stringtranslate.com

Цианокобаламин

Цианокобаламин – это форма витамина B.
12используется для лечения и профилактики витамина B
12дефицит, за исключением случаев токсичности цианидов. [7] [8] [2] Дефицит может возникнуть при пернициозной анемии , после хирургического удаления желудка , рыбьем цепне или раке кишечника . [9] [5] Его применяют внутрь, путем инъекции в мышцу или в виде назального спрея . [5] [6]

Цианокобаламин обычно хорошо переносится. [10] Незначительные побочные эффекты могут включать диарею, тошноту, расстройство желудка и зуд. [11] Серьезные побочные эффекты могут включать анафилаксию и низкий уровень калия в крови , приводящий к сердечной недостаточности . [11] Использование не рекомендуется тем, у кого аллергия на кобальт или болезнь Лебера . [9] О передозировке или токсичности не сообщалось. [11] Он менее предпочтителен, чем гидроксикобаламин , для лечения витамина B.
12дефицит, поскольку он имеет немного более низкую биодоступность. Некоторые исследования показали, что он оказывает антигипотензивное действие. [5] Витамин B
12является важным питательным веществом, что означает, что он не может вырабатываться организмом, но необходим для жизни. [12] [10]

Цианокобаламин был впервые произведен в 1940-х годах. [13] Он доступен в виде непатентованного лекарства и без рецепта . [5] [10] В 2021 году это было 110-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 5  миллионов рецептов. [14] [15]

Медицинское использование

Цианокобаламин обычно назначают после хирургического удаления части или всего желудка или кишечника для обеспечения адекватного уровня витамина B в сыворотке крови.
12. Он также используется для лечения пернициозной анемии , витамина B.
12дефицит (из-за низкого поступления с пищей или неспособности усваиваться из-за генетических или других факторов), тиреотоксикоз , кровотечения , злокачественные новообразования , заболевания печени и почек. Инъекции цианокобаламина часто назначают пациентам с шунтированием желудка , у которых была шунтирована часть тонкой кишки , что затрудняет операцию B.
12получать с пищей или витаминами. Цианокобаламин также используется для проведения теста Шиллинга , чтобы проверить способность усваивать витамин B.
12. [16]

Цианокобаламин также вырабатывается в организме (а затем выводится через мочу) после внутривенного введения гидроксикобаламина для лечения отравления цианидами . [17]

Побочные эффекты

Возможные побочные эффекты инъекции цианокобаламина включают аллергические реакции, такие как крапивница , затрудненное дыхание; покраснение лица; отек рук, кистей, стоп, лодыжек или голеней; сильная жажда; и диарея . Менее серьезные побочные эффекты могут включать головную боль, головокружение, боль в ногах, зуд или сыпь . [18]

Лечение мегалобластной анемии одновременным приемом витамина B
12дефицит с использованием B
12витамеры (включая цианокобаламин) создают возможность гипокалиемии из-за увеличения эритропоэза (производства эритроцитов) и последующего клеточного поглощения калия после разрешения анемии. [19] При лечении цианокобаламином у пациентов с болезнью Лебера может развиться серьезная атрофия зрительного нерва , которая может привести к слепоте. [20]

Химия

Витамин В
12это «общее дескрипторное» название любых витамеров витамина B.
12. Животные, включая человека, могут превращать цианокобаламин в любой активный витамин B.
12соединения. [21]

Цианокобаламин — один из наиболее широко производимых витамеров витамина B.
12семейство (семейство химических веществ, которые действуют как B
12при попадании в организм), поскольку цианокобаламин наиболее устойчив на воздухе из B.
12формы. [22] Его легче всего [23] кристаллизовать и, следовательно, легче всего [24] очистить после его получения путем бактериальной ферментации . Его можно получить в виде темно-красных кристаллов или аморфного красного порошка. Цианокобаламин гигроскопичен в безводной форме и мало растворим в воде (1:80). [25] Он устойчив к автоклавированию в течение коротких периодов времени при температуре 121 °C (250 °F). Витамин В
12 коферменты нестабильны на свету. После потребления цианидный лиганд заменяется другими группами ( аденозил , метил ) с образованием биологически активных форм. Цианид превращается в тиоцианат и выводится почками. [26]

Химические реакции

Восстановленные формы цианокобаламина с Co(I) (вверху), Co(II) (в центре) и Co(III) (внизу).

В кобаламинах кобальт обычно существует в трехвалентном состоянии Co(III). Однако в восстановительных условиях кобальтовый центр восстанавливается до Co(II) или даже Co(I), которые обычно обозначают как B.
12ри Б
12 секунд, для пониженного и сверхпониженного соответственно.

Б
12ри Б
12 секундможет быть получен из цианокобаламина путем контролируемого восстановления потенциала или химического восстановления с использованием боргидрида натрия в щелочном растворе, цинка в уксусной кислоте или под действием тиолов . Оба Б
12ри Б
12 секундстабильны неопределенно долго в бескислородных условиях. Б
12рв растворе выглядит оранжево-коричневым, а B
12 секундкажется голубовато-зеленым при естественном дневном свете и фиолетовым при искусственном освещении. [27]

Б
12 секундявляется одним из наиболее нуклеофильных видов, известных в водных растворах. [27] Это свойство позволяет удобно получать аналоги кобаламина с различными заместителями путем нуклеофильной атаки на алкилгалогениды и винилгалогениды. [27]

Например, цианокобаламин можно превратить в его аналоги кобаламины путем восстановления до B.
12 секундс последующим добавлением соответствующих алкилгалогенидов , ацилгалогенидов , алкена или алкина . Стерические препятствия являются основным лимитирующим фактором в синтезе B.
12аналоги коферментов. Например, между неопентилхлоридом и B не происходит реакции.
12 секунд, тогда как вторичные аналоги алкилгалогенидов слишком нестабильны, чтобы их можно было выделить. [27] Этот эффект может быть обусловлен сильной координацией между бензимидазолом и центральным атомом кобальта, притягивающей его вниз в плоскость корринового кольца . Транс -эффект определяет поляризуемость образующейся связи Co–C. Однако как только бензимидазол отделяется от кобальта путем кватернизации метилйодидом , он заменяется на H.
2О или гидроксильные ионы. Различные вторичные алкилгалогениды затем легко подвергаются атаке модифицированного B.
12 секундчтобы получить соответствующие стабильные аналоги кобаламина. [28] Продукты обычно экстрагируются и очищаются фенол-метиленхлоридной экстракцией или колоночной хроматографией. [27]

Аналоги кобаламина, полученные этим методом, включают встречающиеся в природе коферменты метилкобаламин и кобамид , а также другие кобаламины, которые не встречаются в природе, такие как винилкобаламин, карбоксиметилкобаламин и циклогексилкобаламин. [27] Эта реакция находится на рассмотрении для использования в качестве катализатора химического дегалогенирования , органических реагентов и фотосенсибилизированных каталитических систем. [29]

Производство

Цианокобаламин коммерчески получают путем бактериальной ферментации . Ферментация различными микроорганизмами дает смесь метилкобаламина , гидроксикобаламина и аденозилкобаламина . Эти соединения превращаются в цианокобаламин при добавлении цианида калия в присутствии нитрита натрия и нагревании. Поскольку многие виды Propionibacterium не производят экзотоксинов или эндотоксинов и получили статус GRAS (обычно считающихся безопасными) Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США , они являются предпочтительными организмами бактериальной ферментации для витамина B.
12производство. [30]

Исторически первоначально считалось, что физиологической формой является цианокобаламин. Это произошло потому, что гидроксокобаламин , продуцируемый бактериями, был заменен на цианокобаламин во время очистки в колонках с активированным углем после отделения от бактериальных культур (поскольку цианид естественным образом присутствует в активированном угле). [31] Цианокобаламин используется в большинстве фармацевтических препаратов, поскольку добавление цианида стабилизирует молекулу. [32]

Общее мировое производство витамина B 12 четырьмя компаниями (французской Sanofi-Aventis и тремя китайскими компаниями) в 2008 году составило 35 тонн. [33]

Метаболизм

Две биологически активные формы витамина B
12являются метилкобаламин в цитозоле и аденозилкобаламин в митохондриях . Поливитамины часто содержат цианокобаламин, который предположительно преобразуется в организме в биологически активные формы. И метилкобаламин, и аденозилкобаламин коммерчески доступны в виде таблеток. Продукт гена MMACHC катализирует децианирование цианокобаламина, а также деалкилирование алкилкобаламинов, включая метилкобаламин и аденозилкобаламин. [34] Эту функцию также приписывают кобаламинредуктазам . [35] Продукт гена MMACHC и кобаламинредуктазы обеспечивают взаимное превращение циано- и алкилкобаламинов. [36]

Цианокобаламин добавляют для обогащения [37] питания, включая сухое детское молоко, сухие завтраки и энергетические напитки для людей, а также корма для птиц, свиней и рыб. Витамин В
12становится неактивным из-за цианида водорода и оксида азота в сигаретном дыме. Витамин В
12также становится неактивным из-за закиси азота N
2O широко известен как веселящий газ, используемый для анестезии и в качестве рекреационного наркотика. [38] Витамин В
12становится неактивным из-за микроволновой обработки или других форм нагрева. [39]

В цитозоле

Метилкобаламин и 5-метилтетрагидрофолат необходимы метионинсинтазе в цикле метионина для переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата к гомоцистеину , тем самым образуя тетрагидрофолат (ТГФ) и метионин , который используется для производства SAMe . SAMe является универсальным донором метила и используется для метилирования ДНК и создания фосфолипидных мембран , холина , сфингомиелина , ацетилхолина и других нейротрансмиттеров .

В митохондриях

Витамин В
12 аденозилкобаламин в митохондриях — метаболизм холестерина и белка

Ферменты, использующие B
12в качестве встроенного кофактора выступают метилмалонил-КоА-мутаза ( PDB 4REQ [40] ) и метионинсинтаза ( PDB 1Q8J). [41]

Метаболизм пропионил-КоА происходит в митохондриях и требует витамина B.
12(как аденозилкобаламин ) с образованием сукцинил-КоА . Когда превращение пропионил-КоА в сукцинил-КоА в митохондриях не происходит из-за витамина В.
12дефиците возникает повышенный уровень метилмалоновой кислоты (ММА) в крови. Таким образом, повышенные уровни гомоцистеина и ММА в крови могут быть индикаторами витамина B.
12дефицит .

Аденозилкобаламин необходим в качестве кофактора фермента метилмалонил-КоА-мутазы -MUT. Обработка холестерина и белка дает пропионил-КоА , который превращается в метилмалонил-КоА , который используется ферментом MUT для производства сукцинил-КоА . Витамин В
12необходим для предотвращения анемии, поскольку образование порфирина и гема в митохондриях для производства гемоглобина в эритроцитах зависит от сукцинил-КоА, вырабатываемого витамином B.
12.

Всасывание и транспорт

Недостаточное усвоение витамина B.
12может быть связано с целиакией . Кишечная абсорбция витамина B
12требуются последовательно три разные белковые молекулы: гаптокоррин , внутренний фактор и транскобаламин II .

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Прието Л., Нойбургер М., Спинглер Б., Зельдер Ф. (октябрь 2016 г.). «Неорганический цианид как защитная группа при стереоспецифическом восстановлении витамина B12 из искусственного зеленого секокорриноида» (PDF) . Органические письма . 18 (20): 5292–5295. doi : 10.1021/acs.orglett.6b02611. ПМИД  27726382.
  2. ^ abcd «Инъекции витамина B12: побочные эффекты, применение и дозировка». Наркотики.com . Проверено 19 апреля 2019 г.
  3. ^ «Цианокобаламин - Статистика употребления наркотиков, США, 2006–2016 гг.» ClinCalc.com . Проверено 9 ноября 2019 г.
  4. ^ https://www.tga.gov.au/therapeutic-goods-exempted-pregnancy-categorisation.
  5. ^ abcde Британский национальный формуляр: BNF 76 (76-е изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. С. 993–994. ISBN 9780857113382.
  6. ^ ab «Подробно о побочных эффектах цианокобаламина». Наркотики.com . Проверено 19 апреля 2019 г.
  7. ^ Линнелл Дж.К., Мэтьюз Д.М., Англия Дж.М. (ноябрь 1978 г.). «Терапевтическое злоупотребление цианокобаламином». Ланцет . 2 (8098): 1053–1054. дои : 10.1016/s0140-6736(78)92379-6. PMID  82069. S2CID  29703726.
  8. ^ Герберт V (сентябрь 1988 г.). «Витамин B-12: растительные источники, потребности и анализ». Американский журнал клинического питания . 48 (3 приложения): 852–858. дои : 10.1093/ajcn/48.3.852. ПМИД  3046314.
  9. ^ ab «DailyMed – цианокобаламин, изопропиловый спирт». dailymed.nlm.nih.gov . Проверено 19 апреля 2019 г.
  10. ^ abc Лилли Л.Л., Коллинз С.Р., Снайдер Дж.С. (2019). Электронная книга «Фармакология и сестринский процесс». Elsevier Науки о здоровье. п. 83. ИСБН 9780323550468.
  11. ^ abc «Цианокобаламин - информация о назначении FDA, побочные эффекты и применение» . Наркотики.com . Проверено 19 апреля 2019 г.
  12. ^ Маркл Х.В. (1996). «Кобаламин». Критические обзоры клинических лабораторных наук . 33 (4): 247–356. дои : 10.3109/10408369609081009. ПМИД  8875026.
  13. ^ Оркин С.Х., Натан Д.Г., Гинзбург Д., Look AT, Фишер Д.Е., Люкс С. (2014). Электронная книга Натана и Оски «Гематология и онкология младенчества и детства». Elsevier Науки о здоровье. п. 309. ИСБН 9780323291774.
  14. ^ «300 лучших 2021 года». КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
  15. ^ «Цианокобаламин - Статистика использования лекарств» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  16. ^ Цианокобаламин. Медицинский центр Университета Мэриленда
  17. ^ МакЛеннан Л., Моймен Н. (февраль 2015 г.). «Управление токсичностью цианидов у пациентов с ожогами». Бернс . 41 (1): 18–24. doi :10.1016/j.burns.2014.06.001. ПМИД  24994676.
  18. ^ «Инъекция цианокобаламина». МедлайнПлюс . Архивировано из оригинала 19 апреля 2015 года . Проверено 4 июля 2015 г.
  19. ^ «Клинический дефицит витамина B12. Ведение пациентов». Центры по контролю и профилактике заболеваний . Архивировано из оригинала 26 апреля 2015 года . Проверено 4 июля 2015 г.
  20. ^ «Витамин B12». МедлайнПлюс . Архивировано из оригинала 5 апреля 2015 года . Проверено 4 июля 2015 г.
  21. ^ Quadros EV (январь 2010 г.). «Достижения в понимании ассимиляции и метаболизма кобаламина». Британский журнал гематологии . 148 (2): 195–204. дои : 10.1111/j.1365-2141.2009.07937.x. ПМК 2809139 . ПМИД  19832808. 
  22. ^ «Инъекция цианокобаламина». Расширение возможностей аптеки . Проверено 2 апреля 2021 г.
  23. ^ «Витамин B12 (Цианокобаламин)» . +Медицина LibreTexts . 12 мая 2017 года . Проверено 2 апреля 2021 г.
  24. ^ «ТЕРМИУМ Плюс®». Канада.ca . Правительство Канады. 8 октября 2009 года . Проверено 2 апреля 2021 г.
  25. ^ «Наскобал® (Цианокобаламин, USP) Назальный спрей 500 мкг/спрей 0,125 мл только по рецепту» (PDF) . Доступ к данным FDA . Проверено 2 апреля 2021 г.
  26. ^ Пимента Э, Калхун Д.А., Опарил С. (2010). «Глава 28: Неотложная помощь при гипертонической болезни». В Иеремиасе А., Брауне Д.Л. (ред.). Сердечная интенсивная терапия (2-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс/Эльзевир. ISBN 978-1-4160-3773-6.
  27. ^ abcdef Dolphin D (январь 1971 г.). «[205] Получение восстановленных форм витамина В12 и некоторых аналогов кофермента витамина В12, содержащих связь кобальт-углерод». В McCormick DB, Wright LD (ред.). [205] Получение восстановленных форм витамина В12 и некоторых аналогов кофермента витамина В12, содержащих связь кобальт-углерод . Методы энзимологии. Том. 18. Академическая пресса. стр. 34–52. дои : 10.1016/S0076-6879(71)18006-8. ISBN 9780121818821.
  28. ^ Броди JD (февраль 1969 г.). «О механизме катализа витамином В12». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 62 (2): 461–467. Бибкод : 1969PNAS...62..461B. дои : 10.1073/pnas.62.2.461 . ПМК 277821 . ПМИД  5256224. 
  29. ^ Симакоси Х., Хисаэда Ю. «Экологически чистые катализаторы, полученные из витамин B12-зависимых ферментов» (PDF) . Цимейл . 128 : 2.[ постоянная мертвая ссылка ]
  30. ^ Риаз М., Ансари З.А., Икбал Ф., Акрам М. (2007). «Микробное производство витамина B12 метанолом с использованием штамма Pseudomonas». Пак Дж. Биохим. Мол. Биол . 40 : 5–10. Архивировано из оригинала 25 апреля 2012 года . Проверено 31 октября 2017 г.
  31. ^ Линнелл JC, Мэтьюз DM (февраль 1984 г.). «Метаболизм кобаламина и его клинические аспекты». Клиническая наука . 66 (2): 113–121. дои : 10.1042/cs0660113. ПМИД  6420106.
  32. ^ Герберт V (сентябрь 1988 г.). «Витамин B-12: растительные источники, потребности и анализ». Американский журнал клинического питания . 48 (3 приложения): 852–858. дои : 10.1093/ajcn/48.3.852. ПМИД  3046314.
  33. ↑ Чжан Ю (26 января 2009 г.). «Новый раунд снижения цен в секторе витамина B12 (высокого и специального качества)». Китайский химический репортер . Архивировано из оригинала 13 мая 2013 года.
  34. ^ Ганнибал Л., Ким Дж., Браш Н.Е., Ван С., Розенблатт Д.С., Банерджи Р., Якобсен Д.В. (август 2009 г.). «Процессинг алкилкобаламинов в клетках млекопитающих: роль продукта гена MMACHC (cblC)». Молекулярная генетика и обмен веществ . 97 (4): 260–266. дои : 10.1016/j.ymgme.2009.04.005. ПМК 2709701 . ПМИД  19447654. 
  35. ^ Ватанабэ Ф, Накано Ю (1997). «Очистка и характеристика аквакобаламинредуктазы млекопитающих». Витамины и коферменты Часть К. Методы энзимологии. Том. 281. С. 295–305. дои : 10.1016/S0076-6879(97)81036-1. ISBN 9780121821821. ПМИД  9250994.
  36. ^ Квадрос, EV; Джексон, Беверли; Хоффбранд, А.В.; Линнелл, Дж. К. (8 октября 2019 г.). Взаимное превращение кобаламинов в лимфоцитах человека in vitro и влияние закиси азота на синтез коферментов кобаламина. Де Грютер. стр. 1045–1054. дои : 10.1515/9783111510828-118. ISBN 978-3-11-151082-8. {{cite book}}: |work=игнорируется ( помощь )
  37. ^ «DSM в продуктах питания, напитках и пищевых добавках». ДСМ . Проверено 2 марта 2015 г.
  38. ^ Томпсон А.Г., Лейте М.И., Ланн MP, Беннетт Д.Л. (июнь 2015 г.). «Уиппиты, закись азота и опасность легального алкоголя». Практическая неврология . 15 (3): 207–209. doi : 10.1136/practneurol-2014-001071. ПМЦ 4453489 . ПМИД  25977272. 
  39. ^ Ватанабе Ф., Абэ К., Фудзита Т., Гото М., Хиэмори М., Накано Ю. (январь 1998 г.). «Влияние микроволнового нагрева на потерю витамина B (12) в пищевых продуктах». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 46 (1): 206–210. дои : 10.1021/jf970670x. PMID  10554220. S2CID  23096987.
  40. ^ Мансия Ф, Эванс PR (июнь 1998 г.). «Конформационные изменения при связывании субстрата с метилмалонил-КоА-мутазой и новое понимание свободнорадикального механизма». Состав . 6 (6): 711–720. дои : 10.1016/S0969-2126(98)00073-2 . ПМИД  9655823.
  41. ^ Эванс Дж.К., Хаддлер Д.П., Хилгерс М.Т., Романчук Г., Мэтьюз Р.Г., Людвиг М.Л. (март 2004 г.). «Структура N-концевых модулей предполагает движение больших доменов во время катализа метионинсинтазой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (11): 3729–3736. Бибкод : 2004PNAS..101.3729E. дои : 10.1073/pnas.0308082100 . ПМЦ 374312 . ПМИД  14752199.