stringtranslate.com

Паклитаксел

Паклитаксел , продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Таксол , представляет собой химиотерапевтический препарат , используемый для лечения рака яичников , рака пищевода , рака молочной железы , рака легких , саркомы Капоши , рака шейки матки и рака поджелудочной железы . [4] Его вводят внутривенно . [4] Существует также состав, связанный с альбумином . [4]

Общие побочные эффекты включают выпадение волос , угнетение функции костного мозга , онемение , аллергические реакции , мышечные боли и диарею . [4] Другие побочные эффекты включают проблемы с сердцем, повышенный риск инфекций и воспаление легких . [4] Существуют опасения, что использование во время беременности может вызвать врожденные дефекты . [5] [4] Паклитаксел относится к группе таксанов . [6] Он действует путем вмешательства в нормальную функцию микротрубочек во время деления клеток . [4]

Паклитаксел был выделен в 1971 году из тихоокеанского тиса и одобрен для медицинского использования в 1993 году. [7] [8] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [9] Его изготавливали из предшественников, а в последнее время и посредством клеточной культуры . [8]

Медицинское использование

Паклитаксел одобрен в Великобритании для лечения рака яичников, молочной железы, легких, мочевого пузыря , простаты , меланомы , пищевода и других типов солидных опухолей, а также саркомы Капоши . [10]

Он рекомендован в руководстве Национального института здравоохранения и передового опыта (NICE) от июня 2001 года для лечения немелкоклеточного рака легких у пациентов, не подходящих для радикального лечения, а также в качестве лечения первой и второй линии рака яичников. В сентябре 2001 года NICE рекомендовал паклитаксел для лечения распространенного рака молочной железы после неэффективности антрациклической химиотерапии , но его использование в качестве первой линии должно быть ограничено клиническими испытаниями. В сентябре 2006 года NICE рекомендовал не использовать паклитаксел при адъювантном лечении раннего рака молочной железы с поражением лимфоузлов. [11]

По состоянию на 2018 год он одобрен в США для лечения рака молочной железы, поджелудочной железы, яичников, саркомы Капоши и немелкоклеточного рака легких. [12] [13]

Подобные соединения

Связанный с альбумином паклитаксел (торговая марка Abraxane , также называемый наб-паклитаксел) представляет собой альтернативную форму, в которой паклитаксел связан с наночастицами альбумина . Большая часть клинической токсичности паклитаксела связана с растворителем Cremophor EL , в котором он растворяется при доставке. [14]

Компания Abraxis BioScience разработала Abraxane, в котором паклитаксел связан с альбумином , в качестве агента доставки, альтернативного часто используемому методу доставки токсичных растворителей. Он был одобрен FDA в январе 2005 года для лечения рака молочной железы после неэффективности комбинированной химиотерапии по поводу метастатического заболевания или рецидива в течение шести месяцев после адъювантной химиотерапии. [15] С тех пор он был одобрен для лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких, а также метастатической аденокарциномы поджелудочной железы . [16]

Синтетические подходы к производству паклитаксела привели к разработке доцетаксела . Доцетаксел имеет набор клинических применений, аналогичный паклитакселу, и продается под торговой маркой Таксотер.

Таксаны , в том числе паклитаксел, 10-деацетилбаккатин III , баккатин III , паклитаксел С и 7-эпипаклитаксел, были обнаружены в листьях и скорлупе лещины . [17] Обнаружение этих соединений в скорлупе, которая считается выброшенным материалом и массово производится многими предприятиями пищевой промышленности, представляет интерес для будущей доступности паклитаксела. [18]

Рестеноз

Паклитаксел применяют в качестве антипролиферативного средства для профилактики рестеноза (рецидивного сужения) коронарных и периферических стентов ; при локальной доставке к стенке артерии покрытие паклитакселом ограничивает рост неоинтимы (рубцовой ткани) внутри стентов. [19] Стенты с лекарственным покрытием паклитакселом для размещения в коронарных артериях продаются под торговой маркой Taxus компанией Boston Scientific в США. Также доступны стенты с лекарственным покрытием паклитакселом для установки в бедренно-подколенную артерию.

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты включают тошноту и рвоту, потерю аппетита , изменение вкуса , истончение или ломкость волос, боль в суставах рук или ног, продолжающуюся два-три дня, изменение цвета ногтей и покалывание в руках или ногах. пальцы ног. [20] Более серьезные побочные эффекты, такие как необычные синяки или кровотечения, боль, покраснение или отек в месте инъекции, ладонно-ногий синдром , изменение нормального режима работы кишечника более чем на два дня, лихорадка, озноб, кашель, боль в горле , затруднения. Также могут возникнуть глотание , головокружение, одышка , сильное истощение, кожная сыпь , покраснение лица , женское бесплодие из-за повреждения яичников и боль в груди . [20] Также может возникнуть нейропатия . [4]

Дексаметазон назначают перед инфузией паклитаксела для смягчения некоторых побочных эффектов. [21]

Ряд этих побочных эффектов связан с используемым наполнителем , Cremophor EL, полиоксиэтилированным касторовым маслом . Аллергия на циклоспорин , тенипозид и другие препараты, содержащиеся в полиоксиэтилированном касторовом масле, может увеличить риск побочных реакций на паклитаксел. [22]

Механизм действия

Комплекс субъединиц α, β тубулина и паклитаксела. Паклитаксел показан в виде желтой палочки.

Паклитаксел — один из нескольких цитоскелетных препаратов , воздействующих на тубулин . Клетки, обработанные паклитакселом, имеют дефекты сборки митотического веретена , сегрегации хромосом и деления клеток . В отличие от других препаратов, нацеленных на тубулин, таких как колхицин , которые ингибируют сборку микротрубочек , паклитаксел стабилизирует полимер микротрубочек и защищает его от разборки. Таким образом, хромосомы не могут достичь конфигурации метафазного веретена. Это блокирует прогрессирование митоза , а длительная активация митотической контрольной точки запускает апоптоз или возврат к G0-фазе клеточного цикла без клеточного деления. [23] [24]

Способность паклитаксела ингибировать функцию веретена обычно объясняется его подавлением динамики микротрубочек [25] , но другие исследования показали, что подавление динамики происходит при концентрациях ниже тех, которые необходимы для блокирования митоза. В более высоких терапевтических концентрациях паклитаксел, по-видимому, подавляет отслоение микротрубочек от центросом - процесс, который обычно активируется во время митоза. [26] Паклитаксел связывается с субъединицами бета-тубулина микротрубочек. [27]

Химия

Номенклатура паклитаксела построена на тетрациклическом скелете из 17 атомов. Всего имеется 11 стереоцентров. Активным стереоизомером является (-)-паклитаксел (показан здесь).

(1 S ,2 S ,3 R ,4 S ,7 R ,9 S ,10 S ,12 R ,15 S )-4,12-Диацетокси-15-{[(2 R ,3 S )-3-( бензоиламино)-2-гидрокси-3-фенилпропаноил]окси}-1,9-дигидрокси-10,14,17,17-тетраметил-11-оксо-6-оксатетрацикло[11.3.1.0~3,10~.0~4 ,7~]гептадек-13-ен-2-ил рел-бензоат

Производство

Нетронутая кора тихоокеанского тиса содержит паклитаксел и родственные ему химические вещества.

Обработка коры

Кору очищают и обрабатывают для получения паклитаксела.

С 1967 по 1993 год почти весь произведенный паклитаксел производился из коры тихоокеанского тиса Taxus brevifolia , сбор которого убивает дерево. [28] Используемые процессы были потомками оригинального метода изоляции Монро Уолла и Мансуха Вани ; к 1987 году Национальный институт рака США (NCI) заключил контракт с Hauser Chemical Research из Боулдера, штат Колорадо , на обработку коры в масштабах, необходимых для испытаний фазы II и III. [ нужна цитата ] Хотя размер дикой популяции тихоокеанского тиса и величина возможного спроса на паклитаксел были неопределенными, было ясно, что потребуется альтернативный, устойчивый источник натурального продукта . Первоначальные попытки расширить источники поставок использовали иглы дерева или материал других родственных видов Taxus , в том числе культивируемых, но эти попытки были затруднены из - за относительно низких и часто сильно варьирующихся урожаев. В начале 1990-х годов, что совпало с возросшей чувствительностью к экологии лесов северо -западной части Тихого океана , паклитаксел был успешно извлечен в клинически полезных масштабах из этих источников. [29]

Полусинтез

Одновременно с этим, начиная с конца 1970-х годов, химики-синтетики в США и Франции заинтересовались паклитакселом. [ нужна цитата ] Как уже отмечалось, к 1992 году предпринимались обширные усилия по полному синтезу паклитаксела, усилия, мотивированные желанием создать новое химическое понимание, а не достичь практического коммерческого производства. Напротив, французская группа Пьера Потье из Национального центра научных исследований (CNRS) рассмотрела вопрос общего выхода процесса, показав, что можно выделить относительно большие количества соединения 10-деацетилбаккатина из тиса европейского Taxus . baccata , который рос на территории кампуса CNRS и чьи иглы были доступны в большом количестве. [ нужна цитата ] Благодаря своей структуре 10-деацетилбаккатин рассматривался как жизнеспособный исходный материал для короткого полусинтеза с получением паклитаксела. К 1988 году Пуатье и его коллеги опубликовали полусинтетический путь от иголок европейского тиса до паклитаксела. [30]

Однако по мнению NCI, даже этот путь непрактичен. [ нужна цитата ] Группа Роберта А. Холтона также использовала практический путь производства полусинтетических продуктов; к концу 1989 года группа Холтона разработала полусинтетический путь получения паклитаксела с удвоенным выходом по сравнению с процессом Потье. [31] Главным нововведением было «соединение Одзимы-Холтона», метод раскрытия кольца, независимо открытый Холтоном и Одзимой. [32] Университет штата Флорида , где работал Холтон, подписал соглашение с Bristol-Myers Squibb (BMS) о лицензировании их полусинтеза и будущих патентов. [ нужна ссылка ] В 1992 году Холтон запатентовал улучшенный процесс с выходом 80%, а BMS взяла этот процесс на себя и начала производить паклитаксел в Ирландии из 10-деацетилбаккатина, выделенного из иголок европейского тиса. [ нужна цитата ] В начале 1993 года BMS объявила, что прекратит использовать кору тихоокеанского тиса к концу 1995 года, фактически положив конец экологическим спорам по поводу ее использования. [ нужна цитация ] Это объявление также подтвердило их обязательство разработать альтернативный маршрут поставок, данное NCI в их заявлении о соглашении о совместных исследованиях и разработках (CRADA) от 1989 года.

По состоянию на 2013 год BMS использовала полусинтетический метод с использованием иголок тиса европейского для производства паклитаксела. [33] Другая компания, работавшая с BMS до 2012 года, [34] Phyton Biotech, Inc., использует технологию ферментации растительных клеток (PCF). [35] Культивируя определенную клеточную линию Taxus в ферментационных резервуарах, им больше не нужен постоянный источник материала с реальных плантаций тиса. [36] Паклитаксел затем улавливается непосредственно из суспензионного бульона смолой, что позволяет концентрировать его до высокообогащенного порошка, содержащего около 40% паклитаксела. Затем соединение очищают с помощью одной хроматографической стадии с последующей кристаллизацией . [37] По сравнению с методом полусинтеза, PCF устраняет необходимость во многих опасных химикатах и ​​экономит значительное количество энергии. [38]

В 1993 году паклитаксел был обнаружен как натуральный продукт в недавно описанном эндофитном грибе , живущем на тисовом дереве. [39] С тех пор он был обнаружен у ряда других эндофитных грибов, включая Nodulisporium sylviforme , Alternaria такси , Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae , Aspergillus candidus MD3, Mucor rouxianus , Chaetomella raphigera , Phyllosticta tabernaemontanae , Phomopsis , Песталотиопсис pauciteta , Phyllosticta citricarpa , Podocarpus sp., Fusarium solani , Pestalotiopsis terminiae , Pestalotiopsis breviseta , Botryodiplodia theobromae , Gliocladium sp., Alternaria alternata var. monosporus , Cladosporium cladosporioides , Nigrospora sp., Pestalotiopsis versicolor и Taxomyces andreanae . Однако имеются противоречивые данные о его продукции эндофитами, а другие исследования показали, что независимое производство маловероятно. [40] [41]

Биосинтез

Биосинтез таксола

Таксол представляет собой тетрациклический дитерпен , и биосинтез дитерпенов начинается с удлинения молекулы FPP за счет добавления молекулы IPP с образованием геранилгеранилдифосфата ( GGPP ). [42] Биосинтез таксола состоит из девятнадцати этапов. [43] Эти 19 этапов можно рассматривать в несколько этапов, причем первым этапом является формирование таксанового скелета, который затем подвергается серии оксигенаций. После оксигенирования промежуточного соединения происходят два ацетилирования и бензоилирование. Считается, что оксигенация ядра таксана происходит на C5 и C10, C2 и C9, C13 с последующим C7 и гидроксилированием C1 на более позднем этапе этого пути. На более позднем этапе окисление по C9 образует кетоновую функциональную группу и оксетан, образуя промежуточный баккатин III. Заключительные этапы пути включают образование боковой цепи C13, которая присоединяется к баккатину III. [44] Биосинтез таксола более подробно проиллюстрирован на рисунке, причем все этапы 1–7 происходят в ферменте таксадиенсинтазы (TS на рисунке). Биосинтез таксола начинается с потери E,E,E-GGPP пирофосфата по механизму SN1 (шаг 1 на рисунке). Двойная связь атакует катион посредством электрофильного присоединения, образуя третичный катион и создавая первое замыкание кольца (этап 2). Происходит еще одна электрофильная атака, приводящая к дальнейшей циклизации структуры за счет создания первого 6-членного кольца и создания еще одного третичного катиона (этап 3). Происходит внутримолекулярный перенос протона, атакующий катион вертициллила (этап 4) и образующий двойную связь, в результате чего образуется третичный катион. На этапе 5 происходит электрофильная циклизация, и внутримолекулярный перенос протона атакует таксенильный катион (этап 6). При этом образуется промежуточный продукт конденсированной кольцевой структуры, известный как таксадиен. Затем таксадиен подвергается серии из 10 окислений посредством НАДФН , образуя промежуточный таксадиен-5α-ацетокси-10β-ол (несколько стадий далее на рисунке). Происходит серия гидроксилирований и этерификаций с образованием промежуточного продукта 10-деацетилбаккатина III, который подвергается дальнейшей серии этерификаций и гидроксилированию боковой цепи. [42] В конечном итоге получается таксол.

Полный синтез

Паклитаксел с маркировкой колец и показанной принятой схемой нумерации.

К 1992 году по меньшей мере тридцать академических исследовательских групп по всему миру работали над полным синтезом этого натурального продукта , причем синтез осуществлялся из простых натуральных продуктов и других легкодоступных исходных материалов. [45] Эта попытка полного синтеза была мотивирована в первую очередь желанием создать новое химическое понимание, а не ожиданием практического коммерческого производства паклитаксела. Первыми лабораториями, завершившими полный синтез из гораздо менее сложных исходных материалов, были исследовательские группы Роберта А. Холтона , чья первая статья была принята к публикации , и К. К. Николау , чья первая статья появилась в печати (автор: неделю, 7 февраля 1994 г.). Хотя публикация Холтона предшествовала публикации Николау на месяц (21 декабря 1993 г. против 24 января 1994 г.), [46] почти совпадение публикаций, возникших в результате каждой из этих масштабных, многолетних усилий - в каждом из февральских номеров 1994 г. появлялось 11–18 авторов. публикаций — привело к тому, что окончание гонки было названо «ничья» [47] или «фотофиниш», [45] хотя каждая группа утверждала, что их синтетическая стратегия и тактика были лучше. [47]

По состоянию на 2006 год еще пять исследовательских групп сообщили об успешном полном синтезе паклитаксела: Wender et al. в 1997 г. и Кувадзима и др. и Мукаяма и др. в 1998 г. с дальнейшим линейным синтезом , а Данишефский и др. в 1996 г. и Такахаши и др. в 2006 году с дальнейшим конвергентным синтезом . [ требует обновлений ] На тот момент все стратегии были направлены на получение ядра типа 10-деацетилбаккатина, содержащего кольцевую систему ABCD, с последующим, как правило, на последней стадии добавлением «хвоста» к 13- гидроксильной группе . [45]

Хотя «политический климат вокруг [паклитаксела] и [тихоокеанского тиса] в начале 1990-х годов... помог укрепить связь между полным синтезом и проблемой поставок [паклитаксела]», и хотя деятельность по полному синтезу была необходима для изучения Взаимосвязь между структурой и активностью паклитаксела посредством создания аналогов для тестирования, усилия по полному синтезу никогда не рассматривались «как серьезный коммерческий путь» для получения значительных количеств натурального продукта для медицинских испытаний или терапевтического использования. [48]

История

Открытие паклитаксела началось в 1962 году в результате программы скрининга, финансируемой NCI. [8] Несколько лет спустя он был выделен из коры тихоокеанского тиса Taxus brevifolia , отсюда и название «таксол». [8]

Открытие было сделано Монро Э. Уоллом и Мансухом К. Вани в Исследовательском институте Треугольника , Исследовательский Треугольник-Парк , Северная Каролина, в 1971 году. [49] Эти учёные выделили натуральный продукт из коры тихоокеанского тиса, определили его содержание. структуру и назвал ее «таксол» и организовал ее первое биологическое тестирование. [50] Затем это соединение было коммерчески разработано компанией BMS, у которой было непатентованное название «паклитаксел». [ нужна цитата ]

Программа скрининга растений

В 1955 году NCI в США создал Национальный центр химиотерапии рака (CCNSC), который выступал в качестве общественного центра скрининга противораковой активности соединений, представленных сторонними учреждениями и компаниями. [51] Хотя большинство проверенных соединений имели синтетическое происхождение, один химик, Джонатан Хартвелл, который работал там с 1958 года, имел опыт работы с соединениями, полученными из натуральных продуктов, и начал операцию по скринингу растений. [52] После нескольких лет неофициальных договоренностей, в июле 1960 года NCI поручил ботаникам Министерства сельского хозяйства США (USDA) собирать образцы примерно с 1000 видов растений в год. [53] 21 августа 1962 года один из этих ботаников, Артур С. Баркли, собрал кору с одного тихоокеанского тиса в лесу к северу от города Паквуд, штат Вашингтон , в рамках четырехмесячной поездки по сбору материала из более 200 различных видов. Затем материал был обработан рядом специализированных субподрядчиков CCNSC, и 22 мая 1964 года в ходе клеточного анализа один из образцов дерева оказался цитотоксичным . [54]

Соответственно, в конце 1964 или начале 1965 года лаборатория фракционирования и выделения, которой руководил Монро Э. Уолл в Исследовательском Трейангл-Парке, Северная Каролина, начала работу над свежими образцами Taxus , выделив активный ингредиент в сентябре 1966 года и объявив о своих открытиях на конференции в апреле 1967 года. Заседание Американского химического общества в Майами-Бич . [55] В июне 1967 года они назвали чистое соединение таксол. [54] Уолл и его коллега Вани опубликовали свои результаты, включая химическую структуру, в 1971 году. [56]

NCI продолжал заказывать работы по сбору большего количества коры Taxus и выделению растущего количества таксола. К 1969 году из почти 1200 кг (2600 фунтов) коры было выделено 28 кг (62 фунта) сырого экстракта, хотя в конечном итоге это дало только 10 г (0,35 унции) чистого материала [57] , но в течение нескольких лет не NCI использовало это соединение. В 1975 году было показано, что он активен в другой системе in vitro ; два года спустя новый руководитель отдела рассмотрел данные и, наконец, рекомендовал перейти к следующему этапу процесса открытия таксола. [58] Это потребовало увеличения количества очищенного таксола до 600 г (21 унции), и в 1977 году был сделан дополнительный запрос на 7000 фунтов (3200 кг) коры.

В 1978 году два исследователя NCI опубликовали отчет, показывающий, что таксол умеренно эффективен у мышей с лейкемией. [59] В ноябре 1978 года таксол оказался эффективным в исследованиях ксенотрансплантатов . [60] Между тем, таксол стал хорошо известен в клеточной биологии, а также в онкологическом сообществе, после публикации в начале 1979 года Сьюзен Б. Хорвиц , молекулярного фармаколога из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна , показывающей, что таксол ранее имел неизвестный механизм действия, включающий стабилизацию микротрубочек. Помимо проблем с формулировкой, этот возросший интерес со стороны исследователей означал, что к 1980 году NCI предусмотрел необходимость собрать 20 000 фунтов (9 100 кг) коры. [61] Токсикологические исследования на животных были завершены к июню 1982 года, а в ноябре NCI подал заявку на получение IND , необходимого для начала клинических испытаний на людях. [61]

Ранние клинические испытания, поставка и перевод в BMS

Клинические испытания I фазы начались в апреле 1984 года, а решение о начале испытаний II фазы было принято годом позже. [62] Для этих более крупных испытаний требовалось больше коры, и был начат сбор еще 12 000 фунтов, что позволило начать некоторые испытания фазы II к концу 1986 года. Но к тому времени было признано, что спрос на таксол может быть существенным и что более может потребоваться как минимум 60 000 фунтов коры. Эта беспрецедентно большая сумма впервые привлекла внимание к экологическим опасениям по поводу воздействия на популяцию тиса, поскольку местные политики и лесники выразили беспокойство по поводу программы. [63]

Первый публичный отчет об исследовании фазы II в мае 1988 года показал многообещающие эффекты при меланоме и рефрактерном раке яичников. [64] На данный момент Гордон Крэгг из отдела натуральных продуктов NCI подсчитал, что синтез достаточного количества таксола для лечения всех случаев рака яичников и меланомы в США потребует уничтожения 360 000 деревьев ежегодно. Впервые серьезное внимание было уделено проблеме снабжения. [63] Из-за практического и, в частности, финансового масштаба необходимой программы, NCI решил искать ассоциации с фармацевтической компанией и в августе 1989 года опубликовал Соглашение о совместных исследованиях и разработках (CRADA), в котором предлагалось запасы и поставки из текущих запасов коры, а также право собственности на собранные к настоящему времени данные компании, желающей взять на себя обязательства предоставить средства для сбора дальнейшего сырья, выделения таксола и финансирования значительной части клинических испытаний. По словам Гудмана и Уэлша, авторов обширной научной книги о таксоле, «NCI думал не о сотрудничестве, ... а о передаче таксола (и связанных с ним проблем)». [63]

Хотя предложение было широко разрекламировано, на CRADA откликнулись только четыре компании, в том числе американская фирма Bristol-Myers Squibb (BMS), которая была выбрана партнером в декабре 1989 года. Выбор BMS позже стал спорным и стал предметом обсуждения Конгресса. слушаниях в 1991 и 1992 годах. Хотя кажется очевидным, что у NCI не было другого выбора, кроме как искать коммерческого партнера, были также разногласия по поводу условий сделки, что в конечном итоге привело к отчету Главного бухгалтерского управления в 2003 году, в котором был сделан вывод о заключении НИЗ. не удалось обеспечить соотношение цены и качества. [65] В рамках соглашений CRADA с Министерством сельского хозяйства США и Министерством внутренних дел компании Bristol-Myers Squibb было предоставлено эксклюзивное право первого отказа на все федеральные поставки Taxus brevifolia . Этот эксклюзивный контракт вызвал некоторую критику за предоставление BMS « монополии на рак ». [66] Через восемнадцать месяцев после CRADA компания BMS подала заявку на новое лекарство (NDA), которая получила одобрение FDA в самом конце 1992 года. [63] Хотя на соединение не было патента, положения Ваксмана -Хэтча Закон предоставил Bristol-Myers Squibb эксклюзивные права на маркетинг на пять лет.

В 1990 году компания BMS подала заявку на регистрацию товарного знака таксола как Taxol(R) . Это утверждение было неоднозначно одобрено в 1992 году. В то же время паклитаксел заменил таксол в качестве непатентованного ( МНН ) названия соединения. Критики, в том числе журнал Nature , утверждали, что название таксол использовалось более двух десятилетий и в более чем 600 научных статьях, и предположили, что товарный знак не должен был быть присужден и BMS должна отказаться от своих прав на него. [67] BMS утверждает, что изменение названия вызовет путаницу среди онкологов и, возможно, поставит под угрозу здоровье пациентов. BMS продолжает защищать свои права на имя в судах. [68] BMS также подверглась критике за искажение фактов со стороны Гудмана и Уолша, которые цитируют отчет компании, в котором говорится: «Только в 1971 году... испытания... позволили выделить паклитаксел, первоначально описанный как «соединение 17». [69] Эта цитата, строго говоря, точна: возражение, по-видимому, состоит в том, что она ошибочно игнорирует объяснение того, что именно ученый, проводивший выделение, назвал сложное соединение таксол и что оно не упоминалось каким-либо другим образом в течение более двадцати лет. годы. Годовой объем продаж достиг своего пика в 2000 году, достигнув 1,6 миллиарда долларов США ; паклитаксел теперь доступен в непатентованной форме.

Общество и культура

Легальное положение

Паклитаксел был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в 2008 году. [70]

В ноябре 2023 года Комитет по лекарственным средствам для применения человеком Европейского агентства по лекарственным средствам принял положительное заключение, рекомендуя выдать регистрационное удостоверение на лекарственный препарат Наверуклиф, предназначенный для лечения метастатического рака молочной железы, метастатической аденокарциномы поджелудочной железы и немелкоклеточный рак легкого. [70] Заявителем данного лекарственного препарата является компания Accord Healthcare SLU [70].

Экономика

По состоянию на 2006 год затраты Национальной службы здравоохранения на одного пациента с ранним раком молочной железы, при условии четырех циклов лечения, составляли около 4000 фунтов стерлингов (около 6000 долларов США). [71]

Исследовать

Предполагается, что кофеин ингибирует индуцированный паклитакселом апоптоз в клетках колоректального рака. [72]

Помимо прямого клинического применения, паклитаксел широко используется в биологических и биомедицинских исследованиях в качестве стабилизатора микротрубочек . В целом, анализы in vitro с участием микротрубочек, такие как анализы подвижности, основаны на использовании паклитаксела для поддержания целостности микротрубочек в отсутствие различных нуклеирующих факторов и других стабилизирующих элементов, обнаруженных в клетке. Например, его используют для испытаний in vitro лекарств, целью которых является изменение поведения моторных белков микротрубочек , или для исследований мутантных моторных белков. Более того, паклитаксел использовался in vitro для ингибирования фибрилляции инсулина; в молярном соотношении 10:1 (инсулин:паклитаксел) он подавлял фибрилляцию инсулина примерно на 70%. Результаты изотермической титровальной калориметрии (ИТК) показали спонтанную тенденцию паклитаксела взаимодействовать с инсулином через водородные связи и силы Ван дер Ваала. [73] Кроме того, ингибирующая роль паклитаксела объясняется его влиянием на коллоидную стабильность белкового раствора, поскольку было замечено, что паклитаксел ингибировал фибрилляцию лизоцима, индуцируя образование олигомерных промежуточных продуктов «вне пути» и впоследствии увеличивая коллоидную стабильность. . [74] Паклитаксел иногда также используется для исследований in vivo ; его можно скармливать тестируемым организмам, таким как плодовые мухи , или вводить в отдельные клетки, чтобы ингибировать разборку микротрубочек или увеличивать количество микротрубочек в клетке. Паклитаксел индуцирует ремиелинизацию у демиелинизирующих мышей in vivo [75] и ингибирует hPAD2 in vitro через боковую цепь его метилового эфира. [76] Компания Angiotech Pharmaceuticals Inc. начала II фазу клинических испытаний в 1999 году [77] в качестве средства лечения рассеянного склероза, но в 2002 году сообщила, что результаты не показали статистической значимости. [78]

В 2016 году опухолевые клетки мышей с множественной лекарственной устойчивостью in vitro обрабатывали паклитакселом, заключенным в экзосомы . Дозы на 98% меньшие, чем обычные, имели тот же эффект. Кроме того, экзосомы, помеченные красителем, смогли маркировать опухолевые клетки, что потенциально помогает в диагностике. [79] [80]

Дополнительные изображения

Рекомендации

  1. ^ «Использование паклитаксела во время беременности». Наркотики.com . 24 января 2019 г. Архивировано из оригинала 3 декабря 2020 г. Проверено 19 мая 2020 г.
  2. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  3. ^ Пельтье С., Огер Ж.М., Лагарс Ф., Куэ В., Бенуа Ж.П. (июнь 2006 г.). «Повышенная биодоступность паклитаксела при пероральном приеме после введения липидных нанокапсул, содержащих паклитаксел». Фармацевтические исследования . 23 (6): 1243–1250. дои : 10.1007/s11095-006-0022-2. PMID  16715372. S2CID  231917.
  4. ^ abcdefgh «Паклитаксел». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 14 сентября 2017 года . Проверено 2 января 2015 г.
  5. ^ Бервейлер П., Мир О (2012). «Таксаны во время беременности: вероятно, безопасны, но их еще предстоит оптимизировать». Онкология . 83 (4): 239–240. дои : 10.1159/000341820 . ПМИД  22907122.
  6. ^ Чанг А.Е., Ганц П.А., Хейс Д.Ф., Кинселла Т., Пасс Х.И., Шиллер Дж.Х. и др. (2007). Онкология: научно обоснованный подход. Springer Science & Business Media. п. 34. ISBN 9780387310565. Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года.
  7. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Открытие аналоговых лекарств. Джон Уайли и сыновья. п. 512. ИСБН 9783527607495. Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года.
  8. ^ abcd «Таксол® (NSC 125973)». Национальный институт рака. Архивировано из оригинала 5 сентября 2015 года . Проверено 14 февраля 2016 г.Машина обратного пути
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  10. ^ Сэвилл М.В., Литцау Дж., Плуда Дж.М., Фейерштейн И., Одом Дж., Уилсон WH и др. (июль 1995 г.). «Лечение ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши паклитакселом». Ланцет (Представлена ​​рукопись). 346 (8966): 26–28. дои : 10.1016/S0140-6736(95)92654-2. PMID  7603142. S2CID  44624033. Архивировано из оригинала 26 июня 2019 года . Проверено 28 октября 2018 г.
  11. ^ "Британский национальный формуляр". Архивировано из оригинала 14 марта 2020 года . Проверено 7 августа 2007 г.
  12. ^ «Паклитаксел, белково-связанная суспензия». Паклитаксел, белковосвязанная суспензия . Рак.Орг. 6 января 2015 года . Проверено 24 января 2015 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
  13. ^ Информация о продукте: таксол (R) внутривенная инъекция, внутривенная инъекция паклитаксела. Компания Bristol-Myers Squibb, Принстон, Нью-Джерси, 2013 г. Доступ по адресу https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/020262s051lbl.pdf. Архивировано 10 февраля 2017 г. в Wayback Machine 4 октября 2018 г.
  14. ^ Гелдерблом Х., Вервей Дж., Нутер К., Спарребум А. (сентябрь 2001 г.). «Кремофор EL: недостатки и преимущества выбора носителя для приготовления лекарств». Европейский журнал рака . 37 (13): 1590–1598. doi : 10.1016/S0959-8049(01)00171-X. ПМИД  11527683.
  15. ^ «Информация о препарате Abraxane, заархивированная 26 мая 2005 г. в Wayback Machine ». Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 7 января 2005 г. Проверено 9 марта 2007 г.
  16. ^ Информация о продукте: суспензия ABRAXANE® для внутривенных инъекций, суспензия для внутривенных инъекций частиц паклитаксела, связанных с белком. Celgene Corporation (согласно FDA), Саммит, Нью-Джерси, 2018 г. Доступ по адресу https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021660s045lbl.pdf. Архивировано 26 июня 2019 г. в Wayback Machine 4 октября 2018 г.
  17. ^ Оттаджио Л., Бестосо Ф., Армиротти А., Бальби А., Дамонте Г., Маццеи М. и др. (январь 2008 г.). «Таксаны из ракушек и листьев Corylus avellana». Журнал натуральных продуктов . 71 (1): 58–60. дои : 10.1021/np0704046. ПМИД  18163585.
  18. ^ Чжан С., Инь Г (2022). «Безопасность покрытых паклитакселом устройств в бедренно-подколенных артериях: систематический обзор и метаанализ». ПЛОС ОДИН . 17 (10): e0275888. Бибкод : 2022PLoSO..1775888Z. дои : 10.1371/journal.pone.0275888 . ПМЦ 9560511 . ПМИД  36227807. 
  19. ^ Хелдман А.В., Ченг Л., Дженкинс Г.М., Хеллер П.Ф., Ким Д.В., Уэр М. и др. (май 2001 г.). «Покрытие стента паклитакселом ингибирует неоинтимальную гиперплазию через 4 недели на свиной модели коронарного рестеноза». Тираж . 103 (18): 2289–2295. дои : 10.1161/01.CIR.103.18.2289 . ПМИД  11342479.
  20. ^ Абу-Дония М (5 февраля 2015 г.). Токсикология млекопитающих . Джон Уайли и сыновья. п. 626. ИСБН 978-1-118-68285-2.
  21. ^ Хоскинс WJ (2005). Принципы и практика гинекологической онкологии . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 531. ИСБН 978-0-7817-4689-2.
  22. ^ « Инъекция паклитаксела». Medline Plus . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 12 февраля 2010 г.
  23. ^ Бхарадвадж Р., Ю Х (март 2004 г.). «Конверторная точка веретена, анеуплоидия и рак». Онкоген . 23 (11): 2016–2027. дои : 10.1038/sj.onc.1207374. PMID  15021889. S2CID  11114877.
  24. ^ Брито Д.А., Ян З., Ридер К.Л. (август 2008 г.). «Микротрубочки не способствуют митотическому проскальзыванию, когда контрольная точка сборки веретена не может быть удовлетворена». Журнал клеточной биологии . 182 (4): 623–629. дои : 10.1083/jcb.200805072. ПМК 2518701 . ПМИД  18710927. 
  25. ^ Джордан, Массачусетс, Уилсон Л. (апрель 2004 г.). «Микротрубочки как мишень для противораковых препаратов». Обзоры природы. Рак . 4 (4): 253–265. дои : 10.1038/nrc1317. PMID  15057285. S2CID  10228718.
  26. ^ Гангули А., Ян Х., Кабрал Ф. (ноябрь 2010 г.). «Паклитаксел-зависимые клеточные линии обнаруживают новую лекарственную активность». Молекулярная терапия рака . 9 (11): 2914–2923. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-10-0552. ПМЦ 2978777 . ПМИД  20978163. 
  27. ^ Лёве Дж., Ли Х., Даунинг К.Х., Ногалес Э. (ноябрь 2001 г.). «Уточненная структура альфа-бета-тубулина с разрешением 3,5 А». Журнал молекулярной биологии . 313 (5): 1045–1057. дои : 10.1006/jmbi.2001.5077. PMID  11700061. Архивировано из оригинала 22 января 2021 года . Проверено 29 августа 2020 г.
  28. ^ Герсманн Х, Олдред Дж (10 ноября 2011 г.). «Лекарственное дерево, используемое в химиотерапевтических препаратах, находится на грани исчезновения». Хранитель . Архивировано из оригинала 16 февраля 2017 года . Проверено 15 февраля 2017 г. .
  29. ^ Гудман и Уолш 2001, стр. 172–5.
  30. ^ Гудман и Уолш 2001, стр. 100–1.
  31. ^ Холтон Р.А., Бидигер Р.Дж., Лодочник П.Д. (1999). «Полусинтез таксола и таксотера». В Суффнессе М (ред.). Таксол: наука и применение . Бока-Ратон: CRC Press. стр. 97–121. ISBN 978-0-13-873736-8.
  32. ↑ Одзима I, Ван X, Цзин Ю, Ван С (март 2018 г.). «Поиски эффективных таксоидов нового поколения противораковых агентов и их адресная доставка к опухолям». Журнал натуральных продуктов . 81 (3): 703–721. doi : 10.1021/acs.jnatprod.7b01012 . ПМЦ 5869464 . ПМИД  29468872. 
  33. ^ «Инъекция паклитаксела, USP» (PDF) . Инъекционные фармацевтические препараты . Архивировано из оригинала (PDF) 18 сентября 2016 года . Проверено 22 апреля 2016 г.
  34. ^ «История». Архивировано из оригинала 24 мая 2016 года . Проверено 22 апреля 2016 г.
  35. ^ «Фитон БиоТех Паклитаксел». Архивировано из оригинала 7 августа 2016 года . Проверено 22 апреля 2016 г.
  36. ^ Имсенг Н., Шиллберг С., Шюрх С., Шмид Д., Шютте К., Горр Г. и др. (2014). «Суспензионная культура растительных клеток в гетеротрофных условиях». В Мейер Х.П., Шмидхальтер Д. (ред.). Суспензионная культура живых клеток промышленного масштаба . Уайли-Блэквелл. стр. 224–257. ISBN 978-3-527-33547-3.
  37. ^ Гилберт Горр и Роланд Франке. Коммерческое фармацевтическое производство сложных АФИ с помощью технологии ферментации растительных клеток (PCF®). Презентация на CPhI 2015, 13 октября.
  38. ^ «Премия Greener Synthetic Pathways 2004: Компания Bristol-Myers Squibb: Разработка зеленого синтеза для производства таксола посредством ферментации и экстракции растительных клеток» . Архивировано из оригинала 2 октября 2006 года.
  39. ^ Стирл А, Стробель Г, Стирл Д (апрель 1993 г.). «Продуцирование таксола и таксанов Taxomyces andreanae, эндофитным грибом тихоокеанского тиса». Наука . 260 (5105): 214–216. Бибкод : 1993Sci...260..214S. дои : 10.1126/science.8097061. ПМИД  8097061.
  40. ^ Станек А., Вурденбаг Х.Дж., Кайзер О. (декабрь 2009 г.). «Taxomyces andreanae: раскрыта тайна предполагаемого производителя паклитаксела?». Планта Медика . 75 (15): 1561–1566. дои : 10.1055/s-0029-1186181. PMID  19809969. S2CID  260283080.
  41. ^ Хейниг У, Шольц С, Дженневейн С (2013). «Понимание сути биосинтеза таксола грибами» (PDF) . Грибное разнообразие . 60 : 161–170. дои : 10.1007/s13225-013-0228-7 . S2CID  18642421. Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 года.
  42. ^ ab Dewick PM (6 февраля 2009 г.). Лекарственные натуральные продукты . Чичестер, Великобритания: John Wiley & Sons, Ltd., номер документа : 10.1002/9780470742761. ISBN 978-0-470-74276-1.
  43. ^ Ховат С., Пак Б., О И.С., Джин Ю.В., Ли ЭК, Лоак Г.Дж. (май 2014 г.). «Паклитаксел: биосинтез, производство и перспективы». Новая биотехнология . 31 (3): 242–245. дои : 10.1016/j.nbt.2014.02.010. ПМИД  24614567.
  44. ^ Крото Р., Кетчум Р.Э., Лонг Р.М., Каспера Р., Вильдунг М.Р. (февраль 2006 г.). «Биосинтез таксола и молекулярная генетика». Обзоры фитохимии . 5 (1): 75–97. Бибкод :2006ПЧРв...5...75С. дои : 10.1007/s11101-005-3748-2. ПМК 2901146 . ПМИД  20622989. 
  45. ^ abc Hall N (март 2003 г.). «Создание сложности – красота и логика синтеза». Химические коммуникации (6): 661–664. дои : 10.1039/b212248k. ПМИД  12703766.
  46. ^ См. Н. Холл, там же. См. также публикацию Американского химического общества «Новости химии и инженерии» (C&EN), 21 февраля 1994 г., стр. 32, а также основные цитаты, встречающиеся в статьях Холтона и Николау о полном синтезе таксола.
  47. ^ ab Flam F (февраль 1994 г.). «Гонка за синтез таксола заканчивается вничью». Наука . 263 (5149): 911. Бибкод : 1994Sci...263..911F. doi : 10.1126/science.7906053. ПМИД  7906053.
  48. ^ Гудман и Уолш 2001, стр. 179–182.
  49. ↑ Wall ME, Wani MC (февраль 1995 г.). «Камптотецин и таксол: открытие для клиники - тринадцатая лекция на премию Мемориала Брюса Ф. Кейна». Исследования рака . 55 (4): 753–760. PMID  7850785. Архивировано из оригинала 24 ноября 2016 года.
  50. ^ Донхауэр RC (1996). «Клиническая разработка паклитаксела: успешное сотрудничество научных кругов, промышленности и Национального института рака». Стволовые клетки . 14 (1): 25–28. дои : 10.1002/stem.140025. ISSN  1066-5099. ПМИД  8820947.
  51. ^ Гудман и Уолш 2001, с. 17.
  52. ^ Гудман и Уолш 2001, с. 22.
  53. ^ Гудман и Уолш 2001, стр. 25, 28.
  54. ^ ab Goodman & Walsh 2001, с. 51.
  55. ↑ Wall ME, Wani MC (февраль 1995 г.). «Камптотецин и таксол: открытие для клиники - тринадцатая лекция на премию Мемориала Брюса Ф. Кейна». Исследования рака . 55 (4): 753–760. ПМИД  7850785.
  56. ^ Вани MC, Тейлор Х.Л., Уолл М.Э., Коггон П., Макфэйл А.Т. (май 1971 г.). «Растительные противоопухолевые средства. VI. Выделение и структура таксола, нового противолейкозного и противоопухолевого средства из Taxus brevifolia». Журнал Американского химического общества . 93 (9): 2325–2327. дои : 10.1021/ja00738a045. ПМИД  5553076.
  57. ^ Гудман и Уолш 2001, с. 81.
  58. ^ Гудман и Уолш 2001, стр. 79, 81.
  59. ^ Фукс Д.А., Джонсон Р.К. (август 1978 г.). «Цитологические данные о том, что таксол, противоопухолевое средство из Taxus brevifolia, действует как яд митотического веретена». Отчеты о лечении рака . 62 (8): 1219–1222. ПМИД  688258.
  60. ^ Гудман и Уолш 2001, с. 95.
  61. ^ ab Goodman & Walsh 2001, с. 97
  62. ^ Гудман и Уолш 2001, с. 115.
  63. ^ abcd Goodman & Walsh 2001, стр. 120
  64. ^ Ровински EK, Donehower RC, Rosenshein NB, Ettinger DS, McGuire WP (1988). «Исследование фазы II таксола при распространенных эпителиальных злокачественных новообразованиях». Труды Ассоциации клинической онкологии . 7 : 136.
  65. ^ «Передача технологий: партнерство NIH и частного сектора в разработке таксола» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 26 июля 2007 года . Проверено 17 июля 2016 г.
  66. ^ Надер Р., Лав Дж (февраль 1993 г.). «Ограбление аптечки: как Bristol-Myers Squibb сбежала с общественными исследованиями рака». Прогрессивный . Архивировано из оригинала 24 сентября 2004 года.
  67. ^ «Имена для ограбления» . Природа . 373 (6513): 370. Февраль 1995 г. Бибкод : 1995Natur.373..370.. doi : 10.1038/373370a0 . PMID  7830775. S2CID  31510966.
  68. ^ Гудман и Уолш 2001, с. 170.
  69. ^ Bristol-Myers Squibb, Разработка TAXOL (паклитаксел), март 1997 г., цитируется по Goodman & Walsh 2001, p. 2
  70. ^ abc "Наверуклиф ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 9 ноября 2023 г. Проверено 28 декабря 2023 г.Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  71. ^ "NICE Руководство TA108" . 27 сентября 2006 г. Архивировано из оригинала 30 июня 2007 г.
  72. ^ Мхайдат Н.М., Альзуби К.Х., Аль-Аззам С.И., Альсаад А.А. (январь 2014 г.). «Кофеин ингибирует апоптоз, индуцированный паклитакселом, в клетках колоректального рака за счет повышения уровня Mcl-1». Отчеты о молекулярной медицине . 9 (1): 243–248. дои : 10.3892/ммр.2013.1763 . PMID  24173825. Архивировано из оригинала 22 июня 2015 года.
  73. ^ Качуи Э., Мусави-Мовахеди А.А., Ходаголи Ф., Мозаффарян Ф., Садеги П., Хади-Алиджанванд Х. и др. (июнь 2014 г.). «Исследование ингибирования фибрилляции инсулина и цитотоксичности паклитакселом». Журнал биохимии . 155 (6): 361–373. дои : 10.1093/jb/mvu012. ПМИД  24535601.
  74. ^ Качуи Э., Мозаффариан Ф., Ходаголи Ф., Садеги П., Карами Л., Гасеми А. и др. (май 2018 г.). «Паклитаксел ингибировал фибрилляцию лизоцима за счет повышения коллоидной стабильности за счет образования олигомеров «вне пути». Международный журнал биологических макромолекул . 111 : 870–879. doi : 10.1016/j.ijbiomac.2018.01.072 . ПМИД  29352977.
  75. ^ Москарелло М.А., Мак Б., Нгуен Т.А., Вуд Д.Д., Мастронарди Ф., Людвин С.К. (апрель 2002 г.). «Паклитаксел (Таксол) ослабляет клиническое заболевание у трансгенных мышей со спонтанной демиелинизацией и вызывает ремиелинизацию». Рассеянный склероз . 8 (2): 130–138. дои : 10.1191/1352458502ms776oa. PMID  11990870. S2CID  45994154.
  76. ^ Муссе А.А., Полверини Э., Райджмейкерс Р., Харауз Г. (октябрь 2008 г.). «Кинетика человеческой пептидиларгининдеиминазы 2 (hPAD2) - уменьшение зависимости Ca2+ от фосфолипидов и оценка предполагаемого ингибирования боковыми цепями паклитаксела». Биохимия и клеточная биология . 86 (5): 437–447. дои : 10.1139/o08-124. ПМИД  18923545.
  77. ^ Канадское общество рассеянного склероза, фаза II. Клинические испытания мицеллярного паклитаксела при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе проводятся в Канаде. Архивировано 15 марта 2012 г. в Wayback Machine.
  78. ^ Общество MS Канады Angiotech прекращает исследование мицеллярного паклитаксела, заявляя об отсутствии статистической значимости. Архивировано 15 марта 2012 г. в Wayback Machine.
  79. ^ Лаварс Н (14 января 2016 г.). «Маскировка химиопрепаратов в клеточных пузырях уничтожает рак одной пятидесятой обычной дозы». www.gizmag.com . Архивировано из оригинала 24 февраля 2016 года . Проверено 14 февраля 2016 г.
  80. ^ Ким М.С., Хейни М.Дж., Чжао Ю., Махаджан В., Дейген И., Клячко Н.Л. и др. (апрель 2016 г.). «Разработка паклитаксела, инкапсулированного в экзосомы, для преодоления МЛУ в раковых клетках». Наномедицина . 12 (3): 655–664. дои :10.1016/j.nano.2015.10.012. ПМК 4809755 . ПМИД  26586551. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки