Периферически селективный препарат

Периферически селективные препараты имеют свой основной механизм действия за пределами центральной нервной системы (ЦНС), обычно потому, что они исключены из ЦНС гематоэнцефалическим барьером . Будучи исключенными из ЦНС, препараты могут действовать на остальную часть тела, не вызывая побочных эффектов, связанных с их воздействием на головной или спинной мозг . Например, большинство опиоидов вызывают седацию , если их назначать в достаточно высокой дозе, но периферически селективные опиоиды могут действовать на остальную часть тела, не попадая в мозг , и с меньшей вероятностью вызывают седацию. ^[1] Эти периферически селективные опиоиды могут использоваться в качестве противодиарейных средств , например, лоперамид (Имодиум). ^[2]

Механизмы периферической селективности включают физико-химическую гидрофильность и большой размер молекул, которые предотвращают проникновение лекарств через липидный бислой клеточных мембран гематоэнцефалического барьера и отток из мозга с помощью переносчиков гематоэнцефалического барьера, таких как P-гликопротеин и многих других. ^{[2] [3] [4]} Считается, что транспорт из мозга с помощью P-гликопротеина отвечает за периферическую селективность многих лекарств, включая лоперамид , домперидон , фексофенадин , биластин , цетиризин , ивермектин и дексаметазон и многих других. ^{[2] [5] [6] [7] [8]}

Список периферически селективных препаратов

• α-Метилсеротонин – неселективный агонист серотониновых рецепторов
• Альвимопан – антагонист μ-опиоидных рецепторов , используемый при лечении послеоперационной кишечной непроходимости
• Анастрозол – ингибитор ароматазы, используемый при лечении рака молочной железы.
• Атенолол – бета-блокатор ( антагонист β-адренорецепторов )
• Бенсеразид – ингибитор декарбоксилазы ароматических L -аминокислот, используемый в сочетании с леводопой при лечении болезни Паркинсона.
• Бетанехол – агонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов, используемый при лечении сухости во рту и задержки мочи.
• Бикалутамид – антиандроген с периферической селективностью у животных, но, по-видимому, не у людей.
• Биластин – неседативный антигистаминный препарат
• Бисопролол – бета-блокатор (антагонист β-адренорецепторов)
• Буфотенин – неселективный агонист серотониновых рецепторов и серотонинергический психоделик
• Карбахол – неселективный агонист ацетилхолиновых рецепторов, используемый при лечении глаукомы.
• Карбидопа – ингибитор декарбоксилазы ароматических L -аминокислот, используемый в сочетании с леводопой при лечении болезни Паркинсона.
• Картеолол – бета-блокатор (антагонист β-адренорецепторов)
• Цетиризин – неседативный антигистаминный препарат
• Колхицин – алкалоид и ингибитор полимеризации тубулина, используемый для лечения подагры.
• Даролутамид – антиандроген, используемый при лечении рака предстательной железы
• Дезлоратадин – неседативный антигистаминный препарат
• Дексаметазон – глюкокортикоид с некоторой периферической селективностью
• Дигоксин – сердечный гликозид и ингибитор натрий-калиевого насоса
• Домперидон – антагонист рецепторов дофамина D2, _{используемый} как противорвотное , гастропрокинетическое и лактогонное средство.
• Дофамин – неселективный агонист дофаминовых и адренергических рецепторов, используемый в качестве сердечного стимулятора и положительного инотропного средства.
• Элуксадолин – агонист μ- и κ-опиоидных рецепторов и антагонист δ-опиоидных рецепторов , используемый при лечении синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи.
• Энтакапон – ингибитор катехол- О -метилтрансферазы , используемый в сочетании с леводопой при лечении болезни Паркинсона ^[9]
• Эпинефрин (адреналин) – неселективный агонист адренергических рецепторов, используемый в качестве сердечного стимулятора и при лечении анафилаксии.
• Эрготамин – неселективный модулятор серотониновых, адренергических и дофаминовых рецепторов , используемый в качестве вазоконстриктора для лечения мигрени ^{[10] [11]}
• Эсмолол – бета-блокатор (антагонист β-адренорецепторов)
• Этамикастат – ингибитор дофамин-β-гидроксилазы, разработанный как антигипертензивное средство
• Этилефрин – неселективный агонист адренорецепторов, используемый в качестве антигипотензивного средства.
• Фенолдопам – агонист дофаминовых рецепторов _D1, используемый в качестве антигипертензивного средства.
• Фексофенадин – неседативный антигистаминный препарат
• Фулвестрант – антиэстроген , используемый при лечении рака молочной железы.
• ГАМК – агонист ГАМК-рецепторов и пищевая добавка
• Гликопиррония бромид – антихолинергическое средство ( антагонист ацетилхолиновых рецепторов )
• Гиосцина бутилбромид – антихолинергическое средство (антагонист ацетилхолиновых рецепторов)
• Изопреналин – агонист β-адренергических рецепторов, используемый в качестве симпатомиметика
• Итоприд – антагонист рецепторов дофамина D2 _и ингибитор ацетилхолинэстеразы, используемый в качестве гастропрокинетического средства.
• Ивермектин – противопаразитарное средство
• Лабеталол – бета-блокатор (антагонист β-адренорецепторов)
• Левоцетиризин – неседативный антигистаминный препарат
• Лоперамид – агонист μ-опиоидных рецепторов, используемый в качестве противодиарейного средства.
• Лоратадин – неседативный антигистаминный препарат
• Метахолин – эфир холина и агонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
• Метилгоматропин – антихолинергическое средство (антагонист ацетилхолиновых рецепторов)
• Метилналтрексон – антагонист μ-опиоидных рецепторов, используемый при лечении запоров, вызванных опиоидами.
• Метопимазин – антагонист рецепторов дофамина D2 _, используемый при лечении тошноты , рвоты и гастропареза.
• Мидодрин – агонист α1 _- адренорецепторов, используемый при лечении ортостатической гипотензии
• Монлунабант – антагонист каннабиноидных рецепторов CB 1
• Надолол – бета-блокатор (антагонист β-адренорецепторов)
• Налоксегол – антагонист μ-опиоидных рецепторов, используемый при лечении запоров, вызванных опиоидами
• Небикапон – ингибитор катехол -О -метилтрансферазы для лечения болезни Паркинсона, который никогда не был в продаже
• Норадреналин (норэпинефрин) – неселективный агонист адренергических рецепторов.
• Ондансетрон – антагонист серотониновых 5-HT3 _{рецепторов} с некоторой периферической селективностью
• Опикапон – ингибитор катехол- О -метилтрансферазы, используемый в сочетании с леводопой при лечении болезни Паркинсона ^[12]
• Оксидопамин (6-гидроксидопамин; 6-OHDA) – дофаминергический нейротоксин
• Пептиды и белки (например, инсулин , окситоцин , вазопрессин , опиоидные пептиды , факторы роста и многие другие)
• Фенилэфрин – агонист α1 _- адренорецепторов, используемый как противоотечное средство , для лечения гипотонии и для других целей.
• Фенилпропаноламин – агент, высвобождающий норадреналин , и симпатомиметик косвенного действия с некоторой периферической селективностью.
• Пирензепин – антихолинергическое средство (антагонист ацетилхолиновых рецепторов)
• Псевдоэфедрин – агент, высвобождающий норадреналин, и симпатомиметик косвенного действия с некоторой периферической селективностью.
• Пиридостигмин – ингибитор ацетилхолинэстеразы и парасимпатомиметик
• Серотонин – неселективный агонист серотониновых рецепторов
• Соталол – бета-блокатор (антагонист β-адренорецепторов)
• Терфенадин – неседативный антигистаминный препарат
• Тимепидия бромид – антихолинергическое средство (антагонист ацетилхолиновых рецепторов)
• Толкапон – ингибитор катехол- О -метилтрансферазы, используемый в сочетании с леводопой при лечении болезни Паркинсона ^[13]
• Трепипам – агонист дофаминовых рецепторов D1 _, который никогда не был представлен на рынке
• Триметафана камсилат – антагонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
• Троспия хлорид – антихолинергическое средство (антагонист ацетилхолиновых рецепторов)
• Тирамин – агент, высвобождающий норадреналин-дофамин , и симпатомиметический агент ^{[14] [15]}
• Винбластин – алкалоид барвинка и противоопухолевое средство
• VU0530244 – селективный антагонист рецепторов серотонина 5-HT _2B ^[16]
• Ксамотерол – частичный агонист β1 _- адренорецепторов
• Ксаномелин/троспия хлорид – комбинация центрально действующего агониста мускариновых ацетилхолиновых рецепторов М1 _и М4 ₍ ксаномелина) и периферически селективного неселективного антагониста мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (троспия хлорида), используемая для лечения шизофрении.
• Замикастат – ингибитор дофамин-β-гидроксилазы, разработанный как антигипертензивное средство
• Зеваквенабант – антагонист каннабиноидных рецепторов CB ₁

Ссылки

1. Stein, C; Zöllner, C (2009). "Опиоиды и сенсорные нервы". Сенсорные нервы . Справочник экспериментальной фармакологии. Том 194. С. 495–518. doi :10.1007/978-3-540-79090-7_14. ISBN 978-3-540-79089-1. PMID  19655116.
2. Schinkel AH (апрель 1999). «P-гликопротеин, привратник гематоэнцефалического барьера». Adv Drug Deliv Rev. 36 ( 2–3): 179–194. doi :10.1016/s0169-409x(98)00085-4. PMID  10837715.
3. Дирна Ф, Ханске С, Крюгер М, Бехманн I (сентябрь 2013 г.). «Гематоэнцефалический барьер». J Нейроиммунный Фармакол . 8 (4): 763–73. doi : 10.1007/s11481-013-9473-5. PMID  23740386. S2CID  255272031.
4. Terasaki T, Ohtsuki S (январь 2005 г.). «Транспортеры из мозга в кровь для эндогенных субстратов и ксенобиотиков на гематоэнцефалическом барьере: обзор биологии и методологии». NeuroRx . 2 (1): 63–72. doi :10.1602/neurorx.2.1.63. PMC 539321 . PMID  15717058. 
5. Шинкель А.Х., Вагенаар Э., Мол CA, ван Деемтер Л. (июнь 1996 г.). «Р-гликопротеин в гематоэнцефалическом барьере мышей влияет на проникновение в мозг и фармакологическую активность многих лекарств». Джей Клин Инвест . 97 (11): 2517–24. дои : 10.1172/JCI118699. ПМК 507337 . ПМИД  8647944. 
6. De Kloet ER (октябрь 1997 г.). «Почему дексаметазон плохо проникает в мозг». Стресс . 2 (1): 13–20. doi :10.3109/10253899709014734. PMID  9787252.
7. Чёрч, Мартин К. (2021). «Антигистаминные препараты». Крапивница и ангионевротический отёк . Springer International Publishing. стр. 153–165. doi :10.1007/978-3-030-84574-2_11. ISBN 978-3-030-84573-5. S2CID  239944965.
8. Hu Y, Sieck DE, Hsu WH (октябрь 2015 г.). «Почему H1-антигистаминные препараты второго поколения оказывают минимальное седативное действие?». Eur J Pharmacol . 765 : 100–6. doi :10.1016/j.ejphar.2015.08.016. PMID  26291661.
9. Habet S (август 2022 г.). «Клиническая фармакология энтакапона (комтана) от рецензента FDA». Int J Neuropsychopharmacol . 25 (7): 567–575. doi :10.1093/ijnp/pyac021. PMC 9352175. PMID 35302623.  Энтакапон является мощным и специфическим периферическим ингибитором катехол-О-метилтрансферазы. [...] Энтакапон не обладает противопаркинсонической активностью в качестве единственного агента. Поэтому его следует назначать в качестве дополнения к LD и периферически действующему ингибитору DDC, такому как карбидопа. Энтакапон действует периферически и не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). [...] Он слабо липофилен и не проникает через ГЭБ в какой-либо значительной степени. Таким образом, его клинические эффекты обусловлены только периферическим ингибированием КОМТ (Nutt, 1998; Fahn et al, 2004). [...] Энтакапон слабо липофилен. Поэтому его клинические эффекты обусловлены только периферическим ингибированием КОМТ. [...] Энтакапон является мощным, специфическим и обратимым ингибитором КОМТ. Было показано, что препарат действует периферически, но не центрально, при назначении в клинически эффективных дозах. 
10. Canal CE (2018). «Серотонинергические психоделики: экспериментальные подходы к оценке механизмов действия». Handb Exp Pharmacol . 252 : 227–260. doi :10.1007/164_2018_107. PMC 6136989. PMID  29532180 . 
11. Verhoeff NP, Visser WH, Ferrari MD, Saxena PR, van Royen EA (октябрь 1993 г.). «Визуализация дофаминовых D2-рецепторов с помощью SPECT с 123I-йодобензамидом у пациентов с мигренью, злоупотребляющих эрготамином: преодолевает ли эрготамин гематоэнцефалический барьер?». Cephalalgia . 13 (5): 325–329. doi :10.1046/j.1468-2982.1993.1305325.x. PMID  8242725.
12. Fabbri M, Rosa MM, Ferreira JJ (октябрь 2016 г.). «Обзор клинической фармакологии опикапона для лечения болезни Паркинсона». Neurodegener Dis Manag . 6 (5): 349–62. doi :10.2217/nmt-2016-0022. PMID  27599671. Опикапон (OPC) — это новый, длительно действующий, периферически селективный, принимаемый один раз в день, ингибитор катехол-O-метилтрансферазы третьего поколения.
13. Keating GM, Lyseng-Williamson KA (2005). «Tolcapone: a review of its use in the management of Parkinson's disease» (Толкапон: обзор его использования при лечении болезни Паркинсона). CNS Drugs . 19 (2): 165–184. doi :10.2165/00023210-200519020-00006. PMID  15697329. Эффективность толкапона в качестве дополнения к леводопе у пациентов с болезнью Паркинсона в первую очередь объясняется его способностью ингибировать периферическую нервную систему. Считается, что толкапон проникает в ЦНС только в минимальной степени.[16] Однако результаты [17] исследования у пациентов с болезнью Паркинсона, а также результаты исследований на животных[18-21] предполагают, что толкапон также обладает центральной активностью.
14. Gillman PK (ноябрь 2018 г.). «Переоценка профиля безопасности ингибиторов моноаминоксидазы: разъяснение старых избитых мифов о тирамине». J Neural Transm (Вена) . 125 (11): 1707–1717. doi :10.1007/s00702-018-1932-y. PMID  30255284.
15. Rothman RB, Baumann MH (октябрь 2003 г.). «Транспортеры моноаминов и психостимулирующие препараты». Eur J Pharmacol . 479 (1–3): 23–40. doi :10.1016/j.ejphar.2003.08.054. PMID  14612135.
16. Bender AM, Valentine MS, Bauer JA, Days E, Lindsley CW, Merryman WD (апрель 2023 г.). «Идентификация мощных, селективных и периферически ограниченных антагонистов серотонинового рецептора 2B с помощью высокопроизводительного скрининга». Assay Drug Dev Technol . 21 (3): 89–96. doi :10.1089/adt.2022.116. PMC 10122230. PMID  36930852 . 

Внешние ссылки

• Медиа, связанные с периферически селективными препаратами на Wikimedia Commons