stringtranslate.com

Рецептор 5-HT2C

Рецептор 5-HT 2C является подтипом рецептора 5-HT2 , который связывает эндогенный нейротрансмиттер серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT). Как и все рецепторы 5-HT2, это рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR), который сопряжен с G q /G 11 и опосредует возбуждающую нейротрансмиссию . HTR2C обозначает человеческий ген , кодирующий рецептор , [4] [5] , который у людей расположен на Х-хромосоме. Поскольку у мужчин есть одна копия гена, а у женщин одна из двух копий гена подавлена, полиморфизмы этого рецептора могут влиять на два пола в разной степени.

Структура

На поверхности клетки рецептор существует в виде гомодимера . [6] Кристаллическая структура известна с 2018 года. [7]

Распределение

Рецепторы 5-HT 2C расположены в основном в сосудистом сплетении [8] , а у крыс они также обнаружены во многих других областях мозга в высоких концентрациях, включая части гиппокампа , переднее обонятельное ядро , черную субстанцию , несколько ядер ствола мозга , миндалевидное тело , субталамическое ядро ​​и латеральную поводковую часть . Рецепторы 5-HT 2C также обнаружены на эпителиальных клетках, выстилающих желудочки [9] .

Функция

Рецептор 5-HT 2C является одним из многих мест связывания серотонина . Активация этого рецептора серотонином подавляет высвобождение дофамина и норадреналина в определенных областях мозга. [10]

Утверждается, что рецепторы 5-HT 2C в значительной степени регулируют настроение, тревожность, пищевое и репродуктивное поведение. [11] Рецепторы 5-HT 2C регулируют высвобождение дофамина в полосатом теле , префронтальной коре , прилежащем ядре , гиппокампе , гипоталамусе и миндалевидном теле , а также в других областях.

Исследования показывают, что у некоторых жертв самоубийства наблюдается аномально высокое количество рецепторов 5-HT 2C в префронтальной коре. [12] Агомелатин , который является антагонистом 5-HT 2C и 5-HT 2B, а также агонистом MT 1 и MT 2 , является эффективным антидепрессантом . [13] [14] Его называют норадреналин-дофаминовым растормаживателем , поскольку антагонизм рецепторов 5-HT 2C агомелатином приводит к повышению активности дофамина и норадреналина в лобной коре. [ необходима цитата ] Наоборот, многие СИОЗС (но не флуоксетин , который является антагонистом 5-HT 2C [15] ) косвенно стимулируют активность 5-HT 2C , повышая уровень серотонина в синапсе, хотя отсроченное повышение настроения, которое обычно типично для СИОЗС, обычно сопровождается снижением регуляции рецепторов 5-HT 2C . [16] Многие атипичные антипсихотики блокируют рецепторы 5-HT 2C , но их клиническое применение ограничено множественными нежелательными действиями на различные нейротрансмиттеры и рецепторы [ необходима цитата ] . Флуоксетин действует как прямой антагонист 5-HT 2C в дополнение к ингибированию обратного захвата серотонина , однако клиническая значимость этого действия различна. [15] Несколько тетрациклических антидепрессантов , включая миртазапин , являются мощными антагонистами 5-HT 2C ; это действие может способствовать их эффективности. [17] [18] [19]

Повышенная активность рецепторов 5-HT 2C может способствовать возникновению симптомов депрессии и тревоги у определенной группы пациентов. Активация 5-HT 2C серотонином ответственна за многие негативные побочные эффекты препаратов СИОЗС и СИОЗСН , таких как сертралин , пароксетин , венлафаксин и другие. Часть первоначальной тревоги, вызванной СИОЗС, обусловлена ​​чрезмерной сигнализацией на 5-HT 2C . В течение 1–2 недель рецептор начинает подавляться , наряду с подавлением 5-HT 2A , 5-HT1 A и других серотониновых рецепторов. Это подавление происходит параллельно с началом клинических преимуществ СИОЗС. Рецепторы 5-HT 2C проявляют конститутивную активность in vivo и могут сохранять способность влиять на нейротрансмиссию при отсутствии занятости лиганда. Таким образом, рецепторам 5-HT 2C не требуется связывание лигандом ( серотонином) для того, чтобы оказывать влияние на нейротрансмиссию. Обратные агонисты могут потребоваться для полного подавления конститутивной активности 5-HT 2C и могут оказаться полезными при лечении состояний, опосредованных 5-HT 2C, при отсутствии типичной активности серотонина. [16] В дополнение к доказательствам роли стимуляции рецепторов 5-HT 2C в симптомах депрессии, также имеются доказательства того, что активация рецепторов 5-HT 2C может оказывать благотворное влияние на определенные аспекты депрессии; одна группа исследователей обнаружила, что прямая стимуляция рецепторов 5-HT 2C агонистом 5-HT 2C снижала когнитивные дефициты у мышей с мутацией потери функции TPH2 . [20]

Рецепторы 5-HT 2C опосредуют высвобождение и увеличение внеклеточного дофамина в ответ на многие препараты, [21] [22] включая кофеин , никотин , амфетамин , морфин , кокаин и другие. Антагонизм 5-HT 2C увеличивает высвобождение дофамина в ответ на подкрепляющие препараты и многие дофаминергические стимулы. Питание, социальное взаимодействие и сексуальная активность — все это высвобождает дофамин под влиянием ингибирования 5-HT 2C . Повышенная экспрессия 5-HT 2C снижает высвобождение дофамина как в присутствии, так и в отсутствие стимулов.

Условия, которые повышают уровень цитокинов в организме человека, могут иметь потенциал для повышения экспрессии гена 5-HT 2C в мозге. Это может, возможно, включать связь между вирусными инфекциями и связанной с ними депрессией. Было показано, что терапия цитокинами повышает экспрессию гена 5-HT 2C , что приводит к повышению активности рецепторов 5-HT 2C в мозге [ требуется цитата ] .

Эндокринология

Серотонин участвует в базальной и стресс-индуцированной регуляции гормонов гипоталамуса и гипофиза, таких как пролактин , адренокортикотропный гормон ( АКТГ ), вазопрессин и окситоцин , в основном посредством действия подтипов рецепторов 5-HT 2A и 5-HT 2C . [23] Таким образом, рецептор 5-HT 2C является значимым модулятором гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси ( оси HPA ). [24] Ось HPA является основным контроллером острых симпатических реакций на стресс, связанных с реакцией «бей или беги» . Длительная активация и нарушения оси HPA способствуют возникновению симптомов депрессии и тревоги, наблюдаемых при многих психопатологических состояниях.

Стимуляция рецепторов 5-HT 2C приводит к увеличению кортиколиберина ( CRH ) и мРНК вазопрессина в паравентрикулярном ядре и проопиомеланокортина в передней доле гипофиза. У крыс стресс ограничения (который может вызывать депрессивные симптомы, если является хроническим) вызывает секрецию пролактина, АКТГ, вазопрессина и окситоцина, которая частично опосредована через рецептор 5-HT 2C . Реакции при таких состояниях, как обезвоживание или кровотечение, вызывают высвобождение окситоцина через серотонинергическую реакцию, которая частично опосредована 5-HT 2C . Кроме того, периферическое высвобождение вазопрессина включает серотонинергическую реакцию, которая частично опосредована 5-HT 2C .

Экспрессия рецептора 5-HT 2C в ЦНС модулируется женскими половыми гормонами эстрадиолом и прогестероном . Сочетание гормонов снижает концентрацию рецепторов в вентральном гиппокампе у крыс и, таким образом, может влиять на настроение. [25]

Генетика

Было выявлено множество человеческих полиморфизмов, влияющих на экспрессию 5-HT 2C . Предполагается наличие значительных корреляций, особенно в отношении психиатрических расстройств, таких как депрессия, ОКР и состояния, связанные с тревогой. Полиморфизмы также коррелируют с восприимчивостью к ряду состояний, включая расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ , и ожирение . Есть указания на то, что альтернативный сплайсинг рецептора 5-HT 2C регулируется snoRNA , называемой SNORD115 , делеция которой связана с синдромом Прадера-Вилли . [26] [27] Поскольку человеческий ген расположен в Х-хромосоме, у мужчин есть только одна копия гена, тогда как у женщин — две, что означает, что мутации в гене влияют на фенотип мужчин, даже если аллель по своей природе рецессивен. Поскольку у женщин есть две копии гена, но в каждой клетке экспрессируется только один аллель, они представляют собой мозаику полиморфизмов, что означает, что один генетический вариант может быть распространен в одной ткани, а другой вариант будет распространен в другой ткани (как и в случае со всеми другими генетическими вариациями, сцепленными с Х-хромосомой).

Лиганды

Агонисты

Частичные агонисты

Антагонисты

Обратные агонисты

Аллостерические модуляторы

Экзогенные ПАМ [34] связываются с вестибулярным рецептором

Взаимодействия

Было показано, что рецептор 5-HT 2C взаимодействует с MPDZ . [37] [38]

Редактирование РНК

Пре-мРНК 5HT2CR может быть объектом редактирования РНК . [39] Это единственный рецептор серотонина, а также единственный член большого семейства 7 трансмембранных рецепторов (7TMRs), о котором известно, что он редактируется. Различные уровни редактирования приводят к различным эффектам на функцию рецептора.

Тип

Тип редактирования РНК, который происходит в пре-мРНК 5HT2CR, — это редактирование аденозина в инозин (A в I).

Редактирование РНК от A до I катализируется семейством аденозиндезаминаз, действующих на РНК (ADAR), которые специфически распознают аденозины в двухцепочечных областях пре-мРНК и дезаминируют их до инозина . Инозины распознаются как гуанозин трансляционным аппаратом клеток. Существует три члена семейства ADAR: ADAR 1–3, причем ADAR1 и ADAR2 являются единственными ферментативно активными членами. Считается, что ADAR3 играет регуляторную роль в мозге. ADAR1 и ADAR2 широко экспрессируются в тканях, в то время как ADAR3 ограничен мозгом. Двухцепочечные области РНК образуются путем спаривания оснований между остатками в близкой к области сайта редактирования области с остатками, как правило, в соседнем интроне, но могут быть экзонной последовательностью. Область, которая спаривается с областью редактирования, известна как Редактирующая Комплементарная Последовательность (ECS).

ADAR связываются и взаимодействуют напрямую с субстратом dsRNA через свои домены связывания двухцепочечной РНК. Если сайт редактирования находится в кодирующей последовательности, это может привести к изменению кодона. Это может привести к трансляции изоформы белка из-за изменения его первичной структуры белка. Таким образом, редактирование также может изменить функцию белка. Редактирование A в I происходит в некодирующих последовательностях РНК, таких как интроны , нетранслируемые области (UTR), LINE , SINE (особенно повторы Alu). Считается, что функция редактирования A в I в этих областях включает в себя создание сайтов сплайсинга и удержание РНК в ядре среди прочего.

Расположение

Редактирование происходит в 5 различных близко расположенных сайтах в экзоне 5, что соответствует второй внутриклеточной петле конечного белка. Сайты известны как A, B, C′ (ранее назывались E), C и D, и, как предполагается, находятся в аминокислотных позициях 156, 158 и 160. Несколько изменений кодонов могут произойти из-за редактирования A-в-I в этих сайтах. Могут возникнуть тридцать два различных варианта мРНК, приводящих к 24 различным изоформам белка.

  1. Изолейцин на валин (I/V) в аминокислотной позиции 157,161.
  2. Изолейцин на метионин (I/M) в аминокислотной позиции 157
  3. Аспартат в серин (N/S) в 159
  4. Аспартат в аспарагин (N/D) на 159
  5. Аспарагин к глицину (N/G) в соотношении 159.

Эти изменения кодонов, которые могут возникнуть из-за редактирования A в I в этих сайтах, могут привести к максимум 32 различным вариантам мРНК, ведущим к 24 различным изоформам белка. Количество изоформ белка меньше 32, поскольку некоторые аминокислоты кодируются более чем одним кодоном. [40] Другой сайт редактирования, сайт F, также был расположен в экзонной комплементарной последовательности (ECS) интрона 5. [41] ECS, необходимый для формирования двухцепочечной структуры РНК, находится внутри интрона 5. [39]

Сохранение

Редактирование РНК этого рецептора происходит в 4 местах у крысы. [39] Редактирование также происходит у мыши. [42] Первоначальная демонстрация редактирования РНК у крысы. [39] Преобладающей изоформой в мозге крысы является VNV, которая отличается от наиболее распространенного типа, обнаруженного у людей. [39] [43] Известно, что комплементарная последовательность редактирования сохраняется у млекопитающих.

Регулирование

Рецептор 5-HT 2c является единственным рецептором серотонина, который редактируется, несмотря на близкое сходство его последовательностей с другими членами семейства. [43] 5HT2CR отличается тем, что имеет несовершенный инвертированный повтор в конце экзона 5 и начале интрона 5, что позволяет формировать дуплекс РНК, производящий дцРНК, необходимую ADAR для редактирования. Было показано, что нарушение этого инвертированного повтора прекращает все редактирование. [39] Различные изоформы мРНК 5HT2CR по-разному экспрессируются в мозге, однако не все из 24 были обнаружены, возможно, из-за специфической для ткани экспрессии или низкочастотного редактирования определенного типа. Те изоформы, которые не экспрессируются вообще или экспрессируются с очень низкой частотой, связаны тем, что редактируются только на сайте C' и/или сайте B, но не на сайте A. Некоторые примеры различий в частоте редактирования и сайте редактирования в разных частях человеческого мозга 5HT2CR включают низкую частоту редактирования в мозжечке и почти все редактирование происходит на сайте D, в то время как в гиппокампе частота редактирования выше, а сайт A является основным сайтом редактирования. Сайт C' редактируется только в таламусе. Наиболее распространенной изоформой в человеческом мозге является изоформа VSV. [40] [43] [44]

Для определения того, какой фермент ADAR участвует в редактировании, использовались нокаутированные мыши и другие исследования. Было показано, что редактирование на сайтах A и B происходит из-за редактирования ADAR1. [45] [46] [47] Кроме того, поскольку экспрессия ADAR1 увеличивается в ответ на присутствие интерферона α, было также отмечено, что редактирование на сайтах A и B также увеличивается из-за этого. [45] Сайты C' и D требуют ADAR2, а редактирование уменьшается при наличии ADAR1, при этом редактирование сайта C' наблюдается только у мышей с двойным нокаутом ADAR1. [48] Было показано, что сайт C в основном редактируется ADAR2, но при наличии повышенной экспрессии ADAR1 наблюдалось увеличение редактирования этого сайта, и присутствие ферментов также может приводить к ограниченному редактированию у мышей с нокаутом ADAR 2. [45] [48] Это показывает, что должно быть некоторое взаимодействие между двумя редактирующими ферментами A в I. Подобные взаимодействия и тканеспецифическая экспрессия взаимодействия ADAR могут также объяснять разнообразие паттернов редактирования в различных областях мозга.

Последствия

Во-вторых, шаблон редактирования контролирует количество мРНК 5-HT2CR, которое приводит к экспрессии полноразмерного белка посредством модуляции выбора альтернативного сайта сплайсинга 76,77. Среди трех альтернативных донорных сайтов сплайсинга (GU1–GU3; рис. 4C) GU2 является единственным сайтом, который формирует зрелую мРНК для получения функционального полноразмерного белка 5-HT2CR. Неотредактированные пре-мРНК, как правило, сплайсируются на сайте GU1, что приводит к усеченному нефункциональному белку при трансляции 76,77. Однако большинство пре-мРНК, отредактированных более чем в одной позиции, сплайсируются на GU2 77. Таким образом, когда редактирование неэффективно, повышенный сплайсинг на GU1 может действовать как механизм контроля для снижения биосинтеза 5-HT2CR-INI и, таким образом, ограничения ответа серотонина. В-третьих, редактирование РНК контролирует конечный физиологический выход конститутивно активных рецепторов, влияя на экспрессию 5-HT2CR на поверхности клеток. 5-HT2CR-VGV, который демонстрирует самый низкий уровень конститутивной активности, полностью экспрессируется на поверхности клеток в базальных условиях и быстро интернализуется в присутствии агониста 78; кроме того, in vitro LSD показывает незначительную активность с этой изоформой. [49] Напротив, 5-HT2CR-INI конститутивно интернализуется и накапливается в эндосомах 78.

Структура

Как уже упоминалось, редактирование приводит к нескольким изменениям кодонов. Сайты редактирования находятся во втором внутриклеточном домене белка, который также является доменом связывания рецепторов G-белка. Поэтому редактирование этих сайтов может повлиять на сродство рецептора к связыванию G-белка. [39]

Функция

Редактирование приводит к снижению сродства к определенным белкам G, что в свою очередь влияет на внутреннюю сигнализацию через вторичные мессенджеры (система сигнализации фосфолипазы C). Полностью отредактированная изоформа, VGV, значительно снижает активность 5-HT, сопряжение G-белка и связывание агониста по сравнению с неотредактированной изоформой белка, INI. 72–76. Большинство доказательств влияния редактирования на функцию получены из последующих измерений активности рецептора, связывания радиолиганда и функциональных исследований. Ингибирующие эффекты связаны со степенью редактирования. Эти изоформы с более высоким уровнем редактирования требуют более высоких уровней серотонина для активации пути фосфолипазы c. Неотредактированная форма INI имеет большую тенденцию к изомеризации в активную форму, которая может легче взаимодействовать с белками G. Это указывает на то, что редактирование РНК здесь может быть механизмом регулирования возбудимости нейронов путем стабилизации сигнализации рецептора. [39] [43]

Редактирование также, как полагают, функционирует в экспрессии клеточной поверхности подтипа рецептора. Полностью отредактированный VGV, который имеет самый низкий уровень конститутивной активности, полностью экспрессируется на поверхности клетки, в то время как неотредактированный INI интернализуется и накапливается в эндосоме. [50]

Также считается, что редактирование влияет на сплайсинг. Существуют три различные сплайсированные изоформы рецептора. Редактирование регулирует количество мРНК 5HT2CR, что приводит к трансляции полноразмерного белка, выбору альтернативных сайтов сплайсинга. t76,77. Эти сайты сплайсинга называются Gu1, Gu2, GU3. Только сплайсинг сайта GU2 приводит к трансляции полноразмерного рецептора, в то время как редактирование в GU1, как известно, приводит к трансляции укороченного белка. Считается, что это регуляторный механизм для уменьшения количества неотредактированной изоформы INI, чтобы ограничить реакцию серотонина, когда редактирование неэффективно. Большинство пре-мРНК, которые редактируются, сплайсируются в сайте GU2. [41] [44]

Нарушение регуляции

Рецепторы семейства серотонина часто связаны с патологией нескольких психических состояний человека, таких как шизофрения, тревожность, биполярное расстройство и тяжелая депрессия. [51] Было проведено несколько экспериментальных исследований эффектов альтернативных моделей редактирования 5HT2CR и этих состояний с большой вариабельностью результатов, особенно тех, которые связаны с шизофренией. [52] Некоторые исследования отметили, что наблюдается увеличение редактирования РНК в сайте A у жертв самоубийства с депрессией. [12] [52] Было отмечено, что редактирование сайта E увеличивается у людей с тяжелой депрессией. [53] В моделях на крысах это увеличение также наблюдается и может быть отменено с помощью флуоксетина, с некоторыми предположениями, что редактирование сайта E может быть связано с тяжелой депрессией. [54] [55]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000041380 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ген Энтреза: HTR2C 5-гидрокситриптаминовый (серотониновый) рецептор 2C».
  5. ↑ Стам, Нью-Джерси, Вандерхейден П., ван Алебик С., Кломп Дж., де Бур Т., ван Делфт AM, Олив В. (ноябрь 1994 г.). «Геномная организация и функциональная экспрессия гена, кодирующего рецептор серотонина 5-HT2C человека». Европейский журнал фармакологии . 269 ​​(3): 339–348. дои : 10.1016/0922-4106(94)90042-6. ПМИД  7895773.
  6. ^ Herrick-Davis K, Grinde E, Lindsley T, Cowan A, Mazurkiewicz JE (июль 2012 г.). «Размер олигомера рецептора серотонина 5-гидрокситриптамина 2C (5-HT2C), выявленный с помощью флуоресцентной корреляционной спектроскопии с анализом гистограммы подсчета фотонов: доказательства существования гомодимеров без мономеров или тетрамеров». Журнал биологической химии . 287 (28): 23604–23614. doi : 10.1074/jbc.M112.350249 . PMC 3390635. PMID  22593582 . 
  7. ^ Пэн Ю., МакКорви Дж.Д., Харпсё К., Лансу К., Юань С., Попов П. и др. (февраль 2018 г.). «Структуры рецепторов 5-HT2C раскрывают структурную основу полифармакологии GPCR». Клетка . 172 (4): 719–730.e14. doi :10.1016/j.cell.2018.01.001. ПМК 6309861 . ПМИД  29398112. 
  8. ^ Абрамовски Д., Риго М., Дюк Д., Хойер Д., Штауфенбиль М. (декабрь 1995 г.). «Локализация белка рецептора 5-гидрокситриптамина2С в мозге человека и крысы с использованием специфических антисывороток». Нейрофармакология . 34 (12): 1635–1645. doi :10.1016/0028-3908(95)00138-7. PMID  8788961. S2CID  45542707.
  9. ^ Хоффман Б.Дж., Мезей Э. (апрель 1989 г.). «Распределение мРНК рецептора серотонина 5-HT1C в мозге взрослой крысы». FEBS Letters . 247 (2): 453–462. doi : 10.1016/0014-5793(89)81390-0 . PMID  2714444. S2CID  23825490.
  10. ^ Алекс КД, Яванян ГДж, Макфарлейн ХГ, Плуто КП, Пехек ЕА (март 2005 г.). «Модуляция высвобождения дофамина рецепторами 5-HT2C полосатого тела». Synapse . 55 (4): 242–251. doi :10.1002/syn.20109. PMID  15668911. S2CID  11405860.
  11. ^ Heisler LK, Zhou L, Bajwa P, Hsu J, Tecott LH (июль 2007 г.). «Рецепторы серотонина 5-HT(2C) регулируют тревожное поведение». Genes, Brain and Behavior . 6 (5): 491–496. doi : 10.1111/j.1601-183X.2007.00316.x . PMID  17451451.
  12. ^ ab Niswender CM, Herrick-Davis K, Dilley GE, Meltzer HY, Overholser JC, Stockmeier CA и др. (май 2001 г.). «Редактирование РНК рецептора серотонина 5-HT2C человека. изменения при самоубийстве и последствия для серотонинергической фармакотерапии». Neuropsychopharmacology . 24 (5): 478–491. doi : 10.1016/S0893-133X(00)00223-2 . ​​PMID  11282248.
  13. ^ Guaiana G, Gupta S, Chiodo D, Davies SJ, Haederle K, Koesters M (декабрь 2013 г.). «Агомелатин против других антидепрессивных средств при тяжелой депрессии». База данных систематических обзоров Cochrane (12): CD008851. doi :10.1002 / 14651858.CD008851.pub2. PMC 11289707. PMID  24343836. 
  14. ^ Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y и др. (апрель 2018 г.). «Сравнительная эффективность и приемлемость 21 антидепрессанта для острого лечения взрослых с большим депрессивным расстройством: систематический обзор и сетевой метаанализ». Lancet . 391 (10128): 1357–1366. doi :10.1016/S0140-6736(17)32802-7. PMC 5889788 . PMID  29477251. 
  15. ^ ab Ni YG, Miledi R (март 1997). "Блокировка серотониновых рецепторов 5HT2C флуоксетином (Прозаком)". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (5): 2036–2040. Bibcode : 1997PNAS...94.2036N. doi : 10.1073/pnas.94.5.2036 . PMC 20038. PMID  9050900. 
  16. ^ ab Berg KA, Harvey JA, Spampinato U, Clarke WP (декабрь 2005 г.). «Физиологическая значимость конститутивной активности рецепторов 5-HT2A и 5-HT2C». Trends in Pharmacological Sciences . 26 (12): 625–630. doi :10.1016/j.tips.2005.10.008. PMID  16269190.
  17. ^ Roth BL , Driscol J. "PDSP Ki Database". Программа скрининга психоактивных препаратов (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США . Получено 14 августа 2017 г.
  18. ^ Анттила СА, Лейнонен ЕВ (2001). «Обзор фармакологического и клинического профиля миртазапина». CNS Drug Reviews . 7 (3): 249–264. doi :10.1111/j.1527-3458.2001.tb00198.x. PMC 6494141. PMID  11607047 . 
  19. ^ Frazer A (апрель 1997). «Фармакология антидепрессантов». Журнал клинической психофармакологии . 17 (Приложение 1): 2S–18S. doi :10.1097/00004714-199704001-00002. PMID  9090573.
  20. ^ Del'Guidice T, Lemay F, Lemasson M, Levasseur-Moreau J, Manta S, Etievant A и др. (апрель 2014 г.). «Стимуляция рецепторов 5-HT2C улучшает когнитивные дефициты, вызванные мутацией потери функции триптофангидроксилазы 2 человека». Neuropsychopharmacology . 39 (5): 1125–1134. doi :10.1038/npp.2013.313. PMC 3957106 . PMID  24196946. 
  21. ^ Эспозито Э. (февраль 2006 г.). «Взаимодействие серотонина и дофамина как фокус новых антидепрессантов». Current Drug Targets . 7 (2): 177–185. doi :10.2174/138945006775515455. PMID  16475959.
  22. ^ Bubar MJ, Cunningham KA (2006). «Рецепторы серотонина 5-HT2A и 5-HT2C как потенциальные цели для модуляции использования психостимуляторов и зависимости». Current Topics in Medicinal Chemistry . 6 (18): 1971–1985. doi :10.2174/156802606778522131. PMID  17017968.
  23. ^ Jørgensen HS (ноябрь 2007 г.). «Исследования нейроэндокринной роли серотонина». Датский медицинский вестник . 54 (4): 266–288. PMID  18208678.
  24. ^ Heisler LK, Pronchuk N, Nonogaki K, Zhou L, Raber J, Tung L, et al. (Июнь 2007). «Серотонин активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось посредством стимуляции рецептора серотонина 2C». The Journal of Neuroscience . 27 (26): 6956–6964. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2584-06.2007 . PMC 6672238 . PMID  17596444. 
  25. ^ Birzniece V, Johansson IM, Wang MD, Bäckström T, Olsson T (февраль 2002 г.). «Влияние гормонов яичников на экспрессию мРНК рецепторов 5-гидрокситриптамина (2A) и 5-гидрокситриптамина (2C) в вентральном гиппокампе и фронтальной коре самок крыс». Neuroscience Letters . 319 (3): 157–161. doi :10.1016/S0304-3940(01)02570-8. PMID  11834317. S2CID  6902168.
  26. ^ Кишор С., Стамм С. (январь 2006 г.). «МЯРНК HBII-52 регулирует альтернативный сплайсинг рецептора серотонина 2C». Science . 311 (5758): 230–232. Bibcode :2006Sci...311..230K. doi : 10.1126/science.1118265 . PMID  16357227. S2CID  44527461.
  27. ^ Sahoo T, del Gaudio D, German JR, Shinawi M, Peters SU, Person RE и др. (июнь 2008 г.). «Фенотип Прадера-Вилли, вызванный отцовским дефицитом кластера ядрышковой РНК HBII-85 C/D». Nature Genetics . 40 (6): 719–721. doi :10.1038/ng.158. PMC 2705197 . PMID  18500341. 
  28. ^ Rodriguez MM, Overshiner C, Leander JD, Li X, Morrow D, Conway RG и др. (2017). «Поведенческие эффекты нового агониста рецепторов серотонина 2C бензофуранил-пиперазина предполагают потенциальное терапевтическое применение при лечении обсессивно-компульсивного расстройства». Frontiers in Psychiatry . 8 : 89. doi : 10.3389/fpsyt.2017.00089 . PMC 5438973 . PMID  28588509. 
  29. ^ Storer RI, Brennan PE, Brown AD, Bungay PJ, Conlon KM, Corbett MS и др. (июнь 2014 г.). «Многопараметрическая оптимизация в исследовании лекарственных средств для ЦНС: разработка пиримидо[4,5-d]азепинов в качестве мощных агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина 2C (5-HT₂C) с исключительной функциональной селективностью по отношению к рецепторам 5-HT₂A и 5-HT₂B». Журнал медицинской химии . 57 (12): 5258–5269. doi :10.1021/jm5003292. PMID  24878222.
  30. ^ McCorvy JD, Harland AA, Maglathlin R, Nichols DE (ноябрь 2011 г.). «Антагонист рецептора 5-HT(2C) усиливает обусловленное предпочтение места, вызванное низкой дозой амфетамина». Neuroscience Letters . 505 (1): 10–13. doi :10.1016/j.neulet.2011.07.036. PMC 3213641 . PMID  21827831. 
  31. ^ Stahl SM, Sommer B, Allers KA (январь 2011). «Многофункциональная фармакология флибансерина: возможный механизм терапевтического действия при гипоактивном расстройстве сексуального желания». Журнал сексуальной медицины . 8 (1): 15–27. doi :10.1111/j.1743-6109.2010.02032.x. PMID  20840530.
  32. ^ Roth BL , Driscol J. "PDSP K i Database". Программа скрининга психоактивных препаратов (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Получено 14 августа 2017 г.
  33. ^ Dekeyne A, Brocco M, Loiseau F, Gobert A, Rivet JM, Di Cara B и др. (март 2012 г.). «S32212, новый обратный агонист рецептора серотонина типа 2C/антагонист α2-адренорецепторов и потенциальный антидепрессант: II. Поведенческая, нейрохимическая и электрофизиологическая характеристика». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 340 (3): 765–780. doi :10.1124/jpet.111.187534. PMID  22178753. S2CID  11363664.
  34. ^ De Deurwaerdère P, Chagraoui A, Cunningham KA (2020). «Редакционная статья: Современный взгляд на функцию рецептора 5-HT2C и его фармакологическое нацеливание». Frontiers in Pharmacology . 11 : 606414. doi : 10.3389/fphar.2020.606414 . PMC 7724505. PMID  33324228 . 
  35. ^ Wild CT, Miszkiel JM, Wold EA, Soto CA, Ding C, Hartley RM и др. (январь 2019 г.). «Разработка, синтез и характеристика 4-ундецилпиперидин-2-карбоксамидов как положительных аллостерических модуляторов рецептора серотонина (5-HT) 5-HT2C». Журнал медицинской химии . 62 (1): 288–305. doi :10.1021/acs.jmedchem.8b00401. PMC 6533912 . PMID  29620897. 
  36. ^ Wold EA, Garcia EJ, Wild CT, Miszkiel JM, Soto CA, Chen J, et al. (Июль 2020 г.). «Открытие аналогов 4-фенилпиперидин-2-карбоксамида как аллостерических модуляторов рецептора серотонина 5-HT2C с улучшенными лекарственными свойствами». Журнал медицинской химии . 63 (14): 7529–7544. doi :10.1021/acs.jmedchem.9b01953. PMC 8434884. PMID  32567857 . 
  37. ^ Becamel C, Figge A, Poliak S, Dumuis A, Peles E, Bockaert J, et al. (Апрель 2001 г.). «Взаимодействие рецепторов серотонина 5-гидрокситриптамина типа 2C с PDZ10 белка с несколькими доменами PDZ MUPP1». Журнал биологической химии . 276 (16): 12974–12982. doi : 10.1074/jbc.M008089200 . PMID  11150294.
  38. ^ Ullmer C, Schmuck K, Figge A, Lübbert H (март 1998). «Клонирование и характеристика MUPP1, нового белка домена PDZ». FEBS Letters . 424 (1–2): 63–68. doi : 10.1016/S0014-5793(98)00141-0 . PMID  9537516.
  39. ^ abcdefgh Burns CM, Chu H, Rueter SM, Hutchinson LK, Canton H, Sanders-Bush E, Emeson RB (май 1997). "Регуляция связи G-белка рецептора серотонина-2C с помощью редактирования РНК". Nature . 387 (6630): 303–308. Bibcode :1997Natur.387..303B. doi :10.1038/387303a0. PMID  9153397. S2CID  4247011.
  40. ^ ab Fitzgerald LW, Iyer G, Conklin DS, Krause CM, Marshall A, Patterson JP и др. (август 1999 г.). «Редактирование информационной РНК человеческого рецептора серотонина 5-HT2C». Neuropsychopharmacology . 21 (2 Suppl): 82S–90S. doi : 10.1016/S0893-133X(99)00004-4 . PMID  10432493.
  41. ^ ab Flomen R, Knight J, Sham P, Kerwin R, Makoff A (2004). «Доказательства того, что редактирование РНК модулирует выбор сайта сплайсинга в гене рецептора 5-HT2C». Nucleic Acids Research . 32 (7): 2113–2122. doi :10.1093/nar/gkh536. PMC 407821. PMID  15087490 . 
  42. ^ Hackler EA, Airey DC, Shannon CC, Sodhi MS, Sanders-Bush E (май 2006 г.). «Редактирование РНК рецептора 5-HT(2C) в миндалевидном теле мышей C57BL/6J, DBA/2J и BALB/cJ». Neuroscience Research . 55 (1): 96–104. doi :10.1016/j.neures.2006.02.005. PMID  16580757. S2CID  3799598.
  43. ^ abcd Niswender CM, Copeland SC, Herrick-Davis K, Emeson RB, Sanders-Bush E (апрель 1999 г.). «Редактирование РНК человеческого рецептора серотонина 5-гидрокситриптамина 2C подавляет конститутивную активность». Журнал биологической химии . 274 (14): 9472–9478. doi : 10.1074/jbc.274.14.9472 . PMID  10092629.
  44. ^ ab Wang Q, O'Brien PJ, Chen CX, Cho DS, Murray JM, Nishikura K (март 2000 г.). «Измененные функции сопряжения G-белка изоформ редактирования РНК и варианта сплайсинга серотониновых рецепторов 2C». Журнал нейрохимии . 74 (3): 1290–1300. doi : 10.1046/j.1471-4159.2000.741290.x . PMID  10693963.
  45. ^ abc Yang W, Wang Q, Kanes SJ, Murray JM, Nishikura K (апрель 2004 г.). «Измененное редактирование РНК рецептора серотонина 5-HT2C, вызванное интерфероном: последствия для депрессии, связанной с терапией цитокинами». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 124 (1): 70–78. doi :10.1016/j.molbrainres.2004.02.010. PMID  15093687.
  46. ^ Sukma M, Tohda M, Watanabe H, Matsumoto K (август 2005 г.). «Различия в экспрессии мРНК ферментов редактирования РНК в дифференцированных и недифференцированных клетках NG108-15». Журнал фармакологических наук . 98 (4): 467–470. doi : 10.1254/jphs.SC0050074 . PMID  16082172.
  47. ^ Тохда М., Сукма М., Ватанабе Х. (октябрь 2004 г.). «Редактирование РНК и короткий вариант мРНК рецептора серотонина 2C в нейронально дифференцированных клетках NG108-15». Журнал фармакологических наук . 96 (2): 164–169. doi : 10.1254/jphs.FP0040227 . PMID  15492466.
  48. ^ ab Hartner JC, Schmittwolf C, Kispert A, Müller AM, Higuchi M, Seeburg PH (февраль 2004 г.). «Дезинтеграция печени у эмбриона мыши, вызванная дефицитом фермента редактирования РНК ADAR1». Журнал биологической химии . 279 (6): 4894–4902. doi : 10.1074/jbc.M311347200 . PMID  14615479.
  49. ^ Backstrom JR, Chang MS, Chu H, Niswender CM, Sanders-Bush E (август 1999). «Агонист-направленная передача сигналов серотониновых 5-HT2C рецепторов: различия между серотонином и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД)». Neuropsychopharmacology . 21 (2 Suppl): 77S–81S. doi : 10.1016/S0893-133X(99)00005-6 . PMID  10432492. S2CID  25007217.
  50. ^ Marion S, Weiner DM, Caron MG (январь 2004 г.). «Редактирование РНК вызывает изменение в десенсибилизации и трафике изоформ 5-гидрокситриптаминового 2c рецептора». Журнал биологической химии . 279 (4): 2945–2954. doi : 10.1074/jbc.M308742200 . PMID  14602721.
  51. ^ Baxter G, Kennett G, Blaney F, Blackburn T (март 1995). «Подтипы рецепторов 5-HT2: воссоединение семьи?». Trends in Pharmacological Sciences . 16 (3): 105–110. doi :10.1016/S0165-6147(00)88991-9. PMID  7792930.
  52. ^ ab Iwamoto K, Kato T (август 2003 г.). «РНК-редактирование рецептора серотонина 2C в мозге человека после смерти при серьезных психических расстройствах». Neuroscience Letters . 346 (3): 169–172. doi :10.1016/S0304-3940(03)00608-6. PMID  12853111. S2CID  24977282.
  53. ^ Гуревич И, Тамир Х, Аранго В, Дворк А. Дж., Манн Дж. Дж., Шмаусс К (апрель 2002 г.). «Измененное редактирование пре-мРНК рецептора серотонина 2С в префронтальной коре у жертв самоубийства в депрессии». Neuron . 34 (3): 349–356. doi : 10.1016/S0896-6273(02)00660-8 . PMID  11988167.
  54. ^ Ивамото К., Накатани Н., Бундо М., Ёсикава Т., Като Т. (сентябрь 2005 г.). «Измененное редактирование РНК рецептора серотонина 2C на крысиной модели депрессии». Неврологические исследования . 53 (1): 69–76. doi :10.1016/j.neures.2005.06.001. PMID  16005997. S2CID  25363004.
  55. ^ Гуревич И, Энгландер МТ, Адлерсберг М, Сигал НБ, Шмаусс К (декабрь 2002 г.). «Модуляция редактирования рецептора серотонина 2С с помощью устойчивых изменений в серотонинергической нейротрансмиссии». Журнал нейронауки . 22 (24): 10529–10532. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-24-10529.2002 . PMC 6758441. PMID  12486144 . 

Внешние ссылки

Дальнейшее чтение

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .