Ацетил-КоА

Chemical compound

Ацетил-КоА ( ацетилкофермент А ) — это молекула, которая участвует во многих биохимических реакциях в метаболизме белков, углеводов и липидов . ^[2] Ее основная функция — доставлять ацетильную группу в цикл лимонной кислоты (цикл Кребса) для окисления с целью получения энергии.

Коэнзим А (CoASH или CoA) состоит из β-меркаптоэтиламиновой группы, связанной с пантотеновой кислотой (витамином B5) через амидную связь ^[3] и 3'-фосфорилированный АДФ. Ацетильная группа (обозначенная синим цветом на структурной схеме справа) ацетил-КоА связана с сульфгидрильной группой β-меркаптоэтиламиновой группы. Эта тиоэфирная связь является «высокоэнергетической» связью, которая особенно реактивна. Гидролиз тиоэфирной связи является экзергоническим (−31,5 кДж/моль).

КоА ацетилируется в ацетил-КоА путем расщепления углеводов посредством гликолиза и расщепления жирных кислот посредством β-окисления . Затем ацетил-КоА входит в цикл лимонной кислоты, где ацетильная группа окисляется до углекислого газа и воды, а высвобождаемая энергия улавливается в форме 11 АТФ и одного ГТФ на ацетильную группу.

Конрад Блох и Федор Линен были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 1964 года за открытия, связывающие ацетил-КоА и метаболизм жирных кислот. Фриц Липманн получил Нобелевскую премию в 1953 году за открытие кофактора кофермента А. ^[4 ]

Роль

Ацетил-КоА — это метаболический промежуточный продукт , который участвует во многих метаболических путях в организме. Он вырабатывается при расщеплении глюкозы , жирных кислот и аминокислот и используется в синтезе многих других биомолекул , включая холестерин , жирные кислоты и кетоновые тела . Ацетил-КоА также является ключевой молекулой в цикле лимонной кислоты , который представляет собой серию химических реакций, происходящих в митохондриях клеток и отвечающих за выработку энергии в форме АТФ . ^{[5] [6]}

Кроме того, ацетил-КоА является предшественником биосинтеза различных ацетил-химических веществ, выступая в качестве промежуточного звена для переноса ацетильной группы во время биосинтеза этих ацетил-химических веществ. Ацетил-КоА также участвует в регуляции различных клеточных механизмов, предоставляя ацетильные группы для целевых аминокислотных остатков для посттрансляционных реакций ацетилирования белков.

Биосинтез

Ацетилирование КоА определяется источниками углерода. ^{[7] [8]}

Экстрамитохондриальный

• При высоких уровнях глюкозы гликолиз происходит быстро, тем самым увеличивая количество цитрата , произведенного из цикла лимонной кислоты . Затем этот цитрат экспортируется в другие органеллы за пределами митохондрий, чтобы расщепляться на ацетил-КоА и оксалоацетат ферментом АТФ-цитратлиазой ( ACL). Эта основная реакция сопряжена с гидролизом АТФ. ^{[9] [10]}
• При низком уровне глюкозы:
  • КоА ацетилируется с использованием ацетата ацетил -КоА-синтетазой (АКС), также сопряженной с гидролизом АТФ . ^[11]
  • Этанол также служит источником углерода для ацетилирования КоА с использованием фермента алкогольдегидрогеназы . ^[12]
  • Происходит деградация кетогенных аминокислот с разветвленной цепью, таких как валин , лейцин и изолейцин . Эти аминокислоты преобразуются в α-кетокислоты путем трансаминирования и в конечном итоге в изовалерил-КоА путем окислительного декарбоксилирования комплексом дегидрогеназы α-кетокислот. Изовалерил-КоА подвергается дегидрогенизации , карбоксилированию и гидратации с образованием другого промежуточного производного КоА, прежде чем он расщепляется на ацетил-КоА и ацетоацетат . ^{[13] [ нужна страница ]}

Внутримитохондриальный

Реакция пируватдегидрогеназного комплекса

• При высоких уровнях глюкозы ацетил-КоА образуется посредством гликолиза . ^[14] Пируват подвергается окислительному декарбоксилированию, в ходе которого он теряет свою карбоксильную группу (в виде диоксида углерода ) и образует ацетил-КоА, выделяя 33,5 кДж/моль энергии. Окислительное превращение пирувата в ацетил-КоА называется реакцией пируватдегидрогеназы . Оно катализируется комплексом пируватдегидрогеназы . Возможны и другие превращения между пируватом и ацетил-КоА. Например, пируватформиатлиаза диспропорционирует пируват на ацетил-КоА и муравьиную кислоту .

β-Окисление жирных кислот

• При низком уровне глюкозы выработка ацетил-КоА связана с β-окислением жирных кислот . Сначала жирные кислоты преобразуются в ацил-КоА. Затем ацил-КоА расщепляется в четырехступенчатом цикле окисления , гидратации , окисления и тиолиза, катализируемом четырьмя соответствующими ферментами, а именно ацил-КоА-дегидрогеназой , еноил-КоА-гидратазой , 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназой и тиолазой . Цикл производит новую цепь жирных кислот с двумя меньшими атомами углерода и ацетил-КоА в качестве побочного продукта. ^[15]

Функции

Промежуточные продукты в различных путях

• В клеточном дыхании
• Цикл лимонной кислоты :
  • Благодаря серии химических реакций запасенная энергия высвобождается путем окисления ацетил-КоА, полученного из углеводов, жиров и белков, в аденозинтрифосфат (АТФ) и углекислый газ .
• Метаболизм жирных кислот
  • Ацетил-КоА образуется в результате расщепления как углеводов ( гликолизом ), так и липидов ( β-окислением ). Затем он входит в цикл лимонной кислоты в митохондриях, соединяясь с оксалоацетатом с образованием цитрата . ^{[16] [17]}
  • Две молекулы ацетил-КоА конденсируются, образуя ацетоацетил-КоА , что приводит к образованию ацетоацетата и β-гидроксибутирата . ^[16] Ацетоацетат, β-гидроксибутират и их спонтанный продукт распада ацетон ^[18] часто, но сбивает с толку, известны как кетоновые тела (поскольку они вовсе не «тела», а водорастворимые химические вещества). Кетоновые тела выделяются печенью в кровь. Все клетки с митохондриями могут забирать кетоновые тела из крови и преобразовывать их в ацетил-КоА, который затем может использоваться в качестве топлива в их циклах лимонной кислоты, поскольку никакая другая ткань не может направить свой оксалоацетат в глюконеогенный путь так, как это делает печень. В отличие от свободных жирных кислот, кетоновые тела могут пересекать гематоэнцефалический барьер и, следовательно, доступны в качестве топлива для клеток центральной нервной системы , выступая в качестве замены глюкозы, на которой эти клетки обычно выживают. ^[16] Возникновение высоких уровней кетоновых тел в крови во время голодания , низкоуглеводной диеты , длительных тяжелых упражнений и неконтролируемого сахарного диабета 1 типа известно как кетоз , а в своей крайней форме при неконтролируемом сахарном диабете 1 типа — как кетоацидоз .
  • С другой стороны, когда концентрация инсулина в крови высокая, а глюкагона низкая (например, после еды), ацетил-КоА, произведенный в результате гликолиза, конденсируется, как обычно, с оксалоацетатом, образуя цитрат в митохондрии. Однако вместо того, чтобы продолжить цикл лимонной кислоты и превратиться в углекислый газ и воду, цитрат удаляется из митохондрии в цитоплазму . ^[16] Там он расщепляется АТФ-цитратлиазой на ацетил-КоА и оксалоацетат. Оксалоацетат возвращается в митохондрию в виде малата (а затем снова превращается в оксалоацетат, чтобы перенести больше ацетил-КоА из митохондрии). ^[19] Этот цитозольный ацетил-КоА затем может быть использован для синтеза жирных кислот посредством карбоксилирования ацетил-КоА-карбоксилазой в малонил-КоА , первый обязательный шаг в синтезе жирных кислот. ^{[19] [20]} Это преобразование происходит в основном в печени, жировой ткани и лактирующих молочных железах , где жирные кислоты объединяются с глицерином , образуя триглицериды , основной топливный резервуар большинства животных. Жирные кислоты также являются компонентами фосфолипидов , которые составляют основную часть липидных бислоев всех клеточных мембран . ^[16]
  • У растений синтез жирных кислот de novo происходит в пластидах . Многие семена накапливают большие запасы масел для поддержки прорастания и раннего роста сеянца, прежде чем он станет чистым фотосинтетическим организмом.
  • Цитозольный ацетил-КоА также может конденсироваться с ацетоацетил-КоА с образованием 3-гидрокси- 3 -метилглутарил-КоА ( ГМГ-КоА ), который является этапом, ограничивающим скорость синтеза холестерина . ^[16] Холестерин может использоваться как таковой, как структурный компонент клеточных мембран, или его можно использовать для синтеза стероидных гормонов , желчных солей и витамина D. [ ^{16] [20]}
  • Ацетил-КоА может карбоксилироваться в цитозоле ацетил-КоА-карбоксилазой , что приводит к образованию малонил-КоА — субстрата, необходимого для синтеза флавоноидов и родственных поликетидов , для удлинения жирных кислот с целью получения восков , кутикулы и масел семян у представителей семейства Brassica , а также для малонирования белков и других фитохимических веществ. ^[21] В растениях к ним относятся сесквитерпены , брассиностероиды (гормоны) и мембранные стерины .
• Синтез стероидов :
  • Ацетил-КоА участвует в мевалонатном пути , участвуя в синтезе гидроксиметилглутарил-КоА.
• Синтез ацетилхолина :
  • Ацетил-КоА также является важным компонентом биогенного синтеза нейротрансмиттера ацетилхолина . Холин в сочетании с ацетил-КоА катализируется ферментом холинацетилтрансферазой с образованием ацетилхолина и кофермента А в качестве побочного продукта.
• Синтез мелатонина
• Ацетилирование
  • Ацетил-КоА также является источником ацетильной группы, включаемой в определенные остатки лизина гистоновых и негистоновых белков в посттрансляционной модификации ацетилирования . Это ацетилирование катализируется ацетилтрансферазами . Это ацетилирование влияет на рост клеток , митоз и апоптоз . ^[22]
• Аллостерический регулятор
  • Ацетил-КоА служит аллостерическим регулятором киназы пируватдегидрогеназы (ПДК). Он регулирует через соотношение ацетил-КоА и КоА. Повышенная концентрация ацетил-КоА активирует ПДК. ^[23]
  • Ацетил-КоА также является аллостерическим активатором пируваткарбоксилазы . ^[24]

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы посетить страницы Gene Wiki и связанные статьи Wikipedia. Путь можно загрузить и отредактировать на WikiPathways.

Смотрите также

• Малонил-КоА декарбоксилаза

Ссылки

1. Доусон Р. М., Эллиотт Д. К., Эллиотт У. Х., Джонс К. М. (2002). Данные для биохимических исследований (3-е изд.). Clarendon Press. стр. 117. ISBN 978-0-19-855299-4.
2. "Acetyl CoA Crossroads". chemistry.elmhurst.edu . Архивировано из оригинала 2016-11-15 . Получено 2016-11-08 .
3. "Жирные кислоты — структура ацетил-КоА". library.med.utah.edu . Получено 2017-06-02 .
4. "Все Нобелевские премии по физиологии и медицине". Нобелевская премия .
5. Zhang S, Yang W, Chen H, Liu B, Lin B, Tao Y (август 2019 г.). «Метаболическая инженерия для эффективного снабжения ацетил-КоА из различных источников углерода в Escherichia coli». Microb Cell Fact . 18 (1): 130. doi : 10.1186/s12934-019-1177-y . PMC 6685171. PMID  31387584 . 
6. "5.12G: Путь ацетил-КоА". 9 мая 2017 г.
7. Hynes MJ, Murray SL (2010-07-01). «АТФ-цитратлиаза необходима для производства цитозольного ацетилкофермента А и развития в Aspergillus nidulans». Eukaryotic Cell . 9 (7): 1039–1048. doi :10.1128/EC.00080-10. ISSN  1535-9778. PMC 2901662. PMID 20495057  . 
8. Wellen KE, Thompson CB (2012-04-01). «Двусторонняя улица: взаимная регуляция метаболизма и сигнализации». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 13 (4): 270–276. doi :10.1038/nrm3305. ISSN  1471-0072. PMID  22395772. S2CID  244613.
9. Storey KB (2005-02-25). Функциональный метаболизм: регуляция и адаптация. John Wiley & Sons. ISBN 9780471675570.
10. "ACLY АТФ цитратлиаза [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 2016-11-06 .
11. Ragsdale SW (2004). «Жизнь с оксидом углерода». CRC Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology . 39 (3): 165–195. doi :10.1080/10409230490496577. PMID  15596550. S2CID  16194968.
12. Чаттерджи (2004-01-01). Учебник биохимии для студентов стоматологических/медсестринских/фармацевтических вузов. Издательство Jaypee Brothers. ISBN 9788180612046.^{[ постоянная мертвая ссылка ]}
13. Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). Биохимия (5-е изд.). У. Х. Фриман. ISBN 978-0716730514.
14. Blackstock JC (2014-06-28). Руководство по биохимии. Butterworth-Heinemann. ISBN 9781483183671.
15. Houten SM, Wanders RJ (2010-03-02). «Общее введение в биохимию β-окисления митохондриальных жирных кислот». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 33 (5): 469–477. doi :10.1007/s10545-010-9061-2. ISSN  0141-8955. PMC 2950079. PMID 20195903  . 
16. Stryer L (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 510–515, 559–565, 581–613, 614–623, 775–778. ISBN 978-0-7167-2009-6.
17. "Окисление жирных кислот". 2013-10-11.
18. «Метаболизм кетоновых тел». Университет Ватерлоо.
19. Ferre P, F. Foufelle (2007). "SREBP-1c Transcription Factor and Lipid Homeostasis: Clinical Perspective". Hormone Research . 68 (2): 72–82. doi : 10.1159/000100426 (неактивен 2024-07-07). PMID  17344645. этот процесс графически изложен на странице 73{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactive as of July 2024 (link)
20. Voet D, Judith G. Voet, Charlotte W. Pratt (2006). Основы биохимии, 2-е издание. John Wiley and Sons, Inc. стр. 547, 556. ISBN 978-0-471-21495-3.
21. Fatland BL (2005). "Обратная генетическая характеристика цитозольной генерации ацетил-КоА АТФ-цитратлиазой у Arabidopsis". The Plant Cell Online . 17 (1): 182–203. doi :10.1105/tpc.104.026211. PMC 544498. PMID 15608338  . 
22. Yi CH, Vakifahmetoglu-Norberg H, Yuan J (2011-01-01). «Интеграция апоптоза и метаболизма». Симпозиумы Cold Spring Harbor по количественной биологии . 76 : 375–387. doi : 10.1101/sqb.2011.76.010777 . ISSN  0091-7451. PMID  22089928.
23. Pettit FH, Pelley JW, Reed LJ (1975-07-22). "Регулирование пируватдегидрогеназной киназы и фосфатазы с помощью соотношений ацетил-КоА/КоА и НАДН/НАД". Biochemical and Biophysical Research Communications . 65 (2): 575–582. doi :10.1016/S0006-291X(75)80185-9. PMID  167775.
24. Джитрапакди С., Морис М.С., Реймент И. , Клеланд В.В., Уоллес Дж.К., Этвуд П.В. (01.08.2008). «Структура, механизм и регуляция пируваткарбоксилазы». Биохимический журнал . 413 (3): 369–387. doi :10.1042/BJ20080709. ISSN  0264-6021. PMC 2859305. PMID 18613815  . 

Внешние ссылки

• Ацетил+Коэнзим+А в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)