протеинкиназы mTORC1». Молекулярная клетка . 25 (6): 903–15. doi : 10.1016/j.molcel.2007.03.003 . ПМИД  17386266.
  111. ^ Ван Л., Харрис Т.Е., Рот Р.А., Лоуренс Дж.К. (июль 2007 г.). «PRAS40 регулирует активность киназы mTORC1, действуя как прямой ингибитор связывания субстрата». Журнал биологической химии . 282 (27): 20036–44. дои : 10.1074/jbc.M702376200 . ПМИД  17510057.
  112. ^ Пей Джей-Джей, Хьюгон Дж (декабрь 2008 г.). «mTOR-зависимая передача сигналов при болезни Альцгеймера». Журнал клеточной и молекулярной медицины . 12 (6Б): 2525–32. дои : 10.1111/j.1582-4934.2008.00509.x. ПМЦ 3828871 . ПМИД  19210753. 
  113. ^ Меске В., Альберт Ф., Ом Т.Г. (январь 2008 г.). «Сочетание мишени рапамицина у млекопитающих с сигнальным путем фосфоинозитид-3-киназы регулирует фосфорилирование тау-киназы-3, зависимое от протеинфосфатазы 2А и гликогенсинтазы-3». Журнал биологической химии . 283 (1): 100–9. дои : 10.1074/jbc.M704292200 . ПМИД  17971449.
  114. ^ Янссенс В., Горис Дж. (февраль 2001 г.). «Протеинфосфатаза 2А: высокорегулируемое семейство серин/треонинфосфатаз, участвующих в росте клеток и передаче сигналов». Биохимический журнал . 353 (Часть 3): 417–39. дои : 10.1042/0264-6021: 3530417. ПМЦ 1221586 . ПМИД  11171037. 
  115. ^ Морита Т., Собу К. (октябрь 2009 г.). «Спецификация нейрональной полярности, регулируемой локальной трансляцией CRMP2 и тау по пути mTOR-p70S6K». Журнал биологической химии . 284 (40): 27734–45. дои : 10.1074/jbc.M109.008177 . ПМЦ 2785701 . ПМИД  19648118. 
  116. ^ Пуйгерманаль Э, Марсикано Г, Бускетс-Гарсия А, Лутц Б, Мальдонадо Р, Озаита А (сентябрь 2009 г.). «Каннабиноидная модуляция долговременной памяти гиппокампа опосредуется передачей сигналов mTOR». Природная неврология . 12 (9): 1152–8. дои : 10.1038/nn.2369. PMID  19648913. S2CID  9584832.
  117. ^ Тишмейер В., Шикник Х., Краус М., Зайденбехер К.И., Стаак С., Шейх Х., Гундельфингер Э.Д. (август 2003 г.). «Чувствительная к рапамицину передача сигналов в долгосрочной консолидации памяти, зависимой от слуховой коры». Европейский журнал неврологии . 18 (4): 942–50. дои : 10.1046/j.1460-9568.2003.02820.x. PMID  12925020. S2CID  2780242.
  118. ^ Хёффер, Калифорния, Кланн Э (февраль 2010 г.). «Сигнализация mTOR: на перекрестке пластичности, памяти и болезней». Тенденции в нейронауках . 33 (2): 67–75. doi :10.1016/j.tins.2009.11.003. ПМК 2821969 . ПМИД  19963289. 
  119. ^ Келлехер Р.Дж., Говиндараджан А., Юнг Х.И., Кан Х., Тонегава С. (февраль 2004 г.). «Трансляционный контроль посредством передачи сигналов MAPK в долгосрочной синаптической пластичности и памяти». Клетка . 116 (3): 467–79. дои : 10.1016/S0092-8674(04)00115-1 . ПМИД  15016380.
  120. ^ Энингер Д., Хан С., Шилянски С., Чжоу Ю., Ли В., Квятковски DJ, Рамеш В., Сильва AJ (август 2008 г.). «Обращение дефицита обучения в мышиной модели туберозного склероза Tsc2 +/-». Природная медицина . 14 (8): 843–8. дои : 10.1038/nm1788. ПМК 2664098 . ПМИД  18568033. 
  121. ^ Морено Дж.А., Рэдфорд Х., Перетти Д., Стейнерт Дж.Р., Верити Н., Мартин М.Г., Холлидей М., Морган Дж., Динсдейл Д., Ортори К.А., Барретт Д.А., Цайтлер П., Бертолотти А., Уиллис А.Э., Бушелл М., Маллуччи Г.Р. (май 2012). «Устойчивая репрессия трансляции с помощью eIF2α-P опосредует прионную нейродегенерацию». Природа . 485 (7399): 507–11. Бибкод : 2012Natur.485..507M. дои : 10.1038/nature11058. ПМК 3378208 . ПМИД  22622579. 
  122. ^ Диас-Троя С., Перес-Перес М.Э., Флоренсио Ф.Дж., Креспо Х.Л. (октябрь 2008 г.). «Роль TOR в регуляции аутофагии от дрожжей до растений и млекопитающих». Аутофагия . 4 (7): 851–65. дои : 10.4161/авто.6555 . ПМИД  18670193.
  123. ^ Маккрей BA, Тейлор JP (декабрь 2008 г.). «Роль аутофагии в возрастной нейродегенерации». Нейросигналы . 16 (1): 75–84. дои : 10.1159/000109761. PMID  18097162. S2CID  13591350.
  124. ^ Недельский Н.Б., Тодд П.К., Тейлор Дж.П. (декабрь 2008 г.). «Аутофагия и система убиквитин-протеасома: участники нейропротекции». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1782 (12): 691–9. дои : 10.1016/j.bbadis.2008.10.002. ПМЦ 2621359 . ПМИД  18930136. 
  125. ^ Рубинштейн, округ Колумбия (октябрь 2006 г.). «Роль путей внутриклеточной деградации белков в нейродегенерации». Природа . 443 (7113): 780–6. Бибкод : 2006Natur.443..780R. дои : 10.1038/nature05291. PMID  17051204. S2CID  4411895.
  126. ^ Оддо С (апрель 2008 г.). «Система убиквитин-протеасома при болезни Альцгеймера». Журнал клеточной и молекулярной медицины . 12 (2): 363–73. дои : 10.1111/j.1582-4934.2008.00276.x. ПМЦ 3822529 . ПМИД  18266959. 
  127. ^ Ли X, Ли H, Ли XJ (ноябрь 2008 г.). «Внутриклеточная деградация неправильно свернутых белков при полиглутаминовых нейродегенеративных заболеваниях». Обзоры исследований мозга . 59 (1): 245–52. doi :10.1016/j.brainresrev.2008.08.003. ПМЦ 2577582 . ПМИД  18773920. 
  128. ^ Каккамо А., Маджумдер С., Денг Дж.Дж., Бай Ю., Торнтон Ф.Б., Оддо С. (октябрь 2009 г.). «Рапамицин спасает неправильную локализацию TDP-43 и связанную с ней низкомолекулярную нестабильность нейрофиламентов». Журнал биологической химии . 284 (40): 27416–24. дои : 10.1074/jbc.M109.031278 . ПМЦ 2785671 . ПМИД  19651785. 
  129. ^ Равикумар Б., Вашер С., Бергер З., Дэвис Дж. Э., Луо С., Ороз Л.Г., Скаравилли Ф., Истон Д.Ф., Дуден Р., О'Кейн С.Дж., Рубинштейн, округ Колумбия (июнь 2004 г.). «Ингибирование mTOR вызывает аутофагию и снижает токсичность экспансии полиглутамина на моделях болезни Хантингтона на мухах и мышах». Природная генетика . 36 (6): 585–95. дои : 10.1038/ng1362 . ПМИД  15146184.
  130. ^ Рами А. (октябрь 2009 г.). «Обзор: аутофагия при нейродегенерации: пожарный и / или поджигатель?». Невропатология и прикладная нейробиология . 35 (5): 449–61. дои : 10.1111/j.1365-2990.2009.01034.x . ПМИД  19555462.
  131. ^ Фёлкль, Саймон и др. «Гиперактивный путь mTOR способствует лимфопролиферации и аномальной дифференцировке при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме». Кровь, Журнал Американского общества гематологии 128.2 (2016): 227-238. https://doi.org/10.1182/blood-2015-11-685024
  132. ^ Аренас, Дэниел Дж. и др. «Повышенная активация mTOR при идиопатической мультицентрической болезни Кастлемана». Кровь 135.19 (2020): 1673–1684. https://doi.org/10.1182/blood.2019002792
  133. ^ Эль-Салем, Моуна и др. «Конститутивная активация сигнального пути mTOR при посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваниях». Лабораторные исследования 87.1 (2007): 29-39. https://doi.org/10.1038/labinvest.3700494
  134. ^ abcd Брук М.С., Уилкинсон DJ, Филлипс Б.Е., Перес-Шиндлер Дж., Филп А., Смит К., Атертон П.Дж. (январь 2016 г.). «Гомеостаз и пластичность скелетных мышц в молодости и старении: влияние питания и физических упражнений». Акта Физиологика . 216 (1): 15–41. дои : 10.1111/apha.12532. ПМЦ 4843955 . ПМИД  26010896. 
  135. ^ ab Brioche T, Pagano AF, Py G, Chopard A (апрель 2016 г.). «Мышечное истощение и старение: экспериментальные модели, жировые инфильтраты и профилактика» (PDF) . Молекулярные аспекты медицины . 50 : 56–87. дои :10.1016/j.mam.2016.04.006. PMID  27106402. S2CID  29717535.
  136. ^ Драммонд М.Дж., Дрейер Х.К., Фрай К.С., Глинн Э.Л., Расмуссен Б.Б. (апрель 2009 г.). «Пищевая и сократительная регуляция синтеза белка скелетных мышц человека и передачи сигналов mTORC1». Журнал прикладной физиологии . 106 (4): 1374–84. doi : 10.1152/japplphysicalol.91397.2008. ПМК 2698645 . ПМИД  19150856. 
  137. ^ Сальто Р., Вильчес Дж.Д., Хирон М.Д., Кабрера Э., Кампос Н., Мансано М., Руэда Р., Лопес-Педроса Х.М. (2015). «β-гидрокси-β-метилбутират (HMB) способствует росту нейритов в клетках Neuro2a». ПЛОС ОДИН . 10 (8): e0135614. Бибкод : 2015PLoSO..1035614S. дои : 10.1371/journal.pone.0135614 . ПМЦ 4534402 . ПМИД  26267903. 
  138. ^ Кугиас Д.Г., Нолан С.О., Косс В.А., Ким Т., Ханкоски Э.Р., Галли Дж.М., Юраска Дж.М. (апрель 2016 г.). «Бета-гидрокси-бета-метилбутират смягчает эффекты старения в дендритном дереве пирамидных нейронов медиальной префронтальной коры как самцов, так и самок крыс». Нейробиология старения . 40 : 78–85. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.004. PMID  26973106. S2CID  3953100.
  139. ^ ab Phillips SM (май 2014 г.). «Краткий обзор важнейших процессов мышечной гипертрофии, вызванной физическими упражнениями». Спорт Мед . 44 (Приложение 1): S71–S77. дои : 10.1007/s40279-014-0152-3. ПМК 4008813 . ПМИД  24791918. 
  140. ^ abcdefg Цзя Дж., Абуду Ю.П., Клод-Топен А., Гу Ю., Кумар С., Чой С.В., Питерс Р., Мадд М.Х., Аллерс Л., Салеми М., Финни Б., Йохансен Т., Деретик В. (апрель 2018 г.). «Галектины контролируют mTOR в ответ на повреждение эндомембраны». Молекулярная клетка . 70 (1): 120–135.e8. doi :10.1016/j.molcel.2018.03.009. ПМК 5911935 . ПМИД  29625033. 
  141. ^ Нода Т, Осуми Ю (февраль 1998 г.). «Tor, гомолог фосфатидилинозитолкиназы, контролирует аутофагию у дрожжей». Журнал биологической химии . 273 (7): 3963–6. дои : 10.1074/jbc.273.7.3963 . ПМИД  9461583.
  142. ^ Дубулоз Ф., Делош О., Ванке В., Камерони Э., Де Вирджилио С. (июль 2005 г.). «Белковые комплексы TOR и EGO управляют микроаутофагией у дрожжей». Молекулярная клетка . 19 (1): 15–26. doi : 10.1016/j.molcel.2005.05.020 . ПМИД  15989961.
  143. ^ ab Ganley IG, Lam du H, Wang J, Ding X, Chen S, Jiang X (май 2009 г.). «Комплекс ULK1.ATG13.FIP200 опосредует передачу сигналов mTOR и необходим для аутофагии». Журнал биологической химии . 284 (18): 12297–305. дои : 10.1074/jbc.M900573200 . ПМЦ 2673298 . ПМИД  19258318. 
  144. ^ аб Юнг Ч., Июнь CB, Ро Ш., Ким Ю.М., Отто Н.М., Цао Дж., Кунду М., Ким Д.Х. (апрель 2009 г.). «Комплексы ULK-Atg13-FIP200 опосредуют передачу сигналов mTOR в аппарат аутофагии». Молекулярная биология клетки . 20 (7): 1992–2003. doi : 10.1091/mbc.e08-12-1249. ПМК 2663920 . ПМИД  19225151. 
  145. ^ аб Хосокава Н., Хара Т., Кайдзука Т., Киши С., Такамура А., Миура Ю., Иемура С., Нацумэ Т., Такехана К., Ямада Н., Гуан Дж.Л., Осиро Н., Мидзушима Н. (апрель 2009 г.). «Питательно-зависимая ассоциация mTORC1 с комплексом ULK1-Atg13-FIP200, необходимая для аутофагии». Молекулярная биология клетки . 20 (7): 1981–91. doi : 10.1091/mbc.e08-12-1248. ПМК 2663915 . ПМИД  19211835. 
  146. ^ Хасегава Дж., Маэдзима I, Ивамото Р., Ёсимори Т. (март 2015 г.). «Селективная аутофагия: лизофагия». Методы . 75 : 128–32. дои : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . ПМИД  25542097.
  147. ^ Фрайберг М., Элазар З. (октябрь 2016 г.). «Комплекс TRIM16-галактин3 опосредует аутофагию поврежденных эндомембран». Развивающая клетка . 39 (1): 1–2. дои : 10.1016/j.devcel.2016.09.025 . ПМИД  27728777.
  148. ^ abc Чаухан С., Кумар С., Джайн А., Понпуак М., Мадд М.Х., Кимура Т., Чой С.В., Питерс Р., Манделл М., Бруун Дж.А., Йохансен Т., Деретик В. (октябрь 2016 г.). «TRIMs и галектины сотрудничают во всем мире, а TRIM16 и галектин-3 совместно направляют аутофагию в гомеостазе повреждения эндомембраны». Развивающая клетка . 39 (1): 13–27. doi :10.1016/j.devcel.2016.08.003. ПМК 5104201 . ПМИД  27693506. 
  149. ^ Нисимура Т., Кайдзука Т., Кэдвелл К., Сахани М.Х., Сайто Т., Акира С., Virgin HW, Мизушима Н. (март 2013 г.). «FIP200 регулирует нацеливание Atg16L1 на изолирующую мембрану». Отчеты ЭМБО . 14 (3): 284–91. дои : 10.1038/embor.2013.6. ПМК 3589088 . ПМИД  23392225. 
  150. ^ Гаммо Н., Флори О, Оверхольцер М, Цзян Икс (февраль 2013 г.). «Взаимодействие между FIP200 и ATG16L1 различает комплексно-зависимую и независимую аутофагию ULK1». Структурная и молекулярная биология природы . 20 (2): 144–9. дои : 10.1038/nsmb.2475. ПМК 3565010 . ПМИД  23262492. 
  151. ^ abc Фудзита Н, Морита Е, Ито Т, Танака А, Накаока М, Осада Ю, Умемото Т, Сайто Т, Накатогава Х, Кобаяши С, Харагути Т, Гуан JL, Иваи К, Токунага Ф, Сайто К, Исибаши К, Акира С., Фукуда М., Нода Т., Ёсимори Т. (октябрь 2013 г.). «Привлечение аутофагического механизма в эндосомы во время инфекции опосредовано убиквитином». Журнал клеточной биологии . 203 (1): 115–28. дои : 10.1083/jcb.201304188. ПМЦ 3798248 . ПМИД  24100292. 
  152. ^ Пак Дж. М., Юнг Ч., Со М., Отто Н. М., Грюнвальд Д., Ким К. Х., Мориарити Б., Ким Ю. М., Старкер С., Нхо Р. С., Войтас Д., Ким Д. Х. (03.03.2016). «Комплекс ULK1 опосредует передачу сигналов MTORC1 механизму инициации аутофагии посредством связывания и фосфорилирования ATG14». Аутофагия . 12 (3): 547–64. дои : 10.1080/15548627.2016.1140293. ПМК 4835982 . ПМИД  27046250. 
  153. ^ Дули Х.К., Рази М., Полсон Х.Э., Жирардин С.Е., Уилсон М.И., Туз С.А. (июль 2014 г.). «WIPI2 связывает конъюгацию LC3 с PI3P, образованием аутофагосом и выведением патогенов путем рекрутирования Atg12-5-16L1». Молекулярная клетка . 55 (2): 238–52. doi :10.1016/j.molcel.2014.05.021. ПМК 4104028 . ПМИД  24954904. 
  154. ^ Ким Дж., Кунду М., Виоллет Б., Гуан К.Л. (февраль 2011 г.). «AMPK и mTOR регулируют аутофагию посредством прямого фосфорилирования Ulk1». Природная клеточная биология . 13 (2): 132–41. дои : 10.1038/ncb2152. ПМЦ 3987946 . ПМИД  21258367. 
  155. ^ Ким Дж., Ким Ю.К., Фанг С., Рассел Р.К., Ким Дж.Х., Фань В., Лю Р., Чжун Q, Гуань К.Л. (январь 2013 г.). «Дифференциальная регуляция отдельных комплексов Vps34 с помощью AMPK при пищевом стрессе и аутофагии». Клетка . 152 (1–2): 290–303. дои : 10.1016/j.cell.2012.12.016. ПМЦ 3587159 . ПМИД  23332761. 
  156. ^ Гвинн Д.М., Шакелфорд Д.Б., Иган Д.Ф., Михайлова М.М., Мери А., Васкес Д.С., Терк Б.Е., Шоу Р.Дж. (апрель 2008 г.). «AMPK-фосфорилирование хищника опосредует метаболическую контрольную точку». Молекулярная клетка . 30 (2): 214–26. doi :10.1016/j.molcel.2008.03.003. ПМК 2674027 . ПМИД  18439900. 
  157. ^ Иноки К., Чжу Т, Гуань К.Л. (ноябрь 2003 г.). «TSC2 опосредует клеточную энергетическую реакцию, контролируя рост и выживание клеток». Клетка . 115 (5): 577–90. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00929-2 . ПМИД  14651849.
  158. ^ Ёсида Ю, Ясуда С, Фудзита Т, Хамасаки М, Мураками А, Кававаки Дж, Иваи К, Саэки Ю, Ёсимори Т, Мацуда Н, Танака К (август 2017 г.). «FBXO27 направляет поврежденные лизосомы на аутофагию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (32): 8574–8579. дои : 10.1073/pnas.1702615114 . ПМК 5559013 . ПМИД  28743755. 
  159. ^ Хименес С.А., Кронин П.М., Кениг А.С., О'Брайен М.С., Кастро С.В. (15 февраля 2012 г.). Варга Дж., Талавера Ф., Голдберг Э., Мехабер А.Дж., Даймонд Х.С. (ред.). «Склеродермия». Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 5 марта 2014 г.
  160. ^ Хадж-али РА (июнь 2013 г.). «Системный склероз». Руководство Merck Professional . Мерк Шарп и Доум Корп . Проверено 5 марта 2014 г.
  161. ^ «Мишень ингибиторов рапамицина (mTOR) на млекопитающих при солидных опухолях». Фармацевтический журнал . Проверено 18 октября 2018 г.
  162. ^ Фавр С., Кремер Г., Раймонд Э. (август 2006 г.). «Современная разработка ингибиторов mTOR в качестве противораковых средств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 5 (8): 671–88. дои : 10.1038/nrd2062. PMID  16883305. S2CID  27952376.
  163. ^ Hasty P (февраль 2010 г.). «Рапамицин: лекарство от всех болезней». Журнал молекулярно-клеточной биологии . 2 (1): 17–9. дои : 10.1093/jmcb/mjp033 . ПМИД  19805415.
  164. ^ Бове Дж., Мартинес-Висенте М., Вила М. (август 2011 г.). «Борьба с нейродегенерацией с помощью рапамицина: механистические идеи». Обзоры природы. Нейронаука . 12 (8): 437–52. дои : 10.1038/nrn3068. PMID  21772323. S2CID  205506774.
  165. ^ Манник Дж.Б., Моррис М., Хоккей Х.П., Рома Г., Бейбель М., Кулматицкий К., Уоткинс М., Шавлакадзе Т., Чжоу В., Куинн Д., Glass DJ, Кликштейн Л.Б. (июль 2018 г.). «Ингибирование TORC1 усиливает иммунную функцию и снижает количество инфекций у пожилых людей». Наука трансляционной медицины . 10 (449): eaaq1564. doi : 10.1126/scitranslmed.aaq1564 . ПМИД  29997249.
  166. ^ Эстрела Дж.М., Ортега А., Мена С., Родригес М.Л., Асенси М. (2013). «Птеростильбен: Биомедицинское применение». Критические обзоры клинических лабораторных наук . 50 (3): 65–78. дои : 10.3109/10408363.2013.805182. PMID  23808710. S2CID  45618964.
  167. ^ МакКубри Дж.А., Лертпирияпонг К., Стилман Л.С., Абрамс С.Л., Ян Л.В., Мурата Р.М. и др. (июнь 2017 г.). «Влияние ресвератрола, куркумина, берберина и других нутрицевтиков на старение, развитие рака, раковые стволовые клетки и микроРНК». Старение . 9 (6): 1477–1536. дои : 10.18632/aging.101250. ПМК 5509453 . ПМИД  28611316. 
  168. ^ Малаволта М., Браччи М., Сантарелли Л., Саид М.А., Пьерпаоли Э., Джаккони Р. и др. (2018). «Индукторы старения, токсичные соединения и сенолитики: многогранность фитохимических веществ, активирующих Nrf2, в адъювантной терапии рака». Медиаторы воспаления . 2018 : 4159013. doi : 10.1155/2018/4159013 . ПМЦ 5829354 . ПМИД  29618945. 
  169. ^ Гомес-Линтон Д.Р., Алавес С., Аларкон-Агилар А., Лопес-Диасгерреро Н.Е., Кенигсберг М., Перес-Флорес LJ (октябрь 2019 г.). «Некоторые природные соединения, которые увеличивают продолжительность жизни и устойчивость к стрессу у модельных организмов старения». Биогеронтология . 20 (5): 583–603. дои : 10.1007/s10522-019-09817-2. PMID  31187283. S2CID  184483900.
  170. ^ Ли В, Цинь Л, Фэн Р, Ху Г, Сунь Х, Хэ Ю, Чжан Р (июль 2019 г.). «Новые сенолитические агенты, полученные из натуральных продуктов». Механизмы старения и развития . 181 : 1–6. дои : 10.1016/j.mad.2019.05.001. PMID  31077707. S2CID  147704626.
  171. ^ «Белковые интеракторы mTOR» . Справочная база данных по белкам человека . Университет Джонса Хопкинса и Институт биоинформатики. Архивировано из оригинала 28 июня 2015 г. Проверено 6 декабря 2010 г.
  172. ^ Кумар В., Сабатини Д., Панди П., Гинграс AC, Маджумдер ПК, Кумар М., Юань З.М., Кармайкл Г., Вайхсельбаум Р., Соненберг Н., Куфе Д., Харбанда С. (апрель 2000 г.). «Регуляция рапамицина и FKBP-мишени 1/мишени рапамицина для млекопитающих и кэп-зависимая инициация трансляции протеин-тирозинкиназой c-Abl». Журнал биологической химии . 275 (15): 10779–87. дои : 10.1074/jbc.275.15.10779 . ПМИД  10753870.
  173. ^ Секулич А., Хадсон CC, Homme JL, Инь П., Оттернесс Д.М., Карниц Л.М., Авраам RT (июль 2000 г.). «Прямая связь между сигнальным путем фосфоинозитид-3-киназы-АКТ и мишенью рапамицина у млекопитающих в митоген-стимулированных и трансформированных клетках». Исследования рака . 60 (13): 3504–13. ПМИД  10910062.
  174. ^ Ченг С.В., Фрайер Л.Г., Карлинг Д., Шепард П.Р. (апрель 2004 г.). «Thr2446 является новой мишенью для млекопитающих сайта фосфорилирования рапамицина (mTOR), регулируемого статусом питательных веществ». Журнал биологической химии . 279 (16): 15719–22. дои : 10.1074/jbc.C300534200 . ПМИД  14970221.
  175. ^ Чой Дж. Х., Бертрам П. Г., Дренан Р., Карвалью Дж., Чжоу Х. Х., Чжэн XF (октябрь 2002 г.). «Белок, ассоциированный с FKBP12-рапамицином (FRAP), представляет собой киназу CLIP-170». Отчеты ЭМБО . 3 (10): 988–94. doi : 10.1093/embo-reports/kvf197. ПМЦ 1307618 . ПМИД  12231510. 
  176. ^ Харрис Т.Е., Чи А., Шабановиц Дж., Хант Д.Ф., Роудс Р.Э., Лоуренс Дж.К. (апрель 2006 г.). «mTOR-зависимая стимуляция ассоциации eIF4G и eIF3 инсулином». Журнал ЭМБО . 25 (8): 1659–68. дои : 10.1038/sj.emboj.7601047. ПМЦ 1440840 . ПМИД  16541103. 
  177. ^ аб Шальм СС, Фингар, округ Колумбия, Сабатини Д.М., Бленис Дж. (май 2003 г.). «Связывание хищника, опосредованное мотивом TOS, регулирует многосайтовое фосфорилирование и функцию 4E-BP1». Современная биология . 13 (10): 797–806. дои : 10.1016/S0960-9822(03)00329-4 . ПМИД  12747827.
  178. ^ abc Хара К., Маруки Ю., Лонг Х, Ёсино К., Осиро Н., Хидаят С., Токунага С., Авруч Дж., Ёнезава К. (июль 2002 г.). «Раптор, связывающий партнер мишени рапамицина (TOR), опосредует действие TOR». Клетка . 110 (2): 177–89. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00833-4 . ПМИД  12150926.
  179. ^ Аб Ван Л., Роудс CJ, Лоуренс JC (август 2006 г.). «Активация инсулином мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих связана со стимуляцией связывания 4EBP1 с димерным комплексом mTOR 1». Журнал биологической химии . 281 (34): 24293–303. дои : 10.1074/jbc.M603566200 . ПМИД  16798736.
  180. ^ abc Лонг X, Лин Ю, Ортис-Вега С, Йонезава К, Авруч Дж (апрель 2005 г.). «Rheb связывает и регулирует киназу mTOR». Современная биология . 15 (8): 702–13. дои : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . ПМИД  15854902.
  181. ^ аб Такахаши Т., Хара К., Иноуэ Х., Кава Ю., Токунага С., Хидаят С., Ёсино К., Курода Ю., Ёнезава К. (сентябрь 2000 г.). «Карбоксильная область, консервативная среди киназ, связанных с фосфоинозитидкиназой, необходима для функции mTOR in vivo и in vitro». Гены в клетки . 5 (9): 765–75. дои : 10.1046/j.1365-2443.2000.00365.x. PMID  10971657. S2CID  39048740.
  182. ^ ab Бернетт П.Е., Барроу Р.К., Коэн Н.А., Снайдер Ш., Сабатини Д.М. (февраль 1998 г.). «RAFT1 фосфорилирование регуляторов трансляции киназы p70 S6 и 4E-BP1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (4): 1432–7. Бибкод : 1998PNAS...95.1432B. дои : 10.1073/pnas.95.4.1432 . ЧВК 19032 . ПМИД  9465032. 
  183. ^ Ван X, Бенье А, Мураками М, Яманака С, Proud CG (апрель 2005 г.). «Различные сигнальные события, расположенные ниже mTOR, взаимодействуют, опосредуя влияние аминокислот и инсулина на белки, связывающие фактор инициации 4E». Молекулярная и клеточная биология . 25 (7): 2558–72. дои : 10.1128/MCB.25.7.2558-2572.2005. ПМК 1061630 . ПМИД  15767663. 
  184. ^ Чой Дж., Чен Дж., Шрайбер С.Л., Кларди Дж. (июль 1996 г.). «Структура комплекса FKBP12-рапамицин, взаимодействующего со связывающим доменом FRAP человека». Наука . 273 (5272): 239–42. Бибкод : 1996Sci...273..239C. дои : 10.1126/science.273.5272.239. PMID  8662507. S2CID  27706675.
  185. ^ Люкер К.Э., Смит MC, Люкер Г.Д., Гаммон С.Т., Пивиника-Вормс Х, Пивиника-Вормс Д (август 2004 г.). «Кинетика регулируемых белок-белковых взаимодействий, выявленная с помощью визуализации комплементации люциферазы светлячков в клетках и живых животных». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (33): 12288–93. Бибкод : 2004PNAS..10112288L. дои : 10.1073/pnas.0404041101 . ПМК 514471 . ПМИД  15284440. 
  186. ^ Банашински Л.А., Лю К.В., Wandless TJ (апрель 2005 г.). «Характеристика тройного комплекса FKBP.рапамицин.FRB». Журнал Американского химического общества . 127 (13): 4715–21. дои : 10.1021/ja043277y. ПМИД  15796538.
  187. ↑ Sabers CJ, Мартин ММ, Брунн Г.Дж., Уильямс Дж.М., Дюмон Ф.Дж., Видеррехт Г., Абрахам RT (январь 1995 г.). «Выделение белка-мишени комплекса FKBP12-рапамицин в клетках млекопитающих». Журнал биологической химии . 270 (2): 815–22. дои : 10.1074/jbc.270.2.815 . ПМИД  7822316.
  188. ^ Сабатини Д.М., Барроу Р.К., Блэкшоу С., Бернетт П.Е., Лай М.М., Филд М.Э., Бахр Б.А., Кирш Дж., Бетц Х., Снайдер Ш. (май 1999 г.). «Взаимодействие RAFT1 с гефирином, необходимое для передачи сигналов, чувствительных к рапамицину». Наука . 284 (5417): 1161–4. Бибкод : 1999Sci...284.1161S. дои : 10.1126/science.284.5417.1161. ПМИД  10325225.
  189. ^ Ха Ш., Ким Д.Х., Ким И.С., Ким Дж.Х., Ли М.Н., Ли Х.Дж., Ким Дж.Х., Чан СК, Су П.Г., Рю Ш. (декабрь 2006 г.). «PLD2 образует функциональный комплекс с mTOR/raptor для передачи митогенных сигналов». Сотовая сигнализация . 18 (12): 2283–91. doi : 10.1016/j.cellsig.2006.05.021. ПМИД  16837165.
  190. ^ Бюргер С., ДеВрис Б., Стамболик В. (июнь 2006 г.). «Локализация Rheb в эндомембране имеет решающее значение для его сигнальной функции». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 344 (3): 869–80. дои : 10.1016/j.bbrc.2006.03.220. ПМИД  16631613.
  191. ^ ab Хасинто Э, Факкинетти В, Лю Д, Сото Н, Вэй С, Юнг С.Ю., Хуан Ц, Цинь Дж, Су Б (октябрь 2006 г.). «SIN1 / MIP1 поддерживает целостность комплекса rictor-mTOR и регулирует фосфорилирование Akt и специфичность субстрата». Клетка . 127 (1): 125–37. дои : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . ПМИД  16962653.
  192. ^ МакМахон LP, Юэ В., Сантен Р.Дж., Лоуренс Дж.К. (январь 2005 г.). «Фарнезилтиосалициловая кислота ингибирует мишень активности рапамицина (mTOR) млекопитающих как в клетках, так и in vitro, способствуя диссоциации комплекса mTOR-раптор». Молекулярная эндокринология . 19 (1): 175–83. дои : 10.1210/me.2004-0305 . ПМИД  15459249.
  193. ^ Осиро Н., Ёсино К., Хидаят С., Токунага С., Хара К., Эгучи С., Авруч Дж., Ёнезава К. (апрель 2004 г.). «Диссоциация раптора от mTOR представляет собой механизм индуцированного рапамицином ингибирования функции mTOR». Гены в клетки . 9 (4): 359–66. дои : 10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x. hdl : 20.500.14094/D1002969 . PMID  15066126. S2CID  24814691.
  194. ↑ Каваи С., Энзан Х., Хаяси Ю., Джин Ю.Л., Го Л.М., Миядзаки Э., Той М., Курода Н., Хирои М., Сайбара Т., Накаяма Х (июль 2003 г.). «Винкулин: новый маркер покоящихся и активированных звездчатых клеток печени в печени человека и крысы». Архив Вирхова . 443 (1): 78–86. дои : 10.1007/s00428-003-0804-4. PMID  12719976. S2CID  21552704.
  195. ^ Чой К.М., МакМахон LP, Лоуренс Дж.К. (май 2003 г.). «Два мотива в репрессоре трансляции PHAS-I необходимы для эффективного фосфорилирования рапамицина-мишени млекопитающих и для распознавания хищником». Журнал биологической химии . 278 (22): 19667–73. дои : 10.1074/jbc.M301142200 . ПМИД  12665511.
  196. ^ аб Нодзима Х, Токунага С, Эгучи С, Осиро Н, Хидаят С, Ёсино К, Хара К, Танака Н, Авруч Дж, Ёнезава К (май 2003 г.). «Мишень партнера рапамицина (mTOR) среди млекопитающих, раптор, связывает субстраты mTOR киназу p70 S6 и 4E-BP1 через их сигнальный мотив TOR (TOS)». Журнал биологической химии . 278 (18): 15461–4. дои : 10.1074/jbc.C200665200 . ПМИД  12604610.
  197. ^ аб Сарбасов Д.Д., Али С.М., Сенгупта С., Шин Дж.Х., Сюй П.П., Бэгли А.Ф., Маркхард А.Л., Сабатини Д.М. (апрель 2006 г.). «Длительное лечение рапамицином ингибирует сборку mTORC2 и Akt/PKB». Молекулярная клетка . 22 (2): 159–68. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . ПМИД  16603397.
  198. ^ Цацос А, Кандрор К.В. (январь 2006 г.). «Питательные вещества подавляют передачу сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt посредством зависимого от хищника mTOR-опосредованного фосфорилирования субстрата 1 инсулинового рецептора». Молекулярная и клеточная биология . 26 (1): 63–76. дои :10.1128/MCB.26.1.63-76.2006. ПМЦ 1317643 . ПМИД  16354680. 
  199. ^ abc Сарбасов Д.Д., Сабатини Д.М. (ноябрь 2005 г.). «Окислительно-восстановительная регуляция чувствительного к питательным веществам пути и комплекса raptor-mTOR». Журнал биологической химии . 280 (47): 39505–9. дои : 10.1074/jbc.M506096200 . ПМИД  16183647.
  200. ^ Аб Ян К., Иноки К., Икеноуэ Т., Гуань К.Л. (октябрь 2006 г.). «Идентификация Sin1 как важного компонента TORC2, необходимого для образования комплекса и активности киназы». Гены и развитие . 20 (20): 2820–32. дои : 10.1101/gad.1461206. ПМК 1619946 . ПМИД  17043309. 
  201. ^ Кумар В., Панди П., Сабатини Д., Кумар М., Маджумдер П.К., Бхарти А., Кармайкл Г., Куфе Д., Харбанда С. (март 2000 г.). «Функциональное взаимодействие между RAFT1/FRAP/mTOR и протеинкиназой cdelta в регуляции кэп-зависимой инициации трансляции». Журнал ЭМБО . 19 (5): 1087–97. дои : 10.1093/emboj/19.5.1087. ПМК 305647 . ПМИД  10698949. 
  202. ^ Лонг X, Ортис-Вега С, Лин Ю, Авруч Дж (июнь 2005 г.). «Связывание Rheb с мишенью рапамицина (mTOR) у млекопитающих регулируется достаточностью аминокислот». Журнал биологической химии . 280 (25): 23433–6. дои : 10.1074/jbc.C500169200 . ПМИД  15878852.
  203. ^ Смит Э.М., Финн С.Г., Ти А.Р., Браун Г.Дж., Гордый К.Г. (май 2005 г.). «Белок туберозного склероза TSC2 не требуется для регуляции мишени рапамицина у млекопитающих с помощью аминокислот и определенных клеточных стрессов». Журнал биологической химии . 280 (19): 18717–27. дои : 10.1074/jbc.M414499200 . ПМИД  15772076.
  204. ^ Бернарди Р., Герна И., Джин Д., Грисенди С., Алимонти А., Теруя-Фельдштейн Дж., Кордон-Кардо С., Саймон MC, Рафии С., Пандольфи П.П. (август 2006 г.). «PML ингибирует трансляцию HIF-1альфа и неоангиогенез посредством репрессии mTOR». Природа . 442 (7104): 779–85. Бибкод : 2006Natur.442..779B. дои : 10.1038/nature05029. PMID  16915281. S2CID  4427427.
  205. ^ Сайто М., Пуллен Н., Бреннан П., Кантрелл Д., Деннис П.Б., Томас Дж. (май 2002 г.). «Регуляция активированного варианта киназы 1 S6 обнаруживает новую мишень сайта фосфорилирования рапамицина у млекопитающих». Журнал биологической химии . 277 (22): 20104–12. дои : 10.1074/jbc.M201745200 . ПМИД  11914378.
  206. ^ Чан Г.Г., Авраам RT (июль 2005 г.). «Фосфорилирование мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих по Ser-2448 опосредовано киназой p70S6». Журнал биологической химии . 280 (27): 25485–90. дои : 10.1074/jbc.M501707200 . ПМИД  15899889.
  207. ^ Хольц МК, Бленис Дж (июль 2005 г.). «Идентификация киназы S6 1 как новой мишени фосфорилирующей киназы рапамицина (mTOR) у млекопитающих». Журнал биологической химии . 280 (28): 26089–93. дои : 10.1074/jbc.M504045200 . ПМИД  15905173.
  208. ^ Исотани С., Хара К., Токунага С., Иноуэ Х., Авруч Дж., Ёнезава К. (ноябрь 1999 г.). «Иммуноочищенная мишень рапамицина для млекопитающих фосфорилирует и активирует альфа-киназу p70 S6 in vitro». Журнал биологической химии . 274 (48): 34493–8. дои : 10.1074/jbc.274.48.34493 . hdl : 20.500.14094/D1002182 . ПМИД  10567431.
  209. ^ Торал-Барза Л., Чжан В.Г., Ламисон С., Ларок Дж., Гиббонс Дж., Ю К. (июнь 2005 г.). «Характеристика клонированной полноразмерной и усеченной человеческой мишени рапамицина: активность, специфичность и ингибирование ферментов, изученные с помощью анализа высокой емкости». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 332 (1): 304–10. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.04.117. ПМИД  15896331.
  210. ^ Али С.М., Сабатини Д.М. (май 2005 г.). «Структура киназы 1 S6 определяет, фосфорилирует ли raptor-mTOR или rictor-mTOR свой сайт гидрофобного мотива». Журнал биологической химии . 280 (20): 19445–8. дои : 10.1074/jbc.C500125200 . ПМИД  15809305.
  211. ^ Эдингер А.Л., Линардик К.М., Чан Г.Г., Томпсон CB, Авраам RT (декабрь 2003 г.). «Дифференциальные эффекты рапамицина на мишени сигнальных функций рапамицина в клетках млекопитающих». Исследования рака . 63 (23): 8451–60. ПМИД  14679009.
  212. ^ Леоне М., Кроуэлл К.Дж., Чен Дж., Юнг Д., Чан Г.Г., Сарет С., Авраам Р.Т., Пеллеккья М. (август 2006 г.). «Домен FRB mTOR: структура раствора ЯМР и конструкция ингибитора». Биохимия . 45 (34): 10294–302. дои : 10.1021/bi060976+. ПМИД  16922504.
  213. ^ Кристоф А.С., Маркс-Кончалик Дж., Биллингс Э., Мосс Дж. (сентябрь 2003 г.). «Стимуляция преобразователя сигнала и активатора транскрипции-1 (STAT1)-зависимой транскрипции гена липополисахаридом и гамма-интерфероном регулируется мишенью рапамицина у млекопитающих». Журнал биологической химии . 278 (36): 33637–44. дои : 10.1074/jbc.M301053200 . ПМИД  12807916.
  214. ^ Ёкогами К., Вакисака С., Авруч Дж., Ривз С.А. (январь 2000 г.). «Фосфорилирование серина и максимальная активация STAT3 во время передачи сигналов CNTF опосредуются mTOR-мишенью рапамицина». Современная биология . 10 (1): 47–50. дои : 10.1016/S0960-9822(99)00268-7 . ПМИД  10660304.
  215. ^ Кусаба Х., Гош П., Дерин Р., Буххольц М., Сасаки С., Мадара К., Лонго Д.Л. (январь 2005 г.). «Индуцированная интерлейкином-12 продукция гамма-интерферона Т-клетками периферической крови человека регулируется мишенью рапамицина (mTOR) у млекопитающих». Журнал биологической химии . 280 (2): 1037–43. дои : 10.1074/jbc.M405204200 . ПМИД  15522880.
  216. ↑ Цан С, Чжоу Ю, Наварро Б, Со YJ, Аранда К, Ши Л, Батталья-Сюй С, Ниссим I, Клэпхэм ДЭ, Рен Д (февраль 2013 г.). «mTOR регулирует лизосомальные АТФ-чувствительные двухпоровые каналы Na (+) для адаптации к метаболическому состоянию». Клетка . 152 (4): 778–90. дои : 10.1016/j.cell.2013.01.023. ПМК 3908667 . ПМИД  23394946. 
  217. ^ Ву С, Михайлов А, Калло-Хосейн Х, Хара К, Йонезава К, Авруч Дж (январь 2002 г.). «Характеристика убикилина 1, белка, взаимодействующего с mTOR». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1542 (1–3): 41–56. дои : 10.1016/S0167-4889(01)00164-1 . ПМИД  11853878.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки