Реактив Гриньяра

Металлоорганические соединения, используемые в органическом синтезе

Обычно реактивы Гриньяра записываются как R-Mg-X, но на самом деле центр магния(II) является тетраэдрическим при растворении в растворителях на основе Льюиса , как показано здесь для бис-аддукта метилмагнийхлорида и ТГФ.

Реактивы Гриньяра или соединения Гриньяра — это химические соединения с общей формулой R−Mg−X , где X — галоген , а R — органическая группа , обычно алкильная или ариловая . Два типичных примера — метилмагнийхлорид Cl−Mg−CH3 _и фенилмагнийбромид ( C6H5 _{) −Mg} −Br . Они являются подклассом магнийорганических соединений .

Соединения Гриньяра являются популярными реагентами в органическом синтезе для создания новых связей углерод-углерод . Например, при реакции с другим галогенированным соединением R'−X' в присутствии подходящего катализатора они обычно дают R−R' и галогенид магния MgXX' в качестве побочного продукта; и последний нерастворим в обычно используемых растворителях. Кроме того, реагенты Гриньяра могут реагировать с реагентом Кормаса-Гризиуса с образованием высокоэлектрофильного бензольного кольца. Эта реакция канонически известна как схема реакции GGCG (Гриньяр-Гризиус-Кормас-Гилман). В этом аспекте они похожи на литийорганические реагенты .

Реактивы Гриньяра редко выделяют в виде твердых веществ. Вместо этого они обычно обрабатываются как растворы в растворителях, таких как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, с использованием безвоздушных методов . Реактивы Гриньяра представляют собой комплекс с атомом магния, связанным с двумя эфирными лигандами , а также галогенидными и органильными лигандами.

Открытие реакции Гриньяра в 1900 году было отмечено Нобелевской премией, присужденной Виктору Гриньяру в 1912 году.

Синтез

Из металлического магния

Традиционно реактивы Гриньяра готовятся путем обработки органического галогенида (обычно броморганического) металлическим магнием. Эфиры требуются для стабилизации магнийорганического соединения . Вода и воздух, которые быстро разрушают реагент протонолизом или окислением, исключаются. ^[1] Хотя реагенты по-прежнему должны быть сухими, ультразвук может позволить реактивам Гриньяра образовываться во влажных растворителях, активируя магний таким образом, что он потребляет воду. ^[2]

Как это обычно бывает в реакциях с участием твердых веществ и раствора, образование реактивов Гриньяра часто подвергается индукционному периоду . На этом этапе пассивирующий оксид магния удаляется. После этого индукционного периода реакции могут быть сильно экзотермичными . Эту экзотермичность необходимо учитывать при масштабировании реакции от лабораторного до производственного предприятия. ^[3] Большинство органогалогенидов будут работать, но связи углерод-фтор , как правило, нереакционноспособны, за исключением специально активированного магния (через металлы Рике ).

Магний

Обычно реакция образования реактивов Гриньяра включает использование магниевой ленты. Весь магний покрыт пассивирующим слоем оксида магния , который ингибирует реакции с органическим галогенидом. Было разработано много методов для ослабления этого пассивирующего слоя, тем самым подвергая высокореактивный магний воздействию органического галогенида. Механические методы включают дробление кусков Mg in situ, быстрое перемешивание и обработку ультразвуком . ^[4] Йод , йодистый метил и 1,2-дибромэтан являются обычными активирующими агентами. Использование 1,2-дибромэтана выгодно, поскольку его действие можно контролировать путем наблюдения за пузырьками этилена . Кроме того, побочные продукты безвредны:

Mg + _BrC2H4Br → C2H4 + _{MgBr2​​​}

Количество Mg, потребляемое этими активаторами, обычно незначительно. Небольшое количество хлорида ртути амальгамирует поверхность металла, повышая его реакционную способность. Добавление предварительно сформированного реактива Гриньяра часто используется в качестве инициатора.

Специально активированный магний, такой как магний Рике , обходит эту проблему. ^[5] Оксидный слой также можно разрушить с помощью ультразвука, используя перемешивающий стержень, чтобы соскоблить окисленный слой, ^[6] или добавив несколько капель йода или 1,2-дииодэтана . Другой вариант — использовать сублимированный магний или антрацен магния . ^[7]

«Рике магний » получают путем восстановления безводного хлорида магния калием :

MgCl2 + 2К _→ Mg + 2KCl

Механизм

С точки зрения механизма реакция протекает посредством передачи одного электрона : ^{[8] [9] [10]}

$${\displaystyle {\begin{aligned}{\ce {R-X{}+Mg}}&\longrightarrow {\ce {[R-X^{\bullet }]^{-}{}+[Mg^{\bullet }]+}}\\{\ce {[R-X^{\bullet }]-}}&\longrightarrow {\ce {R^{\bullet }{}+X-}}\\{\ce {R^{\bullet }{}+[Mg^{\bullet }]+}}&\longrightarrow {\ce {R-Mg+}}\\{\ce {R-Mg+{}+X-}}&\longrightarrow {\ce {R-MgX}}\end{aligned}}}$$

Реакция переноса Mg (обмен галогена и Mg)

Альтернативное приготовление реактивов Гриньяра включает перенос Mg из предварительно сформированного реактива Гриньяра в органический галогенид. Также используются другие магнийорганические реагенты. ^[11] Этот метод имеет то преимущество, что перенос Mg допускает многие функциональные группы. Иллюстративная реакция включает изопропилмагнийхлорид и арилбромид или иодиды: ^[12]

i -PrMgCl + ArCl → i -PrCl + ArMgCl

Из алкилцинковых соединений (восстановительныетрансметаллирование)

Еще один метод синтеза реактивов Гриньяра включает реакцию Mg с цинкорганическим соединением . Этот метод использовался для получения реактивов Гриньяра на основе адамантана , которые из-за побочных реакций CC-связывания трудно получить обычным методом из алкилгалогенида и Mg. Восстановительное трансметаллирование достигает: ^[13]

AdZnBr + Mg → AdMgBr + Zn

Тестирование реактивов Гриньяра

Поскольку реактивы Гриньяра очень чувствительны к влаге и кислороду, было разработано много методов для проверки качества партии. Типичные тесты включают титрование с весовыми, безводными протонными реагентами, например, ментолом в присутствии цветного индикатора. Взаимодействие реактива Гриньяра с фенантролином или 2,2'-бихинолином вызывает изменение цвета. ^[14]

Реакции реактивов Гриньяра

Как нуклеофилы

Реактивы Гриньяра реагируют с различными карбонильными производными. ^[15]

Реакции реактивов Гриньяра с карбонилами

Наиболее распространенным применением реактивов Гриньяра является алкилирование альдегидов и кетонов, т.е. реакция Гриньяра : ^[16]

Реакция CH ₃ C(=O)CH(OCH ₃ ) ₂ с H ₂ C=CHMgBr

Обратите внимание, что ацетальная функциональная группа (защищенный карбонил) не реагирует.

Такие реакции обычно включают в себя водную кислотную обработку, хотя этот шаг редко показан в схемах реакций. В случаях, когда реагент Гриньяра присоединяется к альдегиду или прохиральному кетону, модель Фелкина-Аня или правило Крама обычно могут предсказать, какой стереоизомер будет образован. С легко депротонируемыми 1,3- дикетонами и родственными кислотными субстратами реагент Гриньяра RMgX функционирует просто как основание, давая енолят -анион и высвобождая алкан RH.

Реактивы Гриньяра также реагируют со многими «карбонилподобными» соединениями и другими электрофилами:

Реакции реактивов Гриньяра с различными электрофилами

Реагенты Гриньяра являются нуклеофилами в нуклеофильных алифатических замещениях , например, с алкилгалогенидами на ключевом этапе промышленного производства напроксена :

Синтез напроксена

В реакции Брюйлянта нитрил может быть заменен нуклеофилом Гриньяра, а не Григаром, атакующим нитрил с образованием иминоструктуры. ^[17]

Реакции как основа

Реактивы Гриньяра служат основой для непротонных субстратов (эта схема не показывает условия обработки, которые обычно включают воду). Реактивы Гриньяра являются основными и реагируют со спиртами, фенолами и т. д., образуя алкоксиды (ROMgBr). Производное феноксида восприимчиво к формилированию параформальдегидом, образуя салициловый альдегид . ^[18]

Алкилирование металлов и металлоидов

Как и литийорганические соединения , реактивы Гриньяра полезны для образования связей углерод-гетероатом.

$${\displaystyle {\begin{matrix}{\ce {R4B-}}\\{\color {White}\scriptstyle {\ce {Et2O.BF3\ or\ NaBF4}}}{\Bigg \uparrow }\scriptstyle {\ce {Et2O.BF3\ or\ NaBF4}}\\{\ce {Ph2PR<-[{\ce {Ph2PCl}}]RMgX->[{\ce {Bu3SnCl}}]Bu3SnR}}\\{\color {White}\scriptstyle {\ce {B(OMe)3}}}{\Bigg \downarrow }\scriptstyle {\ce {B(OMe)3}}\\{\ce {RB(OMe)2}}\end{matrix}}}$$Реактивы Гриньяра реагируют со многими металлическими электрофилами. Например, они подвергаются трансметаллированию с хлоридом кадмия (CdCl ₂ ) с образованием диалкилкадмия : ^[19]

2RMgX + CdCl2 _→ R2Cd ₊ 2Mg(X)Cl

Равновесие Шленка

Большинство реакций Гриньяра проводятся в эфирных растворителях, особенно в диэтиловом эфире и ТГФ . Реагенты Гриньяра реагируют с 1,4-диоксаном , давая диорганомагнийсодержащие соединения и нерастворимый координационный полимер _MgX2 ( диоксан) ₂ и (R = органическая группа, X = галогенид):

2 RMgX + диоксан ⇌ R ₂ Mg + MgX ₂ (диоксан) ₂

Эта реакция использует равновесие Шленка , сдвигая его вправо.

Прекурсоры магнезиатов

Реактивы Гриньяра реагируют с литийорганическими соединениями с образованием атных комплексов (Bu = бутил): ^[20]

BuMgBr + 3 BuLi → LiMgBu ₃ + BuBr

Сочетание с органическими галогенидами

Реактивы Гриньяра обычно не реагируют с органическими галогенидами, в отличие от их высокой реакционной способности с другими основными галогенидами группы. Однако в присутствии металлических катализаторов реагенты Гриньяра участвуют в реакциях сочетания CC . Например, бромистый нонилмагний реагирует с метиловым эфиром п -хлорбензойной кислоты, давая п -нонилбензойную кислоту, в присутствии трис(ацетилацетонато)железа(III) (Fe(acac) ₃ ), после обработки NaOH для гидролиза эфира , как показано ниже . Без Fe(acac) ₃ реагент Гриньяра будет атаковать эфирную группу через арилгалогенид . ^[21]

Синтез 4-нонилбензойной кислоты с использованием реактива Гриньяра

Для связывания арилгалогенидов с арильными реагентами Гриньяра хорошим катализатором также является хлорид никеля в тетрагидрофуране (ТГФ). Кроме того, эффективным катализатором для связывания алкилгалогенидов является катализатор Гилмана тетрахлорокупрат лития ( Li ₂ CuCl ₄ ), приготовленный путем смешивания хлорида лития (LiCl) и хлорида меди(II) ( CuCl ₂ ) в ТГФ. Связывание Кумады-Корриу дает доступ к [замещенным] стиролам .

Окисление

Обработка реактива Гриньяра кислородом дает органопероксид магния. Гидролиз этого материала дает гидропероксиды или спирт. В этих реакциях участвуют радикальные промежуточные соединения.

$${\displaystyle {\begin{array}{lcrll}{\ce {{R-MgX}+O2->}}\ {\color {Red}{\ce {{R^{\bullet }}+[O2^{\bullet }]-}}}+{\ce {MgX+->}}&{\ce {R-O-O-MgX}}&{\color {Gray}+\ {\ce {H3O+}}}&{\ce {->{R-O-O-H}}}&{\color {Gray}+\ {\ce {{HO-MgX}+H+}}}\\&{\Bigg \downarrow }{\ce {R-MgX}}\\&{\ce {R-O-MgX}}&{\color {Gray}+\ {\ce {H3O+}}}&{\ce {->{R-O-H}}}&{\color {Gray}+\ {\ce {{HO-MgX}+H+}}}\\\end{array}}}$$

Простое окисление реактивов Гриньяра с получением спиртов имеет небольшое практическое значение, поскольку выходы обычно плохие. Напротив, двухступенчатая последовательность через боран ( см. выше ), который затем окисляется до спирта перекисью водорода, имеет синтетическую полезность.

Синтетическая полезность окислений Гриньяра может быть увеличена путем реакции реагентов Гриньяра с кислородом в присутствии алкена до этиленового расширенного спирта . ^[22] Эта модификация требует арильных или винильных реактивов Гриньяра. Добавление только реактива Гриньяра и алкена не приводит к реакции, демонстрирующей, что присутствие кислорода является существенным. Единственным недостатком является требование по крайней мере двух эквивалентов реактива Гриньяра, хотя это можно частично обойти, используя двойную систему Гриньяра с дешевым восстанавливающим реактивом Гриньяра, таким как бромистый н-бутилмагний.

Пример окисления кислорода Гриньяром

Устранение

В синтезе олефинов по Борду добавление магния к некоторым β-галогенэфирам приводит к реакции элиминирования в алкен. Эта реакция может ограничить полезность реакций Гриньяра.

Синтез олефинов Борда, X = Br, I, M = Mg, Zn

Промышленное использование

Пример реакции Гриньяра является ключевым этапом в (нестереоселективном) промышленном производстве тамоксифена ^[23] (в настоящее время используется для лечения рака молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов у женщин): ^[24]

Производство тамоксифена

Смотрите также

• Дибутилмагний
• база Хаузера

Галерея

• 
  Магниевую стружку помещают в колбу.
• 
  Добавляют тетрагидрофуран и небольшой кусочек йода.
• 
  При нагревании добавляют раствор алкилбромида.
• 
  После завершения добавления смесь некоторое время нагревают.
• 
  Образование реактива Гриньяра завершено. Небольшое количество магния все еще остается в колбе.
• 
  Приготовленный таким образом реактив Гриньяра охлаждают до 0°C перед добавлением карбонильного соединения. Раствор становится мутным, так как реактив Гриньяра выпадает в осадок.
• 
  К реактиву Гриньяра добавляют раствор карбонильного соединения.
• 
  Раствор нагревают до комнатной температуры. На этом реакция завершается.

Ссылки

1. Goebel, MT; Marvel, CS (1933). «Окисление реактивов Гриньяра». Журнал Американского химического общества . 55 (4): 1693–1696. doi :10.1021/ja01331a065.
2. Смит, Дэвид Х. (1999). «Реакции Гриньяра во «мокром» эфире». Журнал химического образования . 76 (10): 1427. Bibcode : 1999JChEd..76.1427S. doi : 10.1021/ed076p1427.
3. Филип Э. Ракита (1996). "5. Методы безопасного обращения с реактивами Гриньяра промышленного масштаба" ( отрывок из Google Books ) . В Гари С. Сильвермане; Филип Э. Ракита (ред.). Справочник по реактивам Гриньяра . CRC Press . стр. 79–88. ISBN 0-8247-9545-8.
4. Смит, Дэвид Х. (1999). «Реакции Гриньяра во «мокром» эфире». Журнал химического образования . 76 (10): 1427. Bibcode : 1999JChEd..76.1427S. doi : 10.1021/ed076p1427.
5. Rieke, RD (1989). «Получение металлоорганических соединений из высокореакционных металлических порошков». Science . 246 (4935): 1260–1264. Bibcode :1989Sci...246.1260R. doi :10.1126/science.246.4935.1260. PMID  17832221. S2CID  92794.
6. Клейден, Джонатан; Гривз, Ник (2005). Органическая химия . Оксфорд: Oxford Univ. Press. С. 212. ISBN 978-0-19-850346-0.
7. Уэйкфилд, Бэзил Дж. (1995). Магнийорганические методы в органической химии . Academic Press. стр. 21–25. ISBN 0080538177.
8. Гарст, Дж. Ф.; Унгвари, Ф. «Механизм образования реагента Гриньяра». В Реактивы Гриньяра ; Ричи, Р. С., Ред.; John Wiley & Sons: Нью-Йорк, 2000; стр. 185–275. ISBN 0-471-99908-3 . 
9. Продвинутая органическая химия Часть B: Реакции и синтез FA Carey, RJ Sundberg 2-е изд. 1983. Страница 435
10. Гарст, Дж. Ф.; Сориага, М. П. «Формирование реагента Гриньяра», Coord. Chem. Rev. 2004 , 248, 623 - 652. doi:10.1016/j.ccr.2004.02.018.
11. Arredondo, Juan D.; Li, Hongmei; Balsells, Jaume (2012). «Получение t-бутил-3-бром-5-формилбензоата посредством селективных реакций обмена металл-галоген». Organic Syntheses . 89 : 460. doi : 10.15227/orgsyn.089.0460 .
12. Кнохель, П.; Доул, В.; Гоммерманн, Н.; Кнайзель, ФФ; Копп, Ф.; Корн, Т.; Сапунцис, И.; Ву, В.А. (2003). «Высокофункциональные магнийорганические реагенты, полученные методом галоген-металлообмена». Angewandte Chemie, международное издание . 42 (36): 4302–4320. дои : 10.1002/anie.200300579. ПМИД  14502700.
13. Армстронг, Д.; Таулладж, Ф.; Сингх, К.; Мираби, Б.; Лоу, А. Дж.; Фекл, У. (2017). «Адамантильные металлические комплексы: новые пути к адамантильным анионам и новым трансметаллированиям». Dalton Transactions . 46 (19): 6212–6217. doi :10.1039/C7DT00428A. PMID  28443859.
14. Красовский, Аркадий; Кнохель, Пол (2006). "Удобный метод титрования металлоорганического цинка, магния Харшалади и реагентов лантаноидов". Синтез . 2006 (5): 890–891. doi :10.1055/s-2006-926345.
15. Генри Гилман и Р. Х. Кирби (1941). "Масляная кислота, α-метил-". Органические синтезы; Собрание томов , т. 1, стр. 361.
16. Хауган, Ярле Андре; Сонге, Пол; Рёмминг, Кристиан; Райз, Фроде; Хартсхорн, Майкл П.; Мерчан, Мануэла; Робинсон, Уорд Т.; Роос, Бьёрн О.; Валланс, Клэр; Вуд, Брайан Р. (1997). "Полный синтез апокаротиноидов C31-метилкетона 2: Первый полный синтез (3R)-триофаксантина" (PDF) . Acta Chemica Scandinavica . 51 : 1096–1103. doi : 10.3891/acta.chem.scand.51-1096 . Получено 26 ноября 2009 г. .
17. Agami, Claude; Couty, François; Evano, Gwilherm (2000). «Синтез α-замещенных аллиловых аминов с помощью модифицированной реакции Брюйланта». Organic Letters . 2 (14): 2085–2088. doi :10.1021/ol0059908. PMID  10891236.
18. Питерс, Д.Г.; Джи, К. (2006). «Многоступенчатый синтез для передовой лаборатории органической химии бакалавриата». Журнал химического образования . 83 (2): 290. Bibcode : 2006JChEd..83..290P. doi : 10.1021/ed083p290.
19. "Unit 12 Aldehydes, Ketones and Carboxylic Acids" (PDF) . Химия Часть II Учебник для XII класса . Том 2. Индия: Национальный совет по образовательным исследованиям и подготовке кадров. 2010. С. 355. ISBN 978-81-7450-716-7. Архивировано из оригинала (PDF) 20 сентября 2018 г. . Получено 9 марта 2019 г. .
20. Arredondo, Juan D.; Li, Hongmei; Balsells, Jaume (2012). «Получение t-бутил-3-бром-5-формилбензоата посредством селективных реакций обмена металл-галоген». Organic Syntheses . 89 : 460. doi : 10.15227/orgsyn.089.0460 .
21. А. Фюрстнер, А. Лейтнер, Г. Зайдель (2004). "4-нонилбензойная кислота". Органические синтезы . 81 : 33–42{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link).
22. Youhei Nobe; Kyohei Arayama; Hirokazu Urabe (2005). «Добавление реагентов Гриньяра к олефинам с помощью воздуха. Простой протокол для трехкомпонентного процесса сочетания с получением спиртов». J. Am. Chem. Soc. 127 (51): 18006–18007. doi :10.1021/ja055732b. PMID  16366543.
23. Ричи, Герман Гленн (2000). Реактивы Гриньяра: Новые разработки . Wiley. ISBN 0471999083.
24. Jordan VC (1993). «Четырнадцатая лекция памяти Гаддума. Современный взгляд на тамоксифен для лечения и профилактики рака груди». Br J Pharmacol . 110 (2): 507–17. doi :10.1111/j.1476-5381.1993.tb13840.x. PMC 2175926. PMID  8242225 . 

Дальнейшее чтение

• Ракита, Филип Э.; Сильверман, Гэри С., ред. (1996). Справочник по реактивам Гриньяра . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Марсель Деккер. ISBN 0-8247-9545-8.
• Мэри Макхейл, «Реакция Гриньяра», Connexions, http://cnx.org/content/m15245/1.2/. 2007.
• Знание Гриньяра: химия алкильных соединений с недорогими переходными металлами , Ларри Дж. Веструм, Fine Chemistry, ноябрь/декабрь 2002 г., стр. 10–13 [1]

Специализированная литература

• Rogers, HR; Hill, CL; Fujiwara, Y.; Rogers, RJ; Mitchell, HL; Whitesides, GM (1980). «Механизм образования реагентов Гриньяра. Кинетика реакции алкилгалогенидов в диэтиловом эфире с магнием». Журнал Американского химического общества . 102 (1): 217. doi :10.1021/ja00521a034.
• Де Бур, HJR; Аккерман, ОС; Бикельхаупт, Ф. (1988). «Карбанионы как промежуточные продукты синтеза реактивов Гриньяра». Энджью. хим. Межд. Эд . 27 (5): 687–89. дои : 10.1002/anie.198806871.
• Ван Клинк, GPM; де Бур, HJR; Шат, Г.; Аккерман, ОС; Бикельхаупт, Ф.; Спек, А. (2002). «Карбанионы как промежуточные соединения при образовании реактивов Гриньяра». Металлоорганические соединения . 21 (10): 2119–35. дои : 10.1021/om011083a. hdl : 1874/14334 . S2CID  94556915.
• Шао, И.; Лю, З.; Хуан, П.; Лю, Б. (2018). «Унифицированная модель образования реагента Гриньяра». Физическая химия Химическая физика . 20 (16): 11100–08. Bibcode :2018PCCP...2011100S. doi :10.1039/c8cp01031e. PMID  29620768.