Говард Уолтер Флори, барон Флори , OM FRS FRCP ( / ˈ f l ɔːr i / ; 24 сентября 1898 г. — 21 февраля 1968 г.) — австралийский фармаколог и патолог , который в 1945 году разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине с Эрнстом Чейном и сэром Александром Флемингом за роль в разработке пенициллина .
Хотя Флеминг получил большую часть заслуги за открытие пенициллина , именно Флори и его команда в Оксфордском университете превратили его в полезный и эффективный препарат, спустя десять лет после того, как Флеминг отказался от его разработки. Они разработали методы выращивания, очистки и производства препарата, проверили его на токсичность и эффективность на животных и провели первые клинические испытания . В 1941 году они использовали его для лечения полицейского из Оксфорда . Он начал выздоравливать, но впоследствии умер, потому что Флори в то время не смог произвести достаточно пенициллина. Более поздние испытания в Великобритании, Соединенных Штатах и Северной Африке были весьма успешными.
Выпускник Университета Аделаиды , Флори учился в Оксфордском университете в качестве стипендиата Родса и в Соединенных Штатах по стипендии Фонда Рокфеллера . В 1935 году он стал директором Школы патологии сэра Уильяма Данна в Оксфорде. Он собрал многопрофильный штат, который мог заниматься крупными исследовательскими проектами. В дополнение к своей работе над пенициллином, он исследовал множество других предметов, в частности лизоцим , контрацепцию и цефалоспорины . Он принимал участие в основании Австралийского национального университета в Канберре и создании его Школы медицинских исследований Джона Кертина , а также занимал пост канцлера Австралийского национального университета с 1965 года до своей смерти в 1968 году. Он был избран членом Королевского общества в 1941 году, а в качестве его президента с 1960 по 1965 год он курировал его переезд в новое здание в Карлтон Хаус Террас и установление связей с европейскими организациями. В 1962 году он стал проректором Королевского колледжа в Оксфорде .
По оценкам, открытия Флори спасли более 80 миллионов жизней, и австралийское научное и медицинское сообщество считает его одной из величайших фигур. Премьер-министр Австралии сэр Роберт Мензис сказал: «С точки зрения мирового благосостояния Флори был самым важным человеком, когда-либо рождённым в Австралии». [1]
Говард Уолтер Флори родился в Малверне , южном пригороде Аделаиды , Южная Австралия , 24 сентября 1898 года. [2] Его фамилия рифмуется со словом «sorry». [3] Он был единственным сыном Джозефа Флори, сапожника из Оксфордшира в Англии, который еще мальчиком переехал в Лондон, где дед Флори основал сапожное дело. Первой женой Джозефа Флори была Шарлотта Эймс, от которой у него было две дочери: Шарлотта, родившаяся в 1880 году, и Энн, родившаяся в 1882 году. После того, как его жена заболела туберкулезом легких , семья эмигрировала в Южную Австралию, где, как надеялись, климат был более благоприятным. Ее здоровье постепенно ухудшалось, и она умерла в апреле 1886 года. Джозеф Флори основал собственное сапожное дело в Аделаиде и женился на Берте Мэри Уолдхэм, дочери своей экономки. [2] [4] Их первый совместный ребенок, Хильда , родилась 6 сентября 1890 года. Она стала бактериологом и пионером лабораторной медицины. [5] Вторая дочь, Валетта, родилась в 1891 году. Таким образом, у Флори было две старшие сестры и две старшие единокровные сестры. [4]
В 1906 году семья переехала в «Coreega», особняк в пригороде Аделаиды Митчем . Флори посещал школу Unley Park School , местную частную школу , совершая поездку в школу длиной в две мили (3,2 км) каждый день на конном трамвае с Молли Клампетт, подругой, которая жила в доме приходского священника по соседству с Coreega. В школе он получил пожизненное прозвище «Floss», которое, как и «Florrie», было распространенной уменьшительной формой от «Florence». Он перевелся в Kyre College , частную школу для мальчиков, в 1908 году. [6] В 1911 году он поступил в колледж Святого Петра в Аделаиде , [7] где он преуспел в химии, физике, математике и истории. [8] [9] Он играл в различные виды спорта за школу: крикет , [10] австралийский футбол , [11] теннис , [12] и легкую атлетику как спринтер и прыгун в высоту . [9] Стоимость его образования покрывалась четырьмя стипендиями. [9] Он служил в старших кадетах , где он был назначен вторым лейтенантом в августе 1916 года. [13] После того, как в 1914 году началась Первая мировая война , он хотел записаться, но требовалось разрешение родителей, которого не было. Он был старостой в последний год обучения в школе, [14] и занял двенадцатое место в штате на своих выпускных экзаменах. [15]
Вместо того, чтобы стать бизнесменом, как его отец, Флори решил пойти по стопам своей сестры Хильды, которая изучала медицину. Он поступил в Университет Аделаиды в марте 1917 года, его обучение полностью оплачивалось государственной стипендией. [8] [14] [16] Это позволило ему продолжить учебу после того, как его отец умер от сердечного приступа 15 сентября 1918 года, а обувная компания была признана неплатежеспособной и была ликвидирована . Коригу и другие объекты пришлось продать, и в 1920 году семья переехала в бунгало в Глен-Осмонд . [14] [17] [18] Флори участвовал в университетских соревнованиях по легкой атлетике и теннису. [19] [20] Он был редактором журнала Medical Students' Society's Review и журнала Adelaide University Magazine . Именно через последний он познакомился с Мэри Этель Хейтер Рид , студенткой-медиком, когда он попросил ее написать статью о женщинах в медицине . [21]
Флори решил заняться медицинскими исследованиями, специальностью, которая требовала обучения за рубежом. В августе 1920 года он подал заявку на стипендию Родса, чтобы продолжить обучение в Оксфордском университете в Англии. О его выборе в качестве успешного кандидата для Южной Австралии было объявлено 8 декабря. Это была высокая честь, и она сопровождалась стипендией в размере 300 фунтов стерлингов (что эквивалентно 47 000 долларов США в 2022 году). Комитет Родса хотел, чтобы он начал в октябре, в начале учебного года в Оксфорде. Это означало либо отсрочку его стипендии на год, либо отсрочку его выпускных квалификационных экзаменов для получения медицинских степеней до его возвращения. Флори настоял на том, что он не сделает ни того, ни другого; он сдаст экзамены и начнет в Оксфорде в начале семестра Хилари в январе 1922 года. С помощью губернатора Южной Австралии сэра Арчибальда Вейгалла Флори выиграл спор. [22] [23] [24] Он сдал экзамены с отличием второго класса , [25] и в декабре 1921 года ему заочно присвоили степень бакалавра медицины и бакалавра хирургии. [26] Во время летних каникул он отправился в больницу Брокен-Хилл , где работал клиническим ассистентом. [27]
11 декабря 1921 года Флори отправился в Англию из Порт-Аделаиды на SS Otira , океанском лайнере Shaw , Savill & Albion Line , путешествуя бесплатно в качестве судового хирурга. [28] Корабль прибыл в Халл 24 января 1922 года, и Флори сел на поезд до Лондона, где его сестра Энн встретила его на вокзале Кингс-Кросс . Два дня спустя он отправился в Оксфорд , где встретился с секретарем фонда Родса Фрэнсисом Джеймсом Уайли . Ему нужно было выбрать колледж, и он решил учиться в колледже Магдалины в Оксфорде , [29] [30] куда уехал его директор средней школы Генри Гердлстоун . [31] [32] Он поступил в почетную школу физиологии, [33] где учился под руководством сэра Чарльза Скотта Шеррингтона . [34] Во время летних каникул он посетил Францию, Бельгию, Германию, Италию, Чехословакию и Австрию. Он стал демонстратором на кафедре физиологии и подал заявку на стипендию по физиологии в колледже Мертона , но его обошли в пользу Гэвина де Бира . [35] В 1924 году ему была присуждена степень бакалавра искусств . [2] По настоянию Шеррингтона он изучал кору головного мозга кошек. Статья была опубликована в журнале Brain в марте 1925 года. [36] Его диссертация на тему «Капиллярное кровообращение вместе с сопутствующими наблюдениями, сделанными в связи с этим исследованием» была позже рассмотрена Джоном Скоттом Холдейном и Джоном Джиллисом Пристли 2 мая 1925 года, и ему была присуждена степень бакалавра наук . [37]
Флори был избран в стипендию Джона Лукаса Уокера в Кембриджском университете на 1924–1925 учебный год. [37] [38] Она включала стипендию в размере 300 фунтов стерлингов плюс 200 фунтов стерлингов на оборудование. Перед тем как занять эту новую должность, он участвовал в арктической экспедиции Оксфордского университета 1924 года в качестве медицинского офицера. [39] В июле 1925 года он выиграл стипендию от Фонда Рокфеллера для обучения в Соединенных Штатах. [40] Он отплыл в Нью-Йорк на RMS Caronia 19 сентября 1925 года, намереваясь учиться у Роберта Чемберса в Медицинском колледже Корнеллского университета , но микроманипулятор, необходимый ему для его исследований кровеносных сосудов мозга, не был доступен, поэтому он устроился на работу в лабораторию Альфреда Ньютона Ричардса в Пенсильванском университете . Он, наконец, присоединился к Chambers в марте 1926 года. Он надеялся, что сможет вернуться в Великобританию через Австралию и жениться на Этель Рид в Аделаиде, но в ноябре 1925 года он принял предложение о научной должности в London Hospital . Должность подразумевала пятилетний срок пребывания и зарплату в размере 850 фунтов стерлингов в год (что эквивалентно 61 000 фунтов стерлингов в 2023 году), но они хотели, чтобы он приступил к работе немедленно. Флори удалось договориться об отсрочке, но только до мая 1926 года. Он вернулся в Великобританию 13 мая. Этель присоединилась к нему там в сентябре, и они поженились в Holy Trinity, Paddington , 19 октября. [41] [42]
Флори был недоволен работой в Лондонской больнице; ему не нравились долгие ежедневные поездки из Чобхэма , которые ставили его экспериментальную работу в зависимость от расписания поездов. Летом Говард и Этель жили в квартире в Белсайз-парке, чтобы он мог больше времени уделять своей работе. Он записал результаты исследований, которые он провел в Нью-Йорке по млечным и лимфатическим капиллярам , которые были опубликованы в журнале Journal of Physiology в 1927 году. [43] [44] [45]
Затем Флори приступил к написанию диссертации для получения стипендии в колледже Гонвилля и Кая в Кембридже , где он стал неофициальным членом в 1926 году. [43] Его диссертация на тему «Физиология и патология кровообращения и лимфатической циркуляции» была принята, и в 1927 году ему была присуждена стипендия. [46] Он также продолжил свою работу по секреции слизи . Помещения Лондонской больницы для лабораторных животных, необходимых ему для его исследований, были неудовлетворительными, поэтому эти эксперименты проводились в Оксфорде и Кембридже. Однако он смог изучить млечные железы у пациентов, перенесших абдоминальную операцию. [43]
Внезапная смерть британского патолога Томаса Стрэнджвейса 23 декабря 1926 года создала вакансию на кафедре специальной патологии в Хаддерсфилде в Кембридже, [47] и она была предложена Флори. [48] В Кембридже Флори имел надежное назначение и прекрасные лабораторные условия, хотя зарплата в 900 фунтов стерлингов (что эквивалентно 66 000 фунтов стерлингов в 2023 году) была лишь немного выше. Ему приходилось преподавать, что ему не нравилось, поскольку он предпочитал исследования, но было удовлетворение тем, что новый курс по трипосу был в значительной степени разработан им самим и Аланом Найджелом Друри. [49] Он нанял четырнадцатилетнего Джима Кента в качестве своего ассистента. В Кембридже была практика, согласно которой лаборанты ротировались между различными лабораторными отделами, что обеспечивало им основательную подготовку, но было неприятно исследователю, которому приходилось обкатывать нового ассистента каждые несколько месяцев. Флори было трудно найти хорошего ассистента; его репутация трудолюбивого, многочасового и требовательного человека опережала его. Он договорился о том, чтобы Кент был назначен его постоянным помощником, и Кент оставался на этой должности в течение следующих сорока лет. [50]
Флори купили дом в Кембридже, и Флори ездил на работу на велосипеде каждый день, включая воскресенья, приезжая на работу в 10:00, за исключением учебных дней, когда ему нужно было приходить раньше. [51] Этель сотрудничала над двумя статьями, написанными в соавторстве с Друри и Альбертом Сент-Дьёрди соответственно, [52] [53] [54], но перестала приходить в лабораторию после того, как забеременела. Тем не менее, во время летних каникул в 1929 году она сопровождала Флори в Испанию, где Шеррингтон организовал для него изучение методов окрашивания нервов под руководством Сантьяго Рамона-и-Кахаля . Они решили увековечить эту поездку, назвав свою дочь, которая родилась 26 сентября 1929 года, Пакитой Мэри Джоанной. [55] [56] Два года спустя они провели лето с французским гистологом и эндокринологом Полом Буэном в Страсбургском университете , где Флори изучал муциноген, химический предшественник муцина . [57] [58] [59]
В январе 1929 года Флори начал изучать лизоцим , [60] фермент, который является частью иммунной системы животных. Для Флори это было естественным продолжением его работы со слизью. Лизоцим встречается в выделениях, содержащих слизь, и Флори задавался вопросом, является ли это свойством слизи. Он освоил анализ лизоцима и химически идентифицировал его. Он проверил различных животных на его наличие; у собак, кроликов и морских свинок он был в выделениях, но у кошек его было очень мало, а у коз его не было вообще, за исключением слез. В статье, опубликованной в 1930 году, Флори пришел к выводу, что лизоцим играет небольшую роль в естественном иммунитете. [61]
В Кембридже было мало перспектив для продвижения; Флори надеялся, что будет создана кафедра экспериментальной медицины, но этого не произошло до 1945 года. Он сотрудничал с биохимиком Марджори Стивенсон в его проекте лизоцима, но у нее не было достаточно времени, чтобы выделить исследователю в другом отделе, и их результаты не были опубликованы. Он жаждал иметь междисциплинарную команду и средства для работы, отличной от его собственной. [62] Смерть Джеймса Шолто Кэмерона Дугласа 30 октября 1931 года создала вакансию на кафедре патологии Джозефа Хантера в Университете Шеффилда , и Флори решил подать заявку. [63] [57]
То, что Флори не был патологом, не осталось незамеченным; шотландский патолог Роберт Мьюир заявил: «Нет патолога по имени Флори». [64] Совет факультета решил рискнуть с Флори, и он был назначен 9 декабря. Он принял назначение в марте 1932 года. Флори переехали в четвертый раз за пять лет, на этот раз в викторианское поместье на 1 акре (0,40 га) земли примерно в 1 миле (1,6 км) от университета, которое позже стало студенческим общежитием под названием «Florey Lodge». За кафедру полагалась зарплата в 1000 фунтов стерлингов (что эквивалентно 80 000 фунтов стерлингов в 2023 году), но помощника не было. Он все равно взял Кента с собой, в конечном итоге обеспечив ему 50 шиллингов в неделю (что эквивалентно 200 фунтам стерлингов в 2023 году) от Медицинского исследовательского совета (MRC). Больница Гая в Лондоне предложила Флори кафедру патологии в феврале 1933 года. Это вызвало тревогу в университете, поскольку он недавно потерял двух своих старших профессоров из-за ухода Джона Бересфорда Литеса на пенсию и ухода Эдварда Мелланби , чтобы стать секретарем MRC. Руководство университета не хотело терять Флори, и они подняли его зарплату до 1200 фунтов стерлингов в год, чтобы побудить его остаться. [65] [66]
Шеффилдская медицинская школа была небольшой, в ней обучалось всего около четырнадцати студентов каждый год. Нехватка первоклассного патолога была восполнена, когда в январе 1934 года к штату присоединилась Беатрис Пуллинджер, и она стала союзницей Флори в успешном повышении уровня исследований и преподавания на кафедре. [65] [66] Хотя основным интересом Флори был лизоцим, он также занимался другими направлениями исследований. Смерть его зятя Джона Гарднера от столбняка привела к интересу к лечению этой болезни, которым он занимался в сотрудничестве с Полом Филдсом и Х. Э. Хардингом. [67] [68] [69] Он также исследовал структуру и функцию лимфатической системы с Пуллинджером, [68] [70] и продолжил свои исследования контрацепции с Гарри Карлтоном, которые начались в Лондонской больнице. [67] [68]
Сын Флори, Шарль дю Ве, родился в Шеффилде 11 сентября 1934 года, но на какое-то время отношения Флори с Этель ухудшились до такой степени, что они общались в письменной форме и подумывали о юридическом раздельном проживании. [67] [68] [71] Это считалось серьезным делом; ни один оксфордский стипендиат не разводился, не отказавшись от стипендии до 1950-х годов. [72]
Несмотря на свой успех в возрождении отделения патологии в Шеффилде, Флори имел более грандиозные амбиции, чем следовать примеру Дугласа и умереть на своем посту. Возможность появилась со смертью Жоржа Дрейера 17 августа 1934 года, заведующего кафедрой патологии в Школе патологии сэра Уильяма Данна в Оксфорде. Дрейер руководил строительством новой роскошной лаборатории, но к 1934 году она привлекла мало студентов и исследователей. В то время как у Флори были сомнения по поводу переезда из Шеффилда в Guy's, у него не было никаких сомнений по поводу Оксфорда. [73] [74] Избирательная комиссия собралась 22 января 1935 года, и Флори был назначен профессором патологии и членом Линкольн-колледжа в Оксфорде , который контролировал кафедру, с 1 мая 1935 года. Кафедра имела годовой оклад в размере 1700 фунтов стерлингов (что эквивалентно 149 000 фунтов стерлингов в 2023 году). [75] [76] Бюджет школы составлял £3432 в год (эквивалент £301000 в 2023 году) на все оборудование и зарплаты, кроме Флори. Он ввел строгие меры экономии, такие как запрет на использование лифта , что сэкономило £25 в год. [77]
Хотя здание могло вместить штат из тридцати исследователей, двадцати пяти техников и сорока-пятидесяти студентов, там была лишь часть этого числа, и моральный дух был низок. Флори нанял Джин Орр-Юинг и Маргарет Кэмпбелл-Рентон, которые работали с Дрейером, и привел с собой Кента. Пуллингер присоединился к ним вскоре после этого в качестве демонстратора патологии. [78] Флори и Пуллингер реструктурировали курс патологии. [79] Он нанял Маргарет Дженнингс в качестве гастроэнтеролога в октябре 1936 года, [78] и она работала с ним над его исследованиями секреции слизи. [78] Она стала любовницей Флори в 1940 году; их связь была плохо охраняемым секретом. [80] Он назначил П. Дж. Смарта администратором офиса, и она оставалась на этой должности до выхода на пенсию в 1976 году. [79] Он привлек стипендиатов Родса, таких как австралиец Брайан Меграйт и американцы Роберт Х. Эберт и Лесли Эпштейн, в Школу патологии сэра Уильяма Данна; [81] [82] другими докторантами были Питер Медавар , Гордон Сандерс и Джин Тейлор . [83]
Артур Дункан Гарднер возглавлял Лабораторию стандартов MRC, которая располагалась в здании, и Гарднер ожидал, что его подразделению придется переехать, но Флори переехал, чтобы оставить его, так как ему был нужен хороший бактериолог. [78] Он организовал, чтобы Гарднер стал главой его бактериологического отдела, получив звание преподавателя бактериологии в 1936 году. Лаборатория стандартов в конечном итоге переехала в лаборатории MRC в Колиндейле , но только в 1946 году. [84]
Флори также хотел иметь в своем штате биохимика, но это оказалось трудным. Он приобрел услуги EAH Roberts с грантом MRC в размере 300 фунтов стерлингов в июле 1935 года, и в течение следующих двух лет Робертс работал с Флори и Мегрейтом над проектом Флори по лизоциму. Тем не менее, Флори хотел иметь в своем штате биохимика. Он пытался заполучить Хью Макдональда Синклера , но Синклер отклонил предложение. Норман Пири спросил Флори, может ли он взять на себя эту роль, но когда Флори обратился к сэру Фредерику Гоуленду Хопкинсу , начальнику Пири, Хопкинс отказался отпустить Пири. Он смягчил этот отказ, порекомендовав Эрнста Бориса Чейна , одного из многих еврейских беженцев из нацистской Германии , которые нашли убежище в Великобритании. Чейн недавно закончил свою докторскую диссертацию под руководством Хопкинса. Он с благодарностью принял предложение Флори о назначении, хотя изначально оно было всего на один год и с годовой зарплатой в 200 фунтов стерлингов (что эквивалентно 18 000 фунтов стерлингов в 2023 году). [85] [86] В свою очередь, Чейн чувствовал, что ему нужен соратник, и у него на примете был один человек: Норман Хитли , который заканчивал докторскую диссертацию в отделе Хопкинса. Хитли был рад приехать, и Флори смог договориться с MRC о финансировании должности. [87]
В 1936 году Флори получил письмо от Хильды, в котором говорилось, что у их матери Берты рак в терминальной стадии, поэтому он организовал поездку в Австралию с Этель, Пакитой и Чарльзом во время летних каникул. Они отправились на пароходе SS Orsova в Мельбурн, где их встретили Берта, Шарлотта, Хильда, Валетта и дочь Хильды Джоан Гарднер . Помимо того, что он провел время со своей семьей, он посетил Питера Маккаллума в его лаборатории. Маккаллум познакомил Флори с Роем Дугласом (Пэнси) Райтом , экспериментальным физиологом, и они организовали приезд Райта в Оксфорд в следующем году, чтобы помочь Флори и Дженнингсу в их работе по секреции слизи. Затем Флори присоединился к Этель и детям в Аделаиде. Семья вернулась в Оксфорд в октябре. Берта умерла 27 ноября. [88]
Отныне Флори возглавлял междисциплинарную команду, которая атаковала конкретную проблему. Каждый член команды занимался определенным аспектом по-своему, одновременно проводя исследования по разным направлениям, создавая полную картину. Это был способ сотрудничества, который в то время был практически неизвестен в Великобритании. Однако члены команды, включая Флори, работали над несколькими проектами одновременно. Флори был строг со своими собственными сотрудниками, но предоставлял значительную свободу тем, кто работал над другими аспектами проекта. Он не проводил собраний команды, хотя поощрял членов команды обсуждать вопросы с ним и друг с другом, и он заходил в каждую лабораторию почти каждый день, чтобы посмотреть на прогресс и внести предложения. [89]
Первым таким проектом было исследование лимфоцитов . Флори разработал подробный план проекта и привлек к работе восемь аспирантов-исследователей, включая Сандерса, Медавара и Тейлора. Флори провел деликатную операцию на кроликах, чтобы изучить эффекты депривации лимфоцитов. Проект, не завершенный в течение многих лет, привел к появлению нескольких статей и достижений в понимании иммунной системы . [89]
Флори продолжил свой проект по лизоциму. Хотя MRC согласился выплачивать зарплату Робертсу, он отказался предоставить деньги на часть аппарата, который ему был нужен. Затем Флори обратился за помощью в Фонд Рокфеллера, и ему было предоставлено 1250 долларов США (около 320 фунтов стерлингов) (что эквивалентно 27 000 долларов США в 2023 году). Флори и Меграйт собрали лизоцим у животных, и Робертс смог его очистить. Затем Эдварду Абрахаму удалось кристаллизовать его в 1937 году. Затем Чейн и Эпштейн изучили его и определили, что это полисахаридаза, и с помощью Гарднера смогли определить его структуру и то, как он действует на полисахариды . [90] [91] Исследование лизоцима было успешным, но, хотя он был смертельным для микрококков , эти бактерии обычно не являются патогенными и не представляли большого интереса для медицины. [92]
В ходе своей работы над лизоцимом Чейн прочитал статьи об этом ферменте в British Journal of Experimental Pathology Александра Флеминга в томах 3 и 8, а также Флори в томе 11. Во время этого он наткнулся на статью Флеминга, в которой обсуждались антибактериальные эффекты плесени Penicillium notatum в томе 10. Ошибочное впечатление, созданное Флемингом, что пенициллин является бактерицидным ферментом, заставило Чейна предположить, что он будет похож на лизоцим. [93] В то время денег было мало; у офиса был овердрафт в размере 500 фунтов стерлингов (что эквивалентно 44 000 фунтов стерлингов в 2023 году), и Флори пришлось запретить покупку любого дополнительного оборудования. Чейн и Флори решили создать большой исследовательский проект по антибактериальным веществам, вырабатываемым микроорганизмами, который мог бы привлечь долгосрочное финансирование. [94] Первоначально для исследования были выбраны три источника: Bacillus subtilis , Trueperella pyogenes и пенициллиновая плесень. [95] Флори позже сказал:
Люди иногда думают, что я и другие работали над пенициллином, потому что нас интересовало страдающее человечество. Я не думаю, что нам когда-либо приходила в голову мысль о страдающем человечестве. Это было интересное научное упражнение, и то, что оно имело некоторую пользу в медицине, очень приятно, но это не было причиной, по которой мы начали над ним работать. [96]
Флори обратился в MRC за финансированием в сентябре 1939 года, вскоре после начала Второй мировой войны , и Мелланби одобрил проект, выделив 250 фунтов стерлингов (что эквивалентно 19 578 фунтам стерлингов в 2023 году) на запуск проекта, с 300 фунтами стерлингов на зарплаты и 100 фунтами стерлингов на расходы в год в течение трех лет. [97] Флори чувствовал, что потребуется больше. 1 ноября 1939 года Генри М. «Дасти» Миллер-младший из Отдела естественных наук Фонда Рокфеллера зашел обсудить финансирование должности Хитли. Хитли поссорился с Чейном и принял новую должность в Лаборатории Карлсберга в Копенгагене по стипендии Рокфеллера, но из-за начала Второй мировой войны он решил остаться в Оксфорде. Миллер организовал сохранение стипендии Хитли. Вместо того чтобы работать на Чейна, Хитли подчинялся непосредственно Флори в качестве его личного помощника по научным исследованиям. [97] [98]
.jpg/1280px-Penicillin_development_(43818514272).jpg)
Будучи бактериологом, Миллер с энтузиазмом относился к антибактериальному проекту; он призвал Флори подать заявку на грант от Фонда Рокфеллера и рекомендовал своей штаб-квартире серьезно рассмотреть просьбу о финансовой поддержке. [98] [99] «Предлагаемая работа», — написал Флори в своем письме-заявке, — «помимо ее теоретической важности, может иметь практическую ценность для терапевтических целей». [100] Заявка Флори была одобрена, и Фонд Рокфеллера выделил 5000 долларов США (1250 фунтов стерлингов) в год в течение пяти лет. [97] [98]
У команды Флори уже был образец пенициллиновой плесени; Дрейеру предоставили образец плесени в 1930 году для его работы над бактериофагами . Он потерял интерес к пенициллину, когда обнаружил, что это не бактериофаг, но Кэмпбелл-Рентон продолжил его культивировать. [101] [102] Команда разработала методы выращивания плесени на поверхности жидкой среды Чапека-Докса . Большинство лабораторных контейнеров не обеспечивали большой плоской поверхности, поэтому использовались стеклянные бутылки, положенные на бок. [103] Позже были изготовлены специальные контейнеры. [104] Поскольку лаборатория постепенно превратилась в фабрику пенициллина, Флори нанял шесть женщин для выполнения работ по выращиванию и извлечению. [105] Это должно было выполняться в стерильных условиях; [105] Абрахам и Чейн обнаружили, что некоторые бактерии, находящиеся в воздухе, вырабатывают пенициллиназу , фермент, разрушающий пенициллин. [106]
Хитли и Чейн занялись проблемой того, как можно извлечь пенициллин из плесени. Жидкость фильтровали через парашютный шелк, чтобы удалить мицелий , споры и другие твердые частицы. [107] Уровень pH снижали путем добавления фосфорной кислоты , а затем жидкость охлаждали. [108] В этой форме пенициллин можно было извлечь с помощью растворителя. Первоначально использовался диэтиловый эфир , [107] [109], но он очень огнеопасен. [110] По предложению Чейна они попробовали гораздо менее огнеопасный амилацетат и обнаружили, что он тоже работает. Растворитель, содержащий пенициллин, легко отделялся, но теперь они столкнулись с проблемой, которая блокировала предыдущие попытки: извлечение пенициллина из растворителя. Хитли рассуждал, что если пенициллин может переходить из воды в растворитель, когда раствор кислый , возможно, он снова перейдет обратно, если раствор щелочной . Флори посоветовал ему попробовать. Этот метод, который Хитли назвал «обратной экстракцией», оказался действенным. [107] [111] [109] Чейн натолкнулся на идею сублимационной сушки , чтобы удалить воду, не повреждая пенициллин. Таким образом, команда разработала полный процесс выращивания, экстракции и очистки пенициллина, в результате чего получился сухой коричневый порошок. [107] [112] К началу 1942 года они смогли приготовить высокоочищенное соединение, [113] и предложили химическую формулу. [114] Хитли разработал метод анализа. Оксфордская единица была определена как чистота, необходимая для получения кольца диаметром 25 мм без бактерий. [115] Это было произвольное измерение, поскольку химия пенициллина еще не была известна; первые исследования проводились с растворами, содержащими четыре или пять Оксфордских единиц на миллиграмм. Позже стал доступен высокоочищенный пенициллин с концентрацией 2000 Оксфордских единиц на миллиграмм. [116]
Команда обнаружила, что экстракт Penicillium убивает несколько типов бактерий. Гарднер и Орр-Юинг испытали его против гонококков (против которых он был наиболее эффективен), менингококков , стрептококков , стафилококков , бактерий сибирской язвы , актиномицетов и организмов, вызывающих столбняк и гангрену . Флори и Дженнингс экспериментировали на крысах, мышах, кроликах и кошках, которым пенициллин вводили различными способами, [117] и не обнаружили никаких доказательств токсичности. [118] 25 мая 1940 года Флори ввел восьми мышам вирулентный штамм стрептококка , а затем четырем из них пенициллин. Днем позже все четыре нелеченые мыши были мертвы, но все леченые были еще живы, хотя одна умерла через два дня. [119] В течение следующих недель Дженнингс и Флори повторили эксперимент со все большими партиями мышей и с разными бактериями. Они обнаружили, что пенициллин также эффективен против стафилококков и бактерий, вызывающих гангрену. [120] Они опубликовали свои выводы в журнале The Lancet 24 августа 1940 года. [121] Флори напомнил своим сотрудникам, что, какими бы многообещающими ни были их результаты, человек весит в 3000 раз больше мыши. [122]
В феврале 1941 года Флори и Чейн лечили своего первого пациента, Альберта Александра , у которого была небольшая язва в углу рта, которая затем распространилась, что привело к тяжелой инфекции лица, связанной со стрептококками и стафилококками . Все его лицо, глаза и кожа головы были опухшими до такой степени, что ему удалили глаз, чтобы облегчить боль. В течение дня после введения пенициллина он начал выздоравливать. Однако у исследователей не было достаточного количества пенициллина, чтобы помочь ему полностью выздороветь, и он рецидивировал и умер. Из-за этого опыта и трудностей с получением достаточного количества пенициллина Флори переключил свое внимание на детей, которых можно было лечить меньшими количествами пенициллина. [123]
Флори ожидал, что пенициллин будет воспринят как прорыв, но он был разочарован; его результаты вызвали мало интереса. Он провел следующие два года, пытаясь вызвать интерес к тому, что он считал самым важным медицинским открытием века. [124] Он был избран членом Королевского общества в марте 1941 года, [125] [126] но его работа с пенициллином сыграла в этом незначительную роль. [127]
Поскольку война усилилась из-за немецких воздушных налетов на Великобританию, Флори и Этель решили отправить своих детей в более безопасную страну в июле 1940 года. Соединенные Штаты еще не находились в состоянии войны, и Джон Фултон , профессор физиологии Стерлинга в Йельском университете , и его жена Люсия согласились заботиться о них в их доме в Нью-Хейвене, штат Коннектикут , «на время». [128] В апреле 1941 года Уоррен Уивер из Фонда Рокфеллера встретился с Флори, и они обсудили трудности производства достаточного количества пенициллина для проведения клинических испытаний. Уивер организовал для фонда финансирование трехмесячного визита в Соединенные Штаты для Флори и его коллеги, чтобы они могли изучить возможность производства пенициллина там. [129]
Поскольку его целью было убедить фирму производить пенициллин, а Хитли знал больше всего о производстве пенициллина, Флори решил взять Хитли с собой и не рассказал об этом Чейну до утра их отъезда. Чейн, который видел пенициллин как совместный проект между ним и Флори, с Хитли в качестве лабораторного техника, был сильно оскорблен. [130] Позже Чейн писал: «Я вышел из комнаты молча, но разбитый опытом этого подлого трюка и акта недобросовестности, худшего из всех, что я видел в Флори. Это навсегда испортило мои изначально хорошие отношения с этим человеком». [131]
Флори и Хитли вылетели в Соединенные Штаты 27 июня 1941 года. В Нью-Хейвене Флори встретился с Фултоном и воссоединился со своими детьми. Фултон познакомил его с Россом Харрисоном , председателем Национального исследовательского совета , а Харрисон познакомил его с Чарльзом Томом , главным микологом Бюро растениеводства Министерства сельского хозяйства США (USDA), и человеком, который идентифицировал плесень, о которой сообщил Флеминг. Том отвез их в Вашингтон, округ Колумбия , к Перси Уэллсу, исполняющему обязанности руководителя четырех лабораторий USDA, а Уэллс отправил их к Орвиллу Мэю, директору Северной региональной исследовательской лаборатории UDSA (NRRL) в Пеории, штат Иллинойс . Мэй организовал для них встречу с Робертом Д. Когхиллом, руководителем отдела ферментации NRRL , который высказал предположение, что ферментация в больших емкостях (глубокое погружение) может быть ключом к крупномасштабному производству. [132] [133]
17 августа Флори встретился с Ричардсом, который стал председателем Комитета по медицинским исследованиям Управления научных исследований и разработок , который обещал ему свою поддержку. Флори вернулся в Оксфорд в сентябре, не взяв на себя обязательств по производству килограммовых количеств пенициллина, необходимых для клинических испытаний, [134] но нападение Японии на Перл-Харбор в декабре 1941 года вовлекло Соединенные Штаты в войну и придало производству пенициллина новую срочность. [134]
Чейн предложил подать заявку на патент на процесс получения пенициллина. Его мотивацией была не потенциальная прибыль, а опасность того, что он будет запатентован где-то еще. Флори поднял этот вопрос с сэром Генри Дейлом , председателем Wellcome Trust и членом Научно-консультативной группы британского кабинета министров , и Джоном Уильямом Треваном, директором исследовательской лаборатории Wellcome Trust, но они были категорически против, так как считали идею об исследователях, получающих прибыль от своей работы, неэтичной. У американцев не было таких угрызений совести, и они оформили патенты на разработанные ими процессы глубокого погружения. [135] [136] Чейн считал Флори наивным за то, что он не запатентовал процесс производства пенициллина. [137]
В дополнение к расширению производства в школе Данна, коммерческое производство на пилотном заводе , созданном Imperial Chemical Industries, стало доступно в январе 1942 года, и Kembel, Bishop and Company поставила свою первую партию в 200 имперских галлонов (910 л) 11 сентября. Флори провел вторую серию клинических испытаний. Этель была назначена ответственной, но в то время как Флори был консультирующим патологом в больницах Оксфорда и, следовательно, имел право пользоваться их палатами и услугами, Этель, к его досаде, была аккредитована всего лишь как его ассистент. Врачи имели тенденцию направлять на испытание пациентов, которые находились в отчаянном положении, а не тех, кто был наиболее подходящими кандидатами на лечение, но когда пенициллин все равно преуспел, уверенность в его эффективности возросла. [138]
Гарри Ламберт, друг Флеминга, умирающий от менингококковой инфекции, стал двенадцатым случаем 5 августа 1942 года. Он выжил, но кто-то в больнице Святой Марии слил результат в прессу, что привело к редакционной статье в The Times от 27 августа. Флори был потрясен; это могло создать общественный спрос на пенициллин только тогда, когда все имеющиеся запасы были необходимы для клинических испытаний. 25 сентября Флори встретился с сэром Сесилом МакАлпайном Вейром, генеральным директором по оборудованию и запасам в Министерстве снабжения , который пообещал первостепенный приоритет для массового производства пенициллина. [139] [140] Этель и Говард Флори опубликовали результаты клинических испытаний 187 случаев лечения пенициллином в The Lancet 27 марта 1943 года. [141]
Совет по медицинским исследованиям решил, что пришло время для полевых испытаний пенициллина. Местоположение центров, где принимали препарат, держалось в секрете, чтобы не спровоцировать спрос на препарат, когда его все еще не хватало. [142] Флори попросили отправиться в Северную Африку, где шла североафриканская кампания . Он отправился в Алжир на госпитальном судне HMHS Newfoundland в мае 1943 года. 29 июня к нему присоединился Хью Кейрнс , еще один стипендиат Родса из Аделаиды, который теперь имел звание бригадного генерала в британской армии и отвечал за военный госпиталь Св. Хью (травмы головы) в Оксфорде, который привез с собой запас в 40 миллионов оксфордских единиц пенициллина. Флори сопротивлялся благим намерениям военного министерства присвоить ему воинское звание. [143] [144]
В течение следующих двух месяцев Флори и Кейрнс летали туда и обратно между Алжиром, Сусом и Триполи , с неделей в Каире . Они вылечили более ста случаев и составили отчет, который занял более ста страниц. Он читал лекции о пенициллине, и его отчет содержал рекомендации по обучению офицеров-медиков его использованию. Бои в Северной Африке закончились в мае 1943 года, поэтому большинство случаев, которые видел Флори, были не недавно ранеными солдатами, а теми, у кого были старые раны, которые не зажили; боевые потери начали снова прибывать после вторжения союзников на Сицилию в июле. Он считал, что источником инфекции во многих случаях была больница, а не поле боя, и выступал за изменение способа лечения пациентов, чтобы воспользоваться свойствами пенициллина. Он утверждал, что раны следует быстро очищать и запечатывать. Это была радикальная идея; обычно это привело бы к газовой гангрене , но Флори предложил предоставить это пенициллину. Его рекомендации были приняты во внимание, и военное министерство организовало учебный курс для патологоанатомов и врачей в Королевском госпитале Герберта , в котором использовались фильмы, снятые Флори в Северной Африке. [145]
Хотя он намеревался использовать пенициллин для лечения тяжелораненых, было большое количество случаев венерических заболеваний , против которых пенициллин был особенно эффективен, и с военной точки зрения возможность вылечить гонорею за 48 часов была прорывом. Ситуация с поставками улучшилась, и 20 миллионов единиц в день были доступны для вторжения союзников в Италию в сентябре. Двое из трех жертв газовой гангрены теперь выжили. [145] [146]
Одним из результатов Тегеранской конференции в ноябре 1943 года стало приглашение англо-американской научной миссии посетить Советский Союз. Британская группа состояла из Флори и Сандерса; американская — из Альберта Бэрда Гастингса и Майкла Бориса Шимкина. После месячного путешествия через Северную Африку и Иран, 23 января 1944 года они прибыли в Москву, где встретились с советским микробиологом Зинаидой Ермольевой . Флори передал ей образцы пенициллина, а она передала ему образец антибиотика грамицидина S. [ 147] Он вернулся в Оксфорд 29 марта 1944 года. [148]
В мае 1944 года премьер-министр Джон Кертин и главнокомандующий австралийской армией генерал сэр Томас Блейми посетили Лондон для участия в Конференции премьер-министров стран Содружества 1944 года . По просьбе Блейми Кертин спросил Флори, не посетит ли он Австралию в качестве советника по использованию пенициллина. [149] [150] Флори прибыл в Австралию в августе 1944 года, где его встретили как героя, [151] [152] [153] и получил степень доктора медицины (MD) от Университета Аделаиды. [154]
Принимая степень, он резюмировал свою собственную карьеру и говорил о необходимости облегчить проведение исследований в Австралии. [155] Флори встретился с Блэми; двое мужчин хорошо поладили и проболтали несколько часов. Это закончилось тем, что Блэми убедился, что Флори был тем человеком, который возглавит проект, задуманный Блэми: медицинский научно-исследовательский институт в Канберре , столице страны. Блэми представил свое предложение Кертину 24 октября. Оно было быстро одобрено, но Кертин заболел и умер в июле 1945 года. [156]
Флори обнаружил, что производство пенициллина уже ведется в Австралии в лабораториях Commonwealth Serum Laboratories (CSL) в Мельбурне. В 1943 году военный кабинет согласился производить пенициллин в Австралии, и полковник Э. В. (Билл) Кио , директор по гигиене и патологии армии, поручил капитану Персивалю Базели и лейтенанту Х. Х. Кретчмару создать производственное предприятие. Они посетили Пеорию и получили культуры пенициллина от Когхилла. Первый пенициллин австралийского производства начал поступать в войска в Новой Гвинее в декабре 1943 года. [157] [158] Флори был полон похвал за их достижение, но обеспокоен тем, что они обратились за советом к американцам, а не к нему. «Разве я не австралиец?» — спросил он Кио. «Разве я не играл в этом ведущую роль?» [159]
Флори вернулся в Великобританию в октябре 1944 года, [160] забрав своих детей из Фултона по дороге. [161] Он был произведен в рыцари-бакалавры 8 июня 1944 года и награжден королем Георгом VI в Букингемском дворце 4 июля 1944 года. [162] Он разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1945 году с Эрнстом Борисом Чейном и Александром Флемингом. [163] Флеминг первым наблюдал антибиотические свойства плесени, из которой производится пенициллин, но именно Чейн и Флори разработали на ее основе полезное лечение. [164] Флори утверждал, что проект по созданию пенициллина изначально был обусловлен научными интересами, и что медицинское открытие было бонусом. [165] Нейробиолог У. Максвелл Коуэн заметил, что:
Флеминг был первым, кого спас Флори. Без работы Флори он бы вошел в историю как несколько эксцентричный микробиолог. [166]
Флори всегда настаивал на том, что разработка пенициллина была командной работой и что он получил больше признания, чем заслуживал, но сама команда была его творением. [167] Филантроп лорд Наффилд предложил Флори 50 000 фунтов стерлингов (что эквивалентно 2 726 000 фунтов стерлингов в 2023 году) в качестве личного подарка; Флори попросил его вместо этого использовать эти деньги для учреждения исследовательских стипендий в Школе сэра Уильяма Данна. Первыми бенефициарами стали Абрахам, Хитли и Сандерс. Когда Фонд Альберта и Мэри Ласкер спросил, может ли он вознаградить его, как и сотрудников в Пеории, он организовал памятный розарий с мемориальным камнем в честь Абрахама, Чейна, Флетчера, его самого, Этель Флори, Гарднера, Дженнингса, Орр-Юинга и Сандерса. [168]
После окончания войны Флори руководил своей командой в Школе сэра Уильяма Данна по исследованию антибиотических веществ, вырабатываемых растениями и микроорганизмами. Они изучали клавиформин, проактиномицин, гельволовую кислоту, микофеноловую кислоту , гирсутовую кислоту, бацитрацин и микрококцин. В 1949 году они опубликовали «Антибиотики: обзор пенициллина, стрептомицина и других антимикробных веществ из грибов, актиномицетов, бактерий и растений» , массивный двухтомный труд. Флори также редактировал «Лекции по общей патологии» , которые были опубликованы в 1954 году. [2] [169] Чейн ушел в 1948 году, но Гай Ньютон присоединился к команде вместо него в качестве биохимика. Финансовая поддержка пришла от Медицинского исследовательского совета, Фонда Альберта и Мэри Ласкер и американских фармацевтических компаний. [169]
В сентябре 1953 года Ньютон и Абрахам выделили кристаллический цефалоспорин С из грибка, первоначально выделенного Джузеппе Бротцу на Сардинии, [170] и обнаружили, что он обладает антибиотическими свойствами. [169] [171] Их первоначальная оценка антибиотической активности цефалоспорина С показала, что она была низкой, поэтому Абрахам отправил Флори, который был в Австралии, письмо с вопросом, следует ли продолжать исследования. Флори увидел интеллектуально сложное направление исследований и сказал им продолжать. Они обнаружили, что он устойчив к пенициллиназе, вырабатываемой грамположительными бактериями . Вернувшись в Оксфорд, Флори и Дженнингс провели серию экспериментов, которые определили, что он не токсичен для мышей, но может защитить их от стрептококков и стафилококков, вырабатывающих пенициллиназу. Команда Оксфорда проанализировала химические свойства кольцевой системы цефалоспорина , открыв дверь к производству полусинтетических цефалоспоринов, созданных путем замены боковых цепей , как это было сделано с пенициллином для создания полусинтетических пенициллинов. [169] [172] «Все, кого я спрашивал об участии в разработке цефалоспорина С, — сообщал научный писатель Дэвид Уилсон, — когда их спрашивали, был ли один человек ответственным за поддержание проекта, они отвечали: «Флори»». [173]
Разногласия по поводу того, что британские фирмы должны были платить роялти американским за использование методов глубокого погружения, разработанных в Соединенных Штатах для производства пенициллина, когда пенициллин считался британским нововведением, привели к созданию Национальной корпорации по исследованиям и разработкам (NRDC) в июне 1948 года. Оксфордская группа запатентовала свою работу по цефалоспоринам и передала патенты NRDC. К 1978 году ежегодные мировые продажи цефалоспоринов составили более 600 000 фунтов стерлингов (что эквивалентно 4 348 000 фунтов стерлингов в 2023 году), а NRDC получала 100 000 фунтов стерлингов (что эквивалентно 725 000 фунтов стерлингов в 2023 году) в год в виде роялти. Флори получал 0,5-процентную долю в последние два года своей жизни. [174]
В первоначальном проекте города Канберра архитектор Уолтер Берли Гриффин предусмотрел университет и выделил для него землю у подножия горы Блэк-Маунтин , где он в конечном итоге и будет построен. [175] Сэр Дэвид Риветт возглавил комитет, созданный для исследования предлагаемого медицинского научно-исследовательского института, его стоимости и того, как он повлияет на существующие и предлагаемые учреждения. Флори отправил Риветту 19-страничное предложение 7 апреля 1945 года. Флори предполагал создать в Австралии орган финансирования, аналогичный Медицинскому исследовательскому совету в Великобритании. Институт будет возглавляться директором и иметь около сотни сотрудников, что, по его подсчетам, обойдется примерно в 100 000 фунтов стерлингов (что эквивалентно 5 451 000 фунтов стерлингов в 2023 году). Его оценка стоимости здания была слишком низкой; Флори подсчитал, что 240 000 фунтов стерлингов (что эквивалентно 13 082 000 фунтов стерлингов в 2023 году) будет достаточно для здания для 60 исследователей, но в конечном итоге это будет стоить почти в четыре раза дороже. [176]
Закон об Австралийском национальном университете получил королевское одобрение 1 августа 1946 года. [177] Закон создал Австралийский национальный университет (ANU) и дал медицинскому научно-исследовательскому институту название « Школа медицинских исследований Джона Кертина ». [178] HC «Nugget» Coombs , экономист и глава Департамента послевоенной реконструкции , сопровождал премьер-министра Бена Чифли во время официального визита в Великобританию в качестве его главного советника. Кумбс встретился с Флори в Оксфорде в мае 1946 года. Они согласились, что успех нового университета будет зависеть от качества преподавательского состава, которого они смогут привлечь, и он хотел, чтобы четыре выдающихся учёных возглавили четыре исследовательские школы: Флори по медицине, Марк Олифант по физике, Кит Хэнкок по истории и Рэймонд Уильям Фирт по тихоокеанским исследованиям. Каждый получил официальное приглашение в апреле 1947 года, и их пригласили приехать в Канберру для консультаций в декабре 1947 года и январе 1948 года. Они должны были составить академический консультативный комитет, за который им должны были платить £250 (эквивалент $40,483 в 2022 году) плюс £200 (эквивалент $32,387 в 2022 году) на расходы в год. Поскольку все они находились в Великобритании, был открыт лондонский офис университета для обеспечения связи. [179] [180]
Флори так и не переехал в Канберру, но он принял должность исполняющего обязанности директора Школы медицинских исследований Джона Кертина на пятилетний срок, начинающийся в мае 1948 года, чтобы основать ее. [181] Брайан Льюис был назначен университетским архитектором, но Флори нанял Стивена Уэлша, профессора архитектуры Шеффилдского университета. [182] Оснащение научного здания пятью лабораториями, полными новейшего специализированного оборудования мирового класса, такого как шкафы биологической безопасности , холодильные камеры, стерилизаторы и инкубаторы, никогда не было дешевым или простым в относительно отдаленном месте, таком как Канберра, и большую часть оборудования приходилось оплачивать дефицитными долларами США. [178] [183]
Кабинет министров одобрил строительство здания площадью 50 000 квадратных футов (4600 м 2 ) по цене 3 фунта стерлингов за квадратный фут в 1947 году (что эквивалентно 458 долларам США в 2022 году), но проект, согласованный Флори и Сандерсом, представлял собой здание площадью 235 000 квадратных футов (21 800 м 2 ) по цене 4 фунта стерлингов за квадратный фут. [184] В 1950 году Кабинет министров одобрил строительство здания на сумму 810 000 фунтов стерлингов (что эквивалентно 47 137 000 долларов США в 2022 году) и 200 000 фунтов стерлингов (что эквивалентно 11 639 000 долларов США в 2022 году) на оборудование. [185] Люди также были важны, и Флори имел довольно свободные руки при найме своих профессоров. Он нанял Хью Эннора в качестве профессора биохимии, Эдриана Альберта в качестве профессора медицинской химии и Фрэнка Феннера в качестве профессора микробиологии. [186] А. Ф. Банкер был назначен управляющим лабораторией, и он оборудовал здание. [185]
Флори посетил Канберру в марте 1953 года, но он ясно дал понять, что не желает продолжать исполнять обязанности директора Школы медицинских исследований Джона Кертина, ни занимать должность директора, хотя он неохотно согласился продолжить работу в качестве советника. [187] Он был пессимистичен в отношении проекта, написав домой Дженнингсу, что «будет чудом, если этому месту удастся придать настоящую университетскую атмосферу». [187] К этому времени проект оказался под угрозой; в то время как премьер-министр Роберт Мензис поддерживал его, фракция в Кабинете министров во главе с Ричардом Кейси и Уилфридом Кентом Хьюзом — нет; они были огорчены тем, что он был назван в честь человека, которого они презирали, и что он называл себя школой, хотя не готовил врачей. Изменение названия требовало внесения поправок в закон, но этого не произошло. В ноябре 1953 года Флори сообщили, что работы будут идти по плану. [188]
27 марта 1958 года Флори торжественно открыл Школу медицинских исследований Джона Кертина и получил почетную степень доктора наук вместе с сэром Норманом Греггом . На церемонии присутствовали Мензис, Кумбс, Эннор и семья Кертина. [189] Это был не конец сотрудничества Флори с ANU. В 1964 году он принял роль канцлера , [190] которую он занимал с 1965 года до своей смерти в 1968 году. [191]
Одним из самых престижных учреждений в Великобритании было Королевское общество . Мелланби выдвинул имя Флори для членства в 1937 году, но в то время оно принимало только двадцать новых членов каждый год. Он был избран членом в 1941 году. Королевское общество управлялось советом из двадцати одного члена, и Флори был членом совета с 1942 по 1943 год, и снова с 1951 по 1953 год, когда он был вице-президентом. Он получил Королевскую медаль Королевского общества в 1951 году и медаль Копли в 1957 году. По обычаю, президент Королевского общества занимал этот пост в течение пяти лет, и должность чередовалась между математическими и физическими науками, а также биологическими науками, поэтому Флори имел право быть избранным в 1960 году. Поскольку президент был публичной фигурой, его личная жизнь должна была быть безупречной, что было больным вопросом из-за его отношений с Маргарет Дженнингс. [192] [193]
.jpg/1280px-The_Royal_Society_(geograph_5899669).jpg)
Флори стал президентом Королевского общества 30 ноября 1960 года. [192] [194] С 1873 года Королевское общество занимало Burlington House . Хотя в нем были роскошный зал заседаний и зал заседаний совета, административный персонал, численность которого в 1960 году составляла около семидесяти человек, работал в стесненных условиях в неудобных для доступа офисах на чердаке и в подвале. Флори решил поискать лучшее жилье. [195]
В декабре 1960 года Флори проинформировали, что планы по строительству нового здания для Министерства иностранных дел в Carlton House Terrace провалились, и что комиссары по делам королевского имущества предположили, что это помещение может подойти для штаб-квартиры культурных организаций. Флори осмотрел собственность и подал официальную заявку на занятие четырех домов на участке, с номеров 6 по 9. Флори собрал необходимые деньги для реализации видения интерьеров архитектора сэра Уильяма Холфорда . В то время как правительство оплачивало аренду и содержание помещений Королевского общества, около 45 000 фунтов стерлингов в 1963 году (что эквивалентно 1 190 000 фунтов стерлингов в 2023 году), ремонт и переделки были за счет Королевского общества и в конечном итоге составили около 850 000 фунтов стерлингов (что эквивалентно 22 482 000 фунтов стерлингов в 2023 году). Переезд не был завершен в течение срока полномочий Флори; Новое здание было открыто королевой Елизаветой II 21 ноября 1967 года. [192] [196]
Флори придерживался более прогрессивных и интернационалистских взглядов на Королевское общество. Он принимал Юрия Гагарина на обеде в Burlington House и возглавлял визиты Королевского общества в Россию в 1965 и 1967 годах. Он видел, что будущее Великобритании заключается в том, чтобы стать частью Европейского экономического сообщества , и установил связи с Европейской организацией по ядерным исследованиям (CERN), Европейской организацией по молекулярной биологии (EMBO) и Европейской организацией по космическим исследованиям (ESRO). [197] В 1959 году Королевское общество предоставило только одну исследовательскую стипендию — профессорскую должность Фулертона, но в 1961 году по его предложению была создана исследовательская профессорская должность Генри Дейла для исследователей в области физиологии и фармакологии. Государственное финансирование было предоставлено для создания еще трех профессорских должностей в 1964 году и еще двух в 1967 году. Отражая его попытку идти в ногу со временем, была создана кафедра социальных наук и были учреждены две новые серии лекций — по технологиям и поведенческим наукам. Осознавая острую опасность перенаселения, которую могли вызвать спасающие жизни препараты, которые он создал, он создал группу по изучению населения и в 1967 году стал президентом Ассоциации планирования семьи . [192]
Когда Флори приблизился к шестидесятилетнему возрасту, ему предстоял обязательный выход на пенсию. Ему пришлось освободить университетский дом, который он занимал с 1935 года, который впоследствии был снесен, а на его месте возвели новую школу. Он купил участок земли в Марстоне, Оксфорд , и построил на нем дом. [198] Не успели они переехать, как Флори принял должность проректора Королевского колледжа в Оксфорде , на которую он был избран 25 июня 1962 года, [199] и переехал в апартаменты проректора. Это означало отказ от своего кресла в Школе сэра Уильяма Данна. [200] Его сменил Генри Харрис , австралийский ученый, которого Флори пригласил учиться в Школе сэра Уильяма Данна в 1952 году по стипендии Австралийского национального университета. [201] Флори был первым проректором колледжа Квинс, не имевшим ранее связи с колледжем в качестве студента, аспиранта или научного сотрудника, и первым ученым. [199] [202] Роль была тесно связана с академическим учреждением, которое он критиковал, [203] но он мог оставаться до 1971 года, жилье предоставлялось вместе с экономкой, и он мог использовать его удобства для развлечения приезжих ученых и высокопоставленных лиц. Флори установил лифт, чтобы Этель и ему было легче добираться до спален наверху. [200]
.jpg/1280px-The_Florey_Building_(3415375924).jpg)
Основываясь на собственном опыте стипендиата Родса, Флори создал версию для европейских студентов. Европейская программа студенческого образования предоставляла поддержку выпускникам из одиннадцати западноевропейских и скандинавских стран с ежегодной стипендией в размере 1100 фунтов стерлингов (что эквивалентно 23 000 фунтов стерлингов в 2023 году) в течение двух лет. Флори собрал деньги на девять стипендий. Флори не дожил до первой стипендии, присужденной в 1969 году, и без него дополнительное финансирование не поступало, а деньги были исчерпаны к 1980 году. К тому времени 76 студентов воспользовались программой, и они опубликовали 15 книг и 250 статей в рецензируемых журналах. [204]
Во время его пребывания на посту ректора была реализована крупная строительная программа, призванная обеспечить достаточное количество жилья для всех студентов, чтобы они могли провести в общежитии не менее двух лет. Она включала три проекта, самым крупным из которых был личный проект Флори: строительство нового здания на реке Черуэлл в Сент-Клементс, Оксфорд . Стоимость была существенной — только цена покупки участка составила 500 000 фунтов стерлингов (что эквивалентно 13 225 000 фунтов стерлингов в 2023 году), — но Флори привык привлекать большие суммы денег. Здание было спроектировано британским архитектором сэром Джеймсом Стерлингом . Флори умер в тот день, когда планировалось начать строительные работы. Когда здание открылось в 1971 году, его назвали зданием Флори в его честь. [205] [206] В честь Флори были названы также здания в Аделаиде, [207] Мельбурне, [208] и Канберре, [209] где его отреставрированное оригинальное здание Медицинской школы Джона Кертина было переименовано в здание Флори в 2015 году. [210]
Здоровье Этель Флори ухудшилось. У нее была гипертония , проблемы с дыханием и сердцем, и она ходила с палочкой. Она еще раз ездила в Австралию в 1965 году, чтобы читать лекции о пенициллине, но потеряла сознание в Канберре и была госпитализирована в Сиднее. Она достаточно поправилась, чтобы вернуться в Оксфорд. Когда она узнала, что ее сын Чарльз женится в доме Фултона в Нью-Хейвене в 1966 году, она захотела присутствовать. Флори отказалась платить за это; если бы она потеряла сознание в Соединенных Штатах, стоимость медицинской помощи была бы астрономической. Роберт Уэбб, американский друг со времен Кембриджа, организовал страховое покрытие на сумму 5000 долларов США (что эквивалентно 47 000 долларов США в 2023 году), чтобы позволить ей присутствовать. [211] [212] Она умерла в Оксфорде 10 октября 1966 года. [2] [213]
6 июня 1967 года Флори женился на Маргарет Дженнингс в Старом регистрационном офисе в Сент-Джайлсе, Оксфорд , на церемонии, которая была намеренно проведена как можно тише. Единственными другими присутствующими были Джим Кент и Сесилия Литтл, экономка Дженнингс, которые выступили в качестве свидетелей. Было небольшое празднование в комнатах Флори в Королевском колледже, и они провели медовый месяц на Карибах, прежде чем посетить Фултон в Нью-Хейвене. [214] [215]
.jpg/1280px-Howard_Florey_1960_(cropped).jpg)
Флори был награжден премией Кэмерона по терапии Эдинбургского университета и медалью Листера в 1945 году за вклад в хирургическую науку. [216] Соответствующая речь Листера, произнесенная в Королевском колледже хирургов Англии позднее в том же году, называлась «Использование микроорганизмов в терапевтических целях». [217] Он был удостоен многих почетных степеней от британских и зарубежных университетов, [218] включая Университет Сан-Паулу в Бразилии. [219] Он выиграл Золотую медаль Королевского медицинского общества в 1947 году . [220] Он стал командиром французского Почетного легиона в 1946 году и был награжден Американской медалью за заслуги в 1948 году и медалью Джеймса Смитсона в 1965 году. [218] [221]
Флори был избран в Национальную академию наук США и Американское философское общество в 1963 году, [222] [223] а в следующем году был избран в Американскую академию искусств и наук . [224] Он стал почетным членом Королевского колледжа хирургов в 1961 году . [192]
4 февраля 1965 года Флори был создан пожизненным пэром и стал бароном Флори из Аделаиды в Содружестве Австралии и Марстона в городе Оксфорд. [225] Это была более высокая честь, чем рыцарство, присужденное сэру Александру Флемингу, и это признавало монументальную работу, проделанную Флори, сделав пенициллин доступным в достаточных количествах для спасения миллионов жизней. Он был официально представлен Палате лордов в апреле, спонсируемой лордом Коттеслоу , братом Маргарет Дженнингс, и лордом Адрианом , одним из предшественников Флори на посту президента Королевского общества. 15 июля 1965 года он был назначен членом Ордена за заслуги . [226] [227]
Флори опубликовал свою последнюю научную работу, написанную в соавторстве с Дженнингсом, в 1967 году. [228] Он написал или был соавтором более двухсот работ. [2] Он умер у себя дома в апартаментах ректора от застойной сердечной недостаточности 21 февраля 1968 года. [229] [230] [214] Хотя Флори был агностиком, [231] похоронная служба прошла в приходской церкви Св. Николая в Марстоне. Мемориальная доска была размещена на внешней стене около входа; церковь отказалась разрешить разместить ее внутри, потому что Флори был слишком откровенен в своем неверии. На более крупной службе в Вестминстерском аббатстве в Лондоне присутствовало около 500 человек. [214] [232] [233] Его останки были кремированы. [2]
В 1980 году леди Гамильтон Фэрли, вдова сэра Нила Гамильтона Фэрли, начала кампанию за установку мемориала Флори в Лондоне. Премьер Южной Австралии Дэвид Тонкин согласился предоставить южноавстралийский мрамор для мемориального камня. Скульптору из Южной Австралии Полу Траппе было поручено выгравировать его по проекту Джона Питерса. Камень размером 60 на 90 сантиметров (24 на 35 дюймов) был доставлен в Лондон Королевскими австралийскими военно-воздушными силами и открыт леди (Маргарет) Флори 2 ноября 1981 года. [234] [235] Надпись на камне гласит:
В память о
ГОВАРДЕ УОЛТЕРЕ БЭРОНЕ ФЛОРИ ОМ
Его видение, лидерство и исследования сделали пенициллин доступным человечеству.
Родился в Аделаиде в 1898 году Умер в Оксфорде в 1968 году [236]
Портрет Флори появлялся на австралийской пятидесятидолларовой купюре в течение 22 лет с 1973 по 1995 год. На купюре также были изображены Школа патологии сэра Уильяма Данна, Penicillin notatum , мыши, используемые в экспериментах с пенициллином, колонии плесени, подавляющие рост бактерий на чашке Петри , и метод анализа Хитли. [237] [238]
Улица Флори Драйв и пригород Флори на Австралийской столичной территории [ 239], Институт неврологии и психического здоровья Флори при Мельбурнском университете , Виктория [240], отделение Флори Королевской больницы Беркшира в Рединге, Беркшир [ 241], Институт Флори по взаимодействию хозяина и патогена при Шеффилдском университете [ 242] и лекционный зал в медицинской школе Университета Аделаиды названы в его честь. [243] Избирательный округ Флори , одномандатный избирательный округ для Палаты собрания Южной Австралии , также назван в его честь. [244]
Было подсчитано, что разработка пенициллина спасла более 80 миллионов жизней. [245]
Penicillin: The Magic Bullet — австралийский фильм 2006 года, написанный Гордоном Гленном и профинансированный Film Finance Corporation и Arcimedia Productions совместно с Film Victoria . [246] Breaking The Mould — историческая драма 2009 года, рассказывающая историю разработки пенициллина в 1930-х и 1940-х годах группой учёных в Оксфорде во главе с Флори в Школе патологии Уильяма Данна. В фильме снимались Доминик Уэст в роли Флори, Денис Лоусон в роли Флеминга и Оливер Димсдейл в роли Чейна; сценарий написала Кейт Брук , а режиссёром стал Питер Хоар . [247] [248]
