Несовершенный остеогенез ( IPA : ⫽ ˌ ɒ s t i oʊ ˈ dʒ ɛ n ə s ɪ s ˌ ɪ m p ɜːr ˈ f ɛ k t ə ⫽ ; [4] OI ), в просторечии известный как болезнь хрупкой кости , представляет собой группу генетические нарушения , которые приводят к тому, что кости легко ломаются . [1] : 85 [9] Спектр симптомов – как на скелете , так и на других органах тела – может быть от легкой до тяжелой. [5] : 1512 Симптомы, обнаруженные при различных типах ОИ, включают белки глаз (склеры), которые вместо этого становятся синими, низкий рост , подвижность суставов , потерю слуха , проблемы с дыханием [10] и проблемы с зубами ( несовершенный дентиногенез ). [5] Потенциально опасные для жизни осложнения , которые становятся более распространенными при более тяжелом ОИ, включают: разрыв ( расслоение ) крупных артерий , таких как аорта ; [1] : 333 [11] недостаточность легочного клапана вследствие деформации грудной клетки ; [1] : 335–341 [12] и базилярная инвагинация . [13] : 106–107.
Основной механизм обычно заключается в проблеме соединительной ткани из-за отсутствия или плохого формирования коллагена I типа . [5] : 1513 Более чем в 90% случаев НО возникает вследствие мутаций генов COL1A1 или COL1A2 . [14] Эти мутации могут передаваться по наследству по аутосомно-доминантному типу, но могут также возникать спонтанно ( de novo ). [9] [15] Существует четыре клинически определяемых типа: тип I, наименее тяжелый; тип IV, средней степени тяжести; тип III, тяжелый и прогрессивно деформирующий; и тип II, перинатально летальный. [9] По состоянию на сентябрь 2021 года [update]известно, что 19 различных генов вызывают 21 задокументированный генетически определенный тип ОИ, многие из которых крайне редки и зарегистрированы лишь у нескольких человек. [16] [17] Диагноз часто ставится на основании симптомов и может быть подтвержден биопсией коллагена или секвенированием ДНК . [10]
Хотя лечения не существует, [10] большинство случаев ОИ не оказывают значительного влияния на продолжительность жизни, [1] : 461 [15] смерть от него в детстве редка, [10] и многие взрослые с ОИ могут достичь значительная степень автономии, несмотря на инвалидность . [18] Поддержание здорового образа жизни путем физических упражнений , сбалансированной диеты, достаточной с содержанием витамина D и кальция , а также отказ от курения могут помочь предотвратить переломы. [19] Люди с НО могут обратиться за генетической консультацией , чтобы предотвратить унаследование заболевания от них своими детьми. [1] : 101 Лечение может включать неотложную помощь при переломах костей, обезболивающие , физиотерапию , вспомогательные средства для передвижения , такие как фиксаторы для ног и инвалидные коляски , [10] прием добавок витамина D и, особенно в детстве, хирургию с использованием стержней . [20] Роддинг — это имплантация металлических интрамедуллярных стержней вдоль длинных костей (например, бедренной кости ) с целью их укрепления. [10] Медицинские исследования также поддерживают использование препаратов класса бисфосфонатов , таких как памидронат , для увеличения плотности костей . [21] Бисфосфонаты особенно эффективны у детей; [22] , однако неясно, улучшают ли они качество жизни или снижают частоту переломов. [7]
ОИ поражает только одного из 15 000–20 000 человек, что делает его редким генетическим заболеванием . [8] Результаты зависят от генетической причины заболевания (его типа). Тип I (наименее тяжелый) является наиболее распространенным, другие типы составляют меньшинство случаев. [15] [23] [24] ОИ средней и тяжелой степени в первую очередь влияет на подвижность; если операция с использованием стержня проводится в детстве, некоторые из людей с более тяжелыми типами ОИ могут обрести способность ходить. [25] Состояние было описано с древней истории. [26] Латинский термин « несовершенный остеогенез» был придуман голландским анатомом Виллемом Вроликом в 1849 году; в буквальном переводе это означает «несовершенное формирование кости». [26] [27] : 683
Основным симптомом несовершенного остеогенеза является хрупкость костей с низкой минеральной плотностью ; все типы ОИ имеют некоторое поражение костей. [5] При умеренном и особенно тяжелом ОИ длинные кости могут искривляться , иногда очень сильно. [28] Из-за слабости костей они легко ломаются — исследование эндокринного отделения Национального института детского здоровья в Карачи, Пакистан, выявило в среднем 5,8 переломов в год у нелеченых детей. [29] Переломы обычно возникают гораздо реже после полового созревания , но снова начинают увеличиваться у женщин после менопаузы и у мужчин в возрасте от 60 до 80 лет. [1] : 486
Гипермобильность суставов также является частым признаком ОИ, предположительно потому, что пораженные гены такие же, как и те, которые вызывают некоторые типы синдрома Элерса-Данлоса . [5] : 1513 [примечание 1] [30] [31]
К 50 годам около 50% взрослых с ОИ испытывают значительную потерю слуха , гораздо раньше, чем в общей популяции. [32] Потеря слуха при ОИ может быть связана или не связана с видимыми деформациями косточек и внутреннего уха . [33] Потеря слуха часто начинается на втором, третьем и четвертом десятилетиях жизни и может быть кондуктивной , нейросенсорной или комбинацией обоих («смешанной»). [34] Если потеря слуха не происходит к 50 годам, вероятность ее возникновения в последующие годы значительно снижается. [32] Смешанная тугоухость наиболее распространена среди лиц с ОИ всех возрастных групп, в то время как кондуктивная тугоухость чаще поражает пожилых людей, а нейросенсорная тугоухость чаще поражает детей. [35]
Потеря слуха, связанная с НО, встречается относительно редко, но также может начаться в детстве; в исследовании сорока пяти детей в возрасте от четырех до шестнадцати лет было обнаружено заболевание у двоих — в возрасте 11 и 15 лет. [36] В другом исследовании 2008 года был проверен слух у 41 человека с НО. Результаты показали, что 88% людей старше 20 лет имели ту или иную форму потери слуха, и только 38% людей моложе 20 лет. [37]
Потеря слуха наиболее распространена при ОИ I типа; реже встречается при типах III и IV. [1] : 294–296 Другие части внутреннего уха также могут поражаться НО. вызывая проблемы с балансом ; однако лишь небольшие исследования обнаружили связь между головокружением и ОИ. [1] : 308 НО может ухудшить результаты лечения, направленного на устранение потери слуха. [35]
Помимо связи НО с нейросенсорной тугоухостью, НО связан с рядом неврологических нарушений, обычно затрагивающих центральную нервную систему , вследствие деформаций окружающих его скелетных структур. Неврологические осложнения, особенно базилярная инвагинация , могут отрицательно повлиять на продолжительность жизни. При ОИ это чаще всего связано с миграцией зубов вверх , [ 38] [13] :106–107 особенностью С2 позвонка . Нейрохирургия может потребоваться для коррекции тяжелых отклонений, когда они угрожают жизни пациента или вызывают сильные страдания или невыносимый неврологический дефицит . [38] [13] : 106–107
Поскольку его биологические причины были более точно определены, стало более широко признано, что, хотя первичный болезненный процесс НО происходит в костях, наиболее распространенные типы НО, вызванные мутациями гена коллагена I типа, поражают практически все кости. органы человеческого тела в некотором роде. [15]
Коллаген типа I присутствует во всей кровеносной и дыхательной системах : от желудочков самого сердца до сердечных клапанов и сосудистой сети , [1] : 329 он является неотъемлемой частью соединительной ткани легких . [1] : 336 Таким образом, сердечно-сосудистые осложнения, в том числе аортальная недостаточность , аневризма аорты и расслоение артерий , иногда сочетаются с ОИ, [1] : 333 , но не так часто, как они сочетаются с синдромом Марфана . [1] : 332
Респираторные заболевания являются основной причиной смертности при ОИ. [12] [1] : 335 Наиболее очевидным источником респираторных проблем при ОИ является легочная недостаточность , вызванная нарушениями архитектуры грудной стенки . [1] : 341 Однако инфекции дыхательных путей , такие как пневмония , также более смертельны среди людей с ОИ, чем среди населения в целом. [12] [39] В ходе небольшого исследования 2012 года, в котором приняли участие 22 итальянских пациента с НО типа III и IV, а также 26 здоровых пациентов из контрольной группы , было обнаружено, что у пациентов с более тяжелыми деформациями грудной клетки наблюдается более сильное ограничение легких . [12]
ОИ, особенно его тяжелая форма типа III, также оказывает воздействие на желудочно-кишечную систему. В двух исследованиях на пациентах, страдающих ОИ, было обнаружено, что это связано с рецидивирующей болью в животе и хроническим запором . [40] [41] Особенно распространен хронический запор, [1] : 377 , который, как полагают, усугубляется асимметричным тазом ( выпячиванием вертлужной впадины ). [1] : 377 [41] Запор, связанный с ОИ, особенно в детстве, может вызывать чувство сытости и связанный с ним отказ от еды, что приводит к недостаточности питания . [1] : 377
В современном использовании существуют две системы типизации ОИ. Первая, созданная Дэвидом Силленсом в 1979 году, классифицирует пациентов на четыре типа, или синдрома , в соответствии с их клинической картиной , без учета генетической причины их заболевания. [42] : 114–115 [43] Вторая система расширяет модель Силленса, но присваивает новые пронумерованные типы генетически по мере их обнаружения. [44] [43] Таким образом, людей с НО можно охарактеризовать как имеющих как клинический , так и генетический тип, которые могут быть эквивалентными, а могут и не быть эквивалентными. [43]
Тип I является наиболее распространенным, и 90% случаев возникают в результате мутаций COL1A1 или COL1A2 . [9] Симптомы сильно различаются в зависимости от типа, а также варьируются от человека к человеку, даже в одной семье. [45]
По состоянию на 2021 год определен 21 вид НО: [16] [17]
Четыре типа Силленса имеют как клиническое, так и генетическое значение; приведенные ниже описания являются клиническими и могут быть применены к нескольким генетическим типам ОИ. Когда оно используется как для обозначения генетического, так и клинического типа, оно указывает на то, что клинические симптомы действительно вызваны мутациями в генах COL1A1 или COL1A2 , которые наследуются по аутосомно-доминантному типу. [16]
Коллаген нормального качества, но вырабатывается в недостаточном количестве. [5] : 1516 Кости ломаются легче, чем у населения в целом, но не так легко, как при более тяжелых формах ОИ; может быть сколиоз , хотя и легкий по сравнению с НО типа III и IV, с меньшим углом Кобба ; суставы могут расшатываться; могут проявляться синие склеры; возможна потеря слуха; [47] : Таблица 1. Возможно небольшое уменьшение высоты. Поскольку существуют случаи отсутствия одного или нескольких из этих симптомов, ОИ типа I в некоторых случаях остается незамеченным во взрослом возрасте. [5] : 1513–1514 гг.
Некоторые далее разделяют тип I на типы I–A и I–B, которые определяются как отличающиеся отсутствием (I–A) или наличием (I–B) несовершенного дентиногенеза (опалесцирующих зубов). [47] [55] : 217 Люди с I типом обычно имеют нормальную продолжительность жизни. [56]
Коллаген фатально дефектен на С-конце . [5] : 1512 В большинстве случаев смерть наступает вскоре после рождения или в течение первого года жизни из-за дыхательной недостаточности . Другой распространенной причиной смерти являются внутричерепные кровотечения из-за переломов черепа , возникших во время или вскоре после рождения. [5] : 1511 Во многих случаях новорожденный уже к моменту рождения имеет множественные переломы костей. У младенцев типа II также наблюдаются серьезные проблемы с дыханием и сильно деформируются кости. Шестьдесят процентов младенцев умирают менее чем через 24 часа после рождения, а выживание после первого года жизни крайне маловероятно и обычно требует искусственной вентиляции легких . [57] В редких случаях у младенцев, которые доживают до первого года жизни, наблюдаются серьезные задержки развития и моторики ; ни один из двух младенцев, исследованных в 2019 году, оба в возрасте около двух лет, не смогли контролировать голову , и обоим для дыхания требовался аппарат искусственной вентиляции легких. [58]
Тип II также известен как «летальная перинатальная » форма ОИ [59] и несовместим с выживанием во взрослом возрасте. [57] Из-за столь же сильно деформированных костей иногда младенцев с тяжелым типом III ошибочно первоначально относят к типу II; как только будет продемонстрирована долгосрочная выживаемость, вместо этого они считаются имеющими тип III. [5] : 1511 [60]
Коллагена достаточно, но он недостаточно высокого качества. [5] : 1512 Клиническая дифференциация типов III и IV не всегда проста и еще больше усложняется тем фактом, что у нелеченного взрослого человека с типом IV симптомы могут быть хуже, чем у леченного взрослого человека с типом III; [5] : 1511 [61] особенностями, обнаруженными только у типа III, являются его прогрессивно деформирующийся характер [5] : 1511–1512 и наличие лица «треугольного» вида. [62] Еще одним дифференцирующим фактором между типами III и IV являются голубые склеры; при типе III у младенцев обычно наблюдаются голубые склеры, которые с возрастом постепенно становятся белыми, но при типе IV синие склеры обычно не наблюдаются [1] : 294–296, хотя они наблюдаются в 10% случаев. [63]
НО типа III вызывает остеопению костей, которые очень легко ломаются, иногда даже внутриутробно , что часто приводит к сотням переломов в течение жизни; [24] ранний сколиоз, прогрессирующий до полового созревания; карликовость (конечный рост взрослого человека часто менее 4 футов или 120 сантиметров); рыхлые суставы; и возможные проблемы с дыханием из-за малого объема грудной клетки , вызывающего малый объем легких . [5] : 1512
Из-за тяжести проблем с костями при III типе чаще развиваются неврологические и судорожные расстройства . [5] : 1512 Базилярная инвагинация , оказывающая давление на ствол мозга , может вызвать или способствовать ранней смерти; Хирургическое лечение в случаях ОИ более сложное. [5] : 1512 [13] : 106–107
Коллагена достаточно, но он недостаточно высокого качества. [5] : 1512 Тип IV предназначен для случаев различной степени тяжести, которые не вписываются ни в типы III, ни в I. [47] Хотя одной из требуемых характеристик Силленса для типа IV было наличие нормальных склер, [1] : 294–296 [ 42] : 114 современная классификация позволяет даже людям с синими склерами соответствовать критериям типа IV, если они соответствуют другим клиническим требованиям этого типа. [63]
При типе IV деформация костей может быть от легкой до тяжелой, кости легко ломаются (особенно до полового созревания), часто встречается карликовость, очевидны коллапс позвонков и сколиоз, возможна потеря слуха [10] , хотя и редко. [47] [46] ОИ типа IV в основном определяется в отличие от типа III и типа I, поскольку клиническая классификация пациентов находится где-то посередине между ними. [5] : 1511 Таким образом, ОИ типа IV часто называют «вариабельным» ОИ, [42] : 111, причем степень тяжести даже у пациентов из одной семьи (то есть с одной и той же генетической мутацией) различается. [47]
Частота переломов костей в препубертатном возрасте является еще одним способом клинической оценки ОИ типа IV: у пациентов с ним частота переломов обычно составляет ≈1 в год по сравнению с ≈3 в год при тяжелом ОИ (тип III). [47]
Как и в случае с типом I, некоторые далее разделяют тип IV на типы IV-A и IV-B, которые снова определяются отсутствием (IV-A) или наличием (IV-B) несовершенного дентиногенеза . [47] [55] : 217
По состоянию на 2020 год генетически определены пятнадцать типов ОИ: [16]
Учитывая быструю скорость открытия типов, весьма вероятно, что существуют и другие гены, связанные с НО, о которых еще предстоит сообщить. [83] : 491–492.
Несовершенный остеогенез — это группа генетических нарушений, каждое из которых приводит к хрупкости костей. НО имеет высокую генетическую гетерогенность , то есть множество различных генетических мутаций приводят к одинаковым или схожим наборам наблюдаемых симптомов ( фенотипов ). [84]
Основными причинами развития заболевания являются мутации в генах COL1A1 и/или COL1A2 , которые совместно отвечают за выработку коллагена I типа . [85] Примерно 90% людей с НО являются гетерозиготными по мутациям в генах COL1A1 или COL1A2 . [86] Существует несколько биологических факторов, которые являются результатом доминирующей формы ОИ. Эти факторы включают: внутриклеточный стресс; аномальная минерализация тканей; аномальные межклеточные взаимодействия; аномальные взаимодействия клеток и матрикса ; нарушенная структура клеточного матрикса; и аномальное взаимодействие между неколлагеновыми белками и коллагеном. [87]
Предыдущие исследования привели к убеждению, что ОИ является аутосомно-доминантным заболеванием с небольшим количеством других вариантов генома. [8] Однако со снижением стоимости секвенирования ДНК в результате проекта «Геном человека » 2003 года были выявлены аутосомно-рецессивные формы заболевания. [88] Рецессивные формы НО в значительной степени связаны с дефектами шаперонов коллагена, ответственных за выработку проколлагена и сборку связанных с ним белков. [89] Примеры коллагеновых шаперонов , дефектных у пациентов с рецессивными формами ОИ, включают шаперон HSP47 ( синдром Коула-Карпентера ) и FKBP65 . [44] Мутации в этих шаперонах приводят к неправильному паттерну сворачивания белков коллагена 1, что вызывает рецессивную форму заболевания. [44] Существует три существенных типа НО, которые являются результатом мутаций в комплексе 3-гидроксилирования пролила коллагена (компоненты CRTAP, P3H1 и CyPB). [44] Эти компоненты ответственны за модификацию коллагена α1(l)Pro986. [44] Мутации в других генах, таких как SP7 , SERPINF1 , TMEM38B и BMP1, также могут приводить к неправильному формированию белков и ферментов , что приводит к другим рецессивным типам несовершенного остеогенеза. [44]
Дефекты белков фактора пигментного эпителия (PEDF) и костно-ограниченного интерферон-индуцированного трансмембранного белка (BRIL) являются причинами несовершенного остеогенеза V и VI типов. [90] Дефекты этих белков приводят к нарушению минерализации костей , что вызывает характерную ломкость костей при несовершенном остеогенезе. [90] Единственная точечная мутация в 5'-нетранслируемой области (5'-UTR) гена IFITM5 , который кодирует BRIL, напрямую связана с ОИ типа V. [64] [91]
В редком случае типа XIX, впервые обнаруженном в 2016 году, ОИ наследуется как Х-сцепленное генетическое заболевание , пагубные последствия которого в конечном итоге возникают в результате мутации гена MBTPS2 . [81] Генетические исследования продолжаются, и неизвестно, когда будут идентифицированы все генетические причины ОИ, поскольку число генов, которые необходимо проверить, чтобы исключить заболевание, продолжает увеличиваться. [83] : 491–492.
В исследовании 37 семей была обнаружена вероятность рецидива ОИ в 1,3% у нескольких братьев и сестер, рожденных от двух незатронутых родителей — это гораздо более высокий показатель, чем можно было бы ожидать, если бы все такие рецидивы возникали de novo . [92] Причиной является генетический мозаицизм ; то есть некоторые или большая часть зародышевых клеток одного родителя имеют доминантную форму ОИ, но их соматические клетки недостаточны для того, чтобы вызвать симптомы или очевидную инвалидность у родителя — разные клетки родителя имеют две (или более ) наборы немного отличающихся ДНК. [92] [5] : 1513 Клинически отмечено, что ≈5–10% случаев НО II и III типов обусловлены генетическим мозаицизмом. [1] : 532
Люди с НО либо рождаются с дефектной соединительной тканью , рождаются без способности производить ее в достаточных количествах, либо, в самых редких генетических типах, рождаются с недостатками других аспектов формирования кости , таких как белки-шапероны , сигнальный путь Wnt , Белок BRIL и так далее. [16] При I типе сама структура коллагена нормальная, просто его количество низкое. [5] : 1516 Типы II, III и IV обычно, но не всегда, связаны с дефицитом коллагена I типа . [93] Один из возможных дефицитов возникает из-за аминокислотной замены глицина на более объемную аминокислоту, такую как аланин , в тройной спиральной структуре белка коллагена . Более крупные боковые цепи аминокислот приводят к стерическим эффектам , которые создают выпуклость в комплексе коллагена , что, в свою очередь, влияет как на молекулярную наномеханику , так и на взаимодействие между молекулами , которые нарушаются. [94] [95] В зависимости как от места замены, так и от используемой вместо нее аминокислоты наблюдаются разные эффекты, которые объясняют разнообразие типов ОИ, несмотря на то, что в большинстве случаев ответственны одни и те же два гена коллагена. [96] [95] Замены глицина на серин или цистеин наблюдаются реже при фатальном ОИ II типа, тогда как замены на валин , аспарагиновую кислоту , глутаминовую кислоту или аргинин наблюдаются чаще. [95]
В более широком масштабе взаимоотношения между фибриллами коллагена и кристаллами гидроксиапатита , образующими кость, изменяются, вызывая хрупкость. [96] Переломы костей происходят из-за того, что стрессовое состояние внутри коллагеновых фибрилл изменяется в местах мутаций, где локально большие силы сдвига приводят к быстрому разрушению фибрилл даже при умеренных нагрузках, поскольку однородное стрессовое состояние, обычно встречающееся в здоровых коллагеновых фибриллах, теряется. [94] Таким образом, НО представляет собой многомасштабное явление, при котором дефекты на мельчайших уровнях тканей (генетическом, нано, микро) по принципу домино влияют на макроуровень тканей . [94]
Диагностика обычно основывается на медицинских визуализациях , включая обычные рентгеновские снимки , и симптомах. При тяжелом ОИ признаки при медицинской визуализации включают изменения во всех конечностях и позвоночнике. [97] Поскольку рентгеновские лучи часто нечувствительны к сравнительно меньшей потере плотности костной ткани, связанной с ОИ типа I, может потребоваться сканирование DEXA . [5] : 1514
Диагноз ОИ может быть подтвержден с помощью анализа ДНК или белков коллагена, но во многих случаях для постановки диагноза достаточно возникновения переломов костей при небольшой травме и наличия других клинических признаков, таких как голубые склеры . Биопсия кожи может быть выполнена для определения структуры и количества коллагена I типа. Хотя тестирование ДНК может подтвердить диагноз, оно не может его полностью исключить, поскольку не все мутации, вызывающие ОИ, еще известны и/или проверены. [83] : 491–492 ОИ II типа часто диагностируется с помощью УЗИ во время беременности, когда уже могут быть видны множественные переломы и другие характерные признаки. По сравнению с контролем, OI кортикальной кости показывает повышенную пористость, диаметр канала и связность по данным микрокомпьютерной томографии. [98] НО также можно обнаружить до рождения с помощью метода генетического тестирования in vitro, такого как амниоцентрез . [99]
Чтобы определить наличие несовершенного остеогенеза, можно провести генетическое секвенирование наиболее распространенных проблемных генов: COL1A1 , COL1A2 и IFITM5 ; [100] если мутаций не обнаружено, но подозрение на ОИ все еще сохраняется, можно протестировать еще 10+ генов, которые, как известно, вызывают ОИ. [16] Тестирование на дублирование и удаление также рекомендуется родителям, которые подозревают, что у их ребенка ОИ. [100] Наличие мутаций сдвига рамки считывания , вызванных дупликациями и делециями, обычно является причиной повышенной тяжести заболевания. [100]
Важным дифференциальным диагнозом ОИ является жестокое обращение с детьми , поскольку оба заболевания могут быть представлены врачу с множественными переломами на различных стадиях заживления. [5] : 1514 Дифференцировать их может быть сложно, особенно при отсутствии других характерных признаков НО. [1] : 391 Это может стать проблемой в суде; в Соединенных Штатах несколько дел о жестоком обращении с детьми были решены, и было установлено, что истинной причиной переломов ребенка был несовершенный остеогенез, что привело к судебным искам с требованием возмещения ущерба, таким как Алиса Веласкес и др. против Соединенных Штатов . [1] : 391 [101]
Другие дифференциальные диагнозы включают рахит и остеомаляцию , вызванные недостаточностью питания , а также редкие скелетные синдромы, такие как синдром Брука , гипофосфатазия , остеодиспластическая геродермия и синдром Элерса-Данлоса . [5] : 1513 [1] : 253–256 Различные формы остеопороза , такие как ятрогенный остеопороз, идиопатический ювенильный остеопороз , остеопороз при неиспользовании и остеопороз, связанный с физической нагрузкой, также следует рассматривать как объяснение при подозрении на ОИ. [1] : 255–256
Лечения несовершенного остеогенеза не существует. [10] Поддержание здорового образа жизни путем физических упражнений и отказ от курения может помочь предотвратить переломы. [102] Лечение может включать лечение сломанных костей, прием обезболивающих, физиотерапию , использование вспомогательных средств для передвижения, таких как брекеты или инвалидные коляски, а также хирургическое вмешательство. [102]
Судить об успехе или неудаче лечения у пациентов с ОИ может быть сложно, поскольку снижение частоты переломов костей может быть просто случайным. Хотя эти показатели часто используются в медицинских исследованиях для оценки эффективности лечения, норвежское исследование пятнадцати человек с ОИ подчеркнуло, что, по их мнению, врачи должны учитывать всего пациента, а не только частоту переломов. [103]
Переломы костей лечат у людей с несовершенным остеогенезом во многом так же, как их лечат в общей популяции: кость ОИ заживает с той же скоростью, что и кость без ОИ. [1] : 431 Больше внимания уделяется использованию легких материалов для иммобилизации перелома, как при умеренных или тяжелых типах ОИ, использование тяжелых гипсовых повязок , таких как гипсовые повязки на бедро , может вызвать переломы костей на границах гипсовой повязки. , а также генерализованная остеопения . [1] : 431 Легкую гипсовую повязку или шину затем заменяют съемным ортезом через несколько недель, как только на рентгенограмме появляются признаки сращения. [1] : 431 Чтобы предотвратить несращение или неправильное сращение , все переломы следует иммобилизировать, даже если перелом кажется незначительным ( микроперелом ), [1] : 439 , поскольку люди с ОИ подвергаются большему риску несращения. [1] : 438
Инфекции костей , вторичные по отношению к переломам, лечатся по мере их возникновения соответствующими антибиотиками и антисептиками , как и в общей популяции. [1] : 424
В 1998 году первое наблюдательное исследование продемонстрировало эффективность внутривенного введения памидроната , бисфосфоната , который ранее использовался у взрослых для лечения остеопороза . Это исследование показало, что при тяжелом ОИ памидронат уменьшает боль в костях, предотвращает новые переломы позвонков, изменяет форму ранее сломанных тел позвонков и снижает количество переломов длинных костей. [104]
Хотя пероральные бисфосфонаты удобнее и дешевле, они также плохо всасываются, а внутривенные бисфосфонаты обычно более эффективны, хотя этот вопрос находится в стадии изучения. Некоторые исследования показали, что пероральные и внутривенные бисфосфонаты, такие как пероральный алендронат и внутривенный памидронат, эквивалентны. [105] В двойном слепом исследовании 2013 года с участием детей с легким ОИ пероральный прием ризедроната увеличивал минеральную плотность костей и уменьшал количество внепозвоночных переломов. Однако это не уменьшило количество новых переломов позвонков. [106] [107] Кокрейновский обзор 2016 года пришел к выводу , что, хотя бисфосфонаты, по-видимому, улучшают минеральную плотность костей, неясно, приводит ли это либо к снижению частоты переломов костей , либо к улучшению качества жизни людей с несовершенным остеогенезом. [7] Даже в исследованиях с участием 125 детей не было обнаружено причинно-следственной связи между бисфосфонатами и снижением частоты переломов; Плацебо-контролируемые исследования также не смогли доказать, что они приводят к увеличению силы, моторному контролю или снижению уровня боли. [87]
Бисфосфонаты не столь эффективны для увеличения минеральной плотности костей у взрослых. [22]
НО является генетическим заболеванием и не вызван недостаточным потреблением каких-либо витаминов или минералов; добавки не могут вылечить ОИ. Тем не менее, люди с НО, как правило, испытывают серьезный дефицит витамина D, причем гораздо чаще, чем население в целом, и причина этого не совсем понятна. [108] [109] [110] Считается, что тяжесть дефицита и вероятность его возникновения связаны с тяжестью ОИ. [109] Можно рекомендовать прием добавок витамина D, по крайней мере, до тех пор, пока уровень 25(OH)D3 в крови пациента не вернется к норме. [108] Дефицит витамина D также вызывает беспокойство, поскольку он может снизить пользу от бисфосфанатов. [108]
Операция любого типа по своей сути несет в себе больший риск, если она проводится у пациента с ОИ (особенно от умеренной до тяжелой степени). Деформации скелета и несовершенный дентиногенез могут препятствовать доступу к дыхательным путям . [1] : 333 Использование и прекращение искусственной вентиляции легких также является более сложной задачей для пациентов с ОИ. [1] : 333 Во время самой процедуры или в процессе заживления дефектный коллаген ОИ может привести к кровоточащим диатезам . [1] : 333
Безопасность анестезии также вызывает большее беспокойство у пациентов с ОИ [1] : 333 , при этом анестезиологические осложнения в 5,6 раза чаще возникают у пациентов с ОИ типа III. [111] Уникальной проблемой анестезии при ОИ являются периоперационные переломы - переломы, полученные в результате транспортировки пациента и методов доступа к дыхательным путям, которые, хотя и являются обычным явлением, когда кости пациента крепкие, могут вызвать травму из-за хрупкости костей ОИ. [112] Например, из-за сообщения 1972 года о переломе плечевой кости из-за манжеты сфигмоманометра , полученного у пациента с ОИ во время операции, протоколы мониторинга артериального давления часто модифицируются для пациентов с ОИ, при этом даже используются манжеты неонатального размера и настройки аппарата. у взрослых; [113] : ¶11.72 далее, наименее деформированная конечность пациента предпочтительна для наложения манжеты. [20] : п. 14.23
Металлические стержни могут быть хирургически вставлены в длинные кости для повышения прочности. Эта процедура была разработана Гарольдом А. Софилдом, когда он был руководителем аппарата детской больницы Шрайнерс в Чикаго , больницы, которая предлагает ортопедическую помощь и хирургические операции детям независимо от способностей их семьи. платить. [115] В Шрайнерс приходило большое количество детей с ОИ, и Софилд экспериментировал с различными методами укрепления их костей. [116] В 1959 году вместе с Эдвардом А. Милларом [ sic ] Софилд написал плодотворную статью, описывающую трехэтапную операцию, которая в то время казалась радикальной: точное разрушение костей («фрагментация»), помещение полученных фрагментов кости в по прямой («перестановка») с последующим введением металлических стержней в интрамедуллярные каналы длинных костей для их стабилизации и укрепления («фиксация стержней»). [117] Его лечение оказалось полезным для увеличения мобильности людей с ОИ, и оно было принято во всем мире — оно стало стандартным хирургическим лечением тяжелого ОИ к 1979 году, в этом году Дэвид Силленс обнаружил, что ≈ 2 ⁄ 3 пациентов он, обследованный с ОИ III типа, перенес как минимум одну операцию с применением стержня. [42] : 108
Операцию Роддинга часто проводят в надежде, что она даст возможность передвигаться и ходить пациентам с умеренным или тяжелым ОИ. Обзор 2020 года, опубликованный в The Journal of Bone and Joint Surgery ( JB&JS ), показал, что он остается широко популярным: ≈ 2 ⁄ 3 людей с НО типа III и IV (тяжелый НО) в своей жизни подвергались той или иной форме стержневой хирургии, в среднем возраст 4 года+1 ⁄ 10 и 7+1 ⁄ года соответственно; [25] : Таблица I. Одним из возможных объяснений тенденции к более раннему вмешательству при типе III является то, что половина больных детей вообще не могла ходить без операции, поскольку их конечности были более искривлены, поэтому хирургическое вмешательство требовалось раньше. [25]
У пациентов с ОИ III типа, перенесших стержневую операцию, у 79,5% были стержневые бедренные и голени обеих ног. [25] : Таблица I. Наиболее распространенной формой используемых стержней являются интрамедуллярные (ИМ) стержни , некоторые из которых, например, ИМ стержень Фасье-Дюваля, являются телескопическими , то есть они предназначены для роста по мере роста ребенка, в попытаться избежать необходимости повторных операций. [118] Широко используются телескопические стержни для ИМ, [119] а обычный стержень Фасье-Дюваля для ИМ предназначен для использования в бедренной, большеберцовой и плечевой костях. [120] : 1 Операция включает в себя перелом длинных костей между одной и тремя (или более) [119] : места на рис. 4 , а затем фиксацию стержня рядом с костью, чтобы она оставалась прямой. [120] : 11
Телескопические стержни IM предназначены для роста вместе с бедренной и большеберцовой костью у развивающихся детей; хирурги предпочитают использовать нетелескопические ИМ-стержни, такие как стержни Rush, для большеберцовой кости, которая сравнительно меньше растет - обзор JB&JS показал, что, хотя 69,7% бедренных костей были пролечены телескопическими IM-стержнями, только 36,9% большеберцовых костей были пролечены. [25] : Таблица IV.
Хотя в обзоре JB&JS удалось связать получение стержневой операции с большей мобильностью при всех типах ОИ, у пациентов с типом IV операция не снизила частоту переломов костей по сравнению с пациентами без стержня, в то время как у пациентов с типом IV со стержневыми большеберцовыми костями наблюдалось 0,93 перелома большеберцовой кости в год, у пациентов с естественными большеберцовыми костями - только 0,81. Однако у пациентов с III типом стержневая операция снизила среднее количество переломов большеберцовой кости в год с 0,84 до 0,57. [25] : Таблица V.
Спондилодез может быть выполнен либо в качестве профилактической меры, либо для коррекции существующего сколиоза , хотя присущая хрупкость костей НО делает эту операцию более сложной у пациентов с НО, чем у пациентов с подростковым идиопатическим сколиозом, но с нормальной плотностью кости. [121] Однако, несмотря на риски, три хирурга-ортопеда Nemours-DuPont , специализирующиеся на хирургическом вмешательстве при несовершенном остеогенезе, рекомендуют операцию, если искривление превышает 50° после того, как ребенок преодолел максимальную скорость роста , поскольку искривление позвоночника может продолжать ухудшаться. даже во взрослом возрасте. [13] : 104
Из-за связанного с этим риска те же хирурги рекомендуют проводить операцию по поводу базилярных отпечатков и базилярных инвагинаций только в том случае, если давление, оказываемое на спинной мозг и ствол головного мозга , вызывает реальные неврологические симптомы. [13] : 106–107 Если базилярная инвагинация становится симптоматической, только хирургическое вмешательство может остановить или обратить вспять прогрессирование неврологического дефицита . [1] : 345
Обычно рекомендуется физиотерапия , однако из-за вариабельности ОИ требуются индивидуальные протоколы. [1] : 378 Физиотерапия используется для укрепления мышц, улучшения моторики , гибкости и помощи в поддержании веса , хотя ее следует проводить осторожно, чтобы свести к минимуму риск перелома костей. [1] : 378 У людей с ОИ физические упражнения часто включают водную аэробику , легкие упражнения с отягощениями и ходьбу, если пациент может. [1] : 378 Однако даже пациентам с легким ОИ контактные виды спорта , а также виды деятельности, которые могут привести к ненужной нагрузке на суставы, такие как прыжки , противопоказаны из-за рисков, которые они представляют. [1] : 378
Людям с более ограниченной подвижностью рекомендуется регулярно менять положение в течение дня; Людям, которые сидят в инвалидной коляске большую часть или весь день, рекомендуется выходить из нее каждые два часа в качестве упражнения, чтобы уменьшить скованность и предотвратить образование пролежней . [1] : 378
Лица с ОИ средней и тяжелой степени, которым требуются вспомогательные средства передвижения и адаптированные транспортные средства , сталкиваются со значительными препятствиями при доступе к бассейнам или тренажерным залам , доступным для инвалидных колясок : у них либо нет ни одного бассейна поблизости, ни средств, чтобы туда добраться. [1] : 378 Ожирение чаще встречается у лиц с тяжелой формой ОИ (особенно после 20 лет) и у некоторых может вызывать дальнейшее снижение подвижности. [122] [1] : 371, 373
Вибрацию всего тела на наклонном столе также можно проводить для увеличения мобильности длительно иммобилизованных ( прикованных к постели ) пациентов с ОИ; по крайней мере в двух случаях это помогло прикованным к постели детям сидеть прямо. [123] [87]
Более чем каждый второй человек с ОИ также имеет несовершенный дентиногенез (НД) — врожденную аномалию формирования дентина , одного из четырех основных компонентов человеческого зуба . [124] Стоматологическое лечение может представлять собой проблему из-за различных деформаций скелета и зубов, вызванных ОИ. Дети с НО должны пройти осмотр у стоматолога, как только у них прорежутся зубы ; это может свести к минимуму потерю структуры зубов в результате аномального дентина, и их следует регулярно контролировать, чтобы сохранить зубы и здоровье полости рта. [124]
Многих людей с ОИ лечат бисфосфонатами, и существует несколько возможных осложнений, связанных с стоматологическими процедурами, например, медикаментозный остеонекроз челюсти (MRONJ). Однако в Кокрейновском обзоре безопасности и эффективности бисфосфонатов при ОИ в 2016 году не было обнаружено сообщений о связанном с бисфосфонатами MRONJ ни у детей, ни у взрослых с ОИ . [7]
Моноклональные антитела уже давно рассматриваются для лечения ОИ, но по состоянию на 2021 год такая терапия не была одобрена для лечения ОИ ни в Европейском Союзе, ни в США. Таким образом, неясно, являются ли они безопасными и эффективными. Среди моноклональных антител, которые были изучены, - ромосозумаб (мишень для склеростина , компания Amgen ), фрезолимумаб ( TGF-β , Sanofi ), блозозумаб (склеростин, Lilly ) и сетрусумаб (склеростин, начатая компанией Novartis ). [125]
Сетрусумаб, ранее известный как BPS-804, представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на склеростин , и изучалось при ОИ больше, чем любое другое. В организме склеростин связывается с рецепторами LRP5 и LRP6 , что приводит к ингибированию сигнального пути Wnt . Это снижает костеобразование и не является проблемой, если у человека здоровые кости. [126] Однако считается, что снижение концентрации склеростина в организме может привести к образованию большего количества костей, и это является предпосылкой того, почему моноклональные антитела, которые снижают концентрацию естественного склеростина, могут помочь укрепить костную ткань. . [127] Хотя сетрусумаб был впервые разработан в фармацевтической компании Novartis, Novartis в 2015 году продала свои права на патент на препарат компании Mereo Biopharma, которая продолжила его разработку совместно с Ultragenyx . [125] [128] В 2019 году компания Mereo объявила о завершении сбора данных для исследования фазы II-B сетрусумаба; исследование было завершено 12 ноября 2020 года. [125] [129] Несмотря на то, что данные исследования не показали улучшения плотности костей на снимках QCT , что является его основной целью, наблюдались улучшения на снимках DXA . [130] В пресс-релизе от сентября 2020 года компания Mereo сообщила, что планирует провести исследование фазы III в 2021 году и получила от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) статус редкого педиатрического заболевания (RPD). [131]
Ромосозумаб , который также представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на склеростин, является одобренным препаратом в США и ЕС для лечения остеопороза . Аналитик фармацевтической отрасли Evercore отметил, что «это может подорвать экономику сетрусумаба», поскольку ромосозумаб стоит дешевле, чем лекарство от редкого заболевания, утверждая, что для прибыли Ultragenyx будет «жизненно важно» доказать, что его сетрусумаб полезен. более эффективен, чем ромосозумаб, при ОИ. [125] Клиническое исследование по оценке эффективности ромосозумаба при ОИ началось в сентябре 2020 г. и по состоянию на сентябрь 2021 г. продолжается. [132] Ultragenyx прогнозирует, что вторая/третья фаза испытаний сетрусумаба завершится в 2026 году. [133] [134]
Как генетическое заболевание, основа профилактики несовершенного остеогенеза в XXI веке основана в первую очередь на предотвращении рождения пораженных людей . Генетическое консультирование может помочь пациентам и их семьям определить, какие виды скрининга, если таковые имеются, подходят для их ситуации. Пациенты могут рассмотреть возможность преимплантационной генетической диагностики после экстракорпорального оплодотворения , чтобы выбрать оплодотворенные эмбрионы, которые не пострадали. [1] : 247–248 Распространенные мутации, вызывающие НО, можно выявить с помощью секвенирования экзома и полногеномного секвенирования . Если беременность уже наступила, можно провести процедуру амниоцентеза, чтобы проверить, не затронут ли плод. [1] : 247 Если это затронуто, семья должна решить, хотят ли они прервать беременность и попытаться еще раз, что поднимает вопросы медицинской этики и права женщины на выбор . [135] [136]
Без вмешательства пациенты с наиболее распространенными мутациями, вызывающими несовершенный остеогенез, имеют 50% вероятность передачи заболевания в течение беременности , поскольку эти мутации наследуются по аутосомно-доминантному типу менделевского наследования . [1] : 247 Лица с редкими аутосомно-рецессивными формами ОИ имеют 25%-ную вероятность передачи заболевания. Генетическое тестирование больных членов семьи можно использовать для определения того, какой тип наследования применим. [1] : 101
Поскольку тип I ОИ может быть трудно обнаружить у новорожденного ребенка, можно проверить пуповинную кровь ребенка, чтобы определить, был ли он передан, если семья уже отказалась от более инвазивных методов генетического скрининга. [1] : 247 В более тяжелых случаях диагноз можно поставить с помощью УЗИ, особенно если НО уже возможен. [1] : 248 Этическая проблема пренатального скрининга на ОИ часто возникает, когда родители спрашивают, насколько серьезно пострадает их ребенок — на такие вопросы пока трудно дать однозначный ответ. [1] : 382
Если у незатронутого человека уже был ребенок с ОИ, существует большая вероятность (хотя и весьма малая) того, что у его будущих детей будет ОИ из-за генетического мозаицизма . [92] [1] : 100, 1513
Критика пренатального скрининга на НО в отношении прав инвалидов , проводимая некоторыми специалистами по биоэтике и некоторыми пострадавшими лицами, отрицательно сравнивает его с евгеникой , причем даже те, кто не выступает против абортов, выступают против выборочных абортов на этическом основании, что их существование выдает веру в то, что жизнь таких людей с ОИ «менее достойны жизни [и] менее ценны». [1] : 388
Прогноз несовершенного остеогенеза полностью зависит от его типа (см. § Классификацию) .
При легкой форме заболевания типа I ожидаемая продолжительность жизни пациентов близка к таковой у населения в целом. [1] : 461 Однако при типе II пациенты очень редко доживают до двухлетнего возраста и обычно умирают в первые недели жизни. [5] : 1511 Оценка продолжительности жизни пациентов с типами III и IV более сложна, поскольку выбор образа жизни может привести к фатальным травматическим повреждениям, которые в противном случае не произошли бы или не привели бы к летальному исходу в общей популяции. Продолжительность жизни при ОИ IV типа считается близкой к нормальной, но при III типе она ниже, чем в общей популяции. [48]
Исследование данных Национального реестра пациентов Дании в 2016 году показало, что при всех типах ОИ смертность от всех причин была в три раза выше, что привело к потере около семи лет у женщин и девяти лет у мужчин. [15] Исследование 1996 года, опубликованное в Британском медицинском журнале, показало, что смертность при ОИ III типа значительно выше: многие пациенты умирают в возрасте 20, 30 и 40 лет; Кроме того, было обнаружено, что пациенты, дожившие до 10-летнего возраста, имеют более продолжительную продолжительность жизни, чем новорожденные. [137]
Людям с легким (тип I) НО во взрослом возрасте требуется мало адаптивного оборудования , хотя в младенчестве они достигают двигательных показателей со значительной задержкой по сравнению с населением в целом. [1] : 477
С помощью адаптивного оборудования, такого как костыли , моторизованные инвалидные коляски , шины , удлинители и/или модификации дома, многие люди с умеренным и тяжелым ОИ могут достичь или сохранить значительную степень независимости . [18] [1] : 488 Ожидается, что при лечении и физиотерапии максимальные уровни мобильности будут составлять ходьба без посторонней помощи для типа I, ходьба в доме или с физическими упражнениями для типа III и ходьба в доме или в обществе для типа IV; из-за различий в ОИ у разных людей достигнутая мобильность варьируется и может быть ниже ожидаемого максимума. [1] : 476
В Соединенных Штатах частота несовершенного остеогенеза оценивается в один случай на 20 000 живорождений. [138] По оценкам, от 20 000 до 50 000 человек страдают от ОИ в Соединенных Штатах. [139]
Наиболее распространенными типами являются I, II, III и IV, остальные встречаются очень редко. [140] Тип I является наиболее распространенным и, как сообщается, встречается примерно в три раза чаще, чем тип II. Распространенность типов III и IV менее определена. [23] В исследовании 1989 года, проведенном в Дании, было обнаружено, что тип I составляет 71% случаев, тип II — 12% случаев, а другие типы составляют остальные 17%. [15] По данным исследования, проведенного в Швеции в 2015 году, тип I встречался почти в шесть раз чаще, чем тип III, и почти в четыре раза чаще, чем тип IV. [24]
Большинство людей с НО получают его от родителей, но во многих случаях это совершенно новая ( de novo или «спорадическая») мутация в семье. Среди исследованных пациентов с выживаемыми типами ОИ чаще всего возникает ОИ III типа (85%), за ним следуют IV тип (50%) и I тип (34%). [6] : Таблица 1
В некоторых группах населения заболеваемость ОИ может быть выше, чем можно было бы ожидать, если в них число носителей рецессивных форм заболевания превышает среднее. [1] : 20–21 [141]
Это состояние или его виды на протяжении многих лет и у разных народов имели разные названия; Однако «несовершенный остеогенез» является наиболее широко распространенным названием этого состояния с конца 20 века. Среди наиболее распространенных альтернатив - «fragilitas ossium»; [2] «Синдром Экмана-Лобштейна» и «синдром Вролика», оба эпонима ; и, в просторечии , «болезнь хрупких костей». [1]
ОИ был идентифицирован у древнеегипетского младенца, мумифицированного примерно в 1000 г. до н.э., который первоначально был отвергнут археологами как содержащий останки обезьяны . [142] [ 143] : 161 Скандинавский король Ивар Бескостный , живший ок. 800 г. н. э. , [144] предположительно также имел ОИ. [145]
Николя де Мальбранш часто считается первым человеком, описавшим физические характеристики НО в своей книге 1688 года «В поисках истины» , в которой он описывает человека, у которого «кости сломаны в тех местах, где мог бы быть сломан убийца». " всю жизнь. Однако его уверенное описание патологии расстройства , которое создает то, что он назвал « enfants monstrueux » («чудовищные дети»), с научной точки зрения недействительно — он писал, что это произошло из-за того, что мать до родов наблюдала за публичной казнью путем поломки колеса. . [27] : 683 [143] : 165–168 [146]
Самые ранние современные научные исследования ОИ начались в 1788 году Олофом Якобом Экманом, который описал состояние, которое он назвал « врожденной остеомаляцией », в своей докторской диссертации и упомянул случаи его возникновения, начиная с 1678 года, все в одной семье, через трех поколения. [147] В описании Экмана этого состояния упоминались карликовость, хрупкость костей и искривление длинных костей. [148] : 763 В 1831 году Эдмунд Аксманн дал подробное описание этого заболевания у себя и двух своих братьев, первым упомянув синие склеры как характерный признак НО. [27] : 683 Жан Лобштейн впервые описал легкую форму заболевания, сегодня известную как тип I, в 1833 году, назвав ее « идиопатическим остеопсатирозом ». [3] : 347
Лишь в 1912 году потеря слуха была признана симптомом ОИ, впервые упомянутая в краткой статье английского врача Чарльза Аллена Адэр-Дайтона. [149] [143] : 168–169
Виллем Вролик , голландский анатом , который также был куратором «Музея Вроликианум», который сделал его причастным ко многим образцам тел, имеющих врожденные дефекты , ввел термин «несовершенный остеогенез» [27] : 683 в своей двуязычной книге на латыни и голландском языке. по тератологии , «Иллюстрации эмбриогенеза человека и млекопитающих» , впервые опубликовано в 1849 году. [150]
Включено описание останков младенца, у которого был так называемый перинатально фатальный ОИ типа II [3] : 347 [1] : 5 (что подтверждено повторным исследованием останков в 1998 году Балджетом и др. ) . . [151] Останки сначала были переданы отцу Вролика, который не мог в них разобраться. Вролик описал плохо минерализованные кости, искривленные длинные кости и переломы в различных стадиях заживления. [152] Вролик правильно определил, что то, что он назвал ОИ у младенца, было вызвано не вторичным рахитом , а врожденной аномалией, вызывающей первичную остеопению ; он предположил, что это произошло из-за отсутствия «внутренней порождающей энергии». [151]
Классификация НО также развивалась по мере улучшения его научного понимания. До появления современного генетического тестирования ОИ классифицировали на две широкие группы: врожденный несовершенный остеогенез и поздний несовершенный остеогенез — разделение , впервые предложенное немецким врачом Э. Лузером в 1906 году . современные клинические типы II, III и некоторые случаи IV, где при рождении состояние было очевидным либо из-за искривления конечностей, либо из-за переломов, полученных внутриутробно . [42] Тарда использовалась для классификации современного ОИ типа I и некоторых случаев типа IV, когда присущая хрупкость костей становилась ясной лишь спустя долгое время после рождения. [2] Идея о том, что эти «поздние» и «пренатальные» формы являются проявлениями одного и того же расстройства, была впервые предложена в 1897 году Мартином Бенно Шмидтом ; [154] к 1950-м годам этот факт был широко признан. [3] : 346
Между тем современная система четырех типов (I, II, III, IV) была представлена в статье Дэвида Силленса , Элисон Сенн и Дэвида Дэнкса в Журнале медицинской генетики в 1979 году [42] [155] и с тех пор стали стандартными терминами среди врачей, пациентов и исследователей. [43] [47] [156] Современные генетические типы (с номерами больше IV) вошли в употребление, поскольку с момента открытия первого из них Роем Морелло и др . ал. в 2006 году. [46] [8] [67] В 2010 году Международная номенклатурная группа конституциональных нарушений скелета (INCDS) «освободила» типы Силленс от молекулярного контроля , согласившись на их новую первоочередную клиническую роль после что было для них «неожиданным» увеличением числа генетических причин ОИ. [156] [47]
В статье для Ежегодного обзора генетики в 2012 году д-р. Питер Байерс и Шона М. Пайотт посетовали, как расширение числа типов за счет включения генетических типов создало систему, которая « росла, как Топси ». [83] : 492 Они предполагают, что действительно невозможно создать систему, которая была бы полезна для клиницистов и которая бы точно описывала генетическую причину ОИ человека, при этом попытки всегда отдают приоритет одному использованию за счет другого. [83] : 492
Было проведено множество медицинских исследований причин несовершенного остеогенеза, которые принесли пользу не только людям с ОИ, но и медицине в целом; За десять лет с 2006 по 2016 год многочисленные открытия рецессивных генных мутаций, не связанных с коллагеном, которые до сих пор приводят к клиническим признакам ОИ у тех, у кого они есть, привели к многочисленным прорывам в медицинском понимании процесса здорового развития костей. . [8]
У собак ОИ является аутосомно-рецессивным заболеванием, то есть страдают собаки с двумя копиями аллеля. [157] Многие племенные организации и ветеринары предлагают тесты на НО, чтобы определить, является ли собака носителем НО. [157] [158] Чтобы предотвратить ОИ, собак, гетерозиготных по ОИ, следует вязать только с неносителями. [158]
Естественные мутации, вызывающие ОИ, были обнаружены у золотистых ретриверов , такс и биглей . НО также был выявлен у рыбок данио и мышей . [159]
Хотя собаки, мыши, рыбы и люди генетически не идентичны, официально признано, что некоторые из этих животных моделей представляют различные типы ОИ у людей. Например, у гомозиготных мышей oim / oim наблюдаются спонтанные переломы костей, небольшой размер тела и кифоз, что делает их моделью НО типа III. Между тем, гетерозиготные мыши oim /+ выглядят нормальными , но имеют кости , которые немного слабее, чем у диких мышей, что делает их моделью НО типа I. влияет на тяжесть возникшего заболевания: мышь G859C Col1a1 является моделью ОИ типа II, поскольку все пораженные мыши умирают в перинатальном периоде. [159]
Тестирование на животных на идентифицированных моделях животных может привести к разработке лечения ОИ у людей. [159]
Несовершенный дентиногенез (НД) наиболее часто встречается при НО типов III и IV и в целом поражает около 15% пациентов с НО среди различных фенотипов.
{{cite book}}: |work=игнорируется ( помощь ){{cite book}}: |website=игнорируется ( помощь ) Последнее обновление: 3 февраля 2019 г.В 1979 году Силленс предложил классификацию несовершенного остеогенеза (НО) на типы НО I, II, III и IV. В 2004 и 2007 годах эта классификация была расширена за счет НО типов V–VIII из-за различных клинических особенностей и/или различных причинных мутаций генов.
Например, может случиться так, что на пренатальном УЗИ у плода будет диагностирован ОИ типа II, летальная форма, но после рождения окажется, что он поражен менее серьезно, чем первоначально предполагалось, и в конечном итоге переклассифицируется как ОИ типа III или даже тип VI, если адекватное лечение начато на ранней стадии.
Стойкая бледно-голубая склера редко встречается при ОИ IV типа, но может наблюдаться у 10% больных.
Детская больница Шрайнерс стремится предоставлять специализированную помощь детям с ортопедическими заболеваниями [...] независимо от платежеспособности семей.
