stringtranslate.com

Каннабиноидный рецептор 2

Каннабиноидный рецептор 2 (CB2) — это рецептор, связанный с G-белком, из семейства каннабиноидных рецепторов , который у людей кодируется геном CNR2 . [5] [6] Он тесно связан с каннабиноидным рецептором 1 (CB1), который в значительной степени отвечает за эффективность эндоканнабиноид-опосредованного пресинаптического торможения, психоактивные свойства тетрагидроканнабинола (ТГК), активного агента в каннабисе , и других фитоканнабиноидах (растительных каннабиноидах). [5] [7] Основным эндогенным лигандом для рецептора CB2 является 2-арахидоноилглицерин (2-AG). [6]

CB2 был клонирован в 1993 году исследовательской группой из Кембриджа, искавшей второй каннабиноидный рецептор, который мог бы объяснить фармакологические свойства тетрагидроканнабинола . [5] Рецептор был идентифицирован среди кДНК на основе его сходства в аминокислотной последовательности с рецептором каннабиноидного рецептора 1 (CB1), открытым в 1990 году. [8] Открытие этого рецептора помогло дать молекулярное объяснение установленным эффектам каннабиноидов на иммунную систему.

Структура

Рецептор CB2 кодируется геном CNR2 . [5] [9] Человеческий рецептор CB2 состоит примерно из 360 аминокислот , что делает его несколько короче рецептора CB1, состоящего из 473 аминокислот. [9]

Как это обычно наблюдается в рецепторах, сопряженных с G-белком, рецептор CB2 имеет семь трансмембранных доменов, [10] гликозилированный N-конец и внутриклеточный C-конец . [9] C-конец рецепторов CB2, по-видимому, играет решающую роль в регуляции лиганд-индуцированной десенсибилизации рецептора и снижения регуляции после повторного применения агониста, [9] возможно, заставляя рецептор становиться менее чувствительным к определенным лигандам.

Рецепторы CB1 и CB2 человека обладают приблизительно 44% сходства аминокислот. [5] Однако, если рассматривать только трансмембранные области рецепторов, сходство аминокислот между двумя подтипами рецепторов составляет приблизительно 68%. [9] Аминокислотная последовательность рецептора CB2 менее консервативна у людей и грызунов по сравнению с аминокислотной последовательностью рецептора CB1. [11] На основе компьютерного моделирования, взаимодействия лигандов с остатками рецептора CB2 S3.31 и F5.46, по-видимому, определяют различия между селективностью рецепторов CB 1 и CB 2. [12] В рецепторах CB 2 липофильные группы взаимодействуют с остатком F5.46, что позволяет им образовывать водородную связь с остатком S3.31. [12] Эти взаимодействия вызывают конформационное изменение в структуре рецептора, что запускает активацию различных внутриклеточных сигнальных путей. Необходимы дальнейшие исследования для определения точных молекулярных механизмов активации сигнальных путей. [12]

Механизм

Подобно рецепторам CB1, рецепторы CB2 ингибируют активность аденилатциклазы через свои субъединицы Gi/Go α . [13] [14] CB2 также может связываться со стимулирующими субъединицами Gα s , что приводит к увеличению внутриклеточного цАМФ, как было показано для лейкоцитов человека. [15] Известно также, что через свои субъединицы G βγ рецепторы CB2 связаны с путем MAPK-ERK , [13] [14] [16] сложным и высококонсервативным путем передачи сигнала , который регулирует ряд клеточных процессов в зрелых и развивающихся тканях. [17] Активация пути MAPK-ERK агонистами рецепторов CB2 , действующими через субъединицу G βγ, в конечном итоге приводит к изменениям в миграции клеток . [18]

Пять известных каннабиноидов вырабатываются эндогенно: арахидоноилэтаноламин (анандамид), 2-арахидоноилглицерин (2-AG), 2-арахидонилглицериловый эфир (эфир ноладина), виродхамин , [13] а также N-арахидоноилдофамин (NADA). [19] Многие из этих лигандов, по-видимому, проявляют свойства функциональной селективности в отношении рецептора CB2: 2-AG активирует путь MAPK-ERK, тогда как ноладин ингибирует аденилатциклазу. [13]

Выражение

Спор

Первоначально считалось, что рецептор CB2 экспрессируется только в периферической ткани, в то время как рецептор CB1 является эндогенным рецептором нейронов. Недавние работы с иммуногистохимическим окрашиванием показали экспрессию внутри нейронов. Впоследствии было показано, что мыши с нокаутом CB2 давали такое же иммуногистохимическое окрашивание , что указывало на присутствие рецептора CB2 там, где его не было. Это породило долгую историю дебатов о том, экспрессируется ли рецептор CB2 в ЦНС. В 2014 году была описана новая модель мыши, которая экспрессирует флуоресцентный белок всякий раз, когда CB2 экспрессируется внутри клетки. Это может решить вопросы об экспрессии рецепторов CB2 в различных тканях. [20]

Иммунная система

Первоначальное исследование паттернов экспрессии рецептора CB2 было сосредоточено на наличии рецепторов CB2 в периферических тканях иммунной системы [ 10] и обнаружило мРНК рецептора CB2 в селезенке , миндаликах и вилочковой железе [10] . Экспрессия CB2 в мононуклеарных клетках периферической крови человека на уровне белка была подтверждена связыванием радиолиганда всей клетки [15] . Анализ методом нозерн-блоттинга дополнительно указывает на экспрессию гена CNR2 в иммунных тканях [10] , где они в первую очередь отвечают за опосредование высвобождения цитокинов [21] . Эти рецепторы были локализованы на иммунных клетках, таких как моноциты , макрофаги , В-клетки и Т-клетки [6] [10] .

Мозг

Дальнейшее исследование паттернов экспрессии рецепторов CB2 показало, что транскрипты генов рецепторов CB2 также экспрессируются в мозге , хотя и не так плотно, как рецептор CB1 , и расположены на разных клетках. [22] В отличие от рецептора CB1, в мозге рецепторы CB2 в основном обнаруживаются в микроглии . [21] [23] Рецептор CB2 экспрессируется в некоторых нейронах центральной нервной системы (например, стволе мозга ), но экспрессия очень низкая. [24] [25] CB2 экспрессируются на некоторых типах клеток сетчатки крыс. [26] Функциональные рецепторы CB2 экспрессируются в нейронах вентральной области покрышки и гиппокампа, что свидетельствует о широко распространенной экспрессии и функциональной значимости в ЦНС и, в частности, в передаче нейрональных сигналов. [27] [28]

Желудочно-кишечная система

Рецепторы CB2 также встречаются в желудочно-кишечной системе, где они модулируют воспалительную реакцию кишечника. [29] [30] Таким образом, рецептор CB2 является потенциальной терапевтической мишенью для воспалительных заболеваний кишечника , таких как болезнь Крона и язвенный колит . [30] [31] Роль эндоканнабиноидов как таковых заключается в ингибировании ненужного иммунного воздействия на естественную флору кишечника. Дисфункция этой системы, возможно, из-за избыточной активности FAAH, может привести к ВЗК. Активация CB 2 также может играть роль в лечении синдрома раздраженного кишечника . [32] Агонисты каннабиноидных рецепторов снижают моторику кишечника у пациентов с СРК. [33]

Периферическая нервная система

Применение антагонистов, специфичных к CB2, показало, что эти рецепторы также участвуют в опосредовании анальгетических эффектов в периферической нервной системе. Однако эти рецепторы не экспрессируются ноцицептивными сенсорными нейронами и в настоящее время считаются существующими на неопределенной, не нейронной клетке. Возможными кандидатами являются тучные клетки , которые, как известно, способствуют воспалительной реакции. Ингибирование этих реакций, опосредованное каннабиноидами, может привести к снижению восприятия болевых стимулов. [8]

Функция

Иммунная система

Первичные исследования функционирования рецептора CB2 были сосредоточены на влиянии рецептора на иммунологическую активность лейкоцитов . [34] Если говорить конкретно, этот рецептор участвует в различных модуляторных функциях, включая подавление иммунитета, индукцию апоптоза и индукцию миграции клеток. [6] Благодаря ингибированию аденилатциклазы через свои субъединицы Gi/Go α , агонисты рецептора CB2 вызывают снижение внутриклеточных уровней циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). [35] [36] CB2 также передает сигналы через Gα s и увеличивает внутриклеточный цАМФ в лейкоцитах человека, что приводит к индукции интерлейкинов 6 и 10. [15] Хотя точная роль каскада цАМФ в регуляции иммунных реакций в настоящее время является предметом дискуссий, лаборатории ранее продемонстрировали, что ингибирование аденилатциклазы агонистами рецептора CB2 приводит к снижению связывания фактора транскрипции CREB (белок, связывающий элемент ответа цАМФ) с ДНК . [34] Это снижение вызывает изменения в экспрессии критических иммунорегуляторных генов [35] и в конечном итоге подавление иммунной функции. [36]

Более поздние исследования, изучающие влияние синтетического агониста каннабиноидов JWH-015 на рецепторы CB2, показали, что изменения уровней цАМФ приводят к фосфорилированию лейкоцитарной рецепторной тирозинкиназы в Tyr-505, что приводит к ингибированию сигнализации рецептора Т-клеток . Таким образом, агонисты CB2 также могут быть полезны для лечения воспаления и боли, и в настоящее время изучаются, в частности, для форм боли, которые плохо поддаются обычному лечению, таких как невропатическая боль . [37] Этим выводам согласуются исследования, которые демонстрируют повышенную экспрессию рецептора CB2 в спинном мозге, ганглии задних корешков и активированной микроглии в модели невропатической боли у грызунов, а также в образцах опухоли гепатоцеллюлярной карциномы человека. [38]

Рецепторы CB2 также участвуют в регуляции хоуминга и удержания клеток маргинальной зоны B. Исследование с использованием нокаутированных мышей показало, что рецептор CB2 необходим для поддержания как клеток MZ B, так и их предшественника T2-MZP, но не для их развития. Как B-клетки, так и их предшественники, лишенные этого рецептора, были обнаружены в уменьшенном количестве, что объясняется вторичным открытием, что было продемонстрировано, что сигнализация 2-AG вызывает правильную миграцию B-клеток в MZ. Без рецептора наблюдался нежелательный всплеск концентрации клеток линии MZ B в крови и значительное снижение продукции IgM . Хотя механизм, лежащий в основе этого процесса, до конца не изучен, исследователи предположили, что этот процесс может быть обусловлен зависимым от активации снижением концентрации цАМФ , что приводит к снижению транскрипции генов, регулируемых CREB , косвенно увеличивая сигнализацию TCR и продукцию IL-2 . [6] В совокупности эти результаты показывают, что эндоканнабиноидную систему можно использовать для повышения иммунитета к определенным патогенам и аутоиммунным заболеваниям.

Клинические применения

Рецепторы CB2 могут иметь потенциальную терапевтическую роль в лечении нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера . [39] [40] В частности, было показано, что агонист CB2 JWH-015 побуждает макрофаги удалять нативный белок бета-амилоида из замороженных тканей человека. [41] У пациентов с болезнью Альцгеймера белки бета-амилоида образуют агрегаты, известные как сенильные бляшки , которые нарушают работу нейронов. [42]

Изменения в уровнях эндоканнабиноидов и/или экспрессии рецепторов CB2 были зарегистрированы почти при всех заболеваниях, поражающих людей, [43] от сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных, печеночных, почечных, нейродегенеративных, психиатрических, костных, кожных, аутоиммунных, легочных расстройств до боли и рака. Распространенность этой тенденции предполагает, что модуляция активности рецепторов CB2 либо селективными агонистами рецепторов CB2, либо обратными агонистами/антагонистами в зависимости от заболевания и его прогрессирования имеет уникальный терапевтический потенциал для этих патологий [43]

Модуляция вознаграждения за употребление кокаина

Исследователи изучили влияние агонистов CB2 на самостоятельное введение кокаина мышами. Системное введение JWH-133 уменьшило количество самостоятельных вливаний кокаина у мышей, а также снизило локомоторную активность и точку разрыва (максимальное количество нажатий на уровень для получения кокаина). Было обнаружено, что местная инъекция JWH-133 в прилежащее ядро ​​производит те же эффекты, что и системное введение. Системное введение JWH-133 также снизило базальное и вызванное кокаином повышение внеклеточного дофамина в прилежащем ядре. Эти результаты были воспроизведены другим, структурно отличным агонистом CB2, GW-405,833 , и были отменены введением антагониста CB2, AM-630 . [44]

Лиганды

В настоящее время доступно множество селективных лигандов для рецептора CB2. [45]

Агонисты

Частичные агонисты

Агонисты неопределенной эффективности

Травяной

Обратные агонисты

Сродство связывания

Эволюция

Паралоги

Источник: [56]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000188822 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000062585 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcde Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M (сентябрь 1993 г.). «Молекулярная характеристика периферического рецептора каннабиноидов». Nature . 365 (6441): 61–65. Bibcode :1993Natur.365...61M. doi :10.1038/365061a0. PMID  7689702. S2CID  4349125.
  6. ^ abcde Basu S, Ray A, Dittel BN (декабрь 2011 г.). «Каннабиноидный рецептор 2 имеет решающее значение для хоминга и удержания клеток маргинальной зоны B и для эффективных Т-независимых иммунных ответов». Журнал иммунологии . 187 (11): 5720–5732. doi :10.4049/jimmunol.1102195. PMC 3226756. PMID  22048769 . 
  7. ^ «Ген Энтреза: каннабиноидный рецептор CNR2 2 (макрофаг)».
  8. ^ ab Elphick MR, Egertová M (март 2001 г.). «Нейробиология и эволюция каннабиноидной сигнализации». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 356 (1407): 381–408. doi :10.1098/rstb.2000.0787. PMC 1088434. PMID  11316486 . 
  9. ^ abcde Cabral GA, Griffin-Thomas L (январь 2009 г.). "Возникающая роль каннабиноидного рецептора CB2 в регуляции иммунитета: терапевтические перспективы нейровоспаления". Expert Reviews in Molecular Medicine . 11 : e3. doi :10.1017/S1462399409000957. PMC 2768535. PMID  19152719 . 
  10. ^ abcde Galiègue S, Mary S, Marchand J, Dussossoy D, Carrière D, Carayon P, et al. (август 1995). "Экспрессия центральных и периферических каннабиноидных рецепторов в иммунных тканях человека и субпопуляциях лейкоцитов". European Journal of Biochemistry . 232 (1): 54–61. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x . PMID  7556170.
  11. ^ Гриффин Г., Тао К., Абуд М.Е. (март 2000 г.). «Клонирование и фармакологическая характеристика каннабиноидного рецептора крысы CB(2)». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 292 (3): 886–894. PMID  10688601.
  12. ^ abc Tuccinardi T, Ferrarini PL, Manera C, Ortore G, Saccomanni G, Martinelli A (февраль 2006 г.). «Селективность каннабиноидов CB2/CB1. Моделирование рецепторов и автоматизированный анализ стыковки». Журнал медицинской химии . 49 (3): 984–994. doi :10.1021/jm050875u. PMID  16451064.
  13. ^ abcd Shoemaker JL, Ruckle MB, Mayeux PR, Prather PL (ноябрь 2005 г.). «Агонист-направленный трафик ответа эндоканнабиноидами, действующими на рецепторы CB2». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 315 (2): 828–838. doi :10.1124/jpet.105.089474. PMID  16081674. S2CID  2759320.
  14. ^ ab Demuth DG, Molleman A (январь 2006 г.). «Сигнализация каннабиноидов». Life Sciences . 78 (6): 549–563. doi :10.1016/j.lfs.2005.05.055. PMID  16109430.
  15. ^ abc Saroz Y, Kho DT, Glass M, Graham ES, Grimsey NL (декабрь 2019 г.). «Cannabinoid Receptor 2 (CB2) Signals via G-alpha-s and Induces IL-6 and IL-10 Cytokine Secretion in Human Primary Leukocytes». ACS Pharmacology & Translational Science . 2 (6): 414–428. doi : 10.1021/acsptsci.9b00049 . PMC 7088898 . PMID  32259074. 
  16. ^ Bouaboula M, Poinot-Chazel C, Marchand J, Canat X, Bourrié B, Rinaldi-Carmona M и др. (май 1996 г.). «Сигнальный путь, связанный со стимуляцией периферического каннабиноидного рецептора CB2. Участие как митоген-активируемой протеинкиназы, так и индукция экспрессии Krox-24». European Journal of Biochemistry . 237 (3): 704–711. doi :10.1111/j.1432-1033.1996.0704p.x. PMID  8647116.
  17. ^ Шварцман С.Ю., Коппи М., Бережковский А.М. (2009). «Сигнализация MAPK в уравнениях и эмбрионах». Fly . 3 (1): 62–67. doi :10.4161/fly.3.1.7776. PMC 2712890 . PMID  19182542. 
  18. ^ Klemke RL, Cai S, Giannini AL, Gallagher PJ, de Lanerolle P, Cheresh DA (апрель 1997 г.). «Регуляция подвижности клеток митоген-активируемой протеинкиназой». Журнал клеточной биологии . 137 (2): 481–492. doi :10.1083/jcb.137.2.481. PMC 2139771. PMID  9128257 . 
  19. ^ Bisogno T, Melck D, Gretskaya NM, Bezuglov VV, De Petrocellis L, Di Marzo V (ноябрь 2000 г.). "N-ацилдофамины: новые синтетические лиганды каннабиноидных рецепторов CB(1) и ингибиторы инактивации анандамида с каннабимиметической активностью in vitro и in vivo". The Biochemical Journal . 351 Pt 3 (Pt 3): 817–824. doi :10.1042/bj3510817. PMC 1221424. PMID  11042139 . 
  20. ^ Rogers N (сентябрь 2015 г.). «Каннабиноидный рецептор с «кризисом идентичности» получает второй взгляд». Nature Medicine . 21 (9): 966–967. doi :10.1038/nm0915-966. PMID  26340113. S2CID  205382482.
  21. ^ ab Pertwee RG (апрель 2006 г.). «Фармакология каннабиноидных рецепторов и их лигандов: обзор». International Journal of Obesity . 30 (Suppl 1): S13–S18. doi :10.1038/sj.ijo.0803272. PMID  16570099. S2CID  13515221.
  22. ^ Onaivi ES (2006). «Нейропсихобиологические доказательства функционального присутствия и экспрессии каннабиноидных рецепторов CB2 в мозге». Neuropsychobiology . 54 (4): 231–246. doi : 10.1159/000100778 . PMID  17356307.
  23. ^ Cabral GA, Raborn ES, Griffin L, Dennis J, Marciano-Cabral F (январь 2008 г.). «CB2-рецепторы в мозге: роль в центральной иммунной функции». British Journal of Pharmacology . 153 (2): 240–251. doi : 10.1038/sj.bjp.0707584. PMC 2219530. PMID  18037916. 
  24. ^ Van Sickle MD, Duncan M, Kingsley PJ, Mouihate A, Urbani P, Mackie K и др. (октябрь 2005 г.). «Идентификация и функциональная характеристика рецепторов каннабиноидов CB2 ствола мозга». Science . 310 (5746): 329–332. Bibcode :2005Sci...310..329V. doi :10.1126/science.1115740. PMID  16224028. S2CID  33075917.
  25. ^ Gong JP, Onaivi ES, Ishiguro H, Liu QR, Tagliaferro PA, Brusco A, Uhl GR (февраль 2006 г.). «Каннабиноидные рецепторы CB2: иммуногистохимическая локализация в мозге крыс». Brain Research . 1071 (1): 10–23. doi :10.1016/j.brainres.2005.11.035. PMID  16472786. S2CID  25442161.
  26. ^ Лопес Э.М., Тальяферро П., Онаиви Э.С., Лопес-Коста Дж.Дж. (май 2011 г.). «Распределение каннабиноидного рецептора CB2 в сетчатке взрослых крыс». Синапс . 65 (5): 388–392. дои : 10.1002/syn.20856. PMID  20803619. S2CID  206520909.
  27. ^ Zhang HY, Gao M, Shen H, Bi GH, Yang HJ, Liu QR и др. (май 2017 г.). «Экспрессия функционального каннабиноидного рецептора CB2 в дофаминовых нейронах VTA у крыс». Addiction Biology . 22 (3): 752–765. doi :10.1111/adb.12367. PMC 4969232 . PMID  26833913. 
  28. ^ Stempel AV, Stumpf A, Zhang HY, Özdoğan T, Pannasch U, Theis AK и др. (май 2016 г.). «Каннабиноидные рецепторы типа 2 опосредуют пластичность, специфичную для типа клеток, в гиппокампе». Neuron . 90 (4): 795–809. doi :10.1016/j.neuron.2016.03.034. PMC 5533103 . PMID  27133464. 
  29. ^ Izzo AA (август 2004 г.). «Каннабиноиды и моторика кишечника: добро пожаловать в рецепторы CB2». British Journal of Pharmacology . 142 (8): 1201–1202. doi :10.1038/sj.bjp.0705890. PMC 1575197. PMID 15277313  . 
  30. ^ ab Wright KL, Duncan M, Sharkey KA (январь 2008 г.). «Каннабиноидные рецепторы CB2 в желудочно-кишечном тракте: регуляторная система при состояниях воспаления». British Journal of Pharmacology . 153 (2): 263–270. doi :10.1038/sj.bjp.0707486. PMC 2219529 . PMID  17906675. 
  31. ^ Капассо Р., Боррелли Ф., Авиелло Г., Романо Б., Скалиси К., Капассо Ф., Иззо А.А. (июль 2008 г.). «Каннабидиол, извлеченный из конопли посевной, селективно ингибирует воспалительную гипермобильность у мышей». British Journal of Pharmacology . 154 (5): 1001–1008. doi :10.1038/bjp.2008.177. PMC 2451037 . PMID  18469842. 
  32. ^ Storr MA, Yüce B, Andrews CN, Sharkey KA (август 2008 г.). «Роль эндоканнабиноидной системы в патофизиологии и лечении синдрома раздраженного кишечника». Neurogastroenterology and Motility . 20 (8): 857–868. doi :10.1111/j.1365-2982.2008.01175.x. PMID  18710476. S2CID  7045854.
  33. ^ Wong BS, Camilleri M, Busciglio I, Carlson P, Szarka LA, Burton D, Zinsmeister AR (ноябрь 2011 г.). «Фармакогенетическое исследование агониста каннабиноидов показывает снижение моторики толстой кишки натощак у пациентов с синдромом раздраженного кишечника без запоров». Гастроэнтерология . 141 (5): 1638–47.e1–7. doi :10.1053/j.gastro.2011.07.036. PMC 3202649. PMID  21803011 . 
  34. ^ ab Kaminski NE (декабрь 1998 г.). «Ингибирование каскада сигнализации цАМФ через каннабиноидные рецепторы: предполагаемый механизм иммунной модуляции каннабиноидными соединениями». Toxicology Letters . 102–103: 59–63. doi :10.1016/S0378-4274(98)00284-7. PMID  10022233.
  35. ^ ab Herring AC, Koh WS, Kaminski NE (апрель 1998 г.). «Ингибирование каскада сигнализации циклического AMP и связывания ядерного фактора с элементами CRE и kappaB каннабинолом, минимально активным для ЦНС каннабиноидом». Биохимическая фармакология . 55 (7): 1013–1023. doi :10.1016/S0006-2952(97)00630-8. PMID  9605425.
  36. ^ ab Kaminski NE (октябрь 1996 г.). «Иммунная регуляция каннабиноидными соединениями посредством ингибирования каскада сигнализации циклического АМФ и измененной экспрессии генов». Биохимическая фармакология . 52 (8): 1133–1140. doi :10.1016/0006-2952(96)00480-7. PMID  8937419.
  37. ^ Cheng Y, Hitchcock SA (июль 2007 г.). «Нацеливание агонистов каннабиноидов на воспалительную и нейропатическую боль». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 16 (7): 951–965. doi :10.1517/13543784.16.7.951. PMID  17594182. S2CID  11159623.
  38. ^ Pertwee RG (январь 2008 г.). «Разнообразная фармакология рецепторов CB1 и CB2 трех растительных каннабиноидов: дельта-9-тетрагидроканнабинола, каннабидиола и дельта-9-тетрагидроканнабиварина». British Journal of Pharmacology . 153 (2): 199–215. doi :10.1038/sj.bjp.0707442. PMC 2219532. PMID  17828291 . 
  39. ^ Benito C, Núñez E, Tolón RM, Carrier EJ, Rábano A, Hillard CJ, Romero J (декабрь 2003 г.). «Каннабиноидные рецепторы CB2 и гидролаза амида жирных кислот селективно сверхэкспрессируются в глиальных клетках, ассоциированных с невритическими бляшками, при болезни Альцгеймера». The Journal of Neuroscience . 23 (35): 11136–11141. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-35-11136.2003. PMC 6741043 . PMID  14657172. 
  40. ^ Fernández-Ruiz J, Pazos MR, García-Arencibia M, Sagredo O, Ramos JA (апрель 2008 г.). «Роль рецепторов CB2 в нейропротекторных эффектах каннабиноидов» (PDF) . Молекулярная и клеточная эндокринология . 286 (1-2 Suppl 1): S91–S96. doi :10.1016/j.mce.2008.01.001. PMID  18291574. S2CID  33400848.
  41. ^ Tolón RM, Núñez E, Pazos MR, Benito C, Castillo AI, Martínez-Orgado JA, Romero J (август 2009 г.). «Активация каннабиноидных рецепторов CB2 стимулирует in situ и in vitro удаление бета-амилоида макрофагами человека». Brain Research . 1283 (11): 148–154. doi :10.1016/j.brainres.2009.05.098. PMID  19505450. S2CID  195685038.
  42. ^ Tiraboschi P, Hansen LA, Thal LJ, Corey-Bloom J (июнь 2004 г.). «Значение невритических бляшек и клубков для развития и эволюции болезни Альцгеймера». Neurology . 62 (11): 1984–1989. doi :10.1212/01.WNL.0000129697.01779.0A. PMID  15184601. S2CID  25017332.
  43. ^ ab Pacher P, Mechoulam R (апрель 2011 г.). «Является ли липидная сигнализация через рецепторы каннабиноидов 2 частью защитной системы?». Progress in Lipid Research . 50 (2): 193–211. doi :10.1016/j.plipres.2011.01.001. PMC 3062638. PMID  21295074 . 
  44. ^ Xi ZX, Peng XQ, Li X, Song R, Zhang HY, Liu QR и др. (июль 2011 г.). «Мозговые каннабиноидные рецепторы CB₂ модулируют действие кокаина у мышей». Nature Neuroscience . 14 (9): 1160–1166. doi :10.1038/nn.2874. PMC 3164946 . PMID  21785434. 
  45. ^ Marriott KS, Huffman JW (2008). «Последние достижения в разработке селективных лигандов для каннабиноидного рецептора CB(2)». Current Topics in Medicinal Chemistry . 8 (3): 187–204. doi :10.2174/156802608783498014. PMID  18289088. Архивировано из оригинала 2013-01-12 . Получено 2018-11-19 .
  46. ^ Lopez-Rodriguez AB, Siopi E, Finn DP, Marchand-Leroux C, Garcia-Segura LM, Jafarian-Tehrani M, Viveros MP (январь 2015 г.). «Антагонисты каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 предотвращают нейропротекцию, вызванную миноциклином после травматического повреждения мозга у мышей». Cerebral Cortex . 25 (1): 35–45. doi : 10.1093/cercor/bht202 . PMID  23960212.
  47. ^ Liu R, Caram-Salas NL, Li W, Wang L, Arnason JT, Harris CS (2021-04-27). "Взаимодействие экстрактов корня Echinacea spp. и алкиламидов с эндоканнабиноидной системой и периферической воспалительной болью". Frontiers in Pharmacology . 12 : 651292. doi : 10.3389/fphar.2021.651292 . PMC 8111300. PMID  33986678 . 
  48. ^ ab Pertwee RG, Howlett AC, Abood ME, Alexander SP, Di Marzo V, Elphick MR и др. (декабрь 2010 г.). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. LXXIX. Каннабиноидные рецепторы и их лиганды: за пределами CB₁ и CB₂». Pharmacological Reviews . 62 (4): 588–631. doi :10.1124/pr.110.003004. PMC 2993256 . PMID  21079038. 
  49. ^ "PDSP Database - UNC". Архивировано из оригинала 8 ноября 2013 года . Получено 11 июня 2013 года .
  50. ^ abc Корте Г., Драйзейтель А., Шрайер П., Оме А., Лохер С., Гейгер С. и др. (январь 2010 г.). «Сродство чайных катехинов к каннабиноидным рецепторам человека». Фитомедицина . 17 (1): 19–22. doi :10.1016/j.phymed.2009.10.001. ПМИД  19897346.
  51. ^ abcde Gertsch J, Pertwee RG, Di Marzo V (июнь 2010 г.). «Фитоканнабиноиды за пределами растения каннабис — существуют ли они?». British Journal of Pharmacology . 160 (3): 523–529. doi : 10.1111/j.1476-5381.2010.00745.x. PMC 2931553. PMID  20590562. 
  52. ^ Патент WO 200128557, Макрияннис А., Дэн Х., «Каннабимиметические производные индола», выдан 2001-06-07 
  53. ^ ab патент США 7241799, Макрияннис А., Дэн Х., «Каннабимиметические производные индола», выдан 10 июля 2007 г. 
  54. ^ Frost JM, Dart MJ, Tietje KR, Garrison TR, Grayson GK, Daza AV и др. (январь 2010 г.). «Индол-3-илциклоалкилкетоны: влияние вариаций боковой цепи индола с замещением N1 на активность каннабиноидного рецептора CB(2)». Журнал медицинской химии . 53 (1): 295–315. doi :10.1021/jm901214q. PMID  19921781.
  55. ^ abc Aung MM, Griffin G, Huffman JW, Wu M, Keel C, Yang B и др. (август 2000 г.). «Влияние длины алкильной цепи N-1 каннабимиметических индолов на связывание рецепторов CB(1) и CB(2)». Drug and Alcohol Dependence . 60 (2): 133–140. doi :10.1016/S0376-8716(99)00152-0. PMID  10940540.
  56. ^ «GeneCards®: База данных генов человека».

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , находящийся в общественном достоянии .