stringtranslate.com

инсулин

Инсулин — пептидный гормон, содержащий две цепи, соединенные дисульфидными мостиками.

Инсулин ( /ˈɪn.sjʊ.lɪn/ , [5] [ 6] от лат. insula , «остров») — пептидный гормон , вырабатываемый бета - клетками островков поджелудочной железы, кодируемый у людей геном инсулина ( INS) . Это основной анаболический гормон организма . [ 7 ] Он регулирует метаболизм углеводов , жиров и белков, способствуя всасыванию глюкозы из крови в клетки печени , жировые и скелетные мышцы . [8] В этих тканях всасываемая глюкоза превращается либо в гликоген , через гликогенез , либо в жиры ( триглицериды ), через липогенез ; в печени глюкоза превращается в оба. [8] Выработка и секреция глюкозы печенью сильно подавляются высокими концентрациями инсулина в крови. [9] Циркулирующий инсулин также влияет на синтез белков в самых разных тканях. Таким образом, это анаболический гормон, способствующий превращению малых молекул в крови в большие молекулы в клетках. Низкий уровень инсулина в крови имеет противоположный эффект, способствуя широкому катаболизму , особенно резервного жира в организме .

Бета-клетки чувствительны к уровню сахара в крови, поэтому они секретируют инсулин в кровь в ответ на высокий уровень глюкозы и подавляют секрецию инсулина, когда уровень глюкозы низкий. [10] Выработка инсулина также регулируется глюкозой: высокий уровень глюкозы способствует выработке инсулина, в то время как низкий уровень глюкозы приводит к снижению выработки. [11] Инсулин усиливает усвоение глюкозы и метаболизм в клетках, тем самым снижая уровень сахара в крови. Соседние с ними альфа-клетки , получая сигналы от бета-клеток, [10] секретируют глюкагон в кровь противоположным образом: повышенная секреция, когда уровень глюкозы в крови низкий, и пониженная секреция, когда концентрация глюкозы высокая. Глюкагон повышает уровень глюкозы в крови, стимулируя гликогенолиз и глюконеогенез в печени. [8] [10] Секреция инсулина и глюкагона в кровь в ответ на концентрацию глюкозы в крови является основным механизмом гомеостаза глюкозы . [10]

Снижение или отсутствие активности инсулина приводит к диабету , состоянию высокого уровня сахара в крови ( гипергликемии ). Существует два типа заболевания. При диабете 1 типа бета-клетки разрушаются аутоиммунной реакцией , так что инсулин больше не может синтезироваться или секретироваться в кровь. [12] При диабете 2 типа разрушение бета-клеток менее выражено, чем при диабете 1 типа, и не вызвано аутоиммунным процессом. Вместо этого происходит накопление амилоида в островках поджелудочной железы, что, вероятно, нарушает их анатомию и физиологию. [10] Патогенез диабета 2 типа не совсем понятен, но известно, что в него вовлечены снижение популяции островковых бета-клеток, снижение секреторной функции островковых бета-клеток, которые выживают, и резистентность периферических тканей к инсулину. [ 7] Диабет 2 типа характеризуется повышенной секрецией глюкагона, которая не зависит от концентрации глюкозы в крови и не реагирует на нее. Но инсулин все равно секретируется в кровь в ответ на уровень глюкозы в крови. [10] В результате глюкоза накапливается в крови.

Белок человеческого инсулина состоит из 51 аминокислоты и имеет молекулярную массу 5808 Да . Он представляет собой гетеродимер А -цепи и В-цепи, которые связаны между собой дисульфидными связями . Структура инсулина немного различается между видами животных. Инсулин из нечеловеческих животных источников несколько отличается по эффективности (в эффектах на метаболизм углеводов ) от человеческого инсулина из-за этих различий. Свиной инсулин особенно близок к человеческой версии и широко использовался для лечения диабета 1 типа до того, как человеческий инсулин удалось производить в больших количествах с помощью технологий рекомбинантной ДНК . [13] [14] [15] [16]

Инсулин был первым открытым пептидным гормоном. [17] Фредерик Бантинг и Чарльз Бест , работавшие в лаборатории Джона Маклеода в Университете Торонто , были первыми, кто выделил инсулин из поджелудочной железы собаки в 1921 году. Фредерик Сэнгер секвенировал аминокислотную структуру в 1951 году, что сделало инсулин первым полностью секвенированным белком. [18] Кристаллическая структура инсулина в твердом состоянии была определена Дороти Ходжкин в 1969 году. Инсулин также является первым белком, который был химически синтезирован и произведен с помощью технологии рекомбинантной ДНК . [19] Он включен в Модельный список ВОЗ основных лекарственных средств , наиболее важных лекарств, необходимых в базовой системе здравоохранения . [20]

Эволюция и распространение видов

Инсулин, возможно, возник более миллиарда лет назад. [21] Молекулярное происхождение инсулина восходит, по крайней мере, к простейшим одноклеточным эукариотам . [22] Помимо животных, известно, что инсулиноподобные белки существуют также у грибов и простейших . [21]

Инсулин вырабатывается бета-клетками островков поджелудочной железы у большинства позвоночных и тельцем Брокмана у некоторых костистых рыб . [23] Конусные улитки : Conus geographus и Conus tubulpa , ядовитые морские улитки, которые охотятся на мелких рыб, используют модифицированные формы инсулина в своих ядовитых коктейлях. Инсулиновый токсин, более близкий по структуре к рыбьему, чем к нативному инсулину улиток, замедляет добычу рыб, снижая уровень глюкозы в их крови. [24] [25]

Производство

Схема регуляции инсулина при высоком уровне глюкозы в крови

Инсулин вырабатывается исключительно в бета-клетках островков поджелудочной железы у млекопитающих и в тельце Брокмана у некоторых рыб. Человеческий инсулин вырабатывается из гена INS , расположенного на хромосоме 11. [26] У грызунов есть два функциональных гена инсулина; один является гомологом большинства генов млекопитающих ( Ins2 ), а другой представляет собой ретропозицию копии, которая включает последовательность промотора, но в которой отсутствует интрон ( Ins1 ). [27] Транскрипция гена инсулина увеличивается в ответ на повышенный уровень глюкозы в крови. [28] Это в первую очередь контролируется факторами транскрипции , которые связывают последовательности энхансеров в ~400 парах оснований перед местом начала транскрипции гена. [26] [28]

Основными факторами транскрипции, влияющими на секрецию инсулина, являются PDX1 , NeuroD1 и MafA . [29] [30] [31] [32]

В состоянии низкого уровня глюкозы PDX1 (панкреатический и дуоденальный гомеобоксный белок 1) располагается на периферии ядра в результате взаимодействия с HDAC1 и 2 , [33] что приводит к снижению секреции инсулина. [34] Повышение уровня глюкозы в крови вызывает фосфорилирование PDX1 , что приводит к его ядерной транслокации и связыванию элемента A3 в промоторе инсулина. [35] После транслокации он взаимодействует с коактиваторами HAT p300 и SETD7 . PDX1 влияет на модификации гистонов посредством ацетилирования и деацетилирования, а также метилирования . Также говорят, что он подавляет глюкагон . [ 36]

NeuroD1 , также известный как β2, регулирует экзоцитоз инсулина в β-клетках поджелудочной железы , напрямую вызывая экспрессию генов, участвующих в экзоцитозе. [37] Он локализуется в цитозоле , но в ответ на высокий уровень глюкозы он становится гликозилированным OGT и/или фосфорилированным ERK , что вызывает транслокацию в ядро. В ядре β2 гетеродимеризуется с E47 , связывается с элементом E1 промотора инсулина и привлекает коактиватор p300 , который ацетилирует β2. Он способен взаимодействовать с другими факторами транскрипции, а также при активации гена инсулина. [ 37]

MafA разрушается протеасомами при низком уровне глюкозы в крови . Повышенный уровень глюкозы делает неизвестный белок гликозилированным . Этот белок работает как фактор транскрипции для MafA неизвестным образом, и MafA транспортируется из клетки. Затем MafA транслоцируется обратно в ядро, где он связывает элемент C1 инсулинового промотора. [38] [39]

Эти факторы транскрипции работают синергически и в сложной схеме. Повышенная глюкоза в крови может через некоторое время разрушить связывающие способности этих белков и, следовательно, уменьшить количество секретируемого инсулина, вызывая диабет . Сниженная связывающая активность может быть опосредована глюкозой, вызванной окислительным стрессом , и антиоксиданты , как говорят, предотвращают снижение секреции инсулина в глюкотоксичных β-клетках поджелудочной железы . Молекулы стрессовой сигнализации и активные формы кислорода ингибируют ген инсулина, вмешиваясь в кофакторы, связывающие факторы транскрипции, и сами факторы транскрипции. [40]

Несколько регуляторных последовательностей в промоторной области гена человеческого инсулина связываются с факторами транскрипции . В целом, A-боксы связываются с факторами Pdx1 , E-боксы связываются с NeuroD , C-боксы связываются с MafA , а элементы ответа цАМФ — с CREB . Существуют также сайленсеры , которые ингибируют транскрипцию.

Синтез

Инсулин подвергается обширной посттрансляционной модификации по пути производства. Производство и секреция в значительной степени независимы; подготовленный инсулин хранится в ожидании секреции. И С-пептид, и зрелый инсулин биологически активны. Компоненты клеток и белки на этом изображении не в масштабе.

Инсулин синтезируется как неактивная молекула-предшественник, белок длиной 110 аминокислот, называемый «препроинсулином». Препроинсулин транслируется непосредственно в шероховатый эндоплазматический ретикулум (RER), где его сигнальный пептид удаляется сигнальной пептидазой с образованием «проинсулина». [26] По мере того, как проинсулин сворачивается , противоположные концы белка, называемые «A-цепью» и «B-цепью», сливаются вместе тремя дисульфидными связями . [26] Свернутый проинсулин затем проходит через аппарат Гольджи и упаковывается в специализированные секреторные пузырьки . [26] В грануле проинсулин расщепляется пропротеинконвертазой 1/3 и пропротеинконвертазой 2 , удаляя среднюю часть белка, называемую « C-пептидом ». [26] Наконец, карбоксипептидаза E удаляет две пары аминокислот с концов белка, в результате чего образуется активный инсулин – цепи инсулина A и B, теперь связанные двумя дисульфидными связями. [26]

Полученный зрелый инсулин упаковывается внутри зрелых гранул, ожидая метаболических сигналов (таких как лейцин, аргинин, глюкоза и манноза) и стимуляции блуждающего нерва для экзоцитоза из клетки в кровоток. [41]

Было показано, что инсулин и связанные с ним белки вырабатываются внутри мозга, а снижение уровня этих белков связано с болезнью Альцгеймера. [42] [43] [44]

Выделение инсулина также стимулируется стимуляцией рецепторов бета-2 и подавляется стимуляцией рецепторов альфа-1. Кроме того, кортизол, глюкагон и гормон роста противодействуют действию инсулина во время стресса. Инсулин также подавляет высвобождение жирных кислот гормон-чувствительной липазой в жировой ткани. [8]

Структура

Структура инсулина. Слева — заполняющая пространство модель мономера инсулина, который считается биологически активным. Углерод — зеленый, водород — белый, кислород — красный, а азот — синий. Справа — ленточная диаграмма гексамера инсулина, который, как полагают, является хранимой формой. Мономерная единица выделена цепью А синим цветом, а цепью В — голубым. Желтый цвет обозначает дисульфидные связи, а пурпурные сферы — ионы цинка.

Вопреки первоначальному мнению, что гормоны, как правило, представляют собой небольшие химические молекулы, как первый пептидный гормон, структура которого была известна, инсулин оказался довольно большим. [17] Один белок (мономер) человеческого инсулина состоит из 51 аминокислоты и имеет молекулярную массу 5808 Да . Молекулярная формула человеческого инсулина - C 257 H 383 N 65 O 77 S 6 . [45] Он представляет собой комбинацию двух пептидных цепей ( димеров ), называемых A-цепью и B-цепью, которые связаны между собой двумя дисульфидными связями . A-цепь состоит из 21 аминокислоты, в то время как B-цепь состоит из 30 остатков. Связующие (межцепочечные) дисульфидные связи образуются на остатках цистеина между позициями A7-B7 и A20-B19. Существует дополнительная (внутрицепочечная) дисульфидная связь в A-цепи между остатками цистеина в положениях A6 и A11. A-цепь демонстрирует два α-спиральных участка в A1-A8 и A12-A19, которые являются антипараллельными; в то время как B-цепь имеет центральную α-спираль (охватывающую остатки B9-B19), окруженную дисульфидной связью с обеих сторон и двумя β-слоями (охватывающими B7-B10 и B20-B23). [17] [46]

Аминокислотная последовательность инсулина строго консервативна и лишь немного различается между видами. Бычий инсулин отличается от человеческого только тремя аминокислотными остатками, а свиной инсулин — одним. Даже инсулин некоторых видов рыб достаточно похож на человеческий, чтобы быть клинически эффективным для людей. Инсулин некоторых беспозвоночных довольно похож по последовательности на человеческий инсулин и имеет схожие физиологические эффекты. Сильная гомология, наблюдаемая в последовательности инсулина различных видов, предполагает, что она сохранялась на протяжении большей части эволюционной истории животных. Однако С-пептид проинсулина различается гораздо больше между видами; он также является гормоном, но вторичным. [46]

Инсулин вырабатывается и хранится в организме в виде гексамера (единицы из шести молекул инсулина), в то время как активная форма — это мономер. Гексамер имеет размер около 36000 Да. Шесть молекул связаны вместе в три димерные единицы, образуя симметричную молекулу. Важной особенностью является наличие атомов цинка (Zn 2+ ) на оси симметрии, которые окружены тремя молекулами воды и тремя остатками гистидина в позиции B10. [17] [46]

Гексамер — это неактивная форма с долгосрочной стабильностью, которая служит способом сохранения высокореактивного инсулина защищенным, но при этом легкодоступным. Преобразование гексамера в мономер является одним из центральных аспектов формул инсулина для инъекций. Гексамер гораздо более стабилен, чем мономер, что желательно по практическим причинам; однако мономер — это гораздо более быстро реагирующий препарат, поскольку скорость диффузии обратно пропорциональна размеру частиц. Быстро реагирующий препарат означает, что инъекции инсулина не должны предшествовать приему пищи на несколько часов, что, в свою очередь, дает людям с диабетом большую гибкость в их ежедневном графике. [47] Инсулин может агрегировать и образовывать фибриллярные интердигитальные бета-слои . Это может вызвать инъекционный амилоидоз и препятствует хранению инсулина в течение длительного времени. [48]

Функция

Секреция

Бета-клетки в островках Лангерганса выделяют инсулин в две фазы. Первая фаза выделяется быстро в ответ на повышение уровня глюкозы в крови и длится около 10 минут. Вторая фаза представляет собой устойчивое, медленное выделение вновь образованных везикул, выделяемых независимо от сахара, достигая пика через 2–3 часа. Две фазы выделения инсулина предполагают, что гранулы инсулина присутствуют в различных установленных популяциях или «пулах». Во время первой фазы экзоцитоза инсулина большинство гранул, предрасположенных к экзоцитозу, выделяются после интернализации кальция. Этот пул известен как легковысвобождаемый пул (RRP). Гранулы RRP составляют 0,3–0,7% от общей популяции гранул, содержащих инсулин, и они находятся непосредственно рядом с плазматической мембраной. Во время второй фазы экзоцитоза гранулы инсулина требуют мобилизации гранул к плазматической мембране и предварительной подготовки для их выделения. [49] Таким образом, вторая фаза высвобождения инсулина регулируется скоростью, с которой гранулы готовятся к высвобождению. Этот пул известен как резервный пул (РП). РП высвобождается медленнее, чем РРП (РРП: 18 гранул/мин; РП: 6 гранул/мин). [50] Сниженное высвобождение инсулина первой фазы может быть самым ранним обнаруживаемым дефектом бета-клеток, предсказывающим начало диабета 2 типа . [51] Высвобождение первой фазы и чувствительность к инсулину являются независимыми предикторами диабета. [52]

Описание первой фазы выпуска выглядит следующим образом:

Это основной механизм высвобождения инсулина. Другие вещества, известные как стимулирующие высвобождение инсулина, включают аминокислоты аргинин и лейцин, парасимпатическое высвобождение ацетилхолина (действующее через путь фосфолипазы C), сульфонилмочевину , холецистокинин (CCK, также через фосфолипазу C) [57] и инкретины желудочно-кишечного происхождения , такие как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (GIP).

Выделение инсулина сильно ингибируется норадреналином (норадреналином), что приводит к повышению уровня глюкозы в крови во время стресса. Похоже, что высвобождение катехоламинов симпатической нервной системой имеет противоречивое влияние на высвобождение инсулина бета-клетками, поскольку высвобождение инсулина ингибируется α2 - адренергическими рецепторами [58] и стимулируется β2 - адренергическими рецепторами. [59] Чистый эффект норадреналина из симпатических нервов и адреналина из надпочечников на высвобождение инсулина — это ингибирование из-за доминирования α2-адренергических рецепторов. [60]

Когда уровень глюкозы падает до обычного физиологического значения, высвобождение инсулина из β-клеток замедляется или прекращается. Если уровень глюкозы в крови падает ниже этого значения, особенно до опасно низких значений, высвобождение гипергликемических гормонов (прежде всего глюкагона из альфа-клеток островков Лангерганса) заставляет глюкозу в кровь из запасов гликогена печени, дополняемых глюконеогенезом , если запасы гликогена истощаются. Повышая уровень глюкозы в крови, гипергликемические гормоны предотвращают или корректируют опасную для жизни гипогликемию.

Доказательства нарушения высвобождения инсулина первой фазы можно увидеть в тесте на толерантность к глюкозе , который демонстрируется существенно повышенным уровнем глюкозы в крови через 30 минут после приема глюкозной нагрузки (75 или 100 г глюкозы), за которым следует медленное падение в течение следующих 100 минут, чтобы оставаться выше 120 мг/100 мл через два часа после начала теста. У нормального человека уровень глюкозы в крови корректируется (и может быть даже слегка перекорректирован) к концу теста. Скачок инсулина является «первой реакцией» на повышение уровня глюкозы в крови, эта реакция индивидуальна и зависит от дозы, хотя ранее всегда предполагалось, что она специфична только для типа пищи.

Колебания

Выделение инсулина из поджелудочной железы колеблется с периодом 3–6 минут. [61]

Даже во время пищеварения, в общем, через один или два часа после еды, высвобождение инсулина из поджелудочной железы не является непрерывным, а колеблется с периодом 3–6 минут, изменяясь от создания концентрации инсулина в крови более чем около 800 пмоль / л до менее 100 пмоль/л (у крыс). [61] Считается, что это позволяет избежать снижения регуляции инсулиновых рецепторов в целевых клетках и помогает печени извлекать инсулин из крови. [61] Это колебание важно учитывать при введении инсулин-стимулирующих препаратов, поскольку именно колеблющаяся концентрация высвобождения инсулина в крови должна быть достигнута в идеале, а не постоянная высокая концентрация. [61] Это может быть достигнуто путем ритмичной доставки инсулина в воротную вену , путем доставки, активируемой светом, или путем трансплантации островковых клеток в печень. [61] [62] [63]

Уровень инсулина в крови

Идеализированная диаграмма показывает колебания уровня сахара в крови (красный) и гормона инсулина, снижающего уровень сахара (синий) у людей в течение дня, включающего три приема пищи. Кроме того, подчеркивается эффект богатой сахаром пищи по сравнению с богатой крахмалом пищей.

Уровень инсулина в крови можно измерить в международных единицах , например, мкМЕ/мл, или в молярной концентрации , например, пмоль/л, где 1 мкМЕ/мл равен 6,945 пмоль/л. [64] Типичный уровень инсулина в крови между приемами пищи составляет 8–11 мкМЕ/мл (57–79 пмоль/л). [65]

Передача сигнала

Эффекты инсулина инициируются его связыванием с рецептором, инсулиновым рецептором (IR) , присутствующим в клеточной мембране. Молекула рецептора содержит α- и β-субъединицы. Две молекулы соединяются, образуя то, что известно как гомодимер. Инсулин связывается с α-субъединицами гомодимера, который обращен к внеклеточной стороне клеток. β-субъединицы обладают ферментной активностью тирозинкиназы, которая запускается связыванием инсулина. Эта активность провоцирует аутофосфорилирование β-субъединиц и впоследствии фосфорилирование белков внутри клетки, известных как субстраты инсулинового рецептора (IRS). Фосфорилирование IRS активирует каскад передачи сигнала, который приводит к активации других киназ, а также факторов транскрипции, которые опосредуют внутриклеточные эффекты инсулина. [66]

Каскад, который приводит к вставке переносчиков глюкозы GLUT4 в клеточные мембраны мышечных и жировых клеток и к синтезу гликогена в печени и мышечной ткани, а также к превращению глюкозы в триглицериды в печени, жировой ткани и лактирующей молочной железе, действует посредством активации IRS-1 фосфоинозитол 3 киназы ( PI3K ). Этот фермент преобразует фосфолипид в клеточной мембране под названием фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат (PIP2) в фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат (PIP3), который, в свою очередь, активирует протеинкиназу B (PKB). Активированная PKB облегчает слияние эндосом , содержащих GLUT4 , с клеточной мембраной, что приводит к увеличению переносчиков GLUT4 в плазматической мембране. [67] PKB также фосфорилирует гликогенсинтазу киназу (GSK), тем самым инактивируя этот фермент. [68] Это означает, что его субстрат, гликогенсинтаза (GS), не может быть фосфорилирован и остается дефосфорилированным, а следовательно, активным. Активный фермент, гликогенсинтаза (GS), катализирует этап ограничения скорости в синтезе гликогена из глюкозы. Подобные дефосфорилирования влияют на ферменты, контролирующие скорость гликолиза , приводящего к синтезу жиров через малонил-КоА в тканях, которые могут генерировать триглицериды , а также на ферменты, контролирующие скорость глюконеогенеза в печени. Общий эффект этих конечных дефосфорилирований ферментов заключается в том, что в тканях, которые могут выполнять эти реакции, стимулируется синтез гликогена и жиров из глюкозы, а выработка глюкозы печенью через гликогенолиз и глюконеогенез ингибируется. [69] Распад триглицеридов жировой тканью на свободные жирные кислоты и глицерин также ингибируется. [69]

После того, как внутриклеточный сигнал, который возник в результате связывания инсулина с его рецептором, был произведен, необходимо прекращение сигнализации. Как упоминалось ниже в разделе о деградации, эндоцитоз и деградация рецептора, связанного с инсулином, являются основными механизмами прекращения сигнализации. [41] Кроме того, сигнальный путь также прекращается дефосфорилированием остатков тирозина в различных сигнальных путях тирозинфосфатазами. Известно также, что серин/треониновые киназы снижают активность инсулина.

Структура комплекса инсулин- рецептор инсулина была определена с использованием методов рентгеновской кристаллографии . [70]

Физиологические эффекты

Влияние инсулина на усвоение и метаболизм глюкозы. Инсулин связывается со своим рецептором (1), который запускает множество каскадов активации белков (2). Они включают транслокацию транспортера Glut-4 к плазматической мембране и приток глюкозы (3), синтез гликогена (4), гликолиз (5) и синтез триглицеридов (6).
Путь передачи сигнала инсулина начинается, когда инсулин связывается с белками рецептора инсулина. После завершения пути передачи пузырьки хранения GLUT-4 становятся единым целым с клеточной мембраной. В результате каналы белка GLUT-4 встраиваются в мембрану, позволяя глюкозе транспортироваться в клетку.

Действие инсулина на глобальный уровень метаболизма человека включает:

Действие инсулина (косвенное и прямое) на клетки включает:

Инсулин также влияет на другие функции организма, такие как сосудистая податливость и познание . Как только инсулин попадает в мозг человека, он улучшает обучение и память и, в частности, улучшает вербальную память. [81] Усиление мозговой инсулиновой сигнализации посредством интраназального введения инсулина также усиливает острый терморегуляторный и глюкорегуляторный ответ на прием пищи, что позволяет предположить, что центральный нервный инсулин способствует координации широкого спектра гомеостатических или регуляторных процессов в организме человека. [82] Инсулин также оказывает стимулирующее действие на гонадотропин-рилизинг-гормон из гипоталамуса , тем самым способствуя фертильности . [83]

Деградация

После того, как молекула инсулина прикрепилась к рецептору и осуществила свое действие, она может быть выпущена обратно во внеклеточную среду или может быть разрушена клеткой. Два основных места для клиренса инсулина — это печень и почки. [84] Он расщепляется ферментом, протеин-дисульфидредуктазой (глутатионом) , [85] который разрывает дисульфидные связи между цепями A и B. Печень очищает большую часть инсулина во время транзита первого прохода, тогда как почки очищают большую часть инсулина в системном кровообращении. Распад обычно включает эндоцитоз комплекса инсулин-рецептор, за которым следует действие фермента, разрушающего инсулин . Молекула инсулина, вырабатываемая эндогенно бета-клетками, по оценкам, разрушается в течение примерно одного часа после ее первоначального выброса в кровообращение ( период полувыведения инсулина ~ 4–6 минут). [86] [87]

Регулятор метаболизма эндоканнабиноидов

Инсулин является основным регулятором метаболизма эндоканнабиноидов (EC) , и было показано, что лечение инсулином снижает внутриклеточные EC, 2-арахидоноилглицерин (2-AG) и анандамид (AEA), которые соответствуют изменениям экспрессии ферментов метаболизма EC, чувствительным к инсулину. В инсулинорезистентных адипоцитах паттерны экспрессии ферментов, вызванной инсулином, нарушаются способом, соответствующим повышенному синтезу EC и сниженной деградации EC. Результаты показывают, что инсулинорезистентные адипоциты не регулируют метаболизм EC и снижают внутриклеточные уровни EC в ответ на стимуляцию инсулином, в результате чего у тучных инсулинорезистентных людей наблюдаются повышенные концентрации EC. [88] [89] Эта дисрегуляция способствует чрезмерному накоплению висцерального жира и снижению высвобождения адипонектина из абдоминальной жировой ткани, а также возникновению нескольких кардиометаболических факторов риска, связанных с ожирением и диабетом 2 типа . [90]

Гипогликемия

Гипогликемия , также известная как «низкий уровень сахара в крови», — это состояние, когда уровень сахара в крови падает ниже нормы. [91] Это может привести к различным симптомам , включая неуклюжесть, проблемы с речью, спутанность сознания, потерю сознания , судороги или смерть. [91] Также могут присутствовать чувство голода, потоотделение, дрожь и слабость. [91] Симптомы обычно проявляются быстро. [91]

Наиболее распространенной причиной гипогликемии являются лекарства, используемые для лечения диабета, такие как инсулин и сульфонилмочевины . [92] [93] Риск выше у диабетиков, которые ели меньше обычного, занимались спортом больше обычного или употребляли алкоголь . [91] Другие причины гипогликемии включают почечную недостаточность , некоторые опухоли , такие как инсулинома , заболевания печени , гипотиреоз , голодание , врожденное нарушение обмена веществ , тяжелые инфекции , реактивную гипогликемию и ряд лекарств, включая алкоголь. [91] [93] Низкий уровень сахара в крови может наблюдаться у в остальном здоровых детей, которые не ели в течение нескольких часов. [94]

Заболевания и синдромы

Существует несколько состояний, при которых нарушение инсулина является патологическим:

Медицинское применение

Два флакона инсулина. Производители дали им торговые названия: Актрапид (слева) и НовоРапид (справа).

Биосинтетический человеческий инсулин (инсулиновая рДНК человека, МНН) для клинического использования производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК . [13] Биосинтетический человеческий инсулин имеет повышенную чистоту по сравнению с экстрактивным животным инсулином, повышенная чистота снижает образование антител. Исследователи преуспели во введении гена человеческого инсулина в растения в качестве еще одного метода получения инсулина («биофарминг») в сафлоре . [99] Ожидается, что эта технология снизит производственные затраты.

Доступно несколько аналогов человеческого инсулина. Эти аналоги инсулина тесно связаны со структурой человеческого инсулина и были разработаны для определенных аспектов гликемического контроля с точки зрения быстрого действия (прандиальные инсулины) и длительного действия (базальные инсулины). [100] Первый биосинтетический аналог инсулина был разработан для клинического использования во время еды (прандиальный инсулин), Хумалог (инсулин лизпро), [101] он быстрее всасывается после подкожной инъекции, чем обычный инсулин, с эффектом через 15 минут после инъекции. Другие быстродействующие аналоги - НовоРапид и Апидра , со схожими профилями. [102] Все они быстро всасываются из-за аминокислотных последовательностей, которые уменьшают образование димеров и гексамеров (мономерные инсулины всасываются быстрее). Быстродействующие инсулины не требуют интервала между инъекцией и приемом пищи, ранее рекомендованного для человеческого инсулина и инсулинов животных. Другой тип - инсулин длительного действия; первым из них был Лантус (инсулин гларгин). Они оказывают устойчивый эффект в течение длительного периода от 18 до 24 часов. Аналогично, другой аналог инсулина длительного действия ( Levemir ) основан на подходе ацилирования жирных кислот. К этому аналогу присоединена молекула миристиновой кислоты , которая связывает молекулу инсулина с обильным сывороточным альбумином, что, в свою очередь, продлевает эффект и снижает риск гипогликемии. Оба аналога длительного действия необходимо принимать только один раз в день, и они используются для больных диабетом 1 типа в качестве базального инсулина. Также доступна комбинация быстродействующего и пролонгированного инсулина, что повышает вероятность того, что пациенты достигнут профиля инсулина, имитирующего профиль собственного высвобождения инсулина организмом. [103] [104] Инсулин также используется во многих клеточных линиях, таких как CHO-s, HEK 293 или Sf9, для производства моноклональных антител, вирусных вакцин и продуктов генной терапии. [105]

Инсулин обычно вводят подкожно одноразовыми шприцами с иглами , через инсулиновую помпу или многоразовыми инсулиновыми ручками с одноразовыми иглами. Ингаляционный инсулин также доступен на рынке США.

Одноразовая игла для шприц-ручки Dispovan от HMD [106] — первая в Индии игла для шприц-ручки, которая облегчает самостоятельное введение. Благодаря сверхтонким стенкам и многоскошенному коническому кончику эти иглы для шприц-ручек обеспечивают комфорт пациента, сводя к минимуму боль и гарантируя бесперебойную доставку лекарств. Целью продукта является обеспечение доступными иглами для шприц-ручек развивающейся части страны через свой широкий канал дистрибуции. Кроме того, универсальная конструкция этих игл гарантирует совместимость со всеми инсулиновыми шприц-ручками.

В отличие от многих лекарств, инсулин нельзя принимать внутрь, потому что, как и почти все другие белки, вводимые в желудочно-кишечный тракт , он распадается на фрагменты, после чего вся активность теряется. Были проведены некоторые исследования способов защиты инсулина от желудочно-кишечного тракта, чтобы его можно было вводить перорально или подъязычно. [107] [108]

В 2021 году Всемирная организация здравоохранения добавила инсулин в свой примерный перечень основных лекарственных средств . [109]

Инсулин и все другие лекарства предоставляются бесплатно людям с диабетом Национальной службой здравоохранения в странах Соединенного Королевства. [110]

История изучения

Открытие

В 1869 году, изучая структуру поджелудочной железы под микроскопом , Пауль Лангерганс , студент-медик из Берлина , обнаружил некоторые ранее незамеченные скопления тканей, разбросанные по всей массе поджелудочной железы. [111] Функция «маленьких кучек клеток», позже известных как островки Лангерганса , изначально оставалась неизвестной, но Эдуард Лагесс позже предположил, что они могут вырабатывать секрецию, которая играет регулирующую роль в пищеварении. [112] Сын Пауля Лангерганса, Арчибальд, также помог понять эту регулирующую роль.

В 1889 году врач Оскар Минковский в сотрудничестве с Йозефом фон Мерингом удалил поджелудочную железу у здоровой собаки, чтобы проверить ее предполагаемую роль в пищеварении. При исследовании мочи они обнаружили сахар, впервые установив связь между поджелудочной железой и диабетом. В 1901 году еще один важный шаг был сделан американским врачом и ученым Юджином Линдси Опи , когда он изолировал роль поджелудочной железы от островков Лангерганса: «Сахарный диабет, когда результат поражения поджелудочной железы вызван разрушением островков Лангерганса и возникает только тогда, когда эти органы частично или полностью разрушены». [113] [114] [115]

В течение следующих двух десятилетий исследователи предприняли несколько попыток выделить секрецию островков. В 1906 году Джордж Людвиг Цюльцер добился частичного успеха в лечении собак панкреатическим экстрактом, но он не смог продолжить свою работу. Между 1911 и 1912 годами Э. Л. Скотт в Чикагском университете пробовал водные панкреатические экстракты и отметил «небольшое уменьшение глюкозурии», но не смог убедить своего директора в ценности своей работы; она была закрыта. Израиль Кляйнер продемонстрировал аналогичные эффекты в Рокфеллеровском университете в 1915 году, но Первая мировая война прервала его работу, и он к ней не вернулся. [116]

В 1916 году Николае Паулеску разработал водный экстракт поджелудочной железы , который при инъекции собаке, страдающей диабетом , оказывал нормализующее действие на уровень сахара в крови . Ему пришлось прервать свои эксперименты из-за Первой мировой войны , и в 1921 году он написал четыре статьи о своей работе, проведенной в Бухаресте, и своих испытаниях на собаке, страдающей диабетом. Позже в том же году он опубликовал «Исследование роли поджелудочной железы в усвоении пищи». [117] [118]

Название «инсулин» было придумано Эдвардом Альбертом Шарпеем-Шафером в 1916 году для гипотетической молекулы, вырабатываемой панкреатическими островками Лангерганса (латинское insula для островка или островка), которая контролирует метаболизм глюкозы. Не зная Шарпея-Шафера, Жан де Мейер ввел очень похожее слово «инсулин» в 1909 году для той же молекулы. [119] [120]

Экстракция и очистка

В октябре 1920 года канадец Фредерик Бантинг пришел к выводу, что пищеварительные секреции, которые Минковский первоначально изучал, разрушают секрецию островков, тем самым делая невозможным успешное извлечение. Хирург по образованию, Бантинг знал, что закупорка протока поджелудочной железы приведет к атрофии большей части поджелудочной железы, в то время как островки Лангерганса останутся нетронутыми. Он рассуждал, что относительно чистый экстракт может быть получен из островков, как только большая часть остальной части поджелудочной железы исчезнет. Он сделал себе заметку: «Лигируй протоки поджелудочной железы у собак. Сохраняй собак живыми, пока ацинусы не дегенерируют, оставляя островки. Попытайся изолировать их внутреннюю секрецию + уменьшить гликомочевину [sic]». [121] [122]

Чарльз Бест и Кларк Ноубл, ок. 1920 г.

Весной 1921 года Бантинг отправился в Торонто , чтобы объяснить свою идею Джону Маклеоду , профессору физиологии в Университете Торонто . Маклеод поначалу отнесся к этому скептически, поскольку у Бантинга не было опыта в исследованиях и он не был знаком с новейшей литературой, но он согласился предоставить Бантингу лабораторное пространство для проверки его идей. Маклеод также договорился о том, чтобы два студента-старшекурсника стали лаборантами Бантинга тем летом, но Бантингу требовался только один лаборант. Чарльз Бест и Кларк Ноубл подбросили монетку; Бест выиграл жеребьевку и занял первую смену. Это оказалось неудачей для Ноубла, поскольку Бантинг оставил Беста на все лето и в конечном итоге разделил с Бестом половину своих денег Нобелевской премии и заслугу за открытие. [123] 30 июля 1921 года Бантинг и Бест успешно выделили экстракт («островок») из островков собаки с перевязанным протоком и ввели его собаке, страдающей диабетом, и обнаружили, что экстракт снизил уровень сахара в ее крови на 40% за 1 час. [124] [122]

Бантинг и Бест представили свои результаты Маклеоду по возвращении в Торонто осенью 1921 года, но Маклеод указал на недостатки в экспериментальном плане и предложил повторить эксперименты с большим количеством собак и лучшим оборудованием. Он перевел Бантинга и Беста в лучшую лабораторию и начал платить Бантингу зарплату из своих исследовательских грантов. Несколько недель спустя второй раунд экспериментов также оказался успешным, и Маклеод помог опубликовать их результаты в частном порядке в Торонто в ноябре того же года. Зажатый в узкие рамки трудоемкой задачи по перевязке протоков у собак и ожиданием нескольких недель для извлечения инсулина, Бантинг натолкнулся на идею извлечения инсулина из поджелудочной железы плода теленка, у которого еще не развились пищеварительные железы. К декабрю им также удалось извлечь инсулин из поджелудочной железы взрослой коровы. Маклеод прекратил все другие исследования в своей лаборатории, чтобы сосредоточиться на очистке инсулина. Он пригласил биохимика Джеймса Коллипа помочь с этой задачей, и команда почувствовала себя готовой к клиническому тесту в течение месяца. [122]

Диаграмма Элизабет Хьюз, используемая для отслеживания показателей крови, мочи, диеты в граммах и диетических предписаний в граммах.

11 января 1922 года Леонарду Томпсону , 14-летнему диабетику, который умирал в Торонтской больнице общего профиля , сделали первую инъекцию инсулина. [125] [126] [127] [128] Однако экстракт был настолько нечистым, что у Томпсона возникла сильная аллергическая реакция , и дальнейшие инъекции были отменены. В течение следующих 12 дней Коллип работал день и ночь, чтобы улучшить экстракт бычьей поджелудочной железы. Вторая доза была введена 23 января, устранив глюкозурию , типичную для диабета, не вызвав никаких очевидных побочных эффектов. Первым американским пациентом была Элизабет Хьюз , дочь госсекретаря США Чарльза Эванса Хьюза . [129] [130] Первым пациентом, прошедшим лечение в США, был будущий художник-гравюрщик Джеймс Д. Хэвенс ; [131] Джон Ралстон Уильямс импортировал инсулин из Торонто в Рочестер, штат Нью-Йорк , для лечения Хэвенса. [132]

Бантинг и Бест никогда не работали хорошо с Коллипом, считая его чем-то вроде нарушителя, [ нужна ссылка ] и Коллип вскоре покинул проект. Весной 1922 года Бесту удалось усовершенствовать свои методы до такой степени, что большие количества инсулина можно было извлекать по требованию, но препарат оставался нечистым. Фармацевтическая фирма Eli Lilly and Company предложила помощь вскоре после первых публикаций в 1921 году, и они приняли предложение Лилли в апреле. В ноябре главный химик Лилли Джордж Б. Уолден открыл изоэлектрическое осаждение и смог производить большие количества высокоочищенного инсулина. Вскоре после этого инсулин был предложен для продажи широкой публике.

Патент

К концу января 1922 года напряженность между четырьмя «соавторами» инсулина и Коллипом на короткое время возросла, и он пригрозил отдельно запатентовать свой процесс очистки. Поэтому Джон Г. Фицджеральд , директор некоммерческого учреждения общественного здравоохранения Connaught Laboratories , выступил в качестве миротворца. Итоговое соглашение от 25 января 1922 года установило два ключевых условия: 1) что соавторы подпишут контракт, соглашаясь не брать патент в коммерческой фармацевтической фирме в течение начального периода работы с Connaught; и 2) что никакие изменения в исследовательской политике не будут разрешены, если они предварительно не будут обсуждены между Фицджеральдом и четырьмя соавторами. [133] Это помогло сдержать разногласия и связало исследования с общественным мандатом Connaught.

Первоначально Маклеод и Бантинг были особенно неохотны патентовать свой процесс для инсулина по соображениям медицинской этики . Однако оставались опасения, что частная третья сторона захватит и монополизирует исследование (на что намекала Eli Lilly and Company [134] ), и что безопасное распространение будет трудно гарантировать без возможности контроля качества. С этой целью Эдвард Кэлвин Кендалл дал ценный совет. Он выделил тироксин в клинике Майо в 1914 году и запатентовал процесс через соглашение между собой, братьями Майо и Университетом Миннесоты , передав патент государственному университету. [135] 12 апреля Бантинг, Бест, Коллип, Маклеод и Фицджеральд написали совместное письмо президенту Университета Торонто , чтобы предложить аналогичную договоренность с целью передачи патента Совету управляющих университета. [136] В письме подчеркивалось, что: [137]

Патент не будет использоваться ни для какой другой цели, кроме как для предотвращения получения патента другими лицами. Когда подробности метода приготовления будут опубликованы, любой сможет приготовить экстракт, но никто не сможет обеспечить себе прибыльную монополию.

Назначение в Совет управляющих Университета Торонто было завершено 15 января 1923 года за символическую плату в размере 1 доллара. [138] Соглашение было отмечено в The World's Work в 1923 году как «шаг вперед в медицинской этике». [139] Оно также привлекло большое внимание средств массовой информации в 2010-х годах в связи с проблемой здравоохранения и доступности лекарств .

После дальнейшей обеспокоенности относительно попыток Eli Lilly отдельно запатентовать части производственного процесса, заместитель директора и глава инсулинового подразделения Connaught Роберт Дефрис ввел политику объединения патентов, которая требует от производителей свободно делиться любыми улучшениями производственного процесса, не ставя под угрозу доступность. [140]

Структурный анализ и синтез

Очищенный инсулин животного происхождения изначально был единственным типом инсулина, доступным для экспериментов и диабетиков. Джон Джейкоб Абель был первым, кто получил кристаллизованную форму в 1926 году. [141] Доказательства белковой природы были впервые представлены Майклом Сомоджи , Эдвардом А. Дойзи и Филиппом А. Шаффером в 1924 году. [142] Это было полностью доказано, когда Ганс Йенсен и Эрл А. Эванс-младший выделили аминокислоты фенилаланин и пролин в 1935 году. [143]

Аминокислотная структура инсулина была впервые охарактеризована в 1951 году Фредериком Сэнгером , [18] [144] а первый синтетический инсулин был произведен одновременно в лабораториях Панайотиса Катсоянниса в Университете Питтсбурга и Хельмута Зана в Рейнско-Вестфальском техническом университете Ахена в середине 1960-х годов. [145] [146] [147] [148] [149] Синтетический кристаллический бычий инсулин был получен китайскими исследователями в 1965 году. [150] Полная трехмерная структура инсулина была определена с помощью рентгеновской кристаллографии в лаборатории Дороти Ходжкин в 1969 году. [151]

Ганс Э. Вебер открыл препроинсулин, работая научным сотрудником в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе в 1974 году. В 1973–1974 годах Вебер изучил методы выделения, очистки и трансляции информационной РНК. Для дальнейшего изучения инсулина он получил ткани поджелудочной железы с бойни в Лос-Анджелесе, а затем от животных в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. Он выделил и очистил общую информационную РНК из островковых клеток поджелудочной железы, которая затем была транслирована в ооцитах Xenopus laevis и осаждена с использованием антиинсулиновых антител. Когда общий транслированный белок был запущен на электрофорезе в SDS-полиакриламидном геле и градиенте сахарозы, были выделены пики, соответствующие инсулину и проинсулину. Однако, к удивлению Вебера, был выделен третий пик, соответствующий молекуле, большей, чем проинсулин. После повторения эксперимента несколько раз, он последовательно отмечал этот большой пик перед проинсулином, который, как он определил, должен быть более крупной молекулой-предшественником выше проинсулина. В мае 1975 года на встрече Американской диабетической ассоциации в Нью-Йорке Вебер сделал устную презентацию своей работы [152] , где он был первым, кто назвал эту молекулу-предшественника «препроинсулином». После этой устной презентации Вебер был приглашен на ужин для обсуждения своей статьи и результатов Дональдом Штайнером , исследователем, который внес вклад в характеристику проинсулина. Год спустя, в апреле 1976 года, эта молекула была дополнительно охарактеризована и секвенирована Штайнером, ссылаясь на работу и открытие Ганса Вебера. [153] Препроинсулин стал важной молекулой для изучения процесса транскрипции и трансляции.

Первый генетически модифицированный, синтетический «человеческий» инсулин был получен с использованием E. coli в 1978 году Артуром Риггсом и Кейичи Итакурой в Научно-исследовательском институте Бекмана города Хоуп в сотрудничестве с Гербертом Бойером из Genentech . [14] [15] Genentech, основанная Свенсоном, Бойером и Eli Lilly and Company , в 1982 году начала продавать первый коммерчески доступный биосинтетический человеческий инсулин под торговой маркой Humulin . [15] Подавляющее большинство инсулина, используемого во всем мире, представляет собой биосинтетический рекомбинантный «человеческий» инсулин или его аналоги. [16] Недавно другой подход был использован пионерской группой канадских исследователей, использующих легко выращиваемое растение сафлор для производства гораздо более дешевого инсулина. [154]

Рекомбинантный инсулин производится либо в дрожжах (обычно Saccharomyces cerevisiae ), либо в E. coli . [155] В дрожжах инсулин может быть сконструирован как одноцепочечный белок с сайтом эндопротеазы KexII (дрожжевой гомолог PCI/PCII), который отделяет цепь инсулина A от укороченной с C-конца цепи инсулина B. Затем химически синтезированный C-концевой хвост прививается к инсулину путем обратного протеолиза с использованием недорогой протеазы трипсина; обычно лизин на C-концевом хвосте защищен химической защитной группой для предотвращения протеолиза. Простота модульного синтеза и относительная безопасность модификаций в этой области объясняют распространенность аналогов инсулина с модификациями C-конца (например, лизпро, аспарт, глулизин). Синтез Genentech и полностью химический синтез, такой как синтез Брюса Меррифилда, не являются предпочтительными, поскольку эффективность рекомбинации двух цепей инсулина низкая, в первую очередь из-за конкуренции с осаждением цепи инсулина B.

Нобелевские премии

К Фредерику Бантингу (справа) присоединился Чарльз Бест в 1924 году

Комитет по Нобелевской премии в 1923 году приписал практическое извлечение инсулина команде из Университета Торонто и присудил Нобелевскую премию двум мужчинам: Фредерику Бантингу и Джону Маклеоду . [156] Они были награждены Нобелевской премией по физиологии и медицине в 1923 году за открытие инсулина. Бантинг, разгневанный тем, что Бест не был упомянут, [157] поделился с ним своей премией, а Маклеод немедленно поделился своей с Джеймсом Коллипом . Патент на инсулин был продан Университету Торонто за один доллар.

Две другие Нобелевские премии были присуждены за работу над инсулином. Британский молекулярный биолог Фредерик Сэнгер , который определил первичную структуру инсулина в 1955 году, был удостоен Нобелевской премии по химии 1958 года . [18] Розалин Сассман Ялоу получила Нобелевскую премию по медицине 1977 года за разработку радиоиммунного анализа на инсулин.

Несколько Нобелевских премий также имеют косвенную связь с инсулином. Джордж Майнот , один из лауреатов Нобелевской премии 1934 года за разработку первого эффективного метода лечения злокачественной анемии , страдал диабетом . Уильям Касл заметил, что открытие инсулина в 1921 году, пришедшееся вовремя, чтобы сохранить жизнь Майноту, также было ответственно за открытие метода лечения злокачественной анемии . [158] Дороти Ходжкин была удостоена Нобелевской премии по химии в 1964 году за разработку кристаллографии — метода, который она использовала для расшифровки полной молекулярной структуры инсулина в 1969 году. [151]

Противоречие

Николае Паулеску

Работа, опубликованная Бантингом, Бестом, Коллипом и Маклеодом, представляла собой подготовку очищенного экстракта инсулина, пригодного для использования на людях. [159] Хотя Паулеску открыл принципы лечения, его солевой экстракт не мог использоваться на людях; он не был упомянут в Нобелевской премии 1923 года. Ян Мюррей был особенно активен в работе по исправлению «исторической несправедливости» против Николае Паулеску . Мюррей был профессором физиологии в Медицинском колледже Андерсона в Глазго , Шотландия , главой отделения метаболических заболеваний в ведущей больнице Глазго, вице-президентом Британской ассоциации диабета и одним из основателей Международной федерации диабета . Мюррей писал:

Недостаточное признание получил Паулеску, выдающийся румынский ученый, который в то время, когда группа из Торонто начала свои исследования, уже преуспел в извлечении антидиабетического гормона поджелудочной железы и доказал его эффективность в снижении гипергликемии у собак, больных диабетом. [160]

В частном сообщении Арне Тиселиус , бывший глава Нобелевского института, выразил свое личное мнение, что Паулеску был в равной степени достоин награды в 1923 году. [161]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000254647 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000000215 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Инсулин | Значение инсулина по Lexico". Словари Lexico | Английский . Архивировано из оригинала 1 августа 2020 г.
  6. ^ "insulin - Словарь английского языка WordReference.com". www.wordreference.com .
  7. ^ ab Voet D, Voet JG (2011). Биохимия (4-е изд.). Нью-Йорк: Уайли.
  8. ^ abcd Stryer L (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 773–74. ISBN 0-7167-2009-4.
  9. ^ Sonksen P, Sonksen J (июль 2000 г.). «Инсулин: понимание его действия в здоровье и болезни». British Journal of Anaesthesia . 85 (1): 69–79. doi : 10.1093/bja/85.1.69 . PMID  10927996.
  10. ^ abcdefg Koeslag JH, Saunders PT, Terblanche E (июнь 2003 г.). «Переоценка гомеостаза глюкозы в крови, которая всесторонне объясняет комплекс сахарного диабета 2 типа-синдрома X». Журнал физиологии . 549 (Pt 2) (опубликовано в 2003 г.): 333–46. doi :10.1113/jphysiol.2002.037895. PMC 2342944. PMID  12717005 . 
  11. ^ Andrali SS, Sampley ML, Vanderford NL, Ozcan S (1 октября 2008 г.). «Регуляция глюкозой экспрессии гена инсулина в бета-клетках поджелудочной железы». The Biochemical Journal . 415 (1): 1–10. doi :10.1042/BJ20081029. ISSN  1470-8728. PMID  18778246.
  12. ^ Американское общество фармацевтов системы здравоохранения (1 февраля 2009 г.). «Инъекция инсулина [». PubMed Health . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США . Получено 12 октября 2012 г.
  13. ^ ab Лекарственный информационный портал NLM – Инсулин человеческий USAN druginfo.nlm.nih.gov Архивировано 19 ноября 2022 г. на Wayback Machine
  14. ^ ab "Объявлено о первом успешном лабораторном производстве человеческого инсулина". Пресс-релиз . Genentech. 6 сентября 1978 г. Архивировано из оригинала 27 сентября 2016 г. Получено 26 сентября 2016 г.
  15. ^ abc Tof I (1994). "Технология рекомбинантной ДНК в синтезе человеческого инсулина". Little Tree Publishing . Получено 3 ноября 2009 г.
  16. ^ ab Aggarwal SR (декабрь 2012 г.). «Что движет биотехнологическим двигателем с 2011 по 2012 г.». Nature Biotechnology . 30 (12): 1191–7. doi :10.1038/nbt.2437. PMID  23222785. S2CID  8707897.
  17. ^ abcd Weiss M, Steiner DF, Philipson LH (2000). «Биосинтез инсулина, секреция, структура и связи структура-активность». В Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, Dungan K, Grossman A, et al. (ред.). Endotext . MDText.com, Inc. PMID  25905258 . Получено 18 февраля 2020 г. .
  18. ^ abc Stretton AO (октябрь 2002 г.). «Первая последовательность. Фред Сэнгер и инсулин». Genetics . 162 (2): 527–32. doi :10.1093/genetics/162.2.527. PMC 1462286 . PMID  12399368. 
  19. ^ «Открытие и развитие инсулина как метода лечения можно проследить до 19 века». Диабет . 15 января 2019 г. Получено 17 февраля 2020 г.
  20. ^ 19-й Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ (апрель 2015 г.) (PDF) . ВОЗ. Апрель 2015 г. стр. 455. hdl :10665/189763. ISBN 978-92-4-120994-6. Получено 10 мая 2015 г.
  21. ^ ab de Souza AM, López JA (ноябрь 2004 г.). «Инсулиновые или инсулиноподобные исследования одноклеточных организмов: обзор». Braz. Arch. Biol. Technol . 47 (6): 973–81. doi : 10.1590/S1516-89132004000600017 . ISSN  1516-8913 . Получено 30 июня 2022 г.
  22. ^ LeRoith D, Shiloach J, Heffron R, Rubinovitz C, Tanenbaum R, Roth J (август 1985 г.). «Связанный с инсулином материал в микробах: сходства и различия с инсулинами млекопитающих». Canadian Journal of Biochemistry and Cell Biology . 63 (8): 839–849. doi :10.1139/o85-106. PMID  3933801.
  23. ^ Wright JR, Yang H, Hyrtsenko O, Xu BY, Yu W, Pohajdak B (2014). «Обзор ксенотрансплантации островков рыбы с использованием доноров дикого типа тилапии и производство трансгенной тилапии, экспрессирующей «гуманизированный» инсулин тилапии». Xenotransplantation . 21 (6): 485–95. doi :10.1111/xen.12115. PMC 4283710 . PMID  25040337. 
  24. ^ «Смертоносная морская улитка использует инсулин в качестве оружия, чтобы сделать свою добычу вялой». The Guardian . 19 января 2015 г.
  25. ^ Safavi-Hemami H, Gajewiak J, Karanth S, Robinson SD, Ueberheide B, Douglass AD и др. (февраль 2015 г.). «Специализированный инсулин используется для химической войны улитками-конусами, охотящимися на рыбу». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (6): 1743–48. Bibcode : 2015PNAS..112.1743S. doi : 10.1073/pnas.1423857112 . PMC 4330763. PMID  25605914 . 
  26. ^ abcdefg Tokarz VL, MacDonald PE, Klip A (июль 2018 г.). «Клеточная биология системной функции инсулина». J Cell Biol . 217 (7): 2273–2289. doi :10.1083/jcb.201802095. PMC 6028526. PMID  29622564 . 
  27. ^ Shiao MS, Liao BY, Long M, Yu HT (март 2008 г.). «Адаптивная эволюция системы двух генов инсулина у мышей». Genetics . 178 (3): 1683–91. doi :10.1534/genetics.108.087023. PMC 2278064 . PMID  18245324. 
  28. ^ ab Fu Z, Gilbert ER, Liu D (январь 2013 г.). «Регуляция синтеза и секреции инсулина и дисфункция бета-клеток поджелудочной железы при диабете». Curr Diabetes Rev. 9 ( 1): 25–53. doi :10.2174/157339913804143225. PMC 3934755. PMID  22974359 . 
  29. ^ Bernardo AS, Hay CW, Docherty K (ноябрь 2008 г.). «Факторы транскрипции поджелудочной железы и их роль в рождении, жизни и выживании бета-клеток поджелудочной железы» (PDF) . обзор. Молекулярная и клеточная эндокринология . 294 (1–2): 1–9. doi :10.1016/j.mce.2008.07.006. PMID  18687378. S2CID  28027796.
  30. ^ Раттер GA, Пуллен TJ, Ходсон DJ, Мартинес-Санчес A (март 2015 г.). «Идентификация β-клеток поджелудочной железы, восприятие глюкозы и контроль секреции инсулина». обзор. The Biochemical Journal . 466 (2): 203–18. doi :10.1042/BJ20141384. PMID  25697093. S2CID  2193329.
  31. ^ Rutter GA, Tavaré JM, Palmer DG (июнь 2000 г.). «Регуляция экспрессии генов млекопитающих глюкозой». обзор. Новости физиологических наук . 15 (3): 149–54. doi :10.1152/physiologyonline.2000.15.3.149. PMID  11390898.
  32. ^ Poitout V, Hagman D, Stein R, Artner I, Robertson RP, Harmon JS (апрель 2006 г.). «Регуляция гена инсулина глюкозой и d-кислотами». обзор. The Journal of Nutrition . 136 (4): 873–76. doi :10.1093/jn/136.4.873. PMC 1853259. PMID  16549443. 
  33. ^ Vaulont S, Vasseur-Cognet M, Kahn A (октябрь 2000 г.). «Регуляция транскрипции генов глюкозой». обзор. The Journal of Biological Chemistry . 275 (41): 31555–58. doi : 10.1074/jbc.R000016200 . PMID  10934218.
  34. ^ Кристенсен Д.П., Даллёф М., Лунд М., Расмуссен Д.Н., Нильсен М.Д., Биллеструп Н. и др. (2011). «Ингибирование гистонов деацетилазы (HDAC) как новое лечение сахарного диабета». Молекулярная медицина . 17 (5–6): 378–90. doi :10.2119/molmed.2011.00021. ПМК 3105132 . ПМИД  21274504. 
  35. ^ Wang W, Shi Q, Guo T, Yang Z, Jia Z, Chen P, et al. (Июнь 2016). «PDX1 и ISL1 дифференциально координируют с эпигенетическими модификациями для регулирования экспрессии гена инсулина при различных концентрациях глюкозы». Молекулярная и клеточная эндокринология . 428 : 38–48. doi : 10.1016/j.mce.2016.03.019 . PMID  26994512.
  36. ^ Ван X, Вэй X, Пан Q, Йи F (август 2012 г.). «Гистондеацетилазы и их ингибиторы: молекулярные механизмы и терапевтические последствия при сахарном диабете». Acta Pharmaceutica Sinica B . 2 (4): 387–95. doi : 10.1016/j.apsb.2012.06.005 .
  37. ^ ab Andrali SS, Sampley ML, Vanderford NL, Ozcan S (октябрь 2008 г.). "Регуляция глюкозой экспрессии гена инсулина в бета-клетках поджелудочной железы". обзор. The Biochemical Journal . 415 (1): 1–10. doi :10.1042/BJ20081029. PMID  18778246.
  38. ^ Kaneto H, Matsuoka TA, Kawashima S, Yamamoto K, Kato K, Miyatsuka T, et al. (Июль 2009). «Роль MafA в бета-клетках поджелудочной железы». Advanced Drug Delivery Reviews . 61 (7–8): 489–96. doi :10.1016/j.addr.2008.12.015. PMID  19393272.
  39. ^ Арамата С., Хан С.И., Катаока К. (декабрь 2007 г.). «Роль и регуляция транскрипционного фактора MafA в островковых бета-клетках». Эндокринный журнал . 54 (5): 659–66. doi : 10.1507/endocrj.KR-101 . ПМИД  17785922.
  40. ^ Kaneto H, Matsuoka TA (октябрь 2012 г.). «Участие окислительного стресса в подавлении биосинтеза инсулина при диабетических состояниях». International Journal of Molecular Sciences . 13 (10): 13680–90. doi : 10.3390/ijms131013680 . PMC 3497347. PMID  23202973 . 
  41. ^ ab Najjar S (2003). "Действие инсулина: молекулярная основа диабета". Энциклопедия наук о жизни . John Wiley & Sons. doi :10.1038/npg.els.0001402. ISBN 978-0-470-01617-6.
  42. ^ de la Monte SM, Wands JR (февраль 2005 г.). «Обзор экспрессии инсулина и инсулиноподобного фактора роста, сигнализации и нарушения в центральной нервной системе: отношение к болезни Альцгеймера» (PDF) . Журнал болезни Альцгеймера . 7 (1): 45–61. doi :10.3233/JAD-2005-7106. PMID  15750214.
  43. ^ Steen E, Terry BM, Rivera EJ, Cannon JL, Neely TR, Tavares R и др. (февраль 2005 г.). «Нарушение экспрессии инсулина и инсулиноподобного фактора роста и сигнальные механизмы при болезни Альцгеймера — это диабет 3 типа?» (PDF) . Журнал болезни Альцгеймера . 7 (1): 63–80. doi :10.3233/jad-2005-7107. PMID  15750215. S2CID  28173722.
  44. ^ "Инсулин человеческий". PubChem . Получено 26 февраля 2019 г.
  45. ^ abc Fu Z, Gilbert ER, Liu D (январь 2013 г.). «Регуляция синтеза и секреции инсулина и дисфункция бета-клеток поджелудочной железы при диабете». Current Diabetes Reviews . 9 (1): 25–53. doi :10.2174/157339913804143225. PMC 3934755. PMID  22974359 . 
  46. ^ Dunn MF (август 2005 г.). «Взаимодействия цинка с лигандом модулируют сборку и стабильность гексамера инсулина — обзор». Biometals . 18 (4): 295–303. doi :10.1007/s10534-005-3685-y. PMID  16158220. S2CID  8857694.
  47. ^ Иванова MI, Sievers SA, Sawaya MR, Wall JS, Eisenberg D (ноябрь 2009 г.). «Молекулярная основа сборки фибрилл инсулина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (45): 18990–5. Bibcode : 2009PNAS..10618990I. doi : 10.1073/pnas.0910080106 . PMC 2776439. PMID  19864624 . 
  48. ^ Омар-Хмеади М, Идевалл-Хагрен О (март 2021 г.). «Биогенез и экзоцитоз гранул инсулина». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 78 (5): 1957–1970. doi :10.1007/s00018-020-03688-4. PMC 7966131. ​​PMID  33146746 . 
  49. ^ Bratanova-Tochkova TK, Cheng H, Daniel S, Gunawardana S, Liu YJ, Mulvaney-Musa J, et al. (Февраль 2002). «Механизмы запуска и усиления, гранулярные пулы и двухфазная секреция инсулина». Diabetes . 51 (Suppl 1): S83–S90. doi : 10.2337/diabetes.51.2007.S83 . PMID  11815463.
  50. ^ Gerich JE (февраль 2002 г.). «Является ли сниженное высвобождение инсулина первой фазы самым ранним обнаруживаемым отклонением у лиц, которым суждено развить диабет 2 типа?». Diabetes . 51 (Suppl 1): S117–S121. doi : 10.2337/diabetes.51.2007.s117 . PMID  11815469.
  51. ^ Lorenzo C, Wagenknecht LE, Rewers MJ, Karter AJ, Bergman RN, Hanley AJ и др. (сентябрь 2010 г.). «Индекс диспозиции, эффективность глюкозы и конверсия в диабет 2 типа: исследование атеросклероза с резистентностью к инсулину (IRAS)». Diabetes Care . 33 (9): 2098–2103. doi :10.2337/dc10-0165. PMC 2928371 . PMID  20805282. 
  52. ^ ab Schuit F, Moens K, Heimberg H, Pipeleers D (ноябрь 1999 г.). «Клеточное происхождение гексокиназы в островках поджелудочной железы». Журнал биологической химии . 274 (46) (опубликовано в 1999 г.): 32803–09. doi : 10.1074/jbc.274.46.32803 . PMID  10551841.
  53. ^ Schuit F, De Vos A, Farfari S, Moens K, Pipeleers D, Brun T и др. (июль 1997 г.). «Метаболическая судьба глюкозы в очищенных островковых клетках. Регулируемый глюкозой анаплероз в бета-клетках». Журнал биологической химии . 272 ​​(30) (опубликовано в 1997 г.): 18572–79. doi : 10.1074/jbc.272.30.18572 . PMID  9228023.
  54. ^ Сантулли Г., Пагано Г., Сарду С., Се В., Рейкен С., Д'Асия С.Л. и др. (май 2015 г.). «Канал высвобождения кальция RyR2 регулирует высвобождение инсулина и гомеостаз глюкозы». Журнал клинических исследований . 125 (5): 1968–78. дои : 10.1172/JCI79273. ПМК 4463204 . ПМИД  25844899. 
  55. ^ Страйер Л. (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 343–44. ISBN 0-7167-2009-4.
  56. ^ Cawston EE, Miller LJ (март 2010 г.). «Терапевтический потенциал новых препаратов, нацеленных на рецептор холецистокинина 1-го типа». British Journal of Pharmacology . 159 (5): 1009–21. doi :10.1111/j.1476-5381.2009.00489.x. PMC 2839260. PMID  19922535 . 
  57. ^ Nakaki T, Nakadate T, Kato R (август 1980). «Альфа-2-адренорецепторы, модулирующие высвобождение инсулина из изолированных панкреатических островков». Архивы фармакологии Наунин-Шмидеберга . 313 (2): 151–53. doi :10.1007/BF00498572. PMID  6252481. S2CID  30091529.
  58. ^ Layden BT, Durai V, Lowe WL Jr (2010). "G-белок-связанные рецепторы, панкреатические островки и диабет". Nature Education . 3 (9): 13.
  59. ^ Sircar S (2007). Медицинская физиология . Штутгарт: Thieme Publishing Group. стр. 537–38. ISBN 978-3-13-144061-7.
  60. ^ abcde Hellman B, Gylfe E, Grapengiesser E, Dansk H, Salehi A (2007). "[Инсулиновые колебания — клинически важный ритм. Антидиабетические препараты должны усиливать пульсирующий компонент высвобождения инсулина]". Läkartidningen (на шведском языке). 104 (32–33): 2236–39. PMID  17822201.
  61. ^ Sarode BR, Kover K, Tong PY, Zhang C, Friedman SH (ноябрь 2016 г.). «Световой контроль высвобождения инсулина и уровня глюкозы в крови с использованием инъекционного фотоактивируемого депо». Молекулярная фармацевтика . 13 (11): 3835–3841. doi :10.1021/acs.molpharmaceut.6b00633. PMC 5101575. PMID  27653828 . 
  62. ^ Jain PK, Karunakaran D, Friedman SH (январь 2013 г.). «Конструирование фотоактивируемого инсулинового депо» (PDF) . Angewandte Chemie . 52 (5): 1404–9. doi :10.1002/anie.201207264. PMID  23208858. Архивировано из оригинала (PDF) 2 ноября 2019 г. . Получено 3 ноября 2019 г. .
  63. ↑ Rowlett R (13 июня 2001 г.). «Словарь единиц измерения». Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл. Архивировано из оригинала 28 октября 2013 г.
  64. ^ Iwase H, Kobayashi M, Nakajima M, Takatori T (январь 2001 г.). «Соотношение инсулина к С-пептиду может быть использовано для судебно-медицинской диагностики передозировки экзогенного инсулина». Forensic Science International . 115 (1–2): 123–127. doi :10.1016/S0379-0738(00)00298-X. PMID  11056282.
  65. ^ ab "Справочник по диабету, 4-е издание, отрывок № 4: Нормальная физиология секреции и действия инсулина". Диабет под контролем. Бесплатный еженедельный бюллетень по диабету для медицинских работников . 28 июля 2014 г. Получено 1 июня 2017 г.
  66. ^ McManus EJ, Sakamoto K, Armit LJ, Ronaldson L, Shpiro N, Marquez R, et al. (апрель 2005 г.). «Роль, которую фосфорилирование GSK3 играет в передаче сигналов инсулина и Wnt, определенная с помощью анализа нокаунов». The EMBO Journal . 24 (8): 1571–83. doi :10.1038/sj.emboj.7600633. PMC 1142569 . PMID  15791206. 
  67. ^ Fang X, Yu SX, Lu Y, Bast RC, Woodgett JR, Mills GB (октябрь 2000 г.). «Фосфорилирование и инактивация киназы гликогенсинтазы 3 протеинкиназой A». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (22): 11960–75. Bibcode : 2000PNAS...9711960F. doi : 10.1073 /pnas.220413597 . PMC 17277. PMID  11035810. 
  68. ^ ab Stryer L (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. стр. 351–56, 494–95, 505, 605–06, 773–75. ISBN 0-7167-2009-4.
  69. ^ Menting JG, Whittaker J, Margetts MB, Whittaker LJ, Kong GK, Smith BJ и др. (январь 2013 г.). «Как инсулин взаимодействует со своим основным сайтом связывания на рецепторе инсулина». Nature . 493 (7431): 241–245. Bibcode :2013Natur.493..241M. doi :10.1038/nature11781. PMC 3793637 . PMID  23302862. 
    Саймон Лаудер (9 января 2013 г.). «Австралийские исследователи раскрыли механизм связывания инсулина». Австралийская вещательная комиссия.
  70. ^ abcdefg Dimitriadis G, Mitrou P, Lambadiari V, Maratou E, Raptis SA (август 2011 г.). «Эффекты инсулина в мышечной и жировой ткани». Diabetes Research and Clinical Practice . 93 (Suppl 1): S52–59. doi :10.1016/S0168-8227(11)70014-6. PMID  21864752.
  71. ^ "Физиологические эффекты инсулина". www.vivo.colostate.edu . Архивировано из оригинала 7 мая 2023 г. Получено 1 июня 2017 г.
  72. ^ Bergamini E, Cavallini G, Donati A, Gori Z (октябрь 2007 г.). «Роль аутофагии в старении: ее существенная часть в механизме антивозрастного ограничения калорийности». Annals of the New York Academy of Sciences . 1114 (1): 69–78. Bibcode : 2007NYASA1114...69B. doi : 10.1196/annals.1396.020. PMID  17934054. S2CID  21011988.
  73. ^ Zheng C, Liu Z (июнь 2015 г.). «Сосудистая функция, действие инсулина и упражнения: сложное взаимодействие». Trends in Endocrinology and Metabolism . 26 (6): 297–304. doi :10.1016/j.tem.2015.02.002. PMC 4450131. PMID  25735473 . 
  74. ^ Kreitzman SN, Coxon AY, Szaz KF (июль 1992 г.). «Хранение гликогена: иллюзии легкой потери веса, избыточный набор веса и искажения в оценках состава тела» (PDF) . The American Journal of Clinical Nutrition . 56 (Suppl 1): 292S–93S. doi :10.1093/ajcn/56.1.292S. PMID  1615908. Архивировано из оригинала (PDF) 18 октября 2012 г.
  75. ^ Benziane B, Chibalin AV (сентябрь 2008 г.). «Frontiers: регуляция натриевого насоса скелетных мышц: парадигма транслокации». American Journal of Physiology. Эндокринология и метаболизм . 295 (3): E553–58. doi :10.1152/ajpendo.90261.2008. PMID  18430962. S2CID  10153197.
  76. ^ Clausen T (сентябрь 2008 г.). «Регуляторная роль транслокации Na+-K+ насосов в скелетных мышцах: гипотеза или реальность?». American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 295 (3): E727–28, ответ автора 729. doi :10.1152/ajpendo.90494.2008. PMID  18775888. S2CID  13410719.
  77. ^ Gupta AK, Clark RV, Kirchner KA (январь 1992). «Влияние инсулина на почечную экскрецию натрия». Гипертензия . 19 (Suppl 1): I78–82. doi :10.1161/01.HYP.19.1_Suppl.I78. PMID  1730458.
  78. ^ Rider MH, Bertrand L, Vertommen D, Michels PA, Rousseau GG, Hue L (1 августа 2004 г.). «6-фосфофрукто-2-киназа/фруктозо-2,6-бисфосфатаза: лицом к лицу с бифункциональным ферментом, контролирующим гликолиз». Biochemical Journal . 381 (3): 561–579. doi :10.1042/BJ20040752. PMC 1133864 . PMID  15170386. 
  79. ^ Wang Y, Yu W, Li S, Guo D, He J , Wang Y (11 марта 2022 г.). «Ацетил-КоА-карбоксилазы и заболевания». Frontiers in Oncology . 12. doi : 10.3389/fonc.2022.836058 . PMC 8963101. PMID 35359351  . 
  80. ^ Бенедикт С., Халлшмид М., Хатке А., Шультес Б., Фем Х.Л., Борн Дж. и др. (ноябрь 2004 г.). «Интраназальный инсулин улучшает память у людей» (PDF) . Психонейроэндокринология . 29 (10): 1326–1334. doi :10.1016/j.psyneuen.2004.04.003. PMID  15288712. S2CID  20321892.
  81. ^ Benedict C, Brede S, Schiöth HB, Lehnert H, Schultes B, Born J, et al. (Январь 2011). «Интраназальный инсулин усиливает постпрандиальный термогенез и снижает постпрандиальный уровень сывороточного инсулина у здоровых мужчин». Диабет . 60 (1): 114–118. doi :10.2337/db10-0329. PMC 3012162 . PMID  20876713. 
  82. ^ Comninos AN, Jayasena CN, Dhillo WS (2014). «Взаимосвязь между гормонами кишечника и жировой ткани и репродукцией». Human Reproduction Update . 20 (2): 153–174. doi : 10.1093/humupd/dmt033 . PMID  24173881. S2CID  18645125.
  83. ^ Koh HE, Cao C, Mittendorfer B (январь 2022 г.). «Клиренс инсулина при ожирении и диабете 2 типа». Международный журнал молекулярных наук . 23 (2): 596. doi : 10.3390/ijms23020596 . PMC 8776220. PMID  35054781 . 
  84. ^ "EC 1.8.4.2". iubmb.qmul.ac.uk . Получено 25 июля 2022 г. .
  85. ^ Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG (октябрь 1998 г.). «Деградация инсулина: прогресс и потенциал». Endocrine Reviews . 19 (5): 608–24. doi : 10.1210/edrv.19.5.0349 . PMID  9793760.
  86. ^ Палмер Б.Ф., Генрих В.Л. «Углеводный и инсулиновый метаболизм при хронической болезни почек». UpToDate, Inc.
  87. ^ D'Eon TM, Pierce KA, Roix JJ, Tyler A, Chen H, Teixeira SR (май 2008 г.). «Роль резистентности адипоцитов к инсулину в патогенезе связанных с ожирением повышений эндоканнабиноидов». Диабет . 57 (5): 1262–68. doi : 10.2337/db07-1186 . PMID  18276766.
  88. ^ Gatta-Cherifi B, Cota D (февраль 2016 г.). «Новые взгляды на роль эндоканнабиноидной системы в регуляции энергетического баланса». International Journal of Obesity . 40 (2): 210–19. doi : 10.1038/ijo.2015.179 . PMID  26374449. S2CID  20740277.
  89. ^ Ди Марцо V (август 2008 г.). «Эндоканнабиноидная система при ожирении и диабете 2 типа». Diabetologia . 51 (8): 1356–67. doi : 10.1007/s00125-008-1048-2 . PMID  18563385.
  90. ^ abcdef "Гипогликемия". Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек . Октябрь 2008 г. Архивировано из оригинала 1 июля 2015 г. Получено 28 июня 2015 г.
  91. ^ Yanai H, Adachi H, Katsuyama H, Moriyama S, Hamasaki H, Sako A (февраль 2015 г.). «Причинные антидиабетические препараты и основные клинические факторы гипогликемии у пациентов с диабетом». World Journal of Diabetes . 6 (1): 30–6. doi : 10.4239/wjd.v6.i1.30 . PMC 4317315. PMID  25685276 . 
  92. ^ ab Schrier RW (2007). The Internal Medicine Casebook Real patients, Real answers (3rd ed.). Филадельфия: Lippincott Williams & Wilkins. стр. 119. ISBN 978-0-7817-6529-9. Архивировано из оригинала 1 июля 2015 года.
  93. ^ Перкин Р. М. (2008). Детская больничная медицина: учебник по ведению стационара (2-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. стр. 105. ISBN 978-0-7817-7032-3. Архивировано из оригинала 1 июля 2015 года.
  94. ^ Macdonald IA (ноябрь 2016 г.). «Обзор последних данных, касающихся сахаров, резистентности к инсулину и диабета». European Journal of Nutrition . 55 (Suppl 2): ​​17–23. doi :10.1007/s00394-016-1340-8. PMC 5174139. PMID  27882410. 
  95. ^ Guettier JM, Gorden P (март 2010). «Секреция инсулина и опухоли, продуцирующие инсулин». Expert Review of Endocrinology & Metabolism . 5 (2): 217–227. doi :10.1586/eem.09.83. PMC 2853964. PMID 20401170  . 
  96. ^ Saklayen MG (февраль 2018 г.). «Глобальная эпидемия метаболического синдрома». Current Hypertension Reports . 20 (2): 12. doi :10.1007/s11906-018-0812-z. PMC 5866840. PMID  29480368 . 
  97. ^ El Hayek S, Bitar L, Hamdar LH, Mirza FG, Daoud G (5 апреля 2016 г.). «Синдром поликистозных яичников: обновленный обзор». Frontiers in Physiology . 7 : 124. doi : 10.3389/fphys.2016.00124 . PMC 4820451. PMID  27092084 . 
  98. ^ Marcial GG (13 августа 2007 г.). "From SemBiosys, A New Kind Of Insulin". Inside Wall Street . Архивировано из оригинала 17 ноября 2007 г.
  99. ^ Аналог инсулина
  100. ^ Vecchio I, Tornali C, Bragazzi NL, Martini M (23 октября 2018 г.). «Открытие инсулина: важная веха в истории медицины». Frontiers in Endocrinology . 9 : 613. doi : 10.3389/fendo.2018.00613 . PMC 6205949. PMID  30405529 . 
  101. ^ Гаст К, Шюлер А, Вольф М, Талхаммер А, Берхтольд Х, Нагель Н и др. (ноябрь 2017 г.). «Быстродействующие и человеческие инсулины: кинетика диссоциации гексамера при разбавлении фармацевтической формулы». Pharmaceutical Research . 34 (11): 2270–2286. doi :10.1007/s11095-017-2233-0. PMC 5643355 . PMID  28762200. 
  102. ^ Ulrich H, Snyder B, Garg SK (2007). «Комбинирование инсулинов для оптимального контроля уровня глюкозы в крови при диабете I и 2 типа: фокус на инсулин глулизин». Сосудистое здоровье и управление рисками . 3 (3): 245–54. PMC 2293970. PMID  17703632 . 
  103. ^ Silver B, Ramaiya K, Andrew SB, Fredrick O, Bajaj S, Kalra S и др. (апрель 2018 г.). «Руководство EADSG: Инсулинотерапия при диабете». Терапия диабета . 9 (2): 449–492. doi :10.1007/s13300-018-0384-6. PMC 6104264. PMID  29508275 . 
  104. ^ «Инсулин человеческий для инновационных биопрепаратов». Novo Nordisk Pharmatech . 22 октября 2021 г.
  105. ^ "Китай и Дэйв Кей Мэн? Он был персонажем HMD Кисси Уинстона Нью-Йорка». amarujala.com . Получено 8 июля 2022 г.
  106. ^ Wong CY, Martinez J, Dass CR (2016). «Пероральное введение инсулина для лечения диабета: статус-кво, проблемы и возможности». Журнал фармации и фармакологии . 68 (9): 1093–108. doi : 10.1111/jphp.12607 . PMID  27364922.
  107. ^ Shah RB, Patel M, Maahs DM, Shah VN (2016). «Методы доставки инсулина: прошлое, настоящее и будущее». International Journal of Pharmaceutical Investigation . 6 (1): 1–9. doi : 10.4103 /2230-973X.176456 . PMC 4787057. PMID  27014614. 
  108. ^ Sharma NC (1 октября 2021 г.). «ВОЗ добавляет новые препараты в список основных лекарственных средств». mint . Получено 9 октября 2021 г.
  109. ^ "Бесплатные рецепты (Англия)". Diabetes UK . Получено 21 ноября 2022 г. Если вы используете инсулин или лекарства для лечения диабета, ... вы не платите ни за один прописанный вам препарат.
  110. ^ Sakula A (июль 1988 г.). «Paul Langerhans (1847-1888): a centenary tribute». Журнал Королевского медицинского общества . 81 (7): 414–5. doi :10.1177/014107688808100718. PMC 1291675. PMID  3045317 . 
  111. ^ Petit H. "Edouard Laguesse (1861–1927)". Музей региональной больницы Лилля (на французском языке) . Получено 25 июля 2018 г.
  112. ^ Opie EL (1901). «Сахарный диабет, связанный с гиалиновой дегенерацией островков Лангерганса поджелудочной железы». Бюллетень больницы Джона Хопкинса . 12 (125): 263–64. hdl :2027/coo.31924069247447.
  113. ^ Opie EL (1901). «О связи хронического интерстициального панкреатита с островками Лангерганса и сахарным диабетом». Журнал экспериментальной медицины . 5 (4): 397–428. doi :10.1084/jem.5.4.397. PMC 2118050. PMID 19866952  . 
  114. ^ Опи EL (1901). «Связь сахарного диабета с поражениями поджелудочной железы. Гиалиновая дегенерация островков Лангерганса». Журнал экспериментальной медицины . 5 (5): 527–40. doi :10.1084/jem.5.5.527. PMC 2118021. PMID 19866956  . 
  115. ^ Американский институт питания (1967). «Материалы тридцать первого ежегодного заседания Американского института питания». Журнал питания . 92 (4): 509. doi :10.1093/jn/92.4.507.
  116. ^ Паулеско, Северная Каролина (31 августа 1921 г.). «Исследование роли поджелудочной железы в усвоении питательных веществ». Международные архивы физиологии . 17 : 85–109.
  117. ^ Лестрада Х (1997). «75-летие открытия инсулина». Диабет и обмен веществ . 23 (1): 112.
  118. ^ де Лейва А, Брюгес Э, де Лейва-Перес А (2011). «Открытие инсулина: продолжающиеся споры спустя девяносто лет». Endocrinologia y Nutrición (английское издание) . 58 (9): 449–456. дои : 10.1016/j.endoen.2011.10.001.
  119. ^ Vecchio I, Tornali C, Bragazzi NL, Martini M (23 октября 2018 г.). «Открытие инсулина: важная веха в истории медицины». Frontiers in Endocrinology . 9 : 613. doi : 10.3389/fendo.2018.00613 . PMC 6205949. PMID  30405529 . 
  120. ↑ Banting FG (31 октября 1920 г.). «Заметка от 31/20 октября из блокнота с отрывными листами 1920/21 гг.». Библиотеки Университета Торонто .
  121. ^ abc Rosenfeld L (декабрь 2002 г.). «Инсулин: открытие и противоречия». Клиническая химия . 48 (12): 2270–88. doi : 10.1093/clinchem/48.12.2270 . PMID  12446492.
  122. ^ Райт Дж. Р. (декабрь 2002 г.). «Почти знаменит: Э. Кларк Нобл, общая нить в открытии инсулина и винбластина». CMAJ . 167 (12): 1391–96. PMC 137361 . PMID  12473641. 
  123. ^ Кришнамурти К (2002). Пионеры научных открытий. Mittal Publications. стр. 266. ISBN 978-81-7099-844-0. Получено 26 июля 2011 г.
  124. ^ Bliss M (июль 1993 г.). «Переписывание истории медицины: Чарльз Бест и миф Бантинга и Беста» (PDF) . Журнал истории медицины и смежных наук . 48 (3): 253–74. doi : 10.1093/jhmas/48.3.253 . PMID  8409364.
  125. ^ «Работа над диабетом показывает прогресс в борьбе с болезнью». Toronto Star Weekly . Библиотеки Университета Торонто. 14 января 1922 г.
  126. ^ Fletcher AA (ноябрь 1962 г.). «Ранние клинические опыты с инсулином». Журнал Канадской медицинской ассоциации . 87 (20): 1052–5. PMC 1849803. PMID 13945508  . 
  127. ↑ Banting FG (декабрь 1921 г. – январь 1922 г.). «История болезни Леонарда Томпсона». Библиотеки Торонтского университета .
  128. ^ Zuger A (4 октября 2010 г.). «Повторное открытие первого чудодейственного лекарства». The New York Times . Получено 6 октября 2010 г. Элизабет Хьюз была веселой, симпатичной маленькой девочкой ростом пять футов, с прямыми каштановыми волосами и всепоглощающим интересом к птицам. На диете Аллена ее вес снизился до 65 фунтов, затем до 52 фунтов, а затем, после эпизода диареи, который едва не убил ее весной 1922 года, до 45 фунтов. К тому времени она прожила три года, гораздо дольше, чем ожидалось. А затем ее мать услышала новость: инсулин наконец-то был выделен в Канаде.
  129. ↑ Banting FG (16 августа 1922 г.). «Диаграмма для Элизабет Хьюз». Библиотеки Университета Торонто .
  130. ↑ Woodbury DO (февраль 1963 г.). «Пожалуйста, спасите моего сына!». Библиотеки Торонтского университета .
  131. ^ Marcotte B (22 ноября 2010 г.). «Джон Уильямс из Рочестера — человек с научными талантами». Democrat and Chronicle . Рочестер, Нью-Йорк . Gannett Company . стр. 1B, 4B. Архивировано из оригинала 23 ноября 2010 г. Получено 22 ноября 2010 г.
  132. ↑ Комитет по инсулину Совета управляющих Университета Торонто (25 января 1922 г.). «Меморандум относительно сотрудничества Лабораторий антитоксинов Коннота в исследованиях, проводимых доктором Бантингом, мистером Бестом и доктором Коллипом под общим руководством профессора Дж. Дж. Р. Маклеода с целью получения экстракта поджелудочной железы, оказывающего специфическое воздействие на концентрацию сахара в крови». Библиотеки Университета Торонто .
  133. ^ Блисс М (2007). Открытие инсулина (ред. к 25-летию). Чикаго: Издательство Чикагского университета. С. 132. ISBN 978-0-226-05899-3OCLC  74987867. Компания Lilly была бы рада работать с Торонто, написал Клоуз и намекнул , возможно намеренно, а возможно и нет, что Торонто можно обойти: «Я до сих пор воздерживался от начала работы в наших лабораториях в области этого вопроса, поскольку я стремился избежать любого вмешательства в вашу область и область ваших коллег, пока вы не опубликуете свои результаты. Однако я считаю, что сейчас этот вопрос имеет такую ​​неотложную важность, что мы должны заняться экспериментальной частью вопроса без промедления, желательно сотрудничая с вами и вашими коллегами...»
  134. ^ Кендалл EC (10 апреля 1922 г.). «Письмо доктору Дж. Дж. Р. Маклеоду 10/04/1922». Библиотеки Университета Торонто: Открытие и ранняя разработка инсулина .
  135. ^ Macleod JJ (28 апреля 1924 г.). «Заявление, зачитанное JJR Macleod на заседании Комитета по инсулину относительно патентов и роялти 28/04/1924». Библиотеки Университета Торонто: Открытие и ранняя разработка инсулина .
  136. ^ Блисс М (2007). Открытие инсулина (ред. к 25-летию). Чикаго: Издательство Чикагского университета. С. 131–133. ISBN 978-0-226-05899-3. OCLC  74987867.
  137. ^ Banting FG, Best C, Collip JS (15 января 1923 г.). «Назначение губернаторам Университета Торонто». Библиотеки Университета Торонто: Открытие и ранняя разработка инсулина .
  138. ^ «Копия статьи: Шаг вперед в медицинской этике». Библиотеки Университета Торонто: Открытие и ранняя разработка инсулина . Мировая работа. Февраль 1923 г.
  139. ^ Блисс М (2007). Открытие инсулина (ред. к 25-летию). Чикаго: Издательство Чикагского университета. С. 181. ISBN 978-0-226-05899-3. OCLC  74987867.
  140. ^ Abel JJ (февраль 1926 г.). «Кристаллический инсулин». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 12 (2): 132–6. Bibcode : 1926PNAS...12..132A. doi : 10.1073/pnas.12.2.132 . PMC 1084434. PMID  16587069 . 
  141. ^ Somogyi M, Doisy EA, Shaffer PA (май 1924). "О приготовлении инсулина" (PDF) . Журнал биологической химии . 60 (1): 31–58. doi : 10.1016/S0021-9258(18)85220-6 .
  142. ^ Jensen H, Evans EA (1 января 1935 г.). "Исследования кристаллического инсулина XVIII. Природа свободных аминогрупп в инсулине и выделение фенилаланина и пролина из кристаллического инсулина" (PDF) . Журнал биологической химии . 108 (1): 1–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)75301-5 .
  143. ^ Sanger F, Tuppy H (сентябрь 1951 г.). «Аминокислотная последовательность в фенилаланильной цепи инсулина. I. Идентификация низших пептидов из частичных гидролизатов». The Biochemical Journal . 49 (4): 463–81. doi :10.1042/bj0490463. PMC 1197535. PMID  14886310 . ; Sanger F, Tuppy H (сентябрь 1951 г.). «Аминокислотная последовательность в фенилаланильной цепи инсулина. 2. Исследование пептидов из ферментативных гидролизатов». The Biochemical Journal . 49 (4): 481–90. doi :10.1042/bj0490481. PMC 1197536 . PMID  14886311. ; Sanger F, Thompson EO (февраль 1953 г.). «Аминокислотная последовательность в глицильной цепи инсулина. I. Идентификация низших пептидов из частичных гидролизатов». The Biochemical Journal . 53 (3): 353–66. doi :10.1042/bj0530353. PMC 1198157 . PMID  13032078. ; Sanger F, Thompson EO (февраль 1953 г.). «Аминокислотная последовательность в глицильной цепи инсулина. II. Исследование пептидов из ферментативных гидролизатов». The Biochemical Journal . 53 (3): 366–74. doi :10.1042/bj0530366. PMC 1198158 . PMID  13032079. 
  144. ^ Katsoyannis PG, Fukuda K, Tometsko A, Suzuki K, Tilak M (1964). «Пептиды инсулина. X. Синтез B-цепи инсулина и ее сочетание с натуральным или синтетическим A-цепью для создания активности инсулина». Журнал Американского химического общества . 86 (5): 930–32. doi :10.1021/ja01059a043.
  145. ^ Kung YT, Du YC, Huang WT, Chen CC, Ke LT (ноябрь 1965). «Полный синтез кристаллического бычьего инсулина». Scientia Sinica . 14 (11): 1710–6. PMID  5881570. Значок свободного доступа
  146. ^ Марглин А., Меррифилд Р.Б. (ноябрь 1966 г.). «Синтез бычьего инсулина методом твердой фазы». Журнал Американского химического общества . 88 (21): 5051–2. doi :10.1021/ja00973a068. PMID  5978833.
  147. ^ Costin GE (январь 2004 г.). «В чем преимущество наличия меланина в частях центральной нервной системы (например, в черной субстанции)?». IUBMB Life . 56 (1). Time Inc.: 47–9. doi : 10.1080/15216540310001659029 . PMID  14992380. S2CID  85423381.
  148. ^ Wollmer A, Dieken ML, Federwisch M, De Meyts P (2002). Структура инсулина и родственных белков, их функции и фармакология. Бостон: Kluwer Academic Publishers. ISBN 978-1-4020-0655-5.
  149. ^ Цоу CL (2015). 对人工合成结晶牛胰岛素的回忆[Воспоминания об исследовании синтеза бычьего инсулина].生命科学 [Китайский вестник наук о жизни] (на упрощенном китайском языке). 27 (6): 777–79.
  150. ^ ab Blundell TL, Cutfield JF, Cutfield SM, Dodson EJ, Dodson GG, Hodgkin DC и др. (июнь 1971 г.). «Положения атомов в ромбоэдрических 2-цинковых кристаллах инсулина». Nature . 231 (5304): 506–11. Bibcode :1971Natur.231..506B. doi :10.1038/231506a0. PMID  4932997. S2CID  4158731.
  151. ^ Вебер, Х.Э. (1975) Диабет 24, 405. (см. рисунок)
  152. ^ Чан С.Дж., Кейм П., Штайнер Д.Ф. Бесклеточный синтез препроинсулинов крысы: характеристика и определение частичной аминокислотной последовательности. Proc Natl Acad Sci. USA 1976;73:1964-1968.
  153. ^ "Сафлор может стать новым источником инсулина | CTV News". www.ctvnews.ca . Февраль 2010 . Получено 12 ноября 2019 .
  154. ^ Kjeldsen T (сентябрь 2000 г.). «Секретная экспрессия предшественников инсулина дрожжами» (PDF) . Прикладная микробиология и биотехнология . 54 (3): 277–86. doi :10.1007/s002530000402. PMID  11030562. S2CID  9246671. Архивировано из оригинала (PDF) 27 сентября 2017 г.
  155. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1923 года". Нобелевский фонд.
  156. ^ Фелман А. (22 ноября 2018 г.). «Кто открыл инсулин?». Medical News Today .
  157. ^ Castle WB (1962). «Лекция Гордона Уилсона. Столетие любопытства о злокачественной анемии». Труды Американской клинической и климатологической ассоциации . 73 : 54–80. PMC 2249021. PMID  21408623 . 
  158. ^ Banting FG, Best CH, Collip JB, Campbell WR, Fletcher AA (март 1922 г.). «Экстракты поджелудочной железы в лечении сахарного диабета». Журнал Канадской медицинской ассоциации . 12 (3): 141–46. PMC 1524425. PMID  20314060 . 
  159. ^ Друри MI (июль 1972). «Золотой юбилей инсулина». Журнал Ирландской медицинской ассоциации . 65 (14): 355–63. PMID  4560502.
  160. ↑ Мюррей I (апрель 1971 г.). «Паулеско и изоляция инсулина». Журнал истории медицины и смежных наук . 26 (2): 150–57. doi :10.1093/jhmas/XXVI.2.150. PMID  4930788.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме «Инсулин» .