Устойчивость к противомикробным препаратам ( AMR ) возникает, когда микробы вырабатывают механизмы, защищающие их от воздействия противомикробных препаратов (препаратов, используемых для лечения инфекций). [2] Все классы микробов могут вырабатывать устойчивость до такой степени, что один или несколько препаратов, используемых для борьбы с ними, перестают быть эффективными. Грибы вырабатывают устойчивость к противогрибковым препаратам , вирусы вырабатывают устойчивость к противовирусным препаратам , простейшие вырабатывают устойчивость к противопротозойным препаратам , а бактерии вырабатывают устойчивость к антибиотикам . Все это вместе подпадает под понятие устойчивости к противомикробным препаратам.
Микробы, устойчивые к нескольким противомикробным препаратам, называются полирезистентными (МЛУ) и иногда их называют супербактериями . [3] Хотя устойчивость к противомикробным препаратам является естественным процессом, она часто является результатом неправильного использования лекарств и лечения инфекций. [4] [5]
Устойчивость к антибиотикам является основным подвидом AMR, который применяется конкретно к бактериям , которые становятся устойчивыми к антибиотикам . [2] Устойчивость у бактерий может возникнуть естественным образом в результате генетической мутации или в результате того, что один вид приобретает устойчивость от другого. [6] Устойчивость может возникнуть спонтанно из-за случайных мутаций, но также возникает в результате распространения устойчивых генов посредством горизонтального переноса генов . Однако длительное использование антибиотиков, по-видимому, стимулирует отбор мутаций, которые могут сделать антибиотики неэффективными. [7] Устойчивость к противогрибковым препаратам является подвидом AMR, который применяется конкретно к грибкам, которые стали устойчивыми к противогрибковым препаратам. Устойчивость к противогрибковым препаратам может возникнуть естественным образом, например, в результате генетической мутации или через анеуплоидию . Длительное использование противогрибковых препаратов приводит к развитию противогрибковой устойчивости посредством различных механизмов. [8]
Клинические состояния, вызванные инфекциями, вызванными микробами, содержащими AMR, ежегодно приводят к миллионам смертей. [9] В 2019 году во всем мире было зарегистрировано около 1,27 миллиона смертей, вызванных бактериальной AMR. [10] Инфекции, вызванные резистентными микробами, сложнее поддаются лечению, требуя более высоких доз противомикробных препаратов, более дорогих антибиотиков или альтернативных лекарств , которые могут оказаться более токсичными . Эти подходы также могут стоить дороже. [4] [5]
Профилактика неправильного использования антибиотиков , которое может привести к устойчивости к антибиотикам, включает прием антибиотиков только по назначению врача. [11] [12] Антибиотики узкого спектра действия предпочтительнее антибиотиков широкого спектра действия , когда это возможно, поскольку эффективное и точное воздействие на определенные организмы с меньшей вероятностью вызовет устойчивость, а также побочные эффекты. [13] [14] [15] Для людей, которые принимают эти лекарства дома, важно обучение правильному использованию. Поставщики медицинских услуг могут свести к минимуму распространение резистентных инфекций, используя надлежащие санитарные и гигиенические условия , включая мытье рук и дезинфекцию между пациентами, и должны поощрять то же самое каждого пациента, посетителя и члена семьи. [16]
Рост резистентности к препаратам вызван в основном использованием противомикробных препаратов у людей и других животных и распространением штаммов AMR между ними. [11] Рост резистентности также связан с выбросом недостаточно очищенных сточных вод фармацевтической промышленностью, особенно в странах, где производятся массовые лекарственные препараты. [17] Антибиотики увеличивают селективное давление в популяциях бактерий, убивая уязвимые бактерии; это увеличивает процент резистентных бактерий, которые продолжают расти. Даже очень низкие уровни антибиотиков могут дать резистентным бактериям преимущество в росте и размножении быстрее, чем уязвимые бактерии. [18] Аналогичным образом, использование противогрибковых препаратов в сельском хозяйстве увеличивает селективное давление в популяциях грибков, вызывая противогрибковую резистентность. [8] Поскольку резистентность к противомикробным препаратам становится все более распространенной, растет потребность в альтернативных методах лечения. Были высказаны призывы к новым антимикробным методам лечения, но очень мало разрабатывается новых препаратов и, следовательно, мало инноваций в процессе исследования потенциальных кандидатов на них. [19]
Устойчивость к антибиотикам растет во всем мире из-за увеличения назначения и выдачи антибиотиков в развивающихся странах . [20] По оценкам, от 700 000 до нескольких миллионов человек ежегодно умирают из-за устойчивости к антибиотикам, поэтому она продолжает представлять серьезную угрозу общественному здравоохранению. [21] [22] [23] Каждый год в Соединенных Штатах не менее 2,8 миллиона человек заражаются бактериями, устойчивыми к антибиотикам, не менее 35 000 из них умирают, а на все их расходы на здравоохранение и потерю производительности тратится 55 миллиардов долларов США. [24] [25] По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2050 году 350 миллионов человек могут умереть от УПП. [26] К тому времени ежегодное число погибших составит 10 миллионов, согласно отчету Организации Объединенных Наций . [27]
Публичные призывы к глобальным коллективным действиям по борьбе с угрозой включают предложения по международным договорам об устойчивости к противомикробным препаратам. [28] Бремя устойчивости к антибиотикам во всем мире полностью не определено, но страны с низким и средним уровнем дохода и более слабыми системами здравоохранения страдают больше, причем смертность является самой высокой в странах Африки к югу от Сахары . [10] [12] Во время пандемии COVID-19 приоритеты изменились, и действия по борьбе с AMR замедлились, поскольку научное и государственное внимание переключилось на более насущную проблему исследований SARS-CoV-2 . [29] [30] В то же время угроза AMR возросла. [31]
ВОЗ определяет устойчивость к противомикробным препаратам как устойчивость микроорганизма к противомикробному препарату , который когда-то был способен лечить инфекцию, вызванную этим микроорганизмом. [2] Человек не может стать устойчивым к антибиотикам. Устойчивость — это свойство микроба, а не человека или другого организма, инфицированного микробом. [33] Все типы микробов могут развить устойчивость к лекарствам. Таким образом, существует устойчивость к антибиотикам, противогрибковым, противовирусным и противопаразитарным препаратам. [4] [5]
Устойчивость к антибиотикам является подмножеством устойчивости к противомикробным препаратам. Эта более специфическая устойчивость связана с бактериями и, таким образом, делится на два дополнительных подмножества: микробиологическая и клиническая. Микробиологическая устойчивость является наиболее распространенной и возникает из генов, мутировавших или унаследованных, которые позволяют бактериям противостоять механизму уничтожения микроба, связанному с определенными антибиотиками. Клиническая устойчивость проявляется в неэффективности многих терапевтических методов, когда бактерии, которые обычно восприимчивы к лечению, становятся устойчивыми после того, как переживают исход лечения. В обоих случаях приобретенной устойчивости бактерии могут передавать генетический катализатор устойчивости посредством горизонтального переноса генов: конъюгации, трансдукции или трансформации. Это позволяет устойчивости распространяться среди тех же видов патогенов или даже похожих бактериальных патогенов. [34]
В докладе ВОЗ, опубликованном в апреле 2014 года, говорится: «Эта серьезная угроза больше не является прогнозом на будущее, она происходит прямо сейчас в каждом регионе мира и может затронуть любого человека, любого возраста, в любой стране. Устойчивость к антибиотикам — когда бактерии изменяются таким образом, что антибиотики больше не действуют на людей, которым они нужны для лечения инфекций, — теперь является серьезной угрозой общественному здравоохранению». [35]
Число смертей в мире, связанных с AMR, в 2019 году составило 1,27 миллиона. В том году AMR, возможно, стала причиной 5 миллионов смертей, и каждый пятый человек, умерший из-за AMR, был ребенком в возрасте до пяти лет. [10]
В 2018 году ВОЗ посчитала устойчивость к антибиотикам одной из самых больших угроз для глобального здравоохранения, продовольственной безопасности и развития. [36] Количество смертей, связанных с УПП, различается в зависимости от региона:
Европейский центр профилактики и контроля заболеваний подсчитал, что в 2015 году в ЕС и Европейской экономической зоне было зарегистрировано 671 689 случаев заражения, вызванных бактериями, устойчивыми к антибиотикам, что привело к 33 110 случаям смерти. Большинство из них были приобретены в медицинских учреждениях. [37] [38] В 2019 году было зарегистрировано 133 000 случаев смерти, вызванных AMR. [39]
Устойчивость к противомикробным препаратам в основном вызвана чрезмерным/неправильным использованием противомикробных препаратов. Это приводит к тому, что микробы либо вырабатывают защиту против лекарств, используемых для их лечения, либо определенные штаммы микробов, которые имеют естественную устойчивость к противомикробным препаратам, становятся гораздо более распространенными, чем те, которые легко победить с помощью лекарств. [40] Хотя устойчивость к противомикробным препаратам возникает естественным образом с течением времени, использование противомикробных препаратов в различных условиях как в сфере здравоохранения, так и за ее пределами привело к тому, что устойчивость к противомикробным препаратам становится все более распространенной. [41]
Хотя многие микробы со временем развивают устойчивость к антибиотикам посредством естественной мутации, чрезмерное и ненадлежащее назначение антибиотиков ускорило проблему. Возможно, что до 1 из 3 рецептов, выписанных на антибиотики, являются ненужными. [42] Ежегодно выписывается около 154 миллионов рецептов на антибиотики. Из них до 46 миллионов являются ненужными или неподходящими для состояния пациента. [42] Микробы могут естественным образом вырабатывать устойчивость через генетические мутации, которые происходят во время деления клеток, и хотя случайные мутации редки, многие микробы размножаются часто и быстро, увеличивая вероятность того, что члены популяции приобретут мутацию, которая увеличивает устойчивость. [43] Многие люди прекращают принимать антибиотики, когда начинают чувствовать себя лучше. Когда это происходит, возможно, что микробы, которые менее восприимчивы к лечению, все еще остаются в организме. Если эти микробы способны продолжать размножаться, это может привести к инфицированию бактериями, которые менее восприимчивы или даже устойчивы к антибиотику. [43]
Устойчивость к противомикробным препаратам может развиваться естественным образом из-за постоянного воздействия противомикробных препаратов. Естественный отбор означает, что организмы, способные адаптироваться к окружающей среде, выживают и продолжают производить потомство. [44] В результате типы микроорганизмов, способные выживать с течением времени при постоянном воздействии определенных противомикробных препаратов, естественным образом станут более распространенными в окружающей среде, а те, у которых нет этой устойчивости, станут устаревшими. [41]
Некоторые современные виды устойчивости к противомикробным препаратам также развились естественным образом до начала использования противомикробных препаратов в клинических целях у человека. Например, устойчивость к метициллину развилась как патоген ежей, возможно, как коэволюционная адаптация патогена к ежам, инфицированным дерматофитом, который естественным образом вырабатывает антибиотики. [45] Кроме того, многие почвенные грибы и бактерии являются естественными конкурентами, а оригинальный антибиотик пенициллин, открытый Александром Флемингом, быстро утратил клиническую эффективность при лечении людей, и, кроме того, ни один из других природных пенициллинов (F, K, N, X, O, U1 или U6) в настоящее время не используется в клинической практике. [ необходима цитата ]
Устойчивость к противомикробным препаратам может быть приобретена от других микробов путем обмена генами в процессе, называемом горизонтальным переносом генов . Это означает, что как только ген устойчивости к антибиотику появляется в микробном сообществе, он может затем распространиться на другие микробы в сообществе, потенциально переходя от микроба, не вызывающего заболевания, к микробу, вызывающему заболевание. Этот процесс в значительной степени обусловлен процессами естественного отбора , которые происходят во время использования или неправильного использования антибиотиков. [46]
Со временем большинство штаммов бактерий и инфекций, присутствующих в организме, будут устойчивы к антимикробному средству, используемому для их лечения, что делает это средство неэффективным для борьбы с большинством микробов. С увеличением использования антимикробных средств происходит ускорение этого естественного процесса. [47]
В 89% стран антибиотики могут быть назначены только врачом и предоставлены аптекой. [48] Самолечение потребителями определяется как «прием лекарств по собственной инициативе или по предложению другого человека, который не является сертифицированным медицинским работником», и было определено как одна из основных причин развития устойчивости к противомикробным препаратам. [49] Самолечение антибиотиками является неподходящим способом их использования, но распространенной практикой в странах с ограниченными ресурсами. Такая практика подвергает людей риску заражения бактериями, у которых развилась устойчивость к противомикробным препаратам. [50] Многие люди прибегают к этому по необходимости, когда доступ к врачу невозможен из-за карантинов и закрытия врачебных кабинетов общей практики или когда у пациентов ограничено время или деньги, чтобы посетить врача, выписавшего рецепт. [51] Благодаря такому расширению доступа становится чрезвычайно легко получать противомикробные препараты, и примером является Индия, где в штате Пенджаб 73% населения прибегают к лечению своих незначительных проблем со здоровьем и хронических заболеваний путем самолечения. [49]
Самолечение чаще встречается за пределами больничной среды, и это связано с более высоким использованием антибиотиков, причем большинство антибиотиков используется в обществе, а не в больницах. Распространенность самолечения в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД) колеблется от 8,1% до очень высокого уровня в 93%. Доступность, финансовая доступность и состояние медицинских учреждений, а также поведение, направленное на здоровье, являются факторами, которые влияют на самолечение в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД). [50] Две существенные проблемы с самолечением — это отсутствие знаний у населения, во-первых, об опасных эффектах некоторых противомикробных препаратов (например, ципрофлоксацина , который может вызвать тендинит , разрыв сухожилия и расслоение аорты ) [52] [53] и, во-вторых, широкая микробная резистентность и то, когда следует обращаться за медицинской помощью, если инфекция не проходит. Для того чтобы определить уровень знаний и предвзятые мнения общественности об устойчивости к антибиотикам, был проведен скрининг 3537 статей, опубликованных в Европе, Азии и Северной Америке. Из 55 225 человек, опрошенных в статьях, 70% слышали об устойчивости к антибиотикам ранее, но 88% из них считали, что это относится к какому-то типу физических изменений в организме человека. [49]
Клиническое неправильное использование со стороны медицинских работников является еще одним фактором, способствующим повышению устойчивости к противомикробным препаратам. Исследования, проведенные в США, показывают, что показания к лечению антибиотиками, выбор используемого агента и продолжительность терапии были неправильными в 50% изученных случаев. [54] В 2010 и 2011 годах около трети назначений антибиотиков в амбулаторных условиях в Соединенных Штатах были ненужными. [55] Другое исследование в отделении интенсивной терапии крупной больницы во Франции показало, что от 30% до 60% назначенных антибиотиков были ненужными. [54] Такое ненадлежащее использование противомикробных препаратов способствует развитию устойчивости к противомикробным препаратам, поддерживая развитие генетических изменений у бактерий, которые приводят к устойчивости. [56]
Согласно исследованию, проведенному в США с целью оценки отношения и знаний врачей об устойчивости к противомикробным препаратам в амбулаторных условиях, только 63% опрошенных сообщили об устойчивости к антибиотикам как о проблеме в их местной практике, в то время как 23% сообщили об агрессивном назначении антибиотиков как о необходимости избежать неспособности обеспечить адекватную помощь. [57] Это демонстрирует, как большинство врачей недооценивают влияние, которое их собственные привычки назначения оказывают на устойчивость к противомикробным препаратам в целом. Это также подтверждает, что некоторые врачи могут быть чрезмерно осторожными и назначать антибиотики как по медицинским, так и по юридическим причинам, даже если клинические показания к применению этих лекарств не всегда подтверждаются. Это может привести к ненужному использованию противомикробных препаратов, что могло ухудшиться во время пандемии COVID-19 . [58] [59]
Исследования показали, что распространенные заблуждения относительно эффективности и необходимости антибиотиков для лечения распространенных легких заболеваний способствуют их чрезмерному использованию. [60] [61]
Важную роль в обсуждении использования антибиотиков играет ветеринарная медицинская система. Ветеринарный надзор требуется законом для всех важных с медицинской точки зрения антибиотиков. [62] Ветеринары используют подход фармакокинетической/фармакодинамической модели (ФК/ФД), чтобы гарантировать, что правильная доза препарата будет доставлена в правильное место в правильное время. [63]
Увеличение использования антибиотиков во время ранних волн пандемии COVID-19 может усугубить эту глобальную проблему здравоохранения . [64] [65] Более того, пандемическая нагрузка на некоторые системы здравоохранения может способствовать возникновению инфекций, устойчивых к антибиотикам. [66] С другой стороны, «повышение гигиены рук, сокращение международных поездок и сокращение плановых больничных процедур могли снизить отбор и распространение патогенов AMR в краткосрочной перспективе» во время пандемии COVID-19. [67] Использование дезинфицирующих средств , таких как дезинфицирующие средства для рук на спиртовой основе и антисептическое мытье рук, также может иметь потенциал для повышения устойчивости к противомикробным препаратам. [68] Широкое использование дезинфицирующих средств может привести к мутациям, которые вызывают устойчивость к противомикробным препаратам. [69]
На совещании высокого уровня ООН по устойчивости к противомикробным препаратам в 2024 году было взято обязательство сократить смертность от устойчивых к лекарствам бактерий на 10% в течение следующих шести лет. [70] В своей первой крупной декларации по этому вопросу с 2016 года мировые лидеры также обязались собрать 100 миллионов долларов для обновления и реализации планов действий по борьбе с УПП. [71] Однако в окончательном проекте декларации была опущена более ранняя цель по сокращению использования антибиотиков у животных на 30% к 2030 году из-за противодействия стран-производителей мяса и сельскохозяйственной промышленности. Критики утверждают, что это упущение является серьезным недостатком, поскольку на животноводство приходится около 73% мировых продаж противомикробных препаратов, включая антибиотики , противовирусные препараты и противопаразитарные средства .
Неочищенные сточные воды с фармацевтических производственных предприятий, [72] больниц и клиник, а также неправильная утилизация неиспользованных или просроченных лекарств могут подвергнуть микробов в окружающей среде воздействию антибиотиков и спровоцировать развитие резистентности. [ необходима ссылка ]
Кризис устойчивости к противомикробным препаратам также распространяется на пищевую промышленность, особенно на животных, производящих продукты питания. С постоянно растущим населением существует постоянное давление, направленное на повышение производительности во многих сельскохозяйственных секторах, включая производство мяса как источника белка. [73] Антибиотики скармливаются скоту в качестве добавок для роста и профилактической меры для снижения вероятности инфекций. [74]
Фермеры обычно используют антибиотики в кормах для животных для улучшения темпов роста и предотвращения инфекций. Однако это нелогично, поскольку антибиотики используются для лечения инфекций, а не для их предотвращения. 80% антибиотиков в США используются в сельскохозяйственных целях, и около 70% из них имеют медицинское значение. [75] Чрезмерное использование антибиотиков дает бактериям время для адаптации, оставляя более высокие дозы или даже более сильные антибиотики, необходимые для борьбы с инфекцией. Хотя антибиотики для стимуляции роста были запрещены во всем ЕС в 2006 году, 40 стран мира по-прежнему используют антибиотики для стимуляции роста. [76]
Это может привести к переносу устойчивых штаммов бактерий в пищу, которую едят люди, что может привести к потенциально фатальному переносу заболеваний. Хотя практика использования антибиотиков в качестве стимуляторов роста действительно приводит к повышению урожайности и мясной продукции, это серьезная проблема, и ее необходимо сократить, чтобы предотвратить возникновение устойчивости к противомикробным препаратам. [77] Хотя доказательства, связывающие использование противомикробных препаратов в животноводстве с устойчивостью к противомикробным препаратам, ограничены, Консультативная группа Всемирной организации здравоохранения по комплексному надзору за устойчивостью к противомикробным препаратам настоятельно рекомендовала сократить использование важных с медицинской точки зрения противомикробных препаратов в животноводстве. Кроме того, Консультативная группа заявила, что такие противомикробные препараты должны быть прямо запрещены как для стимуляции роста, так и для профилактики заболеваний у животных, производящих продукты питания. [78]
Картографируя потребление антибиотиков в животноводстве по всему миру, было предсказано, что в 228 странах к 2030 году потребление антибиотиков в животноводстве увеличится на 67%. В некоторых странах, таких как Бразилия, Россия, Индия, Китай и Южная Африка, прогнозируется увеличение на 99%. [47] Несколько стран ограничили использование антибиотиков в животноводстве, включая Канаду, Китай, Японию и США. Эти ограничения иногда связаны со снижением распространенности устойчивости к противомикробным препаратам у людей. [78]
В Соединенных Штатах Директива о ветеринарных кормах вступила в силу в 2017 году, согласно которой все важные с медицинской точки зрения антибиотики, которые должны использоваться в кормах или воде для пищевых животных, требуют ветеринарной директивы о кормах (VFD) или рецепта. [79]
Большинство пестицидов защищают урожай от насекомых и растений, но в некоторых случаях антимикробные пестициды используются для защиты от различных микроорганизмов, таких как бактерии, вирусы, грибки, водоросли и простейшие. Чрезмерное использование многих пестицидов в попытке получить более высокий урожай сельскохозяйственных культур привело к тому, что многие из этих микробов выработали толерантность к этим антимикробным агентам. В настоящее время в Агентстве по охране окружающей среды США (EPA) зарегистрировано и продается на рынке более 4000 антимикробных пестицидов, что свидетельствует о широком использовании этих агентов. [80] По оценкам, на каждый прием пищи человеком используется 0,3 г пестицидов, поскольку 90% всех пестицидов используется в сельском хозяйстве. Большинство этих продуктов используются для защиты от распространения инфекционных заболеваний и, как мы надеемся, для защиты общественного здоровья. Но из большого количества используемых пестицидов также подсчитано, что менее 0,1% этих антимикробных агентов фактически достигают своих целей. Это оставляет более 99% всех используемых пестицидов доступными для заражения других ресурсов. [81] В почве, воздухе и воде эти антимикробные агенты способны распространяться, вступая в контакт с большим количеством микроорганизмов и приводя к тому, что эти микробы развивают механизмы, чтобы переносить и далее сопротивляться пестицидам. Использование противогрибковых азольных пестицидов, которые вызывают экологическую резистентность к азолам, было связано со случаями резистентности к азолам в клинических условиях. [82] Те же проблемы возникают и перед новыми классами противогрибковых препаратов (например, оротомиды ), которые снова используются как в клинике, так и в сельском хозяйстве. [83]
Вечная мерзлота — это термин, используемый для обозначения любой почвы, которая оставалась замороженной в течение двух лет или более, причем самые старые известные примеры непрерывно замораживались в течение около 700 000 лет. [85] В последние десятилетия вечная мерзлота быстро оттаивала из-за изменения климата . [86] : 1237 Холод сохраняет любые органические вещества внутри вечной мерзлоты, и микроорганизмы могут возобновить свои жизненные функции после ее оттаивания. В то время как некоторые распространенные патогены , такие как грипп , оспа или бактерии, связанные с пневмонией, не смогли пережить преднамеренные попытки их возродить, [87] более адаптированные к холоду микроорганизмы, такие как сибирская язва или несколько древних вирусов растений и амеб , успешно пережили длительное оттепель. [88] [89] [90] [91] [92]
Некоторые ученые утверждают, что неспособность известных возбудителей инфекционных заболеваний выживать при замораживании и оттаивании делает эту угрозу маловероятной. Вместо этого были высказаны предположения, что когда современные патогенные бактерии взаимодействуют с древними, они могут посредством горизонтального переноса генов подхватить генетические последовательности , которые связаны с устойчивостью к противомикробным препаратам, усугубляя и без того сложную проблему. [93] Антибиотики, к которым бактерии вечной мерзлоты проявили по крайней мере некоторую устойчивость, включают хлорамфеникол , стрептомицин , канамицин , гентамицин , тетрациклин , спектиномицин и неомицин . [94] Однако другие исследования показывают, что уровни устойчивости у древних бактерий к современным антибиотикам остаются ниже, чем у современных бактерий из активного слоя талой земли над ними, [84] что может означать, что этот риск «не больше», чем от любой другой почвы. [95]
Все чаще звучат призывы общественности к глобальным коллективным действиям по борьбе с этой угрозой, включая предложение о международном договоре по устойчивости к противомикробным препаратам. Для распознавания и измерения тенденций устойчивости на международном уровне по-прежнему необходимы дополнительные детали и внимание; была предложена идея глобальной системы отслеживания, но ее реализация еще не произошла. Система такого рода обеспечит понимание областей высокой устойчивости, а также информацию, необходимую для оценки программ, внедрения вмешательств и других изменений, направленных на борьбу с устойчивостью к антибиотикам или ее устранение. [96] [97]
Отсрочка или минимизация использования антибиотиков при определенных состояниях может помочь безопасно сократить их использование. [98] Продолжительность лечения противомикробными препаратами должна основываться на инфекции и других проблемах со здоровьем, которые могут быть у человека. [13] Для многих инфекций после того, как состояние человека улучшилось, мало доказательств того, что прекращение лечения вызывает большую резистентность. [13] Поэтому некоторые считают, что раннее прекращение лечения может быть разумным в некоторых случаях. [13] Однако другие инфекции требуют длительных курсов независимо от того, чувствует ли себя человек лучше. [13]
Отсрочка приема антибиотиков при таких заболеваниях, как боль в горле и средний отит, может не отличаться по частоте осложнений по сравнению с немедленным приемом антибиотиков, например. [98] При лечении инфекций дыхательных путей требуется клиническая оценка относительно соответствующего лечения (отсроченное или немедленное применение антибиотиков). [98]
Исследование «Более короткие и более длительные курсы антибиотиков при респираторных инфекциях: борьба с устойчивостью к противомикробным препаратам — ретроспективное поперечное исследование в условиях вторичной медицинской помощи в Великобритании» подчеркивает срочность переоценки продолжительности лечения антибиотиками на фоне глобальной проблемы устойчивости к противомикробным препаратам (УПП). Оно исследует эффективность более коротких и более длительных курсов антибиотиков при инфекциях дыхательных путей (ИДП) в условиях вторичной медицинской помощи в Великобритании, подчеркивая необходимость в основанных на фактических данных методах назначения лекарств для оптимизации результатов лечения пациентов и борьбы с УПП. [99]
Существует множество национальных и международных программ мониторинга угроз, связанных с лекарственной устойчивостью, включая метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), ванкомицин-резистентный золотистый стафилококк (VRSA), Enterobacterales , продуцирующие бета-лактамазу расширенного спектра (ESBL) , ванкомицин-резистентный энтерококк (VRE) и полирезистентный Acinetobacter baumannii (MRAB). [100]
ResistanceOpen — это глобальная онлайн-карта устойчивости к противомикробным препаратам, разработанная HealthMap , которая отображает агрегированные данные об устойчивости к противомикробным препаратам из общедоступных и предоставленных пользователями данных. [101] [102] Веб-сайт может отображать данные в радиусе 25 миль (40 км) от местоположения. Пользователи могут отправлять данные из антибиотикограмм для отдельных больниц или лабораторий. Европейские данные взяты из EARS-Net (Европейская сеть надзора за устойчивостью к противомикробным препаратам), части ECDC . ResistanceMap — это веб-сайт Центра динамики заболеваний, экономики и политики , который предоставляет данные об устойчивости к противомикробным препаратам на глобальном уровне. [103]
Для сравнения, наблюдается отсутствие национальных и международных программ мониторинга устойчивости к противогрибковым препаратам. [8]
Программы по контролю за противомикробными препаратами, по-видимому, полезны для снижения показателей устойчивости к противомикробным препаратам. [104] Программа по контролю за противомикробными препаратами также предоставит фармацевтам знания, необходимые для информирования пациентов о том, что антибиотики не будут работать, например, при вирусе. [105]
Чрезмерное использование противомикробных препаратов стало одним из главных факторов, способствующих развитию устойчивости к противомикробным препаратам. С начала эры противомикробных препаратов противомикробные препараты использовались для лечения широкого спектра инфекционных заболеваний. [106] Чрезмерное использование противомикробных препаратов стало основной причиной роста уровня устойчивости к противомикробным препаратам. Основная проблема заключается в том, что врачи готовы назначать противомикробные препараты неинформированным людям, которые считают, что противомикробные препараты могут вылечить почти все болезни, включая вирусные инфекции, такие как простуда. Анализ рецептов на лекарства показал, что 36% людей с простудой или инфекцией верхних дыхательных путей (оба заболевания обычно вирусного происхождения) получали рецепты на антибиотики. [107] Эти рецепты не дали ничего, кроме увеличения риска дальнейшей эволюции бактерий, устойчивых к антибиотикам. [108] Использование противомикробных препаратов без рецепта является еще одной движущей силой, ведущей к чрезмерному использованию антибиотиков для самостоятельного лечения таких заболеваний, как простуда, кашель, лихорадка и дизентерия, что приводит к эпидемии устойчивости к антибиотикам в таких странах, как Бангладеш, и рискует распространиться по всему миру. [109] Введение строгого контроля за применением антибиотиков в амбулаторных условиях для сокращения ненадлежащего назначения антибиотиков может снизить возникающую бактериальную устойчивость. [110]
Руководство ВОЗ AWaRe (Access, Watch, Reserve) и книга антибиотиков были введены для руководства по выбору антибиотиков для 30 наиболее распространенных инфекций у взрослых и детей, чтобы сократить ненадлежащее назначение в первичной медицинской помощи и больницах. Узкоспектральные антибиотики предпочтительны из-за их более низкого потенциала резистентности, а антибиотики широкого спектра действия рекомендуются только для людей с более тяжелыми симптомами. Некоторые антибиотики с большей вероятностью вызывают резистентность, поэтому они сохраняются как резервные антибиотики в книге AWaRe. [15]
Для предотвращения чрезмерного использования противогрибковой терапии в клинике использовались различные диагностические стратегии, что является безопасной альтернативой эмпирической противогрибковой терапии и, таким образом, лежит в основе схем управления противогрибковой терапией. [111]
Группы по контролю за противомикробными препаратами в больницах поощряют оптимальное использование противомикробных препаратов. [112] Цели контроля за противомикробными препаратами — помочь врачам выбрать правильный препарат в правильной дозе и с правильной продолжительностью терапии, предотвращая при этом неправильное использование и сводя к минимуму развитие резистентности. Вмешательства по контролю могут сократить продолжительность пребывания в среднем чуть более чем на 1 день, не увеличивая при этом риск смерти. [113]
Учитывая объем помощи, оказываемой в первичной медицинской помощи (общая практика), недавние стратегии были сосредоточены на сокращении ненужного назначения противомикробных препаратов в этой обстановке. Было показано, что простые вмешательства, такие как письменная информация, объясняющая, когда прием антибиотиков не является необходимым, например, при распространенных инфекциях верхних дыхательных путей, сокращают назначение антибиотиков. [114] Также доступны различные инструменты, помогающие специалистам решить, необходимо ли назначение противомикробных препаратов.
Ожидания родителей, обусловленные беспокойством за здоровье своих детей, могут влиять на то, как часто детям назначают антибиотики. Родители часто полагаются на своего врача за советом и заверениями. Однако отсутствие информации на простом языке и недостаточное время для консультации негативно влияет на эти отношения. По сути, родители часто полагаются на прошлый опыт в своих ожиданиях, а не на заверения врача. Достаточное время для консультации и информация на простом языке могут помочь родителям принимать обоснованные решения и избегать ненужного использования антибиотиков. [115]
Врач должен строго придерживаться пяти правил назначения лекарств: правильный пациент, правильный препарат, правильная доза, правильный путь и правильное время. [116] Микробиологические образцы следует брать для посева и тестирования чувствительности до начала лечения, когда это показано, и лечение может быть изменено на основе отчета о восприимчивости. [16] [117]
Работники здравоохранения и фармацевты могут помочь в борьбе с устойчивостью к антибиотикам путем: усиления профилактики и контроля инфекций; назначения и выдачи антибиотиков только тогда, когда они действительно необходимы; назначения и выдачи правильных антибиотиков для лечения заболевания. [35]
Люди могут помочь справиться с резистентностью, используя антибиотики только в случае заражения бактериальной инфекцией и по назначению врача; выполняя полный курс лечения, даже если пользователь чувствует себя лучше, никогда не делясь антибиотиками с другими или используя оставшиеся рецепты. [35] Прием антибиотиков без необходимости не поможет пользователю, а вместо этого даст бактериям возможность адаптироваться и оставить пользователя с побочными эффектами, которые сопутствуют определенному типу антибиотика. [118] CDC рекомендует вам следовать этим правилам поведения, чтобы избежать этих негативных побочных эффектов и защитить сообщество от распространения устойчивых к лекарствам бактерий. [118] Практика основных курсов профилактики бактериальных инфекций, таких как гигиена, также помогает предотвратить распространение устойчивых к антибиотикам бактерий. [119]
Контроль инфекционных заболеваний посредством улучшения инфраструктуры водоснабжения, санитарии и гигиены (WASH) должен быть включен в повестку дня по устойчивости к противомикробным препаратам (AMR). «Межведомственная координационная группа по устойчивости к противомикробным препаратам» заявила в 2018 году, что «распространение патогенов через небезопасную воду приводит к высокому бремени желудочно-кишечных заболеваний, что еще больше увеличивает потребность в лечении антибиотиками». [122] Это особенно проблема в развивающихся странах , где распространение инфекционных заболеваний, вызванное неадекватными стандартами WASH, является основным фактором спроса на антибиотики. [123] Растущее использование антибиотиков вместе с сохраняющимися уровнями инфекционных заболеваний привели к опасному циклу, в котором зависимость от противомикробных препаратов увеличивается, а эффективность лекарств снижается. [123] Правильное использование инфраструктуры для водоснабжения, санитарии и гигиены (WASH) может привести к снижению случаев диареи, леченных антибиотиками, на 47–72 процента в зависимости от типа вмешательства и его эффективности. [123] Сокращение бремени диареи за счет улучшения инфраструктуры приведет к значительному сокращению числа случаев диареи, леченных антибиотиками. По оценкам, к 2030 году их число составит от 5 миллионов в Бразилии до 590 миллионов в Индии. [123] Тесная связь между возросшим потреблением и резистентностью указывает на то, что это напрямую смягчит ускоряющееся распространение AMR. [123] Санитария и вода для всех к 2030 году — это цель номер 6 Целей устойчивого развития . [124]
Более строгое соблюдение правил мытья рук персоналом больницы приводит к снижению уровня резистентных организмов. [125]
Инфраструктура водоснабжения и санитарии в медицинских учреждениях обеспечивает значительные сопутствующие преимущества для борьбы с УПП, и инвестиции следует увеличить. [122] Существует много возможностей для улучшения: ВОЗ и ЮНИСЕФ подсчитали в 2015 году, что во всем мире 38% медицинских учреждений не имеют источника воды, почти 19% не имеют туалетов и 35% не имеют воды и мыла или спиртосодержащего средства для мытья рук. [126]
Производителям противомикробных препаратов необходимо улучшить очистку своих сточных вод (используя промышленные процессы очистки сточных вод), чтобы сократить выбросы остатков в окружающую среду. [122]
Установлено, что использование антибиотиков в животноводстве может привести к появлению устойчивости к противомикробным препаратам у бактерий, обнаруженных у животных, употребляемых в пищу, к вводимым антибиотикам (через инъекции или лечебные корма). [127] По этой причине в этих практиках используются только противомикробные препараты, которые считаются «не имеющими клинического значения».
В отличие от устойчивости к антибактериальным препаратам, устойчивость к противогрибковым препаратам может быть обусловлена земледелием ; в настоящее время не существует нормативных актов, регулирующих использование аналогичных классов противогрибковых препаратов в сельском хозяйстве и клинике. [8] [83]
Недавние исследования показали, что профилактическое использование «неприоритетных» или «не имеющих клинической значимости» противомикробных препаратов в кормах может потенциально, при определенных условиях, привести к совместному отбору бактерий AMR из окружающей среды с устойчивостью к важным с медицинской точки зрения антибиотикам. [128] Возможность совместного отбора резистентностей AMR в пищевой цепочке может иметь далеко идущие последствия для здоровья человека. [128] [129]
В 1997 году министры здравоохранения Европейского союза проголосовали за запрет авопарцина и еще четырех антибиотиков, используемых для стимуляции роста животных в 1999 году. [130] В 2006 году вступил в силу запрет на использование антибиотиков в европейских кормах, за исключением двух антибиотиков в кормах для птицы. [131] В Скандинавии есть доказательства того, что запрет привел к снижению распространенности устойчивости к антибиотикам в (неопасных) популяциях бактерий животных. [132] По состоянию на 2004 год несколько европейских стран установили снижение устойчивости к противомикробным препаратам у людей путем ограничения использования противомикробных препаратов в сельском хозяйстве и пищевой промышленности без ущерба для здоровья животных или экономических затрат. [133]
Министерство сельского хозяйства США (USDA) и Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) собирают данные об использовании антибиотиков у людей и, в более ограниченном объеме, у животных. [134] Около 80% антибиотиков в США используются в сельскохозяйственных целях, и около 70% из них имеют медицинское значение. [75] Это дает основания для беспокойства по поводу кризиса устойчивости к антибиотикам в США и еще больше оснований для его мониторинга. В 1977 году FDA впервые определило, что имеются доказательства появления устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий у скота. Тем не менее, давняя практика разрешения безрецептурной продажи антибиотиков (включая пенициллин и другие препараты) владельцам животных для введения их собственным животным продолжалась во всех штатах. В 2000 году FDA объявило о своем намерении отозвать одобрение использования фторхинолонов в птицеводстве из-за существенных доказательств, связывающих его с возникновением устойчивых к фторхинолонам инфекций Campylobacter у людей. Юридические проблемы со стороны производителей продуктов питания для животных и фармацевтической промышленности отложили окончательное решение до 2006 года. [135] Фторхинолоны были запрещены для использования вне инструкции по применению у животных, употребляемых в пищу, в США с 2007 года. [136] Однако они по-прежнему широко используются у домашних и экзотических животных. [137]
Растущая взаимосвязь мира и тот факт, что новые классы антибиотиков не разрабатывались и не утверждались более 25 лет, подчеркивают, в какой степени устойчивость к противомикробным препаратам является глобальной проблемой здравоохранения. [138] Глобальный план действий по решению растущей проблемы устойчивости к антибиотикам и другим противомикробным препаратам был одобрен на Шестьдесят восьмой Всемирной ассамблее здравоохранения в мае 2015 года. [139] Одной из основных целей плана является повышение осведомленности и понимания устойчивости к противомикробным препаратам посредством эффективной коммуникации, образования и обучения. Этот глобальный план действий, разработанный Всемирной организацией здравоохранения, был создан для борьбы с проблемой устойчивости к противомикробным препаратам и руководствовался рекомендациями стран и основных заинтересованных сторон. Глобальный план действий ВОЗ состоит из пяти основных целей, которые могут быть достигнуты различными способами, и представляет страны, объединяющиеся для решения серьезной проблемы, которая может иметь будущие последствия для здоровья. [47] Эти цели следующие:
Шаги к прогрессу
Всемирная организация здравоохранения организовала первую Всемирную неделю осведомленности об антибиотиках, которая пройдет с 16 по 22 ноября 2015 года. Целью недели является повышение глобальной осведомленности об устойчивости к антибиотикам. Она также хочет способствовать правильному использованию антибиотиков во всех областях, чтобы предотвратить дальнейшие случаи устойчивости к антибиотикам. [150]
Всемирная неделя знаний об антибиотиках проводится ежегодно в ноябре с 2015 года. В 2017 году Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций (ФАО), Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Всемирная организация по охране здоровья животных (МЭБ) совместно призывают к ответственному использованию антибиотиков у людей и животных для снижения возникновения устойчивости к антибиотикам. [151]
Объединенные Нации
В 2016 году Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций созвал Межведомственную координационную группу (IACG) по устойчивости к противомикробным препаратам. [152] IACG работала с международными организациями и экспертами в области здоровья человека, животных и растений, чтобы создать план по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам. [152] Их отчет, опубликованный в апреле 2019 года, подчеркивает серьезность устойчивости к противомикробным препаратам и угрозу, которую она представляет для мирового здравоохранения. В нем предлагается пять рекомендаций, которым государствам-членам следует следовать, чтобы справиться с этой растущей угрозой. Рекомендации IACG следующие: [153]
Пять основных механизмов, посредством которых бактерии проявляют устойчивость к антибиотикам:
Существует несколько различных типов микробов, которые со временем выработали устойчивость.
Шесть патогенов, вызывающих большинство смертей, связанных с резистентностью, — это Escherichia coli , Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa . Они были ответственны за 929 000 смертей, связанных с резистентностью, и 3,57 миллиона смертей, связанных с резистентностью, в 2019 году. [10]
Neisseria gonorrhoeae , продуцирующая пенициллиназу, развила устойчивость к пенициллину в 1976 году. Другим примером является Neisseria gonorrhoeae , устойчивая к азитромицину , которая развила устойчивость к азитромицину в 2011 году. [162]
В грамотрицательных бактериях плазмидно-опосредованные гены устойчивости производят белки, которые могут связываться с ДНК-гиразой , защищая ее от действия хинолонов. Наконец, мутации в ключевых участках ДНК-гиразы или топоизомеразы IV могут снизить их связывающую способность с хинолонами, снижая эффективность препарата. [163]
Некоторые бактерии обладают естественной устойчивостью к определенным антибиотикам; например, грамотрицательные бактерии устойчивы к большинству β-лактамных антибиотиков из-за наличия β-лактамазы . Устойчивость к антибиотикам также может быть приобретена в результате генетической мутации или горизонтального переноса генов . [164] Хотя мутации редки, спонтанные мутации в геноме патогена происходят со скоростью примерно от 1 из 10 5 до 1 из 10 8 на хромосомную репликацию, [165] тот факт, что бактерии размножаются с высокой скоростью, позволяет эффекту быть значительным. Учитывая, что продолжительность жизни и производство новых поколений могут находиться на временной шкале всего лишь часов, новая (de novo) мутация в родительской клетке может быстро стать унаследованной мутацией с широким распространением, что приведет к микроэволюции полностью устойчивой колонии. Однако хромосомные мутации также накладывают издержки на приспособленность. Например, рибосомная мутация может защитить бактериальную клетку, изменив сайт связывания антибиотика, но может привести к более медленной скорости роста. [166] Более того, некоторые адаптивные мутации могут распространяться не только через наследование, но и через горизонтальный перенос генов . Наиболее распространенным механизмом горизонтального переноса генов является перенос плазмид, несущих гены устойчивости к антибиотикам, между бактериями одного и того же или разных видов посредством конъюгации . Однако бактерии также могут приобретать устойчивость через трансформацию , как в случае поглощения Streptococcus pneumoniae голых фрагментов внеклеточной ДНК, содержащих гены устойчивости к антибиотикам стрептомицину, [167] через трансдукцию , как в случае опосредованного бактериофагом переноса генов устойчивости к тетрациклину между штаммами S. pyogenes , [168] или через агентов переноса генов , которые представляют собой частицы, продуцируемые клеткой-хозяином, которые напоминают структуры бактериофагов и способны переносить ДНК. [169]
Устойчивость к антибиотикам может быть искусственно введена в микроорганизм с помощью лабораторных протоколов, иногда используемых в качестве селективного маркера для изучения механизмов переноса генов или для идентификации особей, которые поглотили фрагмент ДНК, включающий ген устойчивости и другой интересующий ген. [170]
Недавние открытия не показывают необходимости больших популяций бактерий для появления устойчивости к антибиотикам. Небольшие популяции Escherichia coli в градиенте антибиотиков могут стать устойчивыми. Любая гетерогенная среда в отношении градиентов питательных веществ и антибиотиков может способствовать устойчивости к антибиотикам в небольших популяциях бактерий. Исследователи предполагают, что механизм эволюции устойчивости основан на четырех мутациях SNP в геноме E. coli, вызванных градиентом антибиотиков. [171]
В одном исследовании, имеющем значение для космической микробиологии, непатогенный штамм E. coli MG1655 подвергался воздействию следовых количеств антибиотика широкого спектра действия хлорамфеникола в условиях имитируемой микрогравитации (LSMMG, или микрогравитация с низким сдвигом) в течение более 1000 поколений. Адаптированный штамм приобрел устойчивость не только к хлорамфениколу, но и перекрестную устойчивость к другим антибиотикам; [172] это контрастировало с наблюдением за тем же штаммом, который был адаптирован к более чем 1000 поколений в условиях LSMMG, но без какого-либо воздействия антибиотиков; в этом случае штамм не приобрел никакой такой устойчивости. [173] Таким образом, независимо от того, где они используются, использование антибиотика, вероятно, приведет к стойкой устойчивости к этому антибиотику, а также перекрестной устойчивости к другим противомикробным препаратам.
В последние годы появление и распространение β-лактамаз , называемых карбапенемазами, стало серьезным кризисом здравоохранения. [174] [175] Одной из таких карбапенемаз является металло-бета-лактамаза 1 Нью-Дели (NDM-1), [176] фермент , который делает бактерии устойчивыми к широкому спектру бета-лактамных антибиотиков . Наиболее распространенными бактериями, которые вырабатывают этот фермент, являются грамотрицательные, такие как E. coli и Klebsiella pneumoniae , но ген NDM-1 может распространяться от одного штамма бактерий к другому путем горизонтального переноса генов . [177]
Для лечения некоторых вирусных инфекций используются специальные противовирусные препараты . Эти препараты предотвращают размножение вирусов, подавляя основные этапы цикла репликации вируса в инфицированных клетках. Противовирусные препараты используются для лечения ВИЧ , гепатита В , гепатита С , гриппа , вирусов герпеса , включая вирус ветряной оспы , цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барр . У каждого вируса некоторые штаммы стали устойчивыми к вводимым препаратам. [178]
Противовирусные препараты обычно нацелены на ключевые компоненты вирусной репродукции; например, осельтамивир нацелен на нейраминидазу гриппа , в то время как аналоги гуанозина ингибируют вирусную ДНК-полимеразу. Таким образом, устойчивость к противовирусным препаратам приобретается через мутации в генах, которые кодируют белковые мишени препаратов.
Устойчивость к противовирусным препаратам ВИЧ является проблематичной, и даже появились штаммы с множественной лекарственной устойчивостью. [179] Одним из источников устойчивости является то, что многие современные препараты для лечения ВИЧ, включая НИОТ и ННИОТ, нацелены на обратную транскриптазу ; однако обратная транскриптаза ВИЧ-1 очень подвержена ошибкам, и поэтому мутации, вызывающие устойчивость, возникают быстро. [180] Устойчивые штаммы вируса ВИЧ появляются быстро, если используется только один противовирусный препарат. [181] Использование трех или более препаратов вместе, называемое комбинированной терапией , помогло контролировать эту проблему, но необходимы новые препараты из-за продолжающегося появления штаммов ВИЧ, устойчивых к препаратам. [182]
Инфекции, вызванные грибами, являются причиной высокой заболеваемости и смертности у лиц с ослабленным иммунитетом , таких как больные ВИЧ/СПИДом, туберкулезом или получающие химиотерапию . [183] Грибы Candida , Cryptococcus neoformans и Aspergillus fumigatus вызывают большинство этих инфекций, и у всех из них наблюдается устойчивость к противогрибковым препаратам. [184] Множественная лекарственная устойчивость у грибов растет из-за широкого использования противогрибковых препаратов для лечения инфекций у лиц с ослабленным иммунитетом и использования некоторых сельскохозяйственных противогрибковых препаратов. [8] [185] Устойчивость к противогрибковым препаратам связана с повышенной смертностью.
Некоторые грибы (например, Candida krusei и флуконазол ) проявляют внутреннюю устойчивость к определенным противогрибковым препаратам или классам, тогда как некоторые виды развивают противогрибковую устойчивость к внешнему давлению. Противогрибковая устойчивость является проблемой One Health , вызванной множеством внешних факторов, включая широкое использование фунгицидов, чрезмерное использование клинических противогрибковых препаратов, изменение окружающей среды и факторы хозяина. [8]
В США растущую угрозу представляют виды Candida, устойчивые к флуконазолу , и Aspergillus fumigatus, устойчивые к азолам. [100]
Более 20 видов Candida могут вызывать инфекцию кандидоза , наиболее распространенным из которых является Candida albicans . Дрожжи Candida обычно обитают на коже и слизистых оболочках, не вызывая инфекции. Однако чрезмерный рост Candida может привести к кандидозу. Некоторые виды Candida (например, Candida glabrata ) становятся устойчивыми к противогрибковым препаратам первой и второй линии, таким как эхинокандины и азолы . [100]
Появление Candida auris как потенциального человеческого патогена, который иногда проявляет устойчивость к противогрибковым препаратам нескольких классов, вызывает беспокойство и было связано с несколькими вспышками во всем мире. ВОЗ опубликовала список приоритетных грибковых патогенов, включая патогены с устойчивостью к противогрибковым препаратам. [186]
Выявление резистентности к противогрибковым препаратам подрывается ограниченной классической диагностикой инфекции, когда культура отсутствует, что препятствует тестированию на восприимчивость. [8] Национальные и международные схемы надзора за грибковыми заболеваниями и резистентностью к противогрибковым препаратам ограничены, что затрудняет понимание бремени заболевания и связанной с ним резистентности. [8] Применение молекулярного тестирования для выявления генетических маркеров, связанных с резистентностью, может улучшить выявление резистентности к противогрибковым препаратам, но разнообразие мутаций, связанных с резистентностью, увеличивается среди видов грибков, вызывающих инфекцию. Кроме того, ряд механизмов резистентности зависят от повышения регуляции выбранных генов (например, рефлюксных насосов), а не от определенных мутаций, которые поддаются молекулярному обнаружению.
Из-за ограниченного числа противогрибковых препаратов в клиническом использовании и растущей глобальной заболеваемости противогрибковой резистентностью, использование существующих противогрибковых препаратов в комбинации может быть полезным в некоторых случаях, но необходимы дальнейшие исследования. Аналогичным образом, другие подходы, которые могут помочь бороться с возникновением противогрибковой резистентности, могут полагаться на разработку направленных на хозяина терапий, таких как иммунотерапия или вакцины. [8]
Простейшие паразиты, вызывающие такие заболевания, как малярия , трипаносомоз , токсоплазмоз , криптоспоридиоз и лейшманиоз , являются важными человеческими патогенами. [187]
Малярийные паразиты, устойчивые к препаратам, которые в настоящее время доступны для инфекций, распространены, и это привело к увеличению усилий по разработке новых лекарств. [188] Также сообщалось о резистентности к недавно разработанным препаратам, таким как артемизинин . Проблема лекарственной резистентности при малярии подтолкнула усилия по разработке вакцин. [189]
Трипаносомы — паразитические простейшие, вызывающие африканский трипаносомоз и болезнь Шагаса (американский трипаносомоз). [190] [191] Вакцин для профилактики этих инфекций не существует, поэтому для лечения инфекций используются такие препараты, как пентамидин и сурамин , бензнидазол и нифуртимокс . Эти препараты эффективны, но были зарегистрированы случаи инфекций, вызванных резистентными паразитами. [187]
Лейшманиоз вызывается простейшими и является важной проблемой общественного здравоохранения во всем мире, особенно в субтропических и тропических странах. Лекарственная устойчивость «стала серьезной проблемой». [192]
В 2022 году геномные эпидемиологи сообщили о результатах глобального исследования устойчивости к противомикробным препаратам с помощью геномной эпидемиологии на основе сточных вод , обнаружив большие региональные различия, предоставив карты и предположив, что гены устойчивости также передаются между видами микроорганизмов, которые не являются близкородственными. [194] [193] ВОЗ предоставляет отчеты Глобальной системы надзора за устойчивостью к противомикробным препаратам и их применением (GLASS), в которых обобщаются годовые (например, за 2020 год) данные по международной УПП, а также включается интерактивная панель управления. [195] [196]
По данным Министерства здравоохранения Англии , общее число инфекций, устойчивых к антибиотикам, в Англии выросло на 9 % — с 55 812 в 2017 году до 60 788 в 2018 году, однако потребление антибиотиков снизилось на 9 % — с 20,0 до 18,2 установленных суточных доз на 1000 жителей в день в период с 2014 по 2018 год. [197]
Центры по контролю и профилактике заболеваний сообщили, что было зарегистрировано более 2,8 миллионов случаев устойчивости к антибиотикам. Однако в 2019 году общее количество смертей от инфекций, устойчивых к антибиотикам, снизилось на 18%, а количество смертей в больницах снизилось на 30%. [198]
Пандемия COVID свела на нет большую часть прогресса, достигнутого в деле смягчения последствий устойчивости к антибиотикам, что привело к более широкому использованию антибиотиков, более резистентным инфекциям и меньшему количеству данных о профилактических мерах. [199] В 2020 году число госпитализированных инфекций и смертей увеличилось на 15%, а для 4 из 6 типов инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, были зарегистрированы значительно более высокие показатели инфекций. [200]
1950–1970-е годы стали золотым веком открытия антибиотиков, когда было открыто бесчисленное множество новых классов антибиотиков для лечения ранее неизлечимых заболеваний, таких как туберкулез и сифилис. [201] Однако с тех пор открытие новых классов антибиотиков практически прекратилось, и ситуация становится особенно проблематичной, учитывая устойчивость бактерий [202], продемонстрированную с течением времени, а также продолжающееся неправильное и чрезмерное использование антибиотиков в лечении. [203]
Феномен устойчивости к противомикробным препаратам, вызванный чрезмерным использованием антибиотиков, был предсказан еще в 1945 году Александром Флемингом , который сказал: «Может наступить время, когда пенициллин сможет купить любой в магазине. Тогда возникнет опасность, что невежественный человек может легко недодозать себя и, подвергая свои микробы нелетальному количеству препарата, сделать их устойчивыми». [204] [205] Без создания новых и более сильных антибиотиков эпоха, когда обычные инфекции и незначительные травмы могут убить, и когда сложные процедуры, такие как хирургия и химиотерапия, станут слишком рискованными, является вполне реальной возможностью. [206] Устойчивость к противомикробным препаратам может привести к эпидемиям огромных масштабов, если не будут приняты превентивные меры. В наши дни текущая устойчивость к противомикробным препаратам приводит к более длительному пребыванию в больнице, более высоким медицинским расходам и повышенной смертности. [203]
С середины 1980-х годов фармацевтические компании инвестировали в лекарства от рака или хронических заболеваний, которые имеют больший потенциал для зарабатывания денег, и «снижали акцент или отказывались от разработки антибиотиков». [207] 20 января 2016 года на Всемирном экономическом форуме в Давосе , Швейцария , более «80 фармацевтических и диагностических компаний» со всего мира призвали к «трансформационным коммерческим моделям» на глобальном уровне для стимулирования исследований и разработок антибиотиков и «расширенного использования диагностических тестов, которые могут быстро идентифицировать инфекционный организм». [207] Ряд стран рассматривают или внедряют модели несвязанной оплаты для новых противомикробных препаратов, при которых оплата основана на стоимости, а не на объеме продаж лекарств. Это дает возможность платить за ценные новые лекарства, даже если они зарезервированы для использования при относительно редких инфекциях, устойчивых к лекарствам. [208]
Некоторые ученые, занимающиеся глобальным здравоохранением, утверждают, что для предотвращения и контроля устойчивости к противомикробным препаратам необходима глобальная правовая база. [209] [210] [28] [211] Например, обязательная глобальная политика может быть использована для создания стандартов использования противомикробных препаратов, регулирования маркетинга антибиотиков и укрепления глобальных систем надзора. [28] [209] Обеспечение соответствия участвующих сторон является сложной задачей. [28] Глобальная политика в отношении устойчивости к противомикробным препаратам может извлечь уроки из экологического сектора, приняв стратегии, которые сделали международные экологические соглашения успешными в прошлом, такие как: санкции за несоблюдение, помощь в реализации, правила принятия решений большинством голосов, независимая научная группа и конкретные обязательства. [212]
В бюджете США на 2016 год президент США Барак Обама предложил почти удвоить объем федерального финансирования для «борьбы с устойчивостью к антибиотикам и ее предотвращения» до более чем 1,2 млрд долларов. [213] Многие международные финансовые агентства, такие как USAID, DFID, SIDA и Фонд Билла и Мелинды Гейтс, пообещали выделить деньги на разработку стратегий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам. [ требуется ссылка ]
27 марта 2015 года Белый дом опубликовал всеобъемлющий план по решению растущей потребности агентств в борьбе с ростом устойчивых к антибиотикам бактерий. Целевая группа по борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериями разработала Национальный план действий по борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериями с целью предоставления дорожной карты для руководства США в борьбе с устойчивостью к антибиотикам и с надеждой на спасение многих жизней. В этом плане изложены шаги, которые предпримет федеральное правительство в течение следующих пяти лет, необходимые для предотвращения и сдерживания вспышек устойчивых к антибиотикам инфекций; поддержания эффективности антибиотиков, уже имеющихся на рынке; и содействия разработке будущих диагностических средств, антибиотиков и вакцин. [214]
План действий был разработан вокруг пяти целей с фокусом на укрепление здравоохранения, общественного здравоохранения, ветеринарии, сельского хозяйства, безопасности пищевых продуктов и исследований, а также производства. Эти цели, перечисленные Белым домом, следующие:
Ниже приведены цели, которые необходимо достичь к 2020 году: [214]
По данным Всемирной организации здравоохранения , политики могут помочь в борьбе с резистентностью путем укрепления возможностей отслеживания резистентности и лабораторных исследований, а также путем регулирования и поощрения надлежащего использования лекарств. [35] Политики и промышленность могут помочь в борьбе с резистентностью путем: содействия инновациям, исследованиям и разработке новых инструментов; и содействия сотрудничеству и обмену информацией между всеми заинтересованными сторонами. [35]
Измерение затрат и выгод стратегий по борьбе с AMR является сложным, и политика может иметь эффект только в отдаленном будущем. В других инфекционных заболеваниях эта проблема решалась с помощью математических моделей. Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как развивается и распространяется AMR, чтобы можно было использовать математическое моделирование для прогнозирования вероятных эффектов различных политик. [215]
Различение инфекций, требующих антибиотиков, от самоограничивающихся инфекций является клинически сложной задачей. Для того чтобы направлять надлежащее использование антибиотиков и предотвращать развитие и распространение устойчивости к противомикробным препаратам, необходимы диагностические тесты, которые предоставляют врачам своевременные и действенные результаты.
Острое лихорадочное заболевание является распространенной причиной обращения за медицинской помощью во всем мире и основной причиной заболеваемости и смертности. В районах со снижающейся заболеваемостью малярией многие лихорадящие пациенты неправильно лечатся от малярии, и при отсутствии простого диагностического теста для выявления альтернативных причин лихорадки врачи предполагают, что немалярийное лихорадочное заболевание, скорее всего, является бактериальной инфекцией, что приводит к ненадлежащему использованию антибиотиков. Многочисленные исследования показали, что использование экспресс-тестов на малярию без надежных инструментов для различения других причин лихорадки привело к увеличению использования антибиотиков. [216]
Тестирование чувствительности к антимикробным препаратам (AST) может способствовать подходу точной медицины к лечению, помогая врачам назначать более эффективную и целенаправленную антимикробную терапию. [217] В то же время при традиционном фенотипическом AST может потребоваться от 12 до 48 часов для получения результата из-за времени, необходимого для роста организмов на/в культуральной среде. [218] Быстрое тестирование, возможное благодаря инновациям в области молекулярной диагностики , определяется как «выполнимое в течение 8-часовой рабочей смены». [218] Существует несколько коммерческих анализов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, которые могут обнаруживать гены AMR из различных типов образцов. Прогресс был медленным из-за ряда причин, включая стоимость и регулирование. [219] Однако методы генотипической характеристики AMR все чаще используются в сочетании с алгоритмами машинного обучения в исследованиях, чтобы помочь лучше предсказать фенотипическую AMR из генотипа организма. [220] [221]
Optical techniques such as phase contrast microscopy in combination with single-cell analysis are another powerful method to monitor bacterial growth. In 2017, scientists from Uppsala University in Sweden published a method[222] that applies principles of microfluidics and cell tracking, to monitor bacterial response to antibiotics in less than 30 minutes overall manipulation time. This invention was awarded the 8M£ Longitude Prize on AMR in 2024. Recently, this platform has been advanced by coupling microfluidic chip with optical tweezing[223] in order to isolate bacteria with altered phenotype directly from the analytical matrix.
Rapid diagnostic methods have also been trialled as antimicrobial stewardship interventions to influence the healthcare drivers of AMR. Serum procalcitonin measurement has been shown to reduce mortality rate, antimicrobial consumption and antimicrobial-related side-effects in patients with respiratory infections, but impact on AMR has not yet been demonstrated.[224] Similarly, point of care serum testing of the inflammatory biomarker C-reactive protein has been shown to influence antimicrobial prescribing rates in this patient cohort, but further research is required to demonstrate an effect on rates of AMR.[225] Clinical investigation to rule out bacterial infections are often done for patients with pediatric acute respiratory infections. Currently it is unclear if rapid viral testing affects antibiotic use in children.[226]
Microorganisms usually do not develop resistance to vaccines because vaccines reduce the spread of the infection and target the pathogen in multiple ways in the same host and possibly in different ways between different hosts. Furthermore, if the use of vaccines increases, there is evidence that antibiotic resistant strains of pathogens will decrease; the need for antibiotics will naturally decrease as vaccines prevent infection before it occurs.[227] However, there are well documented cases of vaccine resistance, although these are usually much less of a problem than antimicrobial resistance.[228][229]
While theoretically promising, antistaphylococcal vaccines have shown limited efficacy, because of immunological variation between Staphylococcus species, and the limited duration of effectiveness of the antibodies produced. Development and testing of more effective vaccines is underway.[230]
Two registrational trials have evaluated vaccine candidates in active immunization strategies against S. aureus infection. In a phase II trial, a bivalent vaccine of capsular proteins 5 & 8 was tested in 1804 hemodialysis patients with a primary fistula or synthetic graft vascular access. After 40 weeks following vaccination a protective effect was seen against S. aureus bacteremia, but not at 54 weeks following vaccination.[231] Based on these results, a second trial was conducted which failed to show efficacy.[232]
Merck tested V710, a vaccine targeting IsdB, in a blinded randomized trial in patients undergoing median sternotomy. The trial was terminated after a higher rate of multiorgan system failure–related deaths was found in the V710 recipients. Vaccine recipients who developed S. aureus infection were five times more likely to die than control recipients who developed S. aureus infection.[233]
Numerous investigators have suggested that a multiple-antigen vaccine would be more effective, but a lack of biomarkers defining human protective immunity keep these proposals in the logical, but strictly hypothetical arena.[232]
Antibodies are promising against antimicrobial resistance. Monoclonal antibodies (mAbs) target bacterial virulence factors, aiding in bacterial destruction through various mechanisms. Three FDA-approved antibodies target B. anthracis and C. difficile toxins.[234][235] Innovative strategies include DSTA4637S, an antibody-antibiotic conjugate, and MEDI13902, a bispecific antibody targeting Pseudomonas aeruginosa components.[235]
Alternating therapy is a proposed method in which two or three antibiotics are taken in a rotation versus taking just one antibiotic such that bacteria resistant to one antibiotic are killed when the next antibiotic is taken. Studies have found that this method reduces the rate at which antibiotic resistant bacteria emerge in vitro relative to a single drug for the entire duration.[236]
Studies have found that bacteria that evolve antibiotic resistance towards one group of antibiotic may become more sensitive to others.[237] This phenomenon can be used to select against resistant bacteria using an approach termed collateral sensitivity cycling, which has recently been found to be relevant in developing treatment strategies for chronic infections caused by Pseudomonas aeruginosa.[238] Despite its promise, large-scale clinical and experimental studies revealed limited evidence of susceptibility to antibiotic cycling across various pathogens.[239][240]
Since the discovery of antibiotics, research and development (R&D) efforts have provided new drugs in time to treat bacteria that became resistant to older antibiotics, but in the 2000s there has been concern that development has slowed enough that seriously ill people may run out of treatment options.[241][242] Another concern is that practitioners may become reluctant to perform routine surgeries because of the increased risk of harmful infection.[243] Backup treatments can have serious side-effects; for example, antibiotics like aminoglycosides (such as amikacin, gentamicin, kanamycin, streptomycin, etc.) used for the treatment of drug-resistant tuberculosis and cystic fibrosis can cause respiratory disorders, deafness and kidney failure.[244][245]
The potential crisis at hand is the result of a marked decrease in industry research and development.[246][247] Poor financial investment in antibiotic research has exacerbated the situation.[248][246] The pharmaceutical industry has little incentive to invest in antibiotics because of the high risk and because the potential financial returns are less likely to cover the cost of development than for other pharmaceuticals.[249] In 2011, Pfizer, one of the last major pharmaceutical companies developing new antibiotics, shut down its primary research effort, citing poor shareholder returns relative to drugs for chronic illnesses.[250] However, small and medium-sized pharmaceutical companies are still active in antibiotic drug research. In particular, apart from classical synthetic chemistry methodologies, researchers have developed a combinatorial synthetic biology platform on single cell level in a high-throughput screening manner to diversify novel lanthipeptides.[251]
In the 5–10 years since 2010, there has been a significant change in the ways new antimicrobial agents are discovered and developed – principally via the formation of public-private funding initiatives. These include CARB-X,[252] which focuses on nonclinical and early phase development of novel antibiotics, vaccines, rapid diagnostics; Novel Gram Negative Antibiotic (GNA-NOW),[253] which is part of the EU's Innovative Medicines Initiative; and Replenishing and Enabling the Pipeline for Anti-infective Resistance Impact Fund (REPAIR).[254] Later stage clinical development is supported by the AMR Action Fund, which in turn is supported by multiple investors with the aim of developing 2–4 new antimicrobial agents by 2030. The delivery of these trials is facilitated by national and international networks supported by the Clinical Research Network of the National Institute for Health and Care Research (NIHR), European Clinical Research Alliance in Infectious Diseases (ECRAID) and the recently formed ADVANCE-ID, which is a clinical research network based in Asia.[255] The Global Antimicrobial Research and Development Partnership (GARDP) is generating new evidence for global AMR threats such as neonatal sepsis, treatment of serious bacterial infections and sexually transmitted infections as well as addressing global access to new and strategically important antibacterial drugs.[256]
The discovery and development of new antimicrobial agents has been facilitated by regulatory advances, which have been principally led by the European Medicines Agency (EMA) and the Food and Drug Administration (FDA). These processes are increasingly aligned although important differences remain and drug developers must prepare separate documents. New development pathways have been developed to help with the approval of new antimicrobial agents that address unmet needs such as the Limited Population Pathway for Antibacterial and Antifungal Drugs (LPAD). These new pathways are required because of difficulties in conducting large definitive phase III clinical trials in a timely way.
Some of the economic impediments to the development of new antimicrobial agents have been addressed by innovative reimbursement schemes that delink payment of antimicrobials from volume-based sales. In the UK, a market entry reward scheme has been pioneered by the National Institute for Clinical Excellence (NICE) whereby an annual subscription fee is paid for use of strategically valuable antimicrobial agents – cefiderocol and ceftazidime-aviabactam are the first agents to be used in this manner and the scheme is potential blueprint for comparable programs in other countries.
The available classes of antifungal drugs are still limited but as of 2021 novel classes of antifungals are being developed and are undergoing various stages of clinical trials to assess performance.[257]
Scientists have started using advanced computational approaches with supercomputers for the development of new antibiotic derivatives to deal with antimicrobial resistance.[247][258][259]
Using antibiotic-free alternatives in bone infection treatment may help decrease the use of antibiotics and thus antimicrobial resistance.[54] The bone regeneration material bioactive glass S53P4 has shown to effectively inhibit the bacterial growth of up to 50 clinically relevant bacteria including MRSA and MRSE.[260][261][262]
During the last decades, copper and silver nanomaterials have demonstrated appealing features for the development of a new family of antimicrobial agents.[263] Nanoparticles (1-100 nm) show unique properties and promise as antimicrobial agents against resistant bacteria. Silver (AgNPs) and gold nanoparticles (AuNPs) are extensively studied, disrupting bacterial cell membranes and interfering with protein synthesis. Zinc oxide (ZnO NPs), copper (CuNPs), and silica (SiNPs) nanoparticles also exhibit antimicrobial properties. However, high synthesis costs, potential toxicity, and instability pose challenges. To overcome these, biological synthesis methods and combination therapies with other antimicrobials are explored. Enhanced biocompatibility and targeting are also under investigation to improve efficacy.[235]
Similar to the situation in malaria therapy, where successful treatments based on ancient recipes have been found,[264] there has already been some success in finding and testing ancient drugs and other treatments that are effective against AMR bacteria.[265]
One of the key tools identified by the WHO and others for the fight against rising antimicrobial resistance is improved surveillance of the spread and movement of AMR genes through different communities and regions. Recent advances in high-throughput DNA sequencing as a result of the Human Genome Project have resulted in the ability to determine the individual microbial genes in a sample.[266] Along with the availability of databases of known antimicrobial resistance genes, such as the Comprehensive Antimicrobial Resistance Database (CARD)[267][268] and ResFinder,[269][270] this allows the identification of all the antimicrobial resistance genes within the sample – the so-called "resistome". In doing so, a profile of these genes within a community or environment can be determined, providing insights into how antimicrobial resistance is spreading through a population and allowing for the identification of resistance that is of concern.[266]
Phage therapy is the therapeutic use of bacteriophages to treat pathogenic bacterial infections.[271] Phage therapy has many potential applications in human medicine as well as dentistry, veterinary science, and agriculture.[272]
Phage therapy relies on the use of naturally occurring bacteriophages to infect and lyse bacteria at the site of infection in a host. Due to current advances in genetics and biotechnology these bacteriophages can possibly be manufactured to treat specific infections.[273] Phages can be bioengineered to target multidrug-resistant bacterial infections, and their use involves the added benefit of preventing the elimination of beneficial bacteria in the human body.[49] Phages destroy bacterial cell walls and membrane through the use of lytic proteins which kill bacteria by making many holes from the inside out.[274] Bacteriophages can even possess the ability to digest the biofilm that many bacteria develop that protect them from antibiotics in order to effectively infect and kill bacteria. Bioengineering can play a role in creating successful bacteriophages.[274]
Understanding the mutual interactions and evolutions of bacterial and phage populations in the environment of a human or animal body is essential for rational phage therapy.[275]
Bacteriophagics are used against antibiotic resistant bacteria in Georgia (George Eliava Institute) and in one institute in Wrocław, Poland.[276][277] Bacteriophage cocktails are common drugs sold over the counter in pharmacies in eastern countries.[278][279] In Belgium, four patients with severe musculoskeletal infections received bacteriophage therapy with concomitant antibiotics. After a single course of phage therapy, no recurrence of infection occurred and no severe side-effects related to the therapy were detected.[280]
{{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link){{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link)
Quotations related to Antimicrobial resistance at Wikiquote
