stringtranslate.com

Открытие лекарств

В области медицины, биотехнологии и фармакологии открытие лекарств — это процесс, посредством которого обнаруживаются новые потенциальные лекарственные средства. [ 1]

Исторически лекарства открывались путем идентификации активного ингредиента из традиционных средств или в результате счастливого открытия, как в случае с пенициллином . Совсем недавно химические библиотеки синтетических малых молекул , натуральных продуктов или экстрактов были проверены в целых клетках или целых организмах для выявления веществ, которые имели желаемый терапевтический эффект в процессе, известном как классическая фармакология . После того, как секвенирование человеческого генома позволило быстро клонировать и синтезировать большие количества очищенных белков, стало обычной практикой использовать высокопроизводительный скрининг больших библиотек соединений против изолированных биологических целей , которые, как предполагается, модифицируют болезнь в процессе, известном как обратная фармакология . Результаты этих скринингов затем тестируются в клетках, а затем на животных для эффективности . [2]

Современное открытие лекарств включает в себя идентификацию скрининговых хитов, [3] медицинскую химию , [4] и оптимизацию этих хитов для увеличения сродства , селективности (для снижения потенциальных побочных эффектов), эффективности/ потенции , метаболической стабильности (для увеличения периода полувыведения ) и пероральной биодоступности . После того, как соединение, которое удовлетворяет всем этим требованиям, было идентифицировано, процесс разработки лекарств может продолжаться. В случае успеха разрабатываются клинические испытания . [5]

Таким образом, современное открытие лекарств обычно является капиталоемким процессом, который включает в себя крупные инвестиции со стороны фармацевтических корпораций, а также национальных правительств (которые предоставляют гранты и гарантии по кредитам ). Несмотря на достижения в области технологий и понимания биологических систем, открытие лекарств по-прежнему является длительным, «дорогим, сложным и неэффективным процессом» с низким уровнем новых терапевтических открытий. [6] В 2010 году стоимость исследований и разработок каждой новой молекулярной сущности составила около 1,8 млрд долларов США. [7] В 21 веке фундаментальные исследования по открытию финансируются в основном правительствами и благотворительными организациями, в то время как разработка на поздней стадии финансируется в основном фармацевтическими компаниями или венчурными капиталистами. [8] Чтобы попасть на рынок, лекарства должны пройти несколько успешных фаз клинических испытаний и пройти новый процесс одобрения лекарств, называемый в Соединенных Штатах заявкой на новое лекарство .

Открытие лекарств, которые могут иметь коммерческий успех или успех в области общественного здравоохранения, предполагает сложное взаимодействие между инвесторами, промышленностью, научными кругами, патентным законодательством , эксклюзивностью регулирования, маркетингом и необходимостью сбалансировать секретность с коммуникацией. [9] Между тем, для расстройств, редкость которых означает, что нельзя ожидать большого коммерческого успеха или эффекта для общественного здравоохранения, процесс финансирования лекарств для лечения редких заболеваний гарантирует, что люди, страдающие от этих расстройств, могут иметь некоторую надежду на фармакотерапевтические достижения.

История

Идея о том, что действие препарата в организме человека опосредовано специфическими взаимодействиями молекулы препарата с биологическими макромолекулами ( в большинстве случаев белками или нуклеиновыми кислотами ), привела ученых к выводу, что для биологической активности препарата требуются отдельные химические вещества. Это положило начало современной эре в фармакологии , поскольку чистые химические вещества вместо сырых экстрактов лекарственных растений стали стандартными препаратами. Примерами лекарственных соединений, выделенных из сырых препаратов, являются морфин , активный агент опиума, и дигоксин , сердечный стимулятор, происходящий от Digitalis lanata . Органическая химия также привела к синтезу многих природных продуктов, выделенных из биологических источников.

Исторически субстанции, будь то грубые экстракты или очищенные химикаты, подвергались скринингу на биологическую активность без знания биологической цели . Только после того, как было идентифицировано активное вещество, предпринимались попытки идентифицировать цель. Этот подход известен как классическая фармакология , прямая фармакология [10] или фенотипическое открытие лекарств. [11]

Позже были синтезированы небольшие молекулы, специально нацеленные на известный физиологический/патологический путь, избегая массового скрининга банков хранимых соединений. Это привело к большому успеху, такому как работа Гертруды Элион и Джорджа Х. Хитчингса по метаболизму пуринов , [12] [13] работа Джеймса Блэка [14] по бета-блокаторам и циметидину , и открытие статинов Акирой Эндо . [15] Другим сторонником подхода разработки химических аналогов известных активных веществ был сэр Дэвид Джек из Allen and Hanbury's, позже Glaxo , который был пионером первого ингаляционного селективного бета2-адренергического агониста для лечения астмы, первого ингаляционного стероида для лечения астмы, ранитидина как преемника циметидина, и поддерживал разработку триптанов. [16]

Гертруда Элайон, работавшая в основном с группой из менее чем 50 человек над аналогами пурина, внесла вклад в открытие первого противовирусного препарата; первого иммунодепрессанта ( азатиоприна ), который позволил проводить трансплантацию человеческих органов; первого препарата, вызывающего ремиссию детской лейкемии; основных методов лечения рака; противомалярийного средства; антибактериального средства; и средства для лечения подагры.

Клонирование человеческих белков сделало возможным скрининг больших библиотек соединений против конкретных целей, которые, как считается, связаны с определенными заболеваниями. Этот подход известен как обратная фармакология и является наиболее часто используемым подходом сегодня. [17]

В 2020-х годах кубиты и квантовые вычисления начали использоваться для сокращения времени, необходимого для открытия новых лекарств. [18]

Цели

«Цель» производится в фармацевтической промышленности. [8] Как правило, «цель» — это естественно существующая клеточная или молекулярная структура, вовлеченная в патологию, представляющую интерес, где разрабатываемый препарат должен действовать. [8] Однако различие между «новой» и «установленной» целью может быть сделано без полного понимания того, что такое «цель». Это различие обычно проводится фармацевтическими компаниями, занимающимися открытием и разработкой терапевтических средств. [8] По оценкам, сделанным в 2011 году, 435 продуктов генома человека были идентифицированы как терапевтические лекарственные цели одобренных FDA препаратов. [19]

«Установленные цели» — это те, для которых существует хорошее научное понимание, подкрепленное длительной историей публикаций, как того, как цель функционирует в нормальной физиологии, так и того, как она участвует в патологии человека. [2] Это не означает, что механизм действия препаратов, которые, как считается, действуют через определенную установленную цель, полностью понятен. [2] Скорее, «установленный» напрямую относится к количеству фоновой информации, доступной о цели, в частности функциональной информации. В целом, «новые цели» — это все те цели, которые не являются «установленными целями», но которые были или являются предметом усилий по открытию лекарств. Большинство целей, выбранных для усилий по открытию лекарств, — это белки, такие как рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR) и протеинкиназы . [20]

Отбор и проектирование

Процесс поиска нового препарата против выбранной цели для конкретного заболевания обычно включает высокопроизводительный скрининг (HTS), в ходе которого большие библиотеки химических веществ проверяются на их способность изменять цель. Например, если целью является новый GPCR , соединения будут проверяться на их способность ингибировать или стимулировать этот рецептор (см. антагонист и агонист ): если целью является протеинкиназа , химические вещества будут проверяться на их способность ингибировать эту киназу. [21]

Другая функция HTS — показать, насколько селективны соединения для выбранной цели, поскольку требуется найти молекулу, которая будет мешать только выбранной цели, но не другим, связанным с ней целям. [21] С этой целью будут проведены другие скрининговые испытания, чтобы увидеть, будут ли «попадания» в выбранную цель мешать другим связанным целям — это процесс перекрестного скрининга. [21] Перекрестный скрининг полезен, поскольку чем больше не связанных целей поражает соединение, тем больше вероятность того, что после того, как оно попадет в клинику, у этого соединения возникнет нецелевая токсичность . [21]

Маловероятно, что идеальный кандидат на лекарство появится в результате этих ранних скрининговых запусков. Одним из первых шагов является скрининг соединений, которые вряд ли будут разработаны в лекарства; например, соединения, которые являются хитами почти в каждом анализе, классифицируемые медицинскими химиками как « соединения, интерферирующие в пан-анализе », удаляются на этом этапе, если они еще не были удалены из химической библиотеки. [22] [23] [24] Часто наблюдается, что обнаруживается, что несколько соединений имеют некоторую степень активности , и если эти соединения имеют общие химические характеристики, то можно разработать один или несколько фармакофоров . На этом этапе медицинские химики попытаются использовать соотношения структура-активность (SAR) для улучшения определенных характеристик ведущего соединения :

Этот процесс потребует нескольких итеративных циклов скрининга, в ходе которых, как ожидается, свойства новых молекулярных структур улучшатся, что позволит перейти к испытаниям in vitro и in vivo выбранных соединений на активность в выбранной модели заболевания.

К физико-химическим свойствам, связанным с абсорбцией лекарственных средств, относятся ионизация (pKa) и растворимость; проницаемость может быть определена с помощью PAMPA и Caco-2 . PAMPA привлекателен в качестве раннего скрининга из-за низкого потребления препарата и низкой стоимости по сравнению с такими тестами, как Caco-2, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), с которыми существует высокая корреляция.

Для оценки качества соединения или ряда соединений можно использовать ряд параметров, как это предлагается в правиле пяти Липински . Такие параметры включают в себя расчетные свойства, такие как cLogP для оценки липофильности, молекулярную массу , полярную площадь поверхности и измеренные свойства, такие как активность, in-vitro измерение ферментативного клиренса и т. д. Некоторые дескрипторы, такие как эффективность лиганда [25] (LE) и липофильная эффективность [26] [27] (LiPE), объединяют такие параметры для оценки лекарственного сходства .

Хотя HTS является широко используемым методом для открытия новых лекарств, это не единственный метод. Часто можно начать с молекулы, которая уже имеет некоторые из желаемых свойств. Такая молекула может быть извлечена из натурального продукта или даже быть лекарством на рынке, которое можно улучшить (так называемые препараты «я тоже»). Другие методы, такие как виртуальный высокопроизводительный скрининг , где скрининг проводится с использованием компьютерных моделей и попыток «пристыковать» виртуальные библиотеки к цели, также часто используются. [21]

Другим методом открытия лекарств является de novo drug design , в котором делается прогноз видов химикатов, которые могли бы (например) подойти для активного сайта целевого фермента. Например, виртуальный скрининг и компьютерное проектирование лекарств часто используются для идентификации новых химических фрагментов, которые могут взаимодействовать с целевым белком. [28] [29] Молекулярное моделирование [30] и моделирование молекулярной динамики могут использоваться в качестве руководства для улучшения эффективности и свойств новых потенциальных лекарств. [31] [32] [33]

Также наблюдается смена парадигмы в сообществе по открытию лекарств с целью перехода от HTS, который является дорогостоящим и может охватывать только ограниченное химическое пространство , к скринингу меньших библиотек (максимум несколько тысяч соединений). К ним относятся обнаружение лидов на основе фрагментов (FBDD) [34] [35] [36] [37] и динамическая комбинаторная химия, направленная на белок . [38] [39] [40] [41] [42] Лиганды в этих подходах обычно намного меньше, и они связываются с целевым белком с более слабой аффинностью связывания , чем хиты, которые идентифицируются из HTS. Часто требуются дальнейшие модификации посредством органического синтеза в соединения-лиды. Такие модификации часто направляются рентгеновской кристаллографией белка комплекса белок-фрагмент. [43] [44] [45] Преимущества этих подходов заключаются в том, что они позволяют проводить более эффективный скрининг, а библиотека соединений, хотя и небольшая, обычно охватывает большее химическое пространство по сравнению с HTS.

Фенотипические скрининги также предоставили новые химические отправные точки для открытия лекарств. [46] [47]   Были использованы различные модели, включая дрожжи, данио-рерио, червей, бессмертные клеточные линии, первичные клеточные линии, клеточные линии, полученные от пациентов, и целые модели животных. Эти скрининги предназначены для поиска соединений, которые обращают вспять фенотип болезни, такой как смерть, агрегация белков, экспрессия мутантных белков или пролиферация клеток, в качестве примеров в более целостной модели клеток или организма. Для этих скринингов часто используются меньшие наборы скрининга, особенно когда модели дороги или требуют много времени для запуска. [48]   Во многих случаях точный механизм действия попаданий из этих скринингов неизвестен и может потребовать обширных экспериментов по деконволюции целей для выяснения. Развитие области хемопротеомики предоставило многочисленные стратегии для идентификации мишеней лекарств в этих случаях. [49]

После того, как будет установлена ​​серия ведущих соединений с достаточной целевой активностью и селективностью и благоприятными лекарственно-подобными свойствами, одно или два соединения будут предложены для разработки лекарств . Лучшее из них обычно называется ведущим соединением , в то время как другое будет обозначено как «резервное». Эти решения обычно поддерживаются инновациями в области вычислительного моделирования. [50] [51] [52]

Некоторые из основных вычислительных методов, используемых при разработке лекарств. Вычислительные методы играют важную роль в разработке лекарств, помогая выявлять потенциальных кандидатов на лекарства, предсказывать их свойства и оптимизировать их дизайн. [53]

Природа как источник

Традиционно многие лекарственные препараты и другие химические вещества с биологической активностью были открыты путем изучения химических веществ, которые организмы создают для воздействия на активность других организмов с целью выживания. [54]

Несмотря на рост комбинаторной химии как неотъемлемой части процесса открытия лида, натуральные продукты по-прежнему играют важную роль в качестве исходного материала для открытия лекарств. [55] В отчете 2007 года [56] было обнаружено, что из 974 новых химических соединений малых молекул, разработанных между 1981 и 2006 годами, 63% были естественными производными или полусинтетическими производными натуральных продуктов . Для определенных областей терапии, таких как противомикробные препараты, противоопухолевые препараты, антигипертензивные и противовоспалительные препараты, эти цифры были выше. [ необходима цитата ]

Натуральные продукты могут быть полезны в качестве источника новых химических структур для современных методов разработки антибактериальной терапии. [57]

Растительного происхождения

Многие вторичные метаболиты , производимые растениями, обладают потенциальными терапевтическими лечебными свойствами. Эти вторичные метаболиты содержат, связывают и изменяют функцию белков (рецепторов, ферментов и т. д.). Следовательно, растительные натуральные продукты часто использовались в качестве отправной точки для открытия лекарств. [58] [59] [60] [61] [3]

История

До эпохи Возрождения подавляющее большинство лекарств в западной медицине были экстрактами растительного происхождения. [62] Это привело к образованию пула информации о потенциале видов растений как важных источников исходных материалов для открытия лекарств. [63] Ботанические знания о различных метаболитах и ​​гормонах , которые вырабатываются в различных анатомических частях растения (например, корнях, листьях и цветах), имеют решающее значение для правильного определения биоактивных и фармакологических свойств растений. [63] [64] Выявление новых лекарств и их одобрение для рынка оказалось строгим процессом из-за правил, установленных национальными агентствами по регулированию лекарственных средств . [65]

Жасмонаты

Химическая структура метилжасмоната (ЖА).

Жасмонаты играют важную роль в ответах на травмы и внутриклеточные сигналы. Они вызывают апоптоз [66] [67] и каскад белков через ингибитор протеиназы , [66] выполняют защитные функции, [68] и регулируют реакции растений на различные биотические и абиотические стрессы . [68] [69] Жасмонаты также обладают способностью напрямую воздействовать на митохондриальные мембраны, вызывая деполяризацию мембраны посредством высвобождения метаболитов . [70]

Производные жасмоната (JAD) также важны для реакции на рану и регенерации тканей в растительных клетках. Также было установлено, что они оказывают антивозрастное действие на эпидермальный слой человека. [71] Предполагается, что они взаимодействуют с протеогликанами (PG) и гликозаминогликанами (GAG) полисахаридами , которые являются важными компонентами внеклеточного матрикса (ECM), помогающими ремоделировать ECM. [72] Открытие JAD при восстановлении кожи вызвало новый интерес к воздействию этих растительных гормонов в терапевтическом медицинском применении. [71]

Салицилаты

Химическая структура ацетилсалициловой кислоты, более известной как аспирин.

Салициловая кислота (SA), фитогормон , изначально была получена из коры ивы и с тех пор была обнаружена во многих видах. Она играет важную роль в иммунитете растений , хотя ее роль до сих пор не полностью понята учеными. [73] Они участвуют в болезнях и иммунных реакциях в тканях растений и животных. У них есть белки, связывающие салициловую кислоту (SABP), которые, как было показано, влияют на несколько тканей животных. [73] Первые обнаруженные лечебные свойства изолированного соединения были связаны с управлением болью и лихорадкой. Они также играют активную роль в подавлении пролиферации клеток. [66] Они обладают способностью вызывать смерть при лимфобластном лейкозе и других раковых клетках человека. [66] Одним из наиболее распространенных препаратов, полученных из салицилатов, является аспирин , также известный как ацетилсалициловая кислота, с противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. [73] [74]

Животного происхождения

Некоторые препараты, используемые в современной медицине, были обнаружены у животных или основаны на соединениях, обнаруженных у животных. Например, антикоагулянтные препараты, гирудин и его синтетический аналог , бивалирудин , основаны на химии слюны пиявки , Hirudo medicinalis . [75] Используемый для лечения диабета 2 типа , эксенатид был разработан из соединений слюны ядозуба , ядовитой ящерицы . [76]

Микробные метаболиты

Микробы конкурируют за жизненное пространство и питательные вещества. Чтобы выжить в этих условиях, многие микробы выработали способность предотвращать размножение конкурирующих видов. Микробы являются основным источником антимикробных препаратов. Изоляты Streptomyces были настолько ценным источником антибиотиков, что их назвали лекарственной плесенью. Классическим примером антибиотика, открытого как защитный механизм против другого микроба, является пенициллин в бактериальных культурах, зараженных грибами Penicillium в 1928 году. [ необходима цитата ]

Морские беспозвоночные

Морская среда является потенциальным источником новых биоактивных агентов. [77] Арабинозные нуклеозиды, обнаруженные у морских беспозвоночных в 1950-х годах, впервые продемонстрировали, что сахарные фрагменты, отличные от рибозы и дезоксирибозы, могут давать биоактивные нуклеозидные структуры. Потребовалось время до 2004 года, когда был одобрен первый препарат морского происхождения. [ необходима цитата ] [ сомнительно – обсудить ] Например, токсин улитки-конуса зиконотид , также известный как Приалт, лечит сильную невропатическую боль. Несколько других агентов морского происхождения в настоящее время проходят клинические испытания по таким показаниям, как рак, противовоспалительное использование и боль. Одним из классов этих агентов являются бриостатин -подобные соединения, исследуемые в качестве противораковой терапии. [ необходима цитата ]

Химическое разнообразие

Как упоминалось выше, комбинаторная химия была ключевой технологией, позволяющей эффективно генерировать большие библиотеки скрининга для нужд высокопроизводительного скрининга. Однако теперь, после двух десятилетий комбинаторной химии, было отмечено, что, несмотря на возросшую эффективность химического синтеза, не было достигнуто никакого увеличения числа кандидатов на роль свинца или лекарства. [56] Это привело к анализу химических характеристик продуктов комбинаторной химии по сравнению с существующими лекарствами или натуральными продуктами. Концепция химического разнообразия хемоинформатики , изображаемая как распределение соединений в химическом пространстве на основе их физико-химических характеристик, часто используется для описания разницы между библиотеками комбинаторной химии и натуральными продуктами. Синтетические, комбинаторные библиотечные соединения, по-видимому, охватывают только ограниченное и довольно однородное химическое пространство, тогда как существующие лекарства и особенно натуральные продукты демонстрируют гораздо большее химическое разнообразие, распределяясь более равномерно в химическом пространстве. [55] Наиболее заметные различия между натуральными продуктами и соединениями в библиотеках комбинаторной химии — это количество хиральных центров (гораздо выше в натуральных соединениях), жесткость структуры (выше в натуральных соединениях) и количество ароматических фрагментов (выше в библиотеках комбинаторной химии). Другие химические различия между этими двумя группами включают природу гетероатомов (O и N обогащены в натуральных продуктах, а S и атомы галогена чаще присутствуют в синтетических соединениях), а также уровень неароматической ненасыщенности (выше в натуральных продуктах). Поскольку как жесткость структуры, так и хиральность являются общепризнанными факторами в медицинской химии, которые, как известно, повышают специфичность соединений и эффективность в качестве лекарств, было высказано предположение, что натуральные продукты выгодно отличаются от современных библиотек комбинаторной химии как потенциальные ведущие молекулы.

Скрининг

Существуют два основных подхода к поиску новых биоактивных химических соединений из природных источников.

Первый иногда называют случайным сбором и проверкой материала, но сбор далек от случайности. Биологические (часто ботанические) знания часто используются для определения семейств, которые показывают перспективы. Этот подход эффективен, поскольку только небольшая часть биоразнообразия Земли когда-либо была протестирована на фармацевтическую активность. Кроме того, организмы, живущие в богатой видами среде, должны развивать защитные и конкурентные механизмы, чтобы выжить. Эти механизмы могут быть использованы при разработке полезных лекарств.

Сбор образцов растений, животных и микроорганизмов из богатых экосистем может потенциально привести к появлению новых биологических видов активности, которые стоит использовать в процессе разработки лекарств. Одним из примеров успешного использования этой стратегии является скрининг противоопухолевых агентов Национальным институтом рака , который начался в 1960-х годах. Паклитаксел был выделен из тихоокеанского тиса Taxus brevifolia . Паклитаксел показал противоопухолевую активность с помощью ранее неописанного механизма (стабилизация микротрубочек) и в настоящее время одобрен для клинического использования для лечения рака легких, молочной железы и яичников, а также саркомы Капоши . В начале 21-го века Кабазитаксел (производимый французской фирмой Sanofi ), другой родственник таксола, показал свою эффективность против рака простаты , также потому, что он работает, предотвращая образование микротрубочек, которые разрывают хромосомы в делящихся клетках (например, раковых клетках). Другие примеры: 1. Камптотека ( Камптотецин · Топотекан · Иринотекан · Рубитекан · Белотекан ); 2. Подофиллум ( Этопозид · Тенипозид ); 3а. Антрациклины ( Акларубицин · Даунорубицин · Доксорубицин · Эпирубицин · Идарубицин · Амрубицин · Пирарубицин · Валрубицин · Зорубицин ); 3б. Антрацендионы ( Митоксантрон · Пиксантрон ).

Второй основной подход включает этноботанику , изучение общего использования растений в обществе, и этнофармакологию , область внутри этноботаники, которая сосредоточена специально на медицинском использовании.

Артемизинин , противомалярийное средство из полыни однолетней (Artemisia annua) , применяемое в китайской медицине с 200 г. до н. э., является одним из препаратов, используемых в составе комбинированной терапии против полирезистентного Plasmodium falciparum .

Кроме того, поскольку машинное обучение стало более продвинутым, виртуальный скрининг теперь является опцией для разработчиков лекарств. Алгоритмы ИИ используются для выполнения виртуального скрининга химических соединений, что включает в себя прогнозирование активности соединения по отношению к определенной цели. Используя алгоритмы машинного обучения для анализа больших объемов химических данных, исследователи могут идентифицировать потенциальных новых кандидатов на лекарства, которые с большей вероятностью будут эффективны против определенного заболевания. Такие алгоритмы, как классификаторы ближайшего соседа, RF, экстремальные обучающиеся машины, SVM и глубокие нейронные сети (DNN), используются для VS на основе осуществимости синтеза и также могут прогнозировать активность и токсичность in vivo. [78]

Структурное разъяснение

Выяснение химической структуры имеет решающее значение для предотвращения повторного открытия химического агента, который уже известен по своей структуре и химической активности. Масс-спектрометрия — это метод, в котором отдельные соединения идентифицируются на основе их отношения массы к заряду после ионизации. Химические соединения существуют в природе в виде смесей, поэтому сочетание жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЖХ-МС) часто используется для разделения отдельных химических веществ. Базы данных масс-спектров для известных соединений доступны и могут использоваться для назначения структуры неизвестному масс-спектру. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса является основным методом определения химических структур природных продуктов. ЯМР дает информацию об отдельных атомах водорода и углерода в структуре, что позволяет детально реконструировать архитектуру молекулы.

Новая заявка на лекарство

Когда лекарство разработано с доказательствами, полученными на протяжении всей истории его исследований, показывающими, что оно безопасно и эффективно для предполагаемого использования в Соединенных Штатах, компания может подать заявку — заявку на новый препарат (NDA) — для того, чтобы лекарство было выпущено на рынок и стало доступным для клинического применения. [79] Статус NDA позволяет FDA изучать все представленные данные о лекарстве, чтобы принять решение об одобрении или отклонении кандидата на лекарство на основе его безопасности, специфичности эффекта и эффективности доз. [79]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "Процесс разработки лекарств". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 4 января 2018 г. Получено 18 декабря 2019 г.
  2. ^ abc "Процесс разработки лекарств: Шаг 1: Обнаружение". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 4 января 2018 г. Получено 18 декабря 2019 г.
  3. ^ ab Helleboid S, Haug C, Lamottke K и др. Идентификация встречающегося в природе неорускогенина как биодоступного, сильного и высокоаффинного агониста ядерного рецептора RORα (NR1F1). Журнал биомолекулярного скрининга. 2014;19(3):399–406. https://doi.org/10.1177/1087057113497095.
  4. ^ Herrmann, A., Roesner, M., Werner, T. et al. Мощное ингибирование репликации ВИЧ в первичных клетках человека новыми синтетическими поликетидами, вдохновленными ауреотином. Sci Rep 10, 1326 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-57843-9.
  5. ^ «Процесс разработки лекарств: Шаг 3: Клинические исследования». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 4 января 2018 г. Получено 18 декабря 2019 г.
  6. ^ Anson D, Ma J, He JQ (1 мая 2009 г.). «Идентификация кардиотоксичных соединений». Genetic Engineering & Biotechnology News . TechNote. Vol. 29, no. 9. Mary Ann Liebert. pp. 34–35. ISSN  1935-472X. OCLC  77706455. Архивировано из оригинала 21 сентября 2012 г. Получено 25 июля 2009 г.
  7. ^ Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, Persinger CC, Munos BH, Lindborg SR, Schacht AL (март 2010 г.). «Как повысить производительность НИОКР: главный вызов фармацевтической промышленности». Nature Reviews. Drug Discovery . 9 (3): 203–14. doi : 10.1038/nrd3078 . PMID  20168317. S2CID  1299234.
  8. ^ abcd Текущая модель финансирования разработки лекарств: от концепции до утверждения. Институт медицины (США), Форум по открытию, разработке и трансляции лекарств, National Academies Press, Вашингтон (округ Колумбия). 2009.
  9. ^ Warren J (апрель 2011 г.). «Открытие лекарств: уроки эволюции». British Journal of Clinical Pharmacology . 71 (4): 497–503. doi :10.1111/j.1365-2125.2010.03854.x. PMC 3080636. PMID  21395642 . 
  10. ^ Takenaka T (сентябрь 2001 г.). «Классическая и обратная фармакология в открытии лекарств». BJU International . 88 (Suppl 2): ​​7–10, обсуждение 49–50. doi : 10.1111/j.1464-410X.2001.00112.x . PMID  11589663.
  11. ^ Lee JA, Uhlik MT, Moxham CM, Tomandl D, Sall DJ (май 2012 г.). «Современное фенотипическое открытие лекарств — жизнеспособная неоклассическая фармацевтическая стратегия». Журнал медицинской химии . 55 (10): 4527–38. doi :10.1021/jm201649s. PMID  22409666.
  12. ^ Элион ГБ (1993). «Поиск лекарства». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 33 : 1–23. doi :10.1146/annurev.pa.33.040193.000245. PMID  8494337.
  13. ^ Элион ГБ. «Пуриновый путь к химиотерапии. Нобелевская лекция 1988 года».
  14. ^ Блэк Дж. "Лекарства из кастрированных гормонов: принципы синоптического антагонизма. Нобелевская лекция 1988 года" . Получено 28 февраля 2014 года .
  15. ^ Эндо А. "Открытие статинов и их развитие" . Получено 28 февраля 2014 г.
  16. ^ Уоттс Г. (2012). «Некролог: сэр Дэвид Джек». The Lancet . 379 (9811): 116. doi : 10.1016/S0140-6736(12)60053-1 . S2CID  54305535.
  17. ^ Суинни Д.К., Энтони Дж. (июль 2011 г.). «Как были открыты новые лекарства?». Nature Reviews. Drug Discovery . 10 (7): 507–19. doi :10.1038/nrd3480. PMID  21701501. S2CID  19171881.
  18. ^ «Qubit Pharmaceuticals ускоряет разработку лекарств с помощью гибридных квантовых вычислений». HPC Wire. 30 ноября 2022 г.
  19. ^ Rask-Andersen M, Almén MS, Schiöth HB (август 2011 г.). «Тенденции в эксплуатации новых целей для лекарств». Nature Reviews. Drug Discovery . 10 (8): 579–90. doi :10.1038/nrd3478. PMID  21804595. S2CID  3328752.
  20. ^ Jacobson KA (декабрь 2015 г.). «Новые парадигмы в открытии лекарств GPCR». Биохимическая фармакология . 98 (4): 541–555. doi :10.1016/j.bcp.2015.08.085. PMC 4967540. PMID  26265138 . 
  21. ^ abcde Чен, Я; Кирхмайер, Йоханнес (6 сентября 2020 г.). «Хемоинформатика в открытии лекарств на основе натуральных продуктов». Молекулярная информатика . 39 (12): 2000171. doi :10.1002/minf.202000171. ISSN  1868-1743. PMC 7757247. PMID 32725781  . 
  22. ^ Baker M (9 января 2017 г.). «Обманчивый куркумин — предостерегающая история для химиков». Nature . 541 (7636): 144–145. Bibcode :2017Natur.541..144B. doi : 10.1038/541144a . PMID  28079090.
  23. ^ Dahlin JL, Walters MA (июль 2014 г.). «Основные роли химии в высокопроизводительном скрининговом сортировании». Future Medicinal Chemistry . 6 (11): 1265–90. doi :10.4155/fmc.14.60. PMC 4465542. PMID 25163000  . 
  24. ^ Baell JB, Holloway GA (апрель 2010 г.). «Новые фильтры подструктуры для удаления интерференционных соединений пананализа (PAINS) из библиотек скрининга и для их исключения в биоанализах». Журнал медицинской химии . 53 (7): 2719–40. CiteSeerX 10.1.1.394.9155 . doi :10.1021/jm901137j. PMID  20131845. 
  25. ^ Хопкинс AL, Грум CR, Алекс A (май 2004). «Эффективность лиганда: полезная метрика для выбора лида». Drug Discovery Today . 9 (10): 430–1. doi :10.1016/S1359-6446(04)03069-7. PMID  15109945.
  26. ^ Ryckmans T, Edwards MP, Horne VA, Correia AM, Owen DR, Thompson LR, Tran I, Tutt MF, Young T (август 2009 г.). «Быстрая оценка новой серии селективных агонистов CB(2) с использованием протоколов параллельного синтеза: анализ липофильной эффективности (LipE)». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 19 (15): 4406–9. doi :10.1016/j.bmcl.2009.05.062. PMID  19500981.
  27. ^ Leeson PD, Springthorpe B (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Nature Reviews. Drug Discovery . 6 (11): 881–90. doi :10.1038/nrd2445. PMID  17971784. S2CID  205476574.
  28. ^ Rester U (июль 2008 г.). «От виртуальности к реальности – Виртуальный скрининг в обнаружении и оптимизации лидов: перспектива медицинской химии». Current Opinion in Drug Discovery & Development . 11 (4): 559–68. PMID  18600572.
  29. ^ Роллингер Дж. М., Стаппнер Х., Лангер Т. (2008). «Виртуальный скрининг для открытия биоактивных натуральных продуктов». Natural Compounds as Drugs Volume I. Progress in Drug Research. Vol. 65. pp. 211, 213–49. doi :10.1007/978-3-7643-8117-2_6. ISBN 978-3-7643-8098-4. PMC  7124045 . PMID  18084917.
  30. ^ Барселлос ГБ, Паули I, Касерес Р.А., Тиммерс Л.Ф., Диас Р., де Азеведо В.Ф. (декабрь 2008 г.). «Молекулярное моделирование как инструмент для открытия лекарств». Текущие цели по борьбе с наркотиками . 9 (12): 1084–91. дои : 10.2174/138945008786949388. ПМИД  19128219.
  31. ^ Durrant JD, McCammon JA (октябрь 2011 г.). «Моделирование молекулярной динамики и открытие лекарств». BMC Biology . 9 : 71. doi : 10.1186/1741-7007-9-71 . PMC 3203851. PMID  22035460 . 
  32. ^ Borhani DW, Shaw DE (январь 2012 г.). «Будущее моделирования молекулярной динамики в разработке лекарств». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 26 (1): 15–26. Bibcode : 2012JCAMD..26...15B. doi : 10.1007/s10822-011-9517-y. PMC 3268975. PMID  22183577 . 
  33. ^ Ciemny M, Kurcinski M, Kamel K, Kolinski A, Alam N, Schueler-Furman O, Kmiecik S (май 2018 г.). «Белково-пептидная стыковка: возможности и проблемы». Drug Discovery Today . 23 (8): 1530–1537. doi : 10.1016/j.drudis.2018.05.006 . PMID  29733895.
  34. ^ Erlanson DA, McDowell RS, O'Brien T (июль 2004 г.). «Открытие лекарств на основе фрагментов». Журнал медицинской химии . 47 (14): 3463–82. doi :10.1021/jm040031v. PMID  15214773.
  35. ^ Folkers G, Jahnke W, Erlanson DA, Mannhold R, Kubinyi H (2006). Подходы на основе фрагментов в разработке лекарств (методы и принципы медицинской химии) . Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-31291-7.
  36. ^ Erlanson DA (июнь 2011). «Введение в обнаружение лекарств на основе фрагментов». Fragment-Based Drug Discovery and X-Ray Crystallography . Том 317. С. 1–32. doi :10.1007/128_2011_180. ISBN 978-3-642-27539-5. PMID  21695633. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  37. ^ Эдвард З., Майкл С. (2008). Практический подход к открытию лекарств на основе фрагментов . Wiley.
  38. ^ Greaney MF, Bhat VT (2010). «Глава 2: Динамическая комбинаторная химия, направленная на белки». В Miller BL (ред.). Динамическая комбинаторная химия: в открытии лекарств, бионеорганической химии и материаловедении . Нью-Джерси: John Wiley & Sons. стр. 43–82.
  39. ^ Хуанг Р., Леунг И. К. (июль 2016 г.). «Динамическая комбинаторная химия, направленная на белки: руководство по обнаружению лигандов и ингибиторов белков». Molecules . 21 (7): 910. doi : 10.3390/molecules21070910 . PMC 6273345 . PMID  27438816. 
  40. ^ Мондал М, Хирш АК (апрель 2015 г.). «Динамическая комбинаторная химия: инструмент для облегчения идентификации ингибиторов для белковых мишеней». Chemical Society Reviews . 44 (8): 2455–88. doi : 10.1039/c4cs00493k . PMID  25706945.
  41. ^ Herrmann A (март 2014). «Динамическая комбинаторная/ковалентная химия: инструмент для чтения, создания и модуляции биологической активности соединений и смесей соединений». Chemical Society Reviews . 43 (6): 1899–933. doi :10.1039/c3cs60336a. PMID  24296754.
  42. ^ Hochgürtel M, Lehn JM (2006). "Глава 16: Динамическое комбинаторное разнообразие в открытии лекарств". В Jahnke W, Erlanson DA (ред.). Фрагментные подходы в открытии лекарств . Weinheim: Wiley-VCH. стр. 341–364. ISBN 9783527312917.
  43. ^ Caliandro R, Belviso DB, Aresta BM, de Candia M, Altomare CD (июнь 2013 г.). «Кристаллография белков и дизайн лекарств на основе фрагментов». Future Medicinal Chemistry . 5 (10): 1121–40. doi :10.4155/fmc.13.84. PMID  23795969.
  44. ^ Чилингарян З., Инь З., Окли А.Дж. (октябрь 2012 г.). «Фрагментный скрининг с помощью белковой кристаллографии: успехи и подводные камни». Международный журнал молекулярных наук . 13 (10): 12857–79. doi : 10.3390/ijms131012857 . PMC 3497300. PMID  23202926 . 
  45. ^ Valade A, Urban D, Beau JM (январь–февраль 2007 г.). «Выбор двух галактозилтрансфераз из различных связующих веществ из одной и той же динамической комбинаторной библиотеки на основе уридина». Журнал комбинаторной химии . 9 (1): 1–4. doi :10.1021/cc060033w. PMID  17206823.
  46. ^ Zheng W, Thorne N, McKew JC (ноябрь 2013 г.). «Фенотипические скрининги как обновленный подход к открытию лекарств». Drug Discovery Today . 18 (21–22): 1067–1073. doi :10.1016/j.drudis.2013.07.001. PMC 4531371. PMID  23850704 . 
  47. ^ Суинни Д.К., Энтони Дж. (июнь 2011 г.). «Как были открыты новые лекарства?». Nature Reviews. Drug Discovery . 10 (7): 507–519. doi :10.1038/nrd3480. PMID  21701501. S2CID  19171881.
  48. ^ Brown DG, Wobst HJ (март 2020 г.). «Возможности и проблемы фенотипического скрининга для исследования нейродегенеративных заболеваний». Журнал медицинской химии . 63 (5): 1823–1840. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b00797. PMID  31268707. S2CID  195798523.
  49. ^ Moellering RE, Cravatt BF (январь 2012 г.). «Как хемопротеомика может способствовать открытию и разработке лекарств». Химия и биология . 19 (1): 11–22. doi :10.1016/j.chembiol.2012.01.001. PMC 3312051. PMID 22284350  . 
  50. ^ Маршалл СФ, Бургхаус Р, Коссон В, Чунг СЙ, Ченел М, ДеллаПаскуа О и др. (март 2016 г.). «Надлежащие практики в области обнаружения и разработки лекарственных средств на основе моделей: практика, применение и документирование». CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology . 5 (3): 93–122. doi : 10.1002/psp4.12049 . PMC 4809625. PMID  27069774 . 
  51. ^ Маршалл С., Мадабуши Р., Манолис Э., Крудис К., Стааб А., Дайкстра К., Виссер СА. (февраль 2019 г.). «Обнаружение и разработка лекарственных средств на основе моделей: текущая надлежащая практика в отрасли, ожидания регуляторов и будущие перспективы». CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology . 8 (2): 87–96. doi : 10.1002/psp4.12372 . PMC 6389350. PMID  30411538 . 
  52. ^ Ван Вейк RC (2020). «Стратегия разработки и открытия лекарственных средств на основе моделей для быстрой разработки комбинаций противотуберкулезных препаратов». Прикладные науки . 10 (2376): 2376. doi : 10.3390/app10072376 .
  53. ^ Балатти, Гало, Э.; Барлетта, Патрисио, Дж.; Перес, Андрес, Д.; Джудисесси, Сильвана, Л.; Мартинес-Серон, Мария, К. (10 октября 2022 г.), Инамуддин; Алталхи, Тарик; Круз, Джордди Н.; Рефат, Моамен Салах Эль-Дин (ред.), «Подходы машинного обучения для улучшения прогнозирования взаимодействия мишени и лекарства», Разработка лекарств с использованием машинного обучения (1-е изд.), Wiley, стр. 21–96, doi : 10.1002/9781394167258 .ch2, ISBN 978-1-394-16628-2, получено 27 января 2023 г.
  54. ^ Reigosa MJ, Pedrol N, González L (2006), Аллелопатия: физиологический процесс с экологическими последствиями , Springer, стр. 1, ISBN 978-1-4020-4279-9
  55. ^ ab Feher M, Schmidt JM (2003). «Распределение свойств: различия между лекарствами, натуральными продуктами и молекулами из комбинаторной химии». Журнал химической информации и компьютерных наук . 43 (1): 218–27. doi :10.1021/ci0200467. PMID  12546556.
  56. ^ ab Newman DJ, Cragg GM (март 2007). «Натуральные продукты как источники новых лекарств за последние 25 лет». Журнал натуральных продуктов . 70 (3): 461–77. doi : 10.1021/np068054v . PMID  17309302.
  57. ^ von Nussbaum F, Brands M, Hinzen B, Weigand S, Häbich D (август 2006 г.). "Antibacterial natural products in medical chemistry—exodus or revival?". Angewandte Chemie . 45 (31): 5072–129. doi :10.1002/anie.200600350. PMID  16881035. Обработка натуральных продуктов обременительна, требует нестандартизированных рабочих процессов и расширенных сроков. Пересмотр натуральных продуктов с использованием современной химии и инструментов поиска целей из биологии (обратная геномика) является одним из вариантов их возрождения.
  58. ^ Li JW, Vederas JC (июль 2009). "Открытие лекарств и натуральные продукты: конец эпохи или бесконечный рубеж?". Science . 325 (5937): 161–5. Bibcode :2009Sci...325..161L. doi :10.1126/science.1168243. PMID  19589993. S2CID  207777087. При нынешней структуре HTS в основных фармацевтических отраслях и ужесточении государственных ограничений на одобрение лекарств возможно, что количество новых лекарств, полученных из натуральных продуктов, может сойти на нет. Однако это, скорее всего, будет временным явлением, поскольку потенциал новых открытий в долгосрочной перспективе огромен.
  59. ^ Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ (2015). «Возрождение натуральных продуктов для открытия лекарств в эпоху геномики» (PDF) . Nature Reviews. Drug Discovery . 14 (2): 111–29. doi :10.1038/nrd4510. hdl : 10072/141449 . PMID  25614221. S2CID  12369182. Здесь мы рассматриваем стратегии скрининга натуральных продуктов, которые используют последние технические достижения, которые снизили [технические барьеры для скрининга натуральных продуктов в высокопроизводительных анализах]. Растущее признание функциональных анализов и фенотипических скринингов может дополнительно способствовать возрождению интереса к натуральным продуктам для открытия лекарств.
  60. ^ Newman DJ, Cragg GM (2016). "Natural Products as Sources of New Drugs from 1981 to 2014". Journal of Natural Products . 79 (3): 629–61. doi : 10.1021/acs.jnatprod.5b01055 . PMID  26852623. ... использование натуральных продуктов и/или их новых структур для открытия и разработки конечного лекарственного средства все еще живо и процветает. Например, в области рака, за период с 1940-х годов до конца 2014 года, из 175 одобренных малых молекул, 131, или 75%, не являются "S" (синтетическими), а 85, или 49%, фактически являются либо натуральными продуктами, либо напрямую получены из них.
  61. ^ Torre BG, Albericio F (2017). «Фармацевтическая промышленность в 2016 году. Анализ одобрений лекарств FDA с точки зрения типа молекулы». Molecules (Базель, Швейцария) . 22 (3): 368. doi : 10.3390/molecules22030368 . PMC 6155368. PMID  28264468. Результаты 2016 года указывают на то, что так называемые малые молекулы теряют позиции по сравнению с биопрепаратами, биомолекулами и другими молекулами , вдохновленными [природными] продуктами. 
  62. ^ Sutton D (2007). «Pedanios Dioscorides: Recording the Medicinal Uses of Plants». В Huxley R (ред.). The Great Naturalists . Лондон: Thames & Hudson , совместно с Музеем естественной истории . стр. 32–37. ISBN 978-0-500-25139-3.
  63. ^ ab Ahn K (март 2017 г.). «Мировая тенденция использования растительных препаратов и стратегии разработки глобальных препаратов». BMB Reports . 50 (3): 111–116. doi : 10.5483 /BMBRep.2017.50.3.221. PMC 5422022. PMID  27998396. 
  64. ^ Wink M (сентябрь 2015 г.). «Способы действия растительных лекарственных средств и вторичных метаболитов растений». Лекарственные средства . 2 (3): 251–286. doi : 10.3390/medicines2030251 . PMC 5456217. PMID  28930211 . 
  65. ^ Оиси С., Кимура С.И., Ногучи С., Кондо М., Кондо Ю., Симокава Ю., Ивао Ю., Итай С. (январь 2018 г.). «Новая методология сокращения масштабов от коммерческого до лабораторного масштаба для оптимизации рецептур мягких гелевых капсул растительного происхождения в коммерческом масштабе». Международный фармацевтический журнал . 535 (1–2): 371–378. doi : 10.1016/j.ijpharm.2017.11.029. ПМИД  29154803.
  66. ^ abcd Fingrut O, Flescher E (апрель 2002 г.). «Гормоны стресса растений подавляют пролиферацию и вызывают апоптоз в клетках рака человека». Leukemia . 16 (4): 608–16. doi : 10.1038/sj.leu.2402419 . PMID  11960340.
  67. ^ Чжан М, Чжан МВ, Чжан Л, Чжан Л (24 июля 2015 г.). «Метилжасмонат и его потенциал в терапии рака». Plant Signaling & Behavior . 10 (9): e1062199. Bibcode : 2015PlSiB..10E2199Z. doi : 10.1080/15592324.2015.1062199. PMC 4883903. PMID  26208889 . 
  68. ^ ab Turner JG, Ellis C, Devoto A (2002). «Жасмонатный сигнальный путь». The Plant Cell . 14 (Suppl): S153–64. doi :10.1105/tpc.000679. PMC 151253. PMID  12045275 . 
  69. ^ Ahmad P, Rasool S, Gul A, Sheikh SA, Akram NA, Ashraf M, Kazi AM, Gucel S (2016). «Жасмонаты: многофункциональные роли в устойчивости к стрессу». Frontiers in Plant Science . 7 : 813. doi : 10.3389/fpls.2016.00813 . PMC 4908892. PMID  27379115 . 
  70. ^ Rotem R, Heyfets A, Fingrut O, Blickstein D, Shaklai M, Flescher E (март 2005 г.). «Жасмонаты: новые противораковые агенты, действующие непосредственно и селективно на митохондрии раковых клеток человека». Cancer Research . 65 (5): 1984–93. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-3091 . PMID  15753398.
  71. ^ ab Michelet JF, Olive C, Rieux E, Fagot D, Simonetti L, Galey JB, Dalko-Csiba M, Bernard BA, Pereira R (май 2012 г.). «Антивозрастной потенциал нового производного жасмоновой кислоты (LR2412): оценка in vitro с использованием реконструированного эпидермиса Episkin™». Experimental Dermatology . 21 (5): 398–400. doi : 10.1111/j.1600-0625.2012.01480.x . PMID  22509841.
  72. ^ Генриет Э., Ягер С., Тран С., Бастьен П., Мишле Ж.Ф., Минондо А.М., Форманек Ф., Далко-Чсиба М., Лортат-Джейкоб Х., Бретон Л., Вивес Р.Р. (сентябрь 2017 г.). «Производное жасмоновой кислоты улучшает заживление кожи и вызывает изменения в экспрессии протеогликанов и структуре гликозаминогликанов». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1861 (9): 2250–2260. doi :10.1016/j.bbagen.2017.06.006. ПМИД  28602514.
  73. ^ abc Klessig DF, Tian M, Choi HW (26 мая 2016 г.). «Множественные цели салициловой кислоты и ее производных у растений и животных». Frontiers in Immunology . 7 : 206. doi : 10.3389 /fimmu.2016.00206 . PMC 4880560. PMID  27303403. 
  74. ^ Pierpoint WS (1994). «Салициловая кислота и ее производные в растениях: лекарства, метаболиты и молекулы-мессенджеры». В Kuntz M (ред.). Advances in Botanical Research . Vol. 20. pp. 163–235. doi :10.1016/S0065-2296(08)60217-7. ISBN 978-0-12-809447-1.
  75. ^ Taylor T, Campbell CT, Kelly B (июль 2021 г.). «Обзор бивалирудина для механической поддержки кровообращения у детей и взрослых». Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов . 21 (4): 395–409. doi :10.1007/s40256-020-00450-w. PMC 7654565. PMID  33174088 . 
  76. ^ Shyangdan DS, Royle P, Clar C, Sharma P, Waugh N, Snaith A (октябрь 2011 г.). «Аналоги глюкагоноподобных пептидов при сахарном диабете 2 типа». База данных систематических обзоров Cochrane . 2011 (10): CD006423. doi :10.1002/14651858.cd006423.pub2. PMC 6486297. PMID  21975753 . 
  77. ^ Faulkner DJ, Newman DJ, Cragg GM (февраль 2004 г.). «Исследования морской флоры и фауны островов Палау». Natural Product Reports . 21 (1): 50–76. doi :10.1039/b300664f. PMID  15039835.
  78. ^ krishgen2023 (10 марта 2023 г.). «Искусственный интеллект в исследованиях по открытию лекарств: краткий обзор». Krishgen Biosystems . Получено 16 сентября 2023 г. .{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  79. ^ ab "Процесс разработки лекарств. Шаг 4: рассмотрение лекарств FDA". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 4 января 2018 г. Получено 18 декабря 2019 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки