Порокарцинома (PCA) (также называемая злокачественной поромой, эккринной порокарциномой и злокачественной эккринной поромой) [1] является редкой формой рака кожи, которая развивается в эккринных потовых железах , т. е. в широко распространенном основном типе потовых желез организма, в отличие от апокриновых потовых желез , которые расположены в основном в подмышечных впадинах и области промежности . [2] Этот рак обычно развивается у людей как единичная кожная опухоль в интраэпидермальной спиральной части (называемой акросирингием) протоков этих потовых желез (т. е. каналов) в месте или вблизи того места, где они открываются на поверхности кожи. [3] Опухоли PCA классифицируются как одна из форм кожных придаточных опухолей; [4] в исследовании 2205 случаев PCA была наиболее распространенной (11,8%) формой этих опухолей. [5]
Порокарциномы являются злокачественными аналогами гораздо более распространенных доброкачественных опухолей акросирингиума эккриновых потовых желез, т. е. пором . В настоящее время существует 4 варианта пором, основанных на преобладающих типах клеток и степени присутствия опухолевой ткани в эпидермисе и дерме : 1) поромы гидроакантомы простой ограничены эпидермисом , т. е. самым верхним слоем кожи. 2) поромы дермальных протоков ограничены дермой , т. е. слоем кожи между эпидермисом и подкожными тканями. [1] 3) гидраденомы недавно были подклассифицированы на две группы; 95% называются светлоклеточными гидраденомами и имеют признаки, указывающие на то, что они происходят из апокриновых потовых желез, в то время как оставшиеся 5% называются пороидными гидраденомами и имеют признаки, указывающие на то, что они происходят из эккриновых потовых желез. [6] И 4) эккринные поромы — это опухоли эккринных потовых желез, которые состоят из трех типов клеток (см. раздел гистопатологии Поромы ) и в основном располагаются в эпидермисе и поверхностной дерме. Поромы могут иметь 2 или более из этих вариантов в одной и той же опухолевой ткани, и варианты обычно имеют гистопатологические данные, которые нечетко отличаются друг от друга. [7] [8] Опухоли PCA могут возникать из одной из этих давних пором [8] (в одном исследовании это произошло в 18% случаев [9] ), но чаще всего они развиваются независимо от какой-либо предшественницы поромы. [1]
PCA — это локально инвазивные опухоли [1] , которые лечатся хирургической резекцией , но часто рецидивируют в месте их хирургического удаления и метастазируют в отдаленные ткани до или после их удаления. [1] Повторно рецидивирующие, неоперабельные и метастатические PCA лечатся химиотерапией и/или лучевой терапией . [10] [11] Однако метастатические PCA плохо поддаются этим методам лечения и имеют плохой прогноз. [12]
Из-за их редкости и отсутствия четких клинических признаков, а также изменчивых физических и микроскопических гистологических проявлений диагностика порокарцином часто является сложной задачей. [1] PCA обычно либо неправильно диагностируется, либо диагностируется слишком часто. [4] [9] Недостаточная диагностика могла быть причиной недавнего исследования, проведенного в одном центре в Соединенном Королевстве, в котором сообщалось, что число случаев PCA увеличилось в 3 раза за предыдущие 4 года и, как ожидается, будет быстро расти в течение следующего десятилетия. [9]
В большом исследовании, в котором рассматривались все литературные сообщения о PCA по состоянию на 1 декабря 2016 года, у пациентов (включая тех, у кого порома позже перешла в PCA) наблюдался одиночный эпидермальный узел или масса (71,2% случаев), изъязвленная масса/узел (18,3%), бляшка (9,8%), отек (1,3%), бородавка (0,6%), папула (0,6%) или невус (т. е. родинка, 0,6%). Возраст пациентов составлял от 6 месяцев до 97 лет (средний возраст 67,57 года). Очаги поражения локализовались на голове и шее (39,9% случаев), ногах (33,9%), руках (8,8%), спине (5,1%), грудной стенке (4,6%), гениталиях (4,0%), животе (2,6%) или вокруг анальной области (0,6%) и присутствовали в течение всего лишь 4 дней или до 60 лет (в среднем 5,6 лет). Метастазы (чаще всего затрагивающие лимфатические узлы, расположенные близко к первичному очагу) были диагностированы при поступлении в 31% случаев. [2] В других исследованиях сообщается, что: a) опухоли PCA имели средний размер 2,53 см (диапазон 0,3–7 см) в наибольшем диаметре; [11] b) опухоли PCA при поступлении обычно были красного или фиолетового цвета, обычно <2 см в максимальном диаметре; и, как правило, бессимптомны, но могли быть привлечены к ответственности из-за спонтанного кровотечения, изъязвления, внезапного зуда, боли или быстрого роста; [13] c) в 37 случаях метастазы присутствовали в 16,2% случаев при постановке диагноза и возникли в двух случаях (5,4% случаев) через 3 и 17 месяцев после постановки диагноза; [4] d) метастатическое заболевание не было обнаружено при постановке диагноза или после 3-летнего наблюдения в 7 случаях; [10] e) PCA метастазировал в близлежащие или дистальные участки кожи, местные лимфатические узлы или в кости, мочевой пузырь, грудь, забрюшинное пространство , яичники, печень, легкие, [11] мозг или желудок; [2] и f) PCA, как сообщалось, возникал в областях кожи, ранее травмированных или подвергшихся воздействию радиации, чрезмерного солнечного света или хронической лимфедемы ; в сальной кисте ; и у лиц с экстрамаммарной болезнью Педжета , саркоидозом , хроническим лимфолейкозом , злокачественной анемией , болезнью Ходжкина , невусом сальных желез , ВИЧ/СПИДом , пигментной ксеродермой , иммуносупрессией , вызванной заболеванием или химиотерапией , злокачественной анемией и пигментной ксеродермой . [11] [13]
Микроскопическая гистопатология доброкачественных опухолей поромы, окрашенных гематоксилином и эозином, состоит из пороидных клеток (т. е. небольших круглых клеток с овальными ядрами и небольшим количеством цитоплазмы), смешанных с кутикулярными клетками (т. е. эпителиоподобными клетками) с центрально расположенными ядрами и обильной эозинофильной (т. е. окрашенной в розовый или красный цвет из-за поглощения эозина) цитоплазмой . [14] Порокарциномы отличаются от пором содержанием клеток, которые имеют более нерегулярный размер и содержат деформированные ядра [14], которые часто имеют заметные ядрышки . [15] В отличие от опухолевых клеток в поромах, опухолевые клетки PCA часто проникают в близлежащие нормальные ткани. [1] быстро пролиферируют, о чем свидетельствует их повышенная митотическая активность , и могут дифференцироваться (этот процесс называется метаплазией ), проявляясь как плоские клетки , прозрачные клетки , слизистые клетки или веретенообразные клетки. [11] Ткани PCA могут содержать области некроза (т. е. мертвые клетки). [16]
В крупном обзорном исследовании сообщается, что опухолевые клетки PCA окрашиваются периодической кислотой-Шиффом (30 из 30 протестированных случаев) и экспрессируют (что обнаружено с помощью иммуноанализа ) эпителиальный мембранный антиген (51 из 51 случая), цитокератины 1–8, 10, 14–16 и/или 19, что обнаружено с помощью коктейля антител AE1/AE3 , который обнаруживает их, но не цитокератины 17 или 18 (22 из 22 случаев), Ki-67 (6 из 6 случаев), цитокератин 7 (15 из 19 случаев), TP63 (7 из 7 случаев), карциноэмбриональный антиген (58 из 61 случая), p53 (7 из 8 случаев) и S100 (8 из 21 случая). CK20 , синаптофизин и TTF-1 не были обнаружены в 10, 4 и 4 случаях соответственно, которые были протестированы на эти белки. [17] Другое обзорное исследование сообщило, что опухолевые клетки PCA экспрессируют цитокератин 19 (13 из 14 случаев), протоонкоген c-Kit (11 из 14 случаев) и молекулу адгезии эпителиальных клеток , обнаруженную с помощью окрашивания BerEp4 (8 из 14 случаев). [18] Исследование, проведенное с участием одного или нескольких пациентов, сообщило, что эти опухолевые клетки экспрессируют цитокератин 5 , цитокератин 6 , кератин 7 , кератин 20 , Ki-67, MUC1 и Bcl-2 , но не карциноэмбриональный антиген , TP63 , S100 , CD43 или GCDFP15 . [19] Наконец, недавнее исследование одного пациента показало, что клетки опухоли PCA экспрессируют эпителиальный мембранный антиген, TP63, цитокератины, определяемые антителами AE1/AE3, карциноэмбриональный антиген и фактор транскрипции, ассоциированный с микрофтальмией , но не S100, цитокератин 7 или цитокератин 20. [ 20] Наличие или отсутствие этих маркерных белков используется для подтверждения диагноза того, что поражение кожи является опухолью PCA. [18] [19] [20]
Исследование 11 порокарцином выявило ген слияния YAP-NUTM1 в опухолевых клетках в 6 случаях, тогда как выборка из 104 промо обнаружила этот ген слияния в 21 случае; ген слияния YAP-NUTM1 не был обнаружен в широком спектре других типов опухолей кожи. [1] Другие исследования обнаружили косвенные доказательства того, что этот ген слияния был экспрессирован в клетках ткани PCA в 5 из 12 [21] и 8 из 40 случаев PCA. [22] Ген слияния — это аномальный ген, состоящий из частей двух разных генов, которые объединены в результате крупномасштабной генной мутации, такой как хромосомная транслокация , интерстициальная делеция или инверсия . Ген слияния YAP1 -NUTM1 представляет собой транслокацию, которая объединяет часть кодирующей белок области гена NUTM1 , расположенного в полосе 14 на длинном (или «q») плече хромосомы 15, с частью гена YAP1, расположенного в полосе 22.1 на длинном (т. е. «q») плече хромосомы 11 [23] Исследования культивируемых иммортализованных клеток дермальных кератиноцитов человека (т. е. HDK) и эмбриональных фибробластов мыши NIH-3T3 показали, что гены слияния YAP1 -NUTM1 стимулируют рост клеток NIH- 3T3 , не зависящий от прикрепления, и активируют репортерный ген, являющийся членом семейства факторов усиления транскрипции (т. е. членом семейства TEAD) . [1] Факторы транскрипции семейства TEAD (также известные как факторы усиления транскрипции (TEF) у людей включают четыре члена, TEAD1 , TEAD2 , TEAD3 и TEAD4 , которые являются факторами транскрипции , т. е. белками, которые регулируют экспрессию различных генов. Факторы транскрипции TEAD взаимодействуют с корегуляторами транскрипции , включая, в частности, белок YAK1, для активации различных сигнальных путей клеток, включая путь Hippo , и для регулирования клеточного созревания, клеточной пролиферации и развития различных тканей, органов и раковых заболеваний. Раковые заболевания, связанные с повышенной экспрессией или повышенной активацией факторов транскрипции TEAD, включают рак молочной железы, почек, желудка, печени, толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, мозга (т. е. медуллобластомы ), а также области головы и шеи (т. е. плоскоклеточные карциномы ). [24] [25] [26] Предполагается, чтоГен слияния YAP1-NUTM1 и путь Hippo, который он активирует, могут способствовать развитию и прогрессированию PCA и служить терапевтическими мишенями для лечения опухолей PCA, содержащих ген слияния YAP1-NUTM1 . [2] [21] Однако для подтверждения этих предположений необходимы дальнейшие исследования. [1] [25] [26] [27] Сообщалось также, что опухолевые ткани CPA экспрессируют ген слияния YAP1- MAML2 (1 из 11 случаев), [1] ген слияния EMC7 -NUTM1 ( EMC7 — ген субъединицы 7 комплекса белков мембраны ЭР, см. комплекс белков мембраны эндоплазматического ретикулума ) в одном случае и, в отдельных случаях, мутации в генах-супрессорах опухолей TP53 , RB1 , CDKN2A [28] [12] и HRAS [14] . Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, можно ли использовать последние слияния или мутировавшие гены в качестве диагностических маркеров или терапевтических мишеней для лечения опухолей PCA. [1] [28]
Диагностика PCA основана на определении того, что поражение кожи имеет одну из различных форм, проявлений и микроскопических гистологических проявлений. Однако его диагностика считается сложной. [1] PCA были неправильно диагностированы как различные заболевания, включая поромы, плоскоклеточные карциномы , базальноклеточные карциномы , себорейный кератоз , невусы (т. е. родинки), амеланотические меланомы , [10] поверхностно распространяющиеся меланомы , [12] пиогенные гранулемы , фибромы , метастатические аденокарциномы , бородавки (т. е. бородавки), [4] болезнь Педжета молочной железы , ассоциированная с поражениями кожи, [12] карцинома из клеток Меркеля , светлоклеточная гидраденокарцинома и метастазы кожи от других видов рака. [16] Поражения PCA имеют гистологические особенности, которые помогают отличить их от других поражений кожи: они обычно состоят из быстро пролиферирующих клеток среднего размера с атипичными ядрами, клеточными соединениями и внутриклеточными образованиями структур, похожих на протоки; могут иметь участки ткани, которые некротизированы и/или содержат частично сформированные протоки, выстланные кубическими/столбчатыми эпителиальными клетками (этот последний фактор является сильным индикатором PCA); [4] и часто свидетельствуют о вторжении в близлежащие ткани. [4] В неясных случаях для уточнения диагноза использовалась экспрессия ключевых маркерных белков клетками опухолевой ткани, обнаруженная с помощью иммуногистохимических анализов. [1] [17] [11] Например, поражения, содержащие опухолевые клетки, которые экспрессируют цитокератины и CK 34B12, но не простатспецифический антиген или простатспецифическую кислую фосфатазу ; [11] p16, но не белок ретинобластомы ; [11] или карциноэмбриональный антиген и NUC1, но отрицательный для периодической кислоты-Шифф-окрашивания [4], использовались для подтверждения диагноза PCA. Обнаружение транскриптов гена слияния YAP1-NUTM1 или белка продукта в клетках опухолевой ткани поражения также может помочь идентифицировать опухоль как PCA или порому. [1] Наконец, наличие метастатического заболевания будет указывать на то, что поражение не является доброкачественным поражением, таким как порома, себорейный кератоз, невус, фиброма или бородавка. [4] [14]
Немедленное лечение имеет важное значение при лечении PCA, чтобы снизить вероятность развития метастатического заболевания. [12] Из-за редкости заболевания наилучшие методы лечения PCA официально не изучались и остаются неясными. [1] Наиболее часто рекомендуемыми методами лечения локализованного PCA являются иссечение опухоли с использованием широких локальных краев резекции или микрографическая хирургия Мооса для обеспечения удаления всей злокачественной ткани. [10] Для лечебной терапии необходимо удаление всех опухолевых клеток. [20] Метастазы чаще присутствуют при поражениях PCA, которые: a) вызывают спонтанное кровотечение, изъязвление, внезапный зуд, боль или быстрый рост; [4] [13] b) сопровождаются увеличенными сторожевыми лимфатическими узлами , т. е. лимфатическими узлами, дренирующими место опухоли; [10] c) состоят из плохо дифференцированных клеток, что обнаруживается при биопсии; [11] d) проникают на 7 мм или более в кожу; e) содержат быстро пролиферирующие клетки, что определяется наличием 14 или более клеток, претерпевающих митозы в поле зрения микроскопа с высоким разрешением; [9] или f) возникают в промежности, туловище или нижней конечности. [17] В этих случаях исследования рекомендуют, чтобы пациенты были более полно обследованы на предмет метастазов перед операцией с использованием лимфаденэктомии (т. е. лимфаденэктомии) для проверки на наличие метастазов и удаления лимфатических узлов, дренирующих место опухоли кожи [10], а также с помощью магнитно-резонансной , позитронно-эмиссионной томографии – компьютерной томографии , рентгенографии [17] и методов ультразвуковой визуализации [10] для обнаружения метастазов. Случаи PCA, в которых хирургическая резекция первичной опухоли не удаляет все злокачественные клетки или опухоль рецидивирует в месте удаления (~20% рецидивируют в первичном месте в течение года после иссечения [12] ), лечились с помощью повторных резекций и/или местной лучевой терапии . Адъювантная лучевая терапия также может быть полезна для лечения локализованных опухолей АПК, которые подвержены высокому риску метастазирования, например, опухолей, максимальный диаметр которых составляет >5 см, которые проникли в лимфатические сосуды или содержат плохо дифференцированные клетки. [16]
Пациенты, у которых не удалось полностью удалить заболевание с помощью хирургического вмешательства/лучевой терапии/лимфаденэктомии или у которых имеются хирургически недоступные метастазы, обычно лечатся с помощью различных схем медикаментозной терапии. [2] [10] Эти схемы включали только 5-фторурацил (т. е. 5-ФУ), 5-ФУ и цисплатин , 5-ФУ и адриамицин и паклитаксел , [4] доцетаксел и карбоплатин , [11] паклитаксел и карбоплатин и интралезиональный (т. е. инъекционный непосредственно в очаг поражения) интерлейкин 2 , местный дифенилциклопропенон (препарат, который в основном используется для лечения бородавок), [17] только интралезиональный интерлейкин 2, интерферон альфа и изотретиноин , местный 5-ФУ, интраартериальный (т. е. инъекционный препарат в небольшую артерию, которая снабжает кровью опухоль) доцетаксел, [29] или иммунотерапевтический препарат пембролизумаб . [16] [20] У двух пациентов, получавших лечение пембролизумабом, наблюдался полный и превосходный ответ, который продолжался при контрольных обследованиях, проведенных соответственно через 24 и 18 месяцев после лечения. [16] [20] Однако в целом не было высоко и многократно успешных лекарственных препаратов для лечения метастатического рака предстательной железы: [11] указанные схемы лекарственной терапии использовались в слишком редких случаях, чтобы их можно было должным образом оценить, и в целом не давали никаких или давали минимальные или только очень краткосрочные результаты. [2] [10] [11]
Хотя большинство исследований наблюдали за пациентами в течение коротких периодов времени и не упоминают время выживания, показатели выживаемости или окончательные прогнозы, некоторые исследования сообщили, что локализованный PCA можно успешно лечить хирургическим удалением. Однако PCA часто сообщалось как очень агрессивная злокачественная опухоль [2] , которая a) обнаруживается метастатической при постановке диагноза примерно у 20%-30% пациентов; b) рецидивирует после хирургического удаления еще в ~20% случаев; и c) имеет плохой прогноз [10] с временем выживания, которое часто составляет всего несколько месяцев после постановки диагноза независимо от лечения. [2] [12] Однако недавнее исследование восьми случаев PCA не выявило лимфопозитивности, рецидива или смерти после последующего наблюдения. Необходимы дальнейшие исследования для определения прогноза PCA. [30]