Фарминг (генетика)

Генная инженерия для производства фармацевтических препаратов

Фарминг , сочетание слов «сельское хозяйство» и « фармацевтика », относится к использованию генной инженерии для вставки генов , кодирующих полезные фармацевтические препараты, в животных-хозяев или растения, которые в противном случае не экспрессировали бы эти гены, создавая таким образом генетически модифицированный организм (ГМО). . ^{[1] [2]} Фарминг также известен как молекулярное фермерство , молекулярный фарминг ^[3] или биофарминг . ^[4]

Продуктами фарминга являются рекомбинантные белки или продукты их метаболизма. Рекомбинантные белки чаще всего производятся с использованием бактерий или дрожжей в биореакторе , но фармирование дает производителю преимущество, заключающееся в том, что оно не требует дорогостоящей инфраструктуры, а производственные мощности можно быстро масштабировать для удовлетворения спроса при значительном снижении затрат. ^[5]

История

Первым рекомбинантным белком растительного происхождения (PDP) был сывороточный альбумин человека , первоначально полученный в 1990 году в трансгенных растениях табака и картофеля . ^[6] Испытания по выращиванию этих культур в открытом грунте начались в США в 1992 году и с тех пор проводятся каждый год. Хотя Министерство сельского хозяйства США одобрило посадку фармацевтических культур во всех штатах, большая часть испытаний проводилась на Гавайях, в Небраске, Айове и Висконсине. ^[7]

В начале 2000-х годов фарминдустрия была устойчивой. Подтверждена концепция производства многих терапевтических белков , включая антитела , продукты крови , цитокины , факторы роста , гормоны , рекомбинантные ферменты , а также вакцины для людей и животных . ^[8] К 2003 году около 200 биотехнологических компаний разрабатывали несколько продуктов PDP для лечения заболеваний человека , включая рекомбинантную желудочную липазу для лечения муковисцидоза и антитела для профилактики кариеса зубов и лечения неходжкинской лимфомы. . ^[9]

Однако в конце 2002 года, когда ProdiGene наращивала производство трипсина для коммерческого запуска ^[10], было обнаружено, что добровольные растения (оставшиеся от предыдущего урожая) одного из продуктов ГМ-кукурузы были собраны позже вместе с обычным урожаем сои. посажено на этом поле. ^{[11] [ ненадежный источник? ]} Компания ProdiGene была оштрафована на 250 000 долларов США и обязалась Министерством сельского хозяйства США выплатить более 3 миллионов долларов США на расходы по очистке. Это вызвало фурор и резко отбросило сферу фарминга назад. ^[5] Многие компании обанкротились, поскольку компании столкнулись с трудностями в получении разрешений на полевые испытания, а инвесторы бежали. ^[5] В ответ APHIS ввела более строгие правила для полевых испытаний фармации в США в 2003 году. ^[12] В 2005 году Anheuser-Busch пригрозила бойкотировать рис, выращиваемый в Миссури, из-за планов Ventria Bioscience выращивать фармацевтический рис в штате. . Компромисс был достигнут, но Вентрия отозвала разрешение на строительство завода в Миссури из-за несвязанных обстоятельств.

Отрасль медленно восстанавливается, сосредоточившись на выращивании простых растений в биореакторах и выращивании ГМ-культур в теплицах. ^[13] Некоторые компании и академические группы продолжили испытания в открытом поле ГМ-культур, из которых производятся лекарства. В 2006 году компания Dow AgroSciences получила одобрение Министерства сельского хозяйства США на продажу вакцины для домашней птицы против болезни Ньюкасла , произведенной в культуре растительных клеток – первая вакцина растительного происхождения, одобренная в США ^{[14] [15]}

У млекопитающих

Историческое развитие

Молоко в настоящее время является наиболее зрелой системой производства рекомбинантных белков из трансгенных организмов. Кровь, яичный белок, семенная плазма и моча — другие теоретически возможные системы, но все они имеют недостатки. Кровь, например, по состоянию на 2012 год не может хранить высокие уровни стабильных рекомбинантных белков, а биологически активные белки в крови могут повлиять на здоровье животных. ^[16] Экспрессия в молоке млекопитающего, такого как корова, овца или коза, является распространенным применением, поскольку производство молока многочисленно, а очистка молока относительно проста. В предварительных исследованиях также использовались хомяки и кролики из-за их более быстрого размножения.

Одним из подходов к этой технологии является создание трансгенного млекопитающего, способного производить биофармацевтический препарат в своем молоке (или крови, или моче). После того, как животное получено, обычно с использованием метода пронуклеарной микроинъекции, становится эффективным использовать технологию клонирования для создания дополнительного потомства, несущего благоприятно модифицированный геном. ^[17] В феврале 2009 года FDA США выдало разрешение на продажу первого препарата, который будет производиться из генетически модифицированного скота. ^[18] Препарат называется ATryn , который представляет собой белок антитромбин, очищенный из молока генетически модифицированных коз . Разрешение на продажу было получено Европейским агентством по лекарственным средствам в августе 2006 года. ^[19]

Проблемы патентоспособности

Как указывалось выше, некоторые млекопитающие, обычно используемые для производства продуктов питания (например, козы, овцы, свиньи и коровы), были модифицированы для производства непищевых продуктов — практика, которую иногда называют фармингом. Использование генетически модифицированных коз было одобрено FDA и EMA для производства ATryn , то есть рекомбинантного антитромбина , белкового препарата- антикоагулянта . ^[20] Эти продукты, «производимые путем превращения животных в «машины» по производству лекарств путем их генетической модификации», иногда называют биофармацевтическими препаратами .

Патентованность таких биофармацевтических препаратов и процесса их производства сомнительна. Вероятно, сами биофармацевтические препараты, изготовленные таким образом, непатентованы, если предположить, что они химически идентичны ранее существовавшим лекарствам, которым они имитируют. В нескольких решениях Верховного суда США XIX века говорится, что ранее известный натуральный продукт, произведенный искусственным путем, не может быть запатентован. ^{[21] Однако} можно привести аргументы в пользу патентоспособности процесса производства биофармацевтического препарата, поскольку генетическая модификация животных с целью производства лекарственного препарата отличается от предыдущих методов производства; более того, одно решение Верховного суда, похоже, оставляет такую ​​возможность открытой. ^[22]

С другой стороны, было высказано предположение, что недавнее решение Верховного суда по делу Мэйо против Прометея ^[23] может создать проблему, поскольку в соответствии с решением по этому делу «можно сказать, что такие-то и такие-то гены производят этот белок таким же образом, как они всегда делали у млекопитающих, они производят один и тот же продукт, и используемая технология генетической модификации является традиционной, так что этапы процесса «не добавляют к законам природы ничего такого, чего еще нет» ^{. 24]} Если бы аргумент преобладал в суде, процесс также не имел бы права на патентную защиту. Этот вопрос еще не решен в судах.

В растениях

Растительные фармацевтические препараты (PMP), также называемые фармингом, представляют собой подсектор биотехнологической промышленности, который включает в себя процесс генной инженерии растений, чтобы они могли производить определенные типы терапевтически важных белков и связанных с ними молекул, таких как пептиды и вторичные метаболиты. Белки и молекулы затем можно собирать и использовать для производства фармацевтических препаратов. ^[25]

Арабидопсис часто используется в качестве модельного организма для изучения экспрессии генов в растениях, тогда как фактическое производство может осуществляться на кукурузе , рисе , картофеле , табаке , льне или сафлоре . ^[26] Табак был очень популярным выбором организма для экспрессии трансгенов, поскольку он легко трансформируется, дает большое количество тканей и хорошо выживает in vitro и в теплицах. ^[27] Преимущество риса и льна в том, что они самоопыляются, что позволяет избежать проблем с потоком генов (см. ниже). Однако человеческая ошибка все равно может привести к тому, что модифицированные культуры попадут в продовольственные запасы. Использование второстепенных культур, таких как сафлор или табак, позволяет избежать большего политического давления и риска для поставок продовольствия, связанных с использованием основных культур, таких как фасоль или рис. Экспрессия белков в культурах растительных клеток или волосатых корней также сводит к минимуму риск переноса генов, но с более высокой стоимостью производства. Стерильные гибриды также можно использовать для биоконфайнмента трансгенных растений, хотя стабильные линии создать невозможно. ^[28] Зерновые культуры иногда выбирают для фармации, поскольку было показано, что белковые продукты, нацеленные на эндосперм злаков, обладают высокой термостабильностью. Эта характеристика делает их привлекательной мишенью для производства съедобных вакцин , поскольку белки оболочки вируса, хранящиеся в зернах, не требуют хранения в холодильнике, как это делают многие вакцины в настоящее время. Поддержание цепочки поставок вакцин с контролируемой температурой часто бывает затруднено при доставке вакцин в развивающиеся страны. ^[29]

Трансформацию растений чаще всего проводят с использованием Agrobacterium tumefaciens . Интересующий белок часто экспрессируется под контролем промотора 35S вируса мозаики цветной капусты ( CaMV35S ), мощного конститутивного промотора, управляющего экспрессией в растениях. ^[30] Сигналы локализации могут быть прикреплены к интересующему белку, чтобы вызвать накопление в определенном субклеточном месте, например, в хлоропластах или вакуолях. Это делается для того, чтобы улучшить выходы, упростить очистку или чтобы белок правильно сворачивался. ^{[31] [32]} Недавно было показано, что включение антисмысловых генов в кассеты экспрессии имеет потенциал для улучшения процесса выращивания растений. Исследователи из Японии преобразовали рис с помощью антисмыслового гена SPK, который нарушает накопление крахмала в семенах риса, так что продукты накапливаются в водянистом соке, который легче очистить. ^[33]

Недавно было показано, что несколько некультурных растений, таких как ряска малая Lemna Minor или мох Physcomitrella patens, полезны для производства биофармацевтических препаратов. Эти бережливые организмы можно культивировать в биореакторах (в отличие от выращивания на полях), секретировать трансформированные белки в питательную среду и, таким образом, существенно снизить нагрузку на очистку белков при подготовке рекомбинантных белков для медицинского использования. ^{[34] [35] [36]} Кроме того, оба вида могут быть сконструированы так, чтобы вызывать секрецию белков с человеческими моделями гликозилирования , что является улучшением по сравнению с традиционными системами экспрессии генов растений. ^{[37] [38]} Biolex Therapeutics разработала платформу экспрессии на основе ряски; он продал бизнес Synthon и объявил о банкротстве в ^{2012 году .}

Кроме того, израильская компания Protalix разработала метод производства терапевтических средств из культивируемых трансгенных клеток моркови или табака. ^[39] Компания Protalix и ее партнер, компания Pfizer, получили одобрение FDA на продажу своего препарата талиглюцеразы альфа (Elelyso) для лечения болезни Гоше в 2012 году. ^[40]

Регулирование

Регулирование генной инженерии касается подходов, применяемых правительствами для оценки и управления рисками, связанными с разработкой и выпуском генетически модифицированных сельскохозяйственных культур . Между странами существуют различия в регулировании ГМ-культур, в том числе используемых в фармации, причем некоторые из наиболее заметных различий наблюдаются между США и Европой. Регулирование варьируется в каждой стране в зависимости от предполагаемого использования продуктов генной инженерии. Например, культуры, не предназначенные для употребления в пищу, обычно не проверяются органами, ответственными за безопасность пищевых продуктов.

Споры

Вокруг ГМО обычно существуют разногласия на нескольких уровнях, в том числе относительно этичности их создания, вопросов, касающихся интеллектуальной собственности и динамики рынка; экологические последствия ГМ-культур; и роль ГМ-культур в промышленном сельском хозяйстве в целом. Вокруг фарминга также существуют специфические разногласия.

Преимущества

Растения не являются переносчиками болезнетворных микроорганизмов , которые могут быть опасны для здоровья человека . Кроме того, по уровню фармакологически активных белков в растениях нет белков, подобных белкам человека. С другой стороны, растения все еще достаточно тесно связаны с животными и человеком, поэтому способны правильно обрабатывать и конфигурировать как животные, так и человеческие белки. Их семена и плоды также представляют собой стерильную упаковку для ценных терапевтических средств и гарантируют определенный срок хранения. ^[41]

Мировой спрос на фармацевтические препараты находится на беспрецедентном уровне. Расширение существующих микробных систем, хотя и осуществимо для некоторых терапевтических продуктов, не является удовлетворительным вариантом по нескольким причинам. ^[8] Многие представляющие интерес белки слишком сложны, чтобы их можно было производить микробными системами или путем синтеза белка . ^{[6] [41]} Эти белки в настоящее время производятся в культурах клеток животных , но полученный продукт часто оказывается непомерно дорогим для многих пациентов. По этим причинам наука изучает другие варианты производства белков терапевтической ценности. ^{[2] [8] [15]}

Эти фармацевтические культуры могут стать чрезвычайно полезными в развивающихся странах. По оценкам Всемирной организации здравоохранения , ежегодно около 3 миллионов человек умирают от болезней, которые можно предотвратить с помощью вакцин, в основном в Африке. Такие заболевания, как корь и гепатит, приводят к смерти в странах, где люди не могут позволить себе высокие затраты на вакцины, но фармацевтические культуры могут помочь решить эту проблему. ^[42]

Недостатки

Хотя молекулярное земледелие является одним из применений генной инженерии , существуют проблемы, присущие только ему. В случае с генетически модифицированными (ГМ) продуктами питания основное внимание уделяется безопасности продуктов питания для потребления человеком . В ответ утверждалось, что гены, которые каким-то образом улучшают урожай , например устойчивость к засухе или пестицидам , не влияют на саму пищу. Считается, что другие ГМ-продукты, находящиеся в стадии разработки, такие как фрукты, предназначенные для более быстрого созревания или увеличения размеров, не влияют на человека иначе, чем не-ГМ-разновидности. ^{[2] [15] [41] [43]}

Напротив, молекулярное земледелие не предназначено для выращивания культур, предназначенных для пищевой цепи . Из него получают растения, содержащие физиологически активные соединения, накапливающиеся в тканях растения. Поэтому значительное внимание уделяется сдержанности и осторожности, необходимым для защиты как здоровья потребителей, так и биоразнообразия окружающей среды . ^[2]

Тот факт, что растения используются для производства наркотиков, тревожит активистов . Они обеспокоены тем, что как только производство начнется, измененные растения могут попасть в запасы продовольствия или перекрестно опылиться с обычными, не ГМ-культурами. ^[43] Эти опасения имеют историческое подтверждение в результате инцидента с ProdiGene и инцидента со StarLink , в ходе которого ГМО- кукуруза случайно оказалась в коммерческих пищевых продуктах. Активистов также беспокоит сила бизнеса. По данным Канадского агентства по инспекции пищевых продуктов , в недавнем отчете говорится, что только в США спрос на биотехнологические фармацевтические препараты увеличивается на 13 процентов ежегодно и достигнет рыночной стоимости в 28,6 миллиардов долларов в 2004 году. ^[43] Ожидается, что фармация будет стоить 100 миллиардов долларов. во всем мире к 2020 году. ^[44]

Список инициаторов (компаний и университетов), исследовательских проектов и продуктов

Обратите внимание, что этот список ни в коем случае не является исчерпывающим.

• Dow AgroSciences - вакцина для домашней птицы против вируса болезни Ньюкасла (первая PMP, одобренная для продажи Центром ветеринарных биологических препаратов Министерства сельского хозяйства США ^[45] . Компания Dow никогда не намеревалась продавать вакцину. ^[46] «Dow Agrosciences использовала вакцину для животных в качестве примера для Новая платформа должна быть одобрена, что может быть затруднительно, когда власти впервые с ней контактируют", - объясняет физиолог растений Стефан Шиллберг, руководитель отдела молекулярной биологии Института молекулярной биологии Фраунгофера. Биология и прикладная экология Ахен». ^[47]
• Институт молекулярной биологии и прикладной экологии Фраунгофера с офисами в Германии, США и Чили ^[48] является ведущим институтом консорциума Pharma Planta, состоящего из 33 партнерских организаций из 12 европейских стран и Южной Африки, финансируемого Европейской комиссией. ^[49] Pharma Planta разрабатывает системы растительного производства белков в теплицах в соответствии с европейской нормативной базой. ^[50] В разработке биоаналогов компания сотрудничает с компаниями Plantform и PharmaPraxis (см. ниже). ^[51]
• Гензим – антитромбин III в козьем молоке
• GTC Biotherapeutics – ATryn (рекомбинантный человеческий антитромбин) в козьем молоке ^[52]
• Icon Genetics производит терапевтические препараты на временно инфицированных растениях Nicotiana benthamiana (родственника табака) в теплицах в Галле, Германия ^{[53] [54]} или на полях. Первый продукт — вакцина от рака, неходжкинской лимфомы . ^[54]
• Университет штата Айова - иммуногенный белок из бактерий E. coli в беспыльной кукурузе как потенциальная вакцина против E. coli для животных и людей ^{[55] [56] [57]}
• Kentucky Bioprocessing приобрела мощности компании Large Scale Biology в Оуэнсборо, штат Кентукки, и предлагает контрактные услуги по биопроизводству табачных растений, выращенных в теплицах или на открытом грунте. ^[58]
• Medicago Inc. – Доклинические испытания вакцины против гриппа , проведенные на временно инфицированных растениях Nicotiana benthamiana (родственник табака) в теплицах. ^[59] Medicago вырастила вирусоподобные частицы в австралийском сорняке Nicotiana benthamiana для разработки кандидатной вакцины против вируса COVID-19 , ^[60] начала клинические испытания I фазы в июле 2020 года. ^{[61] [62]}
• PharmaPraxis – Разработка биоаналогов в сотрудничестве с PlantForm (см. ниже) и Fraunhofer . ^[51]
• Фарминг – ингибитор C1 , человеческий коллаген 1, фибриноген (с Американским Красным Крестом ) и лактоферрин в коровьем молоке. ^[63] Интеллектуальная собственность, лежащая в основе проекта фибриногена, была приобретена у PPL Therapeutics, когда PPL обанкротилась в 2004 году. ^[64]
• Phyton Biotech использует системы культивирования растительных клеток для производства активных фармацевтических ингредиентов на основе таксанов , включая паклитаксел и доцетаксел ^[65].
• Планета Биотехнология – антитела против Streptococcus mutans , антитела против доксорубицина и рецептора ICAM 1 в табаке ^[66]
• PlantForm Corporation – биоаналог трастузумаба в табаке ^[67] – занимается разработкой биоаналогов в сотрудничестве с PharmaPraxis (см. выше) и Fraunhofer . ^[51]
• ProdiGene – занималась разработкой нескольких белков, включая апротинин , трипсин и ветеринарную вакцину TGE для кукурузы. В 2002 году компания занималась выпуском продукта на основе трипсина ^[10] , когда позже в том же году ее полевые испытательные культуры загрязнили обычные культуры. ^[11] Не имея возможности оплатить затраты на очистку в размере 3 миллионов долларов, в 2003 году компания была куплена компанией International Oilseed Distributors. ^{[68] [69]} Компания International Oilseed Distributors контролируется Гарри Х. Стайном, ^[70] который владеет одним из крупнейших производителей соевых бобов. генетические компании в США. ^[71] Трипсин, полученный компанией ProdiGene из кукурузы, под торговой маркой TrypZean ^[72] в настоящее время продается компанией Sigma-Aldritch в качестве исследовательского реагента. ^{[73] [74] [75]}
• Syngenta – Бета-каротин в рисе (это « Золотой рис 2»), который Syngenta пожертвовала проекту «Золотой рис» ^[76]
• Университет Аризоны - вакцина против гепатита С в картофеле ^{[77] [78]}
• Ventria Bioscience – лактоферрин и лизоцим в рисе
• Университет штата Вашингтон - лактоферрин и лизоцим в ячмене ^{[79] [80]}
• Европейская акция COST по молекулярному фермерству – Действие COST FA0804 по молекулярному фермерству представляет собой общеевропейский координационный центр, объединяющий академические и правительственные учреждения и компании из 23 стран. ^[81] Целью акции является продвижение этой области путем поощрения научного взаимодействия, предоставления экспертных мнений и поощрения коммерческой разработки новых продуктов. Программа COST также предоставляет гранты, позволяющие молодым ученым посещать участвующие лаборатории по всей Европе для научной подготовки.
• В августе 2014 года сообщалось, что компания Mapp Biopharmaceutical из Сан-Диего, штат Калифорния , разрабатывает ZMapp , экспериментальное лекарство от смертельной болезни, вызванной вирусом Эбола . Сообщается, что двое американцев, заразившихся в Либерии, поправились благодаря этому препарату. ZMapp был создан с использованием антител, продуцируемых ГМ-растениями табака. ^{[82] [83]}

Известно, что проекты заброшены

• Аграген, в сотрудничестве с Университетом Альберты – докозагексаеновая кислота и человеческий сывороточный альбумин во льне ^{[84] [85] [86]}
• Chlorogen, Inc. – вакцины против холеры , сибирской язвы и чумы , альбумин, интерферон при заболеваниях печени, включая гепатит С , эластин , 4HB и инсулиноподобный фактор роста в хлоропластах табака . Вышел из бизнеса в 2007 году. ^[87]
• В 2003 году компания Dow Chemical заключила сделку с Sunol Molecular на разработку антител против тканевого фактора в растениях и культуре клеток млекопитающих и их сравнение. ^[88] В 2005 году Sunol продала все свои антагонисты тканевого фактора компании Tanox , ^{[89] [90]} которая, в свою очередь, была куплена Genentech в 2003 году. Genentech передала лицензию на программу тканевого фактора компании Altor в 2008 году ^[91] Altor сама является дочерней компанией Сунол. ^[92] Разрабатываемый продукт, ALT-836, ранее известный как TNX-832 и Sunol-cH36, ^[93] не является антителом растительного происхождения, а скорее антителом млекопитающих, точнее, химерным антителом, полученным в гибридома. ^[94]
• Epicyte – спермицидные антитела в кукурузе ^[95] Epicyte была приобретена компанией Biolex в 2004 году, когда портфолио Epicyte описывалось как «сфокусированное на открытии и разработке продуктов на основе человеческих моноклональных антител для лечения широкого спектра инфекционных и воспалительных заболеваний». ^[96]
• Крупномасштабная биологическая корпорация (LSBC) ( банкрот ) ^[97] – использовала вирус табачной мозаики для разработки реагентов и вакцин для конкретных пациентов от неходжкинской лимфомы , вакцины против папилломавируса , парвовирусной вакцины, альфа-галактозидазы для болезни Фабри , лизосомальной кислой липазы , апротинина , интерферон альфа 2a и 2b, G-CSF и антигены вакцины против гепатита B в табаке. В 2004 году LSBC объявила о соглашении с Sigma-Aldritch, согласно которому LSB будет производить рекомбинантный апротинин из растений семейства табачных, а Sigma-Aldrich будет коммерчески распространять рекомбинантный продукт LSBC среди своих клиентов на рынках исследований и разработок, клеточных культур и производства. ^[98] По состоянию на октябрь 2012 года у компании SIgma белок все еще имеется на складе. ^[99]
• Meristem Therapeutics – липаза , лактоферрин , белки плазмы, коллаген , антитела (IgA, IgM), аллергены и ингибиторы протеазы в табаке. Ликвидировано в 2008 году. ^[100]
• Новоплант GmgH – терапевтические белки табака и кормового гороха. ^[101] Проведены полевые испытания в США кормового гороха для свиней, который продуцировал антибактериальные антитела. ^[102] Бывший руководитель службы безопасности сейчас работает в другой компании; ^[103] , похоже, Новоплант прекратил свою деятельность.
• Компания Монсанто – отказалась от развития фармацевтического производства кукурузы
• PPL Therapeutics – Альфа-1-антитрипсин при муковисцидозе и эмфиземе овечьего молока . Это компания, создавшая овцу Долли , первое клонированное животное. Обанкротилась в 2004 году. Активы были приобретены компанией Pharming ^[64] и инвестиционной группой, включая Медицинский центр Университета Питтсбурга. ^[104]
• SemBioSys – инсулин в сафлоре. В мае 2012 года SemBioSys прекратила свою деятельность. ^[105]

Смотрите также

• Биофармацевтический
• Биоремедиация
• Генетически модифицированный организм
• Полли и Молли
• Международный центр оценки технологий

Рекомендации

1. Куинион, Майкл . «Молекулярное фермерство». Всемирные слова . Проверено 11 сентября 2008 г.
2. Норрис, Соня (4 июля 2005 г.). «Молекулярный фарминг». Библиотека Парламента . Парламент Канады . ПРБ 05-09Э. Архивировано из оригинала 7 мая 2010 года . Проверено 11 сентября 2008 г.
3. Хамфрис, Джон М; Чаппл, Клинт (2000). «Молекулярное фарминг с использованием растений P450». Тенденции растениеводства. 5 (7): 271–2. дои : 10.1016/S1360-1385(00)01680-0. ПМИД  10871897.
4. Миллер, Генри I. (2003). «Пожнем ли мы то, что сеет биофармация?». Комментарий. Нат. Биотехнология. 21 (5): 480–1. дои : 10.1038/nbt0503-480. PMID  12721561. S2CID  39136534.
5. Кайзер, Джоселин (25 апреля 2008 г.). «Для фарминга закончилась засуха?» (PDF) . Наука . 320 (5875): 473–5. дои : 10.1126/science.320.5875.473. PMID  18436771. S2CID  28407422.
6. Сеймонс, Питер С.; Деккер, Бен ММ; Шраммейер, Барбара; и другие. (1990). «Производство правильно обработанного человеческого сывороточного альбумина в трансгенных растениях». Био/Технологии . 8 (3): 217–21. дои : 10.1038/nbt0390-217. PMID  1366404. S2CID  31347438.
7. Кимбрелл, Эндрю (2007). Ваше право знать: Генная инженерия и секретные изменения в вашей пище . Калифорния: издания Earth Aware. ОСЛК  74353733.^{[ нужна страница ]}
8. Твайман, Ричард М.; Стогер, Ева; Шилберг, Стефан; и другие. (2003). «Молекулярное земледелие в растениях: хост-системы и технология экспрессии». Тенденции Биотехнологии. 21 (12): 570–8. doi : 10.1016/j.tibtech.2003.10.002. ПМИД  14624867.
9. Ма, Джулиан К.К.; Дрейк, Паскаль М.В.; Кристу, Пол (2003). «Генетическая модификация: производство рекомбинантных фармацевтических белков в растениях». Обзоры природы Генетика . 4 (10): 794–805. дои : 10.1038/nrg1177. PMID  14526375. S2CID  14762423.
10. «ProdiGene запускает первое крупномасштабное производство рекомбинантного белка из растительной системы» (пресс-релиз). ПродиГен. 13 февраля 2002 года . Проверено 8 марта 2013 г.
11. Новости о загрязнении
12. Информационный бюллетень о службах регулирования биотехнологий [Интернет]: Министерство сельского хозяйства США; c2006. Доступно по адресу: http://www.aphis.usda.gov/publications/biotechnology/content/printable_version/BRS_FS_pharmaceutical_02-06.pdf. Архивировано 3 июля 2012 г. в Wayback Machine.
13. Бём, Роберт (2007). «Биопроизводство терапевтических белков в 21 веке и роль растений и растительных клеток как производственных платформ». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1102 (1): 121–34. Бибкод : 2007NYASA1102..121B. дои : 10.1196/анналы.1408.009. ПМЦ 7168112 . ПМИД  17470916. 
14. Новости об одобрении FDA
15. Ма, Джулиан К.-К.; Баррос, Евгения; Бок, Ральф; Кристу, Пол; Дейл, Филип Дж.; Дикс, Филип Дж.; Фишер, Райнер; Ирвин, Джудит; и другие. (2005). «Молекулярное фермерство для новых лекарств и вакцин». Отчеты ЭМБО . 6 (7): 593–9. дои : 10.1038/sj.embor.7400470. ПМЦ 1369121 . ПМИД  15995674. 
16. Удебин, Луи-Мари (2009). «Производство фармацевтических белков трансгенными животными». Сравнительная иммунология, микробиология и инфекционные болезни . 32 (2): 107–21. doi :10.1016/j.cimid.2007.11.005. ПМЦ 7112688 . ПМИД  18243312. 
17. Дав, Алан (2000). «Доение генома ради прибыли». Природная биотехнология . 18 (10): 1045–8. дои : 10.1038/80231. PMID  11017040. S2CID  10154550.
18. Сотрудники (2008 г.) FDA одобрило первый биологический препарат для человека, произведенный GE Animals Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, из информационного бюллетеня FDA для ветеринаров, 2008 г., том XXIII, № VI, дата обращения 10 декабря 2012 г.
19. «Добро пожаловать на фармацевтический препарат для коз» . Новости BBC . 2 июня 2006 г. Проверено 25 октября 2006 г.
20. Андре Поллак для The New York Times . 6 февраля 2009 г. FDA одобрило препарат, полученный из генно-измененных коз.
21. Ричард Х. Стерн. Мэйо против Прометея: отсутствие патентов на традиционные реализации естественных принципов и фундаментальных истин, [2012] Eur. Интел. Prop.Rev. 502, 517. См. Cochrane v. Badische Anili11 & Soda Fabrik , 111 US 293, 311 (1884) (признание недействительным иском в отношении искусственно изготовленного растительного красителя; «сам продукт не мог быть запатентован, даже если он был продукт, впервые изготовленный искусственно"); American Wood-Paper Co. против Fiber Disintegrating Co. , 90 US 566, 596 (1874) (признание недействительным иска на искусственно изготовленную бумажную массу, поскольку «что бы ни говорилось об их процессе ее получения, продукт ни в каком смысле не был новый").
22. Дело American Wood-Paper аннулировало патент на продукт, но оставило открытым вопрос о патентоспособности процесса, заявив, что «что бы ни говорилось об их процессе его получения…» 90 США, 596.
23. Mayo Collaborative Services против Prometheus Labs., Inc. , 566 США __, 132 S. Ct. 1289 (2012).
24. Ричард Х. Стерн. Мэйо против Прометея: отсутствие патентов на традиционные реализации естественных принципов и фундаментальных истин, [2012] Eur. Интел. Prop. Rev. 502, 517-18 (цитата по делу Мэйо против Прометея ; см. также Алиса против CLS Bank , 573 US __, 134 S. Ct. 2347 (2014) (с аналогичным эффектом).
25. Эдг, Гевен; Твайман, Ричард М.; Бейсс, Вероника; Фишер, Райнер; Сак, Маркус (2017). «Антитела растений к бионаноматериалам». ПРОВОДА Наномедицина и нанобиотехнологии . 9 (6). дои : 10.1002/wnan.1462 . ПМИД  28345261.
26. Рамессар, Корин; Капелл, Тереза; Кристу, Пол (23 февраля 2008 г.). «Молекулярное фармирование зерновых культур». Обзоры фитохимии . 7 (3): 579–592. Бибкод :2008ПЧРв...7..579Р. дои : 10.1007/s11101-008-9087-3. ISSN  1568-7767. S2CID  31528953.
27. Джубе, Сандро; Бортакур, Дулал (15 июля 2007 г.). «Экспрессия бактериальных генов в трансгенном табаке: методы, применение и перспективы». Электронный журнал биотехнологии . 10 (3): 452–467. doi : 10.2225/vol10-issue3-fulltext-4. ISSN  0717-3458. ПМЦ 2742426 . ПМИД  19750137. 
28. Райс, Дж; Манделл, Ричард Э; Миллвуд, Реджинальд Дж; Чемберс, Орландо Д; Стюарт, К; Дэвис, Х (2013). «Оценка потенциала биоконфайнмента гибридной платформы Никотиана для использования в приложениях молекулярного земледелия». БМК Биотехнология . 13 (1): 63. дои : 10.1186/1472-6750-13-63 . ISSN  1472-6750. ПМК 3750662 . ПМИД  23914736. 
29. Чан, Хуэй-Тин; Сяо, Юхун; Уэлдон, Уильям К.; Оберсте, Стивен М.; Чумаков Константин; Дэниел, Генри (01 июня 2016 г.). «Холодовая цепь и безвирусная ревакцинация, изготовленная из хлоропластов, для придания иммунитета против различных серотипов полиовируса». Журнал биотехнологии растений . 14 (11): 2190–2200. дои : 10.1111/pbi.12575. ISSN  1467-7644. ПМК 5056803 . ПМИД  27155248. 
30. Ма, Джулиан К.К.; Дрейк, Паскаль М.В.; Кристу, Пол (октябрь 2003 г.). «Производство рекомбинантных фармацевтических белков в растениях». Обзоры природы Генетика . 4 (10): 794–805. дои : 10.1038/nrg1177. ISSN  1471-0056. PMID  14526375. S2CID  14762423.
31. Панталеони, Лаура; Лонгони, Паоло; Феррони, Лоренцо; Балдиссеротто, Костанца; Лилавати, Садху; Редди, Ванга Шива; Панкальди, Симонетта; Селла, Рино (25 октября 2013 г.). «Молекулярное земледелие хлоропластов: эффективное производство термостабильной ксиланазы растениями Nicotiana tabacum и долгосрочное сохранение рекомбинантного фермента». Протоплазма . 251 (3): 639–648. дои : 10.1007/s00709-013-0564-1. ISSN  0033-183X. PMID  24158375. S2CID  15639166.
32. Паланисвами, Харуниприя; Шьямаладеви, Дивья П.; Мохан, Чакраварти; Филипп, Анна; Петчияппан, Анушья; Нарайанан, Субрамониан (16 июля 2015 г.). «Вакуолярное нацеливание на r-белки сахарного тростника приводит к более высоким уровням очищаемых коммерчески эквивалентных рекомбинантных белков в тростниковом соке». Журнал биотехнологии растений . 14 (2): 791–807. дои : 10.1111/pbi.12430 . ISSN  1467-7644. ПМИД  26183462.
33. Имамура, Томохиро; Секине, Кен-Таро; Ямасита, Тетсуро; Кусано, Хироаки; Симада, Хироаки (февраль 2016 г.). «Производство рекомбинантного танатина в водянистых семенах риса, в которых отсутствует накопление запасного крахмала и белков». Журнал биотехнологии . 219 : 28–33. дои : 10.1016/j.jbiotec.2015.12.006 . ISSN  0168-1656. ПМИД  26689479.
34. Бюттнер-Майник, Аннетт; Парсонс, Джулиана; Жером, Ханна; Хартманн, Андреа; Ламер, Стефани; Шааф, Андреас; Шлоссер, Андреас; Зипфель, Питер Ф.; Рески, Ральф (2011). «Продукция биологически активного рекомбинантного человеческого фактора H в Physcomitrella». Журнал биотехнологии растений . 9 (3): 373–83. дои : 10.1111/j.1467-7652.2010.00552.x . ПМИД  20723134.
35. Гасдаска, Джон Р.; Спенсер, Дэвид; Дики, Линн (2003). «Преимущества производства терапевтического белка водным растением Lemna». Журнал биообработки . 2 (2): 49–56. дои : 10.12665/j22.gasdaska.
36. Баур, Армин; Рески, Ральф; Горр, Гилберт (2005). «Улучшенное восстановление секретируемого рекомбинантного фактора роста человека с использованием стабилизирующих добавок и путем совместной экспрессии человеческого сывороточного альбумина в мхе Physcomitrella patens». Журнал биотехнологии растений . 3 (3): 331–40. дои : 10.1111/j.1467-7652.2005.00127.x . ПМИД  17129315.
37. Кокс, Кевин М; Стерлинг, Джейсон Д.; Риган, Джеффри Т; Гасдаска, Джон Р.; Франц, Карен К; Пил, Чарльз Дж; Блэк, Амелия; Пассмор, Дэвид; Молдован-Лумис, Кристина (2006). «Оптимизация гликана человеческого моноклонального антитела в водном растении Lemnaminor». Природная биотехнология . 24 (12): 1591–7. дои : 10.1038/nbt1260. PMID  17128273. S2CID  1840557.
38. Декер, Ева Л.; Рески, Ральф (2007). «Современные достижения в производстве сложных биофармацевтических препаратов с помощью мховых биореакторов». Биопроцессы и биосистемная инженерия . 31 (1): 3–9. дои : 10.1007/s00449-007-0151-y. PMID  17701058. S2CID  4673669.
39. Веб-сайт Protalix - технологическая платформа. Архивировано 27 октября 2012 г., в Wayback Machine.
40. Гали Вайнреб и Коби Йешаяху для Globes, 2 мая 2012 г. FDA одобряет лечение Проталиксом Гоше. Архивировано 29 мая 2013 г., в Wayback Machine.
41. «Молекулярное сельское хозяйство - биореакторы для растений». БиоПро. Архивировано из оригинала 18 июля 2011 г. Проверено 13 сентября 2008 г.
42. Томсон, Дж. А. (2006). Семена будущего: влияние генетически модифицированных культур на окружающую среду . Австралия: Издательство Корнельского университета. ISBN 9780801473685.^{[ нужна страница ]}
43. Мандель, Чарльз (6 ноября 2001 г.). «Молекулярное фермерство под огнем». проводной . Проверено 13 сентября 2008 г.
44. «Белковые продукты для будущего глобального блага». www.moleclefarming.com . Проверено 11 сентября 2008 г.
45. Проверено 15 мая 2007 г.
46. Маргрет Энгельхард, Кристин Хаген, Феликс Тиле (редакторы). (2007) Фармирование новой отрасли биотехнологии [1]
47. Сельское хозяйство для фармацевтики
48. Сайт Фраунгофера
49. Веб-сайт Фарма Планта
50. Страница часто задаваемых вопросов
51. Бреннан, Закари. Бразильское СП стремится использовать растительную систему производства биоаналогов. BioPharma-Reporter.com, 23 июля 2014 г.
52. Веб-сайт GTC
53. Пресс-релиз об открытии объекта в Галле.
54. Пресс-релиз ab Icon о запуске клинических испытаний
55. Информационный бюллетень сельскохозяйственной школы штата Айова, 2006 г.
56. одобрение APHIS
57. «Учёные-растители штата Айова оптимизируют свой биофармацевтический исследовательский проект по кукурузе» . Архивировано из оригинала 2 июня 2015 г. Проверено 6 октября 2012 г.
58. Веб-сайт биопереработки Кентукки
59. Везина, Луи-П.; Д'Оуст, Марк Андре; Лэндри, Натали; Кутюр, Манон MJ; Чарланд, Натали; Барбо, Бриджит; Шелдон, Эндрю Дж. (2011). «Растения как инновационное и ускоренное решение для производства вакцин». Биофарм Интернэшнл Добавки . 24 (5): с27–30.
60. Святой Филипп, Элизабет; Фаваро, Авис; Маклауд, Мередит (14 июля 2020 г.). «Охота за вакциной: канадская компания начинает тестирование на людях кандидата на COVID-19». Новости КТВ . Проверено 14 июля 2020 г.
61. Вишвадха Чандер (14 июля 2020 г.). «Канадская Medicago начинает испытания на людях растительной вакцины против COVID-19» . Национальная почта . Рейтер . Проверено 14 июля 2020 г.
62. «Безопасность, переносимость и иммуногенность вакцины против COVID-19, похожей на коронавирус, у взрослых в возрасте 18-55 лет». ClinicalTrials.gov . Проверено 14 июля 2020 г.
63. Сайт компании
64. Пресса о фарминговой покупке активов PPL
65. Официальный сайт Phyton Biotech
66. Сайт компании
67. Сайт компании
68. Пресс-релиз из интернет-архива.
69. Профиль Bloomberg BusinessWeek
70. «Акции». 2 ноября 2023 г.^{[ мертвая ссылка ]}
71. Веб-сайт Stine Seeds
72. Список товарных знаков
73. Информационный листок Сигмы
74. Рэй, Кевин; Джалили, Пега Р. (2011). «Характеристика TrypZean: растительная альтернатива трипсину бычьего происхождения (рецензируемая экспертная оценка)». БиоФарм Интернешнл . 24 (10): 44–8.
75. Каталог Сигмы
76. Страница часто задаваемых вопросов
77. "Чарльз Арнтцен | Школа наук о жизни" .
78. Хамси, Роксана (2005). «Картофель эффективен против гепатита В». Новости@природа . дои : 10.1038/news050214-2 .
79. «Сводка решения NEPA для разрешения № 10-047-102r» (PDF) . Служба инспекции здоровья животных и растений . 10 марта 2010 г.
80. Веб-страница лаборатории Веттштейна
81. Официальный сайт COST Action FA0804
82. Уорд, Эндрю (8 августа 2014 г.) Биотехнологические группы сталкиваются с этическими дилеммами в гонке за лекарством от Эболы, Financial Times, страница 4, статья в Интернете получена 8 августа 2014 г.
83. Лангрет, Роберт и др. (5 августа 2014 г.) Лекарство от Эболы, изготовленное из табачного растения, спасает американских гуманитарных работников Bloomberg News, дата обращения 8 августа 2014 г.
84. Опубликованная заявка PCT
85. Генеральный директор Сэм Хуттенбауэр свидетельствовал перед Конгрессом в 2005 году об их усилиях по выращиванию ГМ-льна.
86. Поиск в Интернете 6 октября 2012 г. не нашел веб-сайта этой компании и обнаружил, что все руководители работают в других компаниях.
87. Профиль Bloomberg BusinessWeek
88. Растительное производство ракового белка, 22 сентября 2003 г.
89. Пресс-релиз
90. Договор купли-продажи
91. Пресс-релиз
92. Сайт Альтора
93. Номер клинического исследования NCT00879606 «Антитела к TF (ALT-836) для лечения септических пациентов с острым повреждением легких или острым респираторным дистресс-синдромом» на сайте ClinicalTrials.gov .
94. Цзяо, Дж.-а.; Келли, AB; Мажец, UM; Ньевес, Э.; Асеведо, Дж.; Буркхардт, М.; Эдвардс, А.; Чжу, Х.-у.; Шавайя, П.-А. (2009). «Ингибирование острого сосудистого тромбоза у шимпанзе с помощью антитела против тканевого фактора человека, нацеленного на сайт связывания фактора X». Тромбоз и гемостаз . 103 (1): 224–33. дои : 10.1160/TH09-06-0400. ПМЦ 2927860 . ПМИД  20062929. 
95. «ГМ-кукуруза помешает человеку распространять свои семена» . Хранитель . 09.09.2001. Архивировано из оригинала 3 июня 2023 г.
96. Пресс-релиз Трелиса
97. Лэмб, Селия (13 января 2006 г.). «Крупномасштабные файлы, глава 11 после закрытия». Бизнес-журнал Сакраменто . Проверено 10 мая 2007 г.
98. Пресс-релиз биопроизводства
99. Каталог Сигмы Апротинин
100. История обанкротившихся биотехнологических компаний.
101. Запись Кордиса о Новопланте
102. одобрение APHIS
103. Биография Киприянова
104. UPMC покупает активы PPL
105. Пресс-релиз, 15 мая 2012 г.: SemBioSys объявляет результаты первого квартала и предоставляет обновленную информацию о деятельности.

дальнейшее чтение

• Биотехнологическая фирма откладывает здесь урожай риса. Но компания заявляет, что планирует посеять его в следующем году . Пост-отправка Сент-Луиса . 29 апреля 2005 г. Стр. А3.
• Биотехнологический картофель обеспечивает вакцину против гепатита . Атланта Журнал-Конституция . 15 февраля 2005 г. Стр. 3А.
• Биотехнологическое предприятие сталкивается с неожиданными препятствиями . Нью-Йорк Таймс . 23 ноября 2001 г. Стр. 5.
• Канадские ученые производят инсулин из растений: «Биофарминг» готов удовлетворить огромный спрос на диабет с меньшими затратами . Гражданин Оттавы. 27 февраля 2005 г. Стр. А1.
• ГМ-кукуруза помешает человеку распространять свои семена . Наблюдатель. 9 сентября 2001 г. Стр. 1.
• В первую очередь фарминг планирует трансгенное производство . Файнэншл Таймс. 3 мая 2005 г. Стр. 18.
• Министерство сельского хозяйства США заявляет, что меры защиты биологических культур ужесточаются. ProdiGene возвращается в Небраску с испытательным участком . Всемирный вестник Омахи. 2 июня 2004 г. Стр. 01Д
• Разрешения на выпуск фармацевтических, промышленных товаров, белков с добавленной стоимостью для потребления человеком или для фиторемедиации выданы или находятся на рассмотрении APHIS по состоянию на 29 марта 2006 г. [2]

Внешние ссылки

• Moleclefarming.com Официальный сайт
• Молекулярное сельское хозяйство – растительные биореакторы
• Моховые биореакторы не пахнут (Интервью с Ральфом Рески )
• Молекулярный фарминг – фармацевтика с помощью ГМ-растений
• Фарминг для фармацевтики
• «Фармирование в этой области: взгляд на преимущества и риски биоинженерных заводов для производства фармацевтических препаратов». Благотворительные фонды Пью. 18 июля 2002 г.
• Службы регулирования биотехнологий Министерства сельского хозяйства США-APHIS
• Страница биотехнологии Агентства по охране окружающей среды
• Страница FDA по биотехнологии. Архивировано 17 мая 2009 г. на Wayback Machine.
• Домашняя страница Координированной структуры регулирования биотехнологии
• Проект руководства по выдаче разрешений APHIS на полевые испытания или перемещение организмов с фармацевтическими или промышленными целями
• Интернет-сообщество PlantPharma.org, архивировано 18 апреля 2021 г. на Wayback Machine.
• Национальный научный фонд
• Консорциум Фарма-Планта
• Организация биотехнологической промышленности
• Общество Молекультуры, некоммерческая организация заводов-производителей растений, Квебек, Канада.