stringtranslate.com

ПД-Л1

Лиганд программируемой смерти 1 (PD-L1), также известный как кластер дифференцировки 274 (CD274) или гомолог 1 B7 (B7-H1), представляет собой белок , который у людей кодируется геном CD274 . [5]

Лиганд программируемой смерти 1 (PD-L1) представляет собой трансмембранный белок типа 1 массой 40 кДа , который, как предполагается, играет важную роль в подавлении адаптивного компонента иммунной системы во время определенных событий, таких как беременность , тканевые аллотрансплантаты , аутоиммунные заболевания и другие болезненные состояния. например, гепатит . Обычно адаптивная иммунная система реагирует на антигены , которые связаны с активацией иммунной системы экзогенными или эндогенными сигналами опасности . В свою очередь, размножается клональная экспансия антигенспецифичных CD8+ Т-клеток и/или CD4 + хелперных клеток . Связывание PD-L1 с молекулой ингибирующей контрольной точки PD-1 передает ингибирующий сигнал, основанный на взаимодействии с фосфатазами ( SHP-1 или SHP-2 ) через мотив переключения на основе тирозина иммунорецепторов (ITSM). [6] Это уменьшает пролиферацию антигенспецифических Т-клеток в лимфатических узлах, одновременно уменьшая апоптоз в регуляторных Т-клетках (противовоспалительные, супрессивные Т-клетки), что дополнительно опосредовано более низкой регуляцией гена Bcl-2 . [ нужна цитата ]

История

PD-L1, также известный как B7-H1, был охарактеризован в клинике Мэйо в 1999 году как иммунорегуляторная молекула. [7] Тогда же был сделан вывод, что B7-H1 помогает опухолевым клеткам уклоняться от противоопухолевого иммунитета. [8] В 2003 году было показано, что B7-H1 экспрессируется на миелоидных клетках в качестве белка контрольной точки и был предложен в качестве потенциальной мишени при иммунотерапии рака в клинике человека. [9]

Связывание

Привязка взаимодействий

PD-L1 связывается со своим рецептором PD-1 , обнаруженным на активированных Т-клетках, В-клетках и миелоидных клетках, для модуляции активации или ингибирования. Сродство между PD-L1 и PD -1, определенное константой диссоциации Kd , составляет 770 нМ. PD-L1 также имеет заметное сродство к костимулирующей молекуле CD80 (B7-1), но не к CD86 (B7-2). [10] Сродство CD80 к PD-L1, 1,4 мкМ, является промежуточным между его сродством к CD28 и CTLA-4 (4,0 мкМ и 400 нМ соответственно). Родственная молекула PD-L2 не имеет такого сродства к CD80 или CD86, но использует PD-1 в качестве рецептора (с более сильным Kd, равным 140 нМ). Саид и др. показали, что PD-1, активация которого повышена на активированных CD4 Т-клетках, может связываться с PD-L1, экспрессируемым на моноцитах, и индуцирует выработку IL-10 последними. [11]

Сигнализация

Взаимодействие PD-L1 с его рецептором PD-1 на Т-клетках дает сигнал, который ингибирует TCR- опосредованную активацию продукции IL-2 и пролиферации Т-клеток. Механизм включает ингибирование фосфорилирования ZAP70 и его ассоциации с CD3ζ . [12] Передача сигналов PD-1 ослабляет фосфорилирование петли активации PKC-θ (в результате передачи сигналов TCR), необходимое для активации транскрипционных факторов NF-κB и AP-1 , а также для продукции IL-2. Связывание PD-L1 с PD-1 также способствует индуцированному лигандом снижению TCR во время презентации антигена наивным Т-клеткам, индуцируя активацию убиквитинлигазы E3 CBL-b. [13]

Регулирование

Интерферонами

При стимуляции IFN-γ PD-L1 экспрессируется на Т-клетках, NK-клетках, макрофагах, миелоидных DC, B-клетках, эпителиальных клетках и эндотелиальных клетках сосудов. [14] Область промотора гена PD-L1 имеет элемент, отвечающий на IRF-1 , регуляторный фактор интерферона. [15] Интерфероны I типа также могут активировать PD-L1 в мышиных гепатоцитах, моноцитах, ДК и опухолевых клетках. [16]

На макрофагах и моноцитах

PD-L1 особенно экспрессируется на макрофагах . На мышах было показано, что классически активированные макрофаги (индуцированные Т-хелперами I типа или комбинацией ЛПС и гамма-интерферона ) значительно активируют PD-L1. [17] Альтернативно, макрофаги, активированные IL-4 (альтернативные макрофаги), слегка повышают уровень PD-L1 и в значительной степени повышают уровень PD-L2. На нокаутных мышах с дефицитом STAT1 было показано , что STAT1 в основном отвечает за активацию PD-L1 на макрофагах с помощью LPS или гамма-интерферона, но совсем не отвечает за его конститутивную экспрессию до активации у этих мышей. Было также показано, что PD-L1 конститутивно экспрессируется на неклассических моноцитах Ly6C lo мыши в стационарном состоянии. [18]

Роль микроРНК

Покоящиеся холангиоциты человека экспрессируют мРНК PD-L1, но не белок, из-за подавления трансляции микроРНК миР-513. [19] При лечении гамма-интерфероном уровень экспрессии миР-513 снижался, тем самым устраняя подавление белка PD-L1. Таким образом, гамма-интерферон может индуцировать экспрессию белка PD-L1 путем ингибирования генно-опосредованного подавления трансляции мРНК. В то время как латентный мембранный белок-1 (LMP1) вируса Эпштейна-Барра (EBV) является известным мощным индуктором PD-L1, было показано, что фрагмент H миРНК EBV miR-BamH1 H, открывающая рамку считывания 1 (BHRF1) 2-5p, регулируют LMP1-индуцированную экспрессию PD-L1. [20]

Эпигенетическая регуляция

Метилирование ДНК промотора PD-L1 может предсказать выживаемость при некоторых видах рака после операции. [21]

Клиническое значение

Рак

Микрофотография , показывающая PD-L1-положительную аденокарциному легкого . Иммуноокрашивание PD-L1 .

Показано, что PD-L1 высоко экспрессируется при различных злокачественных новообразованиях, особенно при раке легких. Чтобы предвидеть эффективность генной терапии или системной иммунотерапии в блокировании контрольных точек PD-1 и PD-L1, PD-L1 можно использовать в качестве прогностического маркера и мишени противоракового иммунитета. [22] , т.е. активация PD-L1 может позволить раку уклоняться от иммунной системы хозяина. Например, анализ 196 образцов опухолей от пациентов с почечно-клеточной карциномой показал, что высокая опухолевая экспрессия PD-L1 связана с повышенной агрессивностью опухоли и увеличением риска смерти в 4,5 раза. [23]

Многие ингибиторы PD-L1 разрабатываются в качестве иммуноонкологической терапии и показывают хорошие результаты в клинических испытаниях. [24] Клинически доступные примеры включают дурвалумаб , атезолизумаб и авелумаб . [25] В нормальных тканях обратная связь между факторами транскрипции, такими как STAT3 и NF-κB, ограничивает иммунный ответ для защиты ткани хозяина и ограничения воспаления. При раке потеря ограничения обратной связи между факторами транскрипции может привести к увеличению локальной экспрессии PD-L1, что может ограничить эффективность системного лечения агентами, нацеленными на PD-L1. [26] CAR-T [27] и NK- клетки [28], нацеленные на PD-L1, оцениваются для лечения рака. Экспрессия pSTAT-1 и PDL-1 также сильно коррелирует при раке простаты. [29]

Повышение регуляции PD-L1 на иммунных клетках (особенно миелоидных клетках) также может привести к образованию иммуносупрессивной среды высоколокализованным образом, что также позволяет раковым клеткам пролиферировать. [30]

Анализ PD-L1 при TNBC важен для отбора пациентов, которым может быть назначена иммунотерапия. Соглашение между патологами и между наблюдателями оказалось существенным. Случаи, связанные с пороговым значением в 1%, являются особенно сложными. [31]

Листерия моноцитогенная

В мышиной модели внутриклеточной инфекции L. monocytogenes индуцировал экспрессию белка PD-L1 в Т-клетках, NK-клетках и макрофагах. Блокада PD-L1 (с использованием блокирующих антител) привела к увеличению смертности инфицированных мышей. Блокада снижала выработку TNFα и оксида азота макрофагами, снижала выработку гранзима B NK-клетками и уменьшала пролиферацию антигенспецифических CD8 Т-клеток L. monocytogenes (но не CD4 Т-клеток). [32] Эти данные свидетельствуют о том, что PD-L1 действует как положительная костимулирующая молекула при внутриклеточной инфекции.

Аутоиммунитет

Считается, что взаимодействие PD-1/PD-L1 играет роль в предотвращении деструктивного аутоиммунитета, особенно во время воспалительных состояний. Лучшим примером является желудок, где экспрессия PD-1 защищает гастрин , экспрессирующий G-клетки, от иммунной системы во время воспаления, спровоцированного Helicobacter pylori . [33] Но также различные доклинические исследования подтверждают мнение о том, что взаимодействие PD-1/PD-L1 участвует в аутоиммунитете. Было показано, что у мышей NOD , животной модели аутоиммунитета, которые проявляют предрасположенность к спонтанному развитию диабета I типа и других аутоиммунных заболеваний, развивается ускоренное начало диабета в результате блокады PD-1 или PD-L1 (но не PD-L2). . [34]

Было обнаружено, что у людей экспрессия PD-L1 изменена у педиатрических пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). При изучении изолированных РВМС от здоровых детей незрелые миелоидные дендритные клетки и моноциты экспрессировали мало PD-L1 при первоначальном выделении, но спонтанно повышали уровень PD-L1 в течение 24 часов. Напротив, как mDC, так и моноциты пациентов с активной СКВ не смогли активировать PD-L1 в течение 5-дневного курса, экспрессируя этот белок только во время ремиссии заболевания. [35] Это может быть одним из механизмов потери периферической толерантности при СКВ.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000120217 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000016496 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтреза: молекула CD274 CD274» .
  6. ^ Хемниц Дж. М., Парри Р. В., Николс К. Э., Джун Ч., Райли Дж. Л. (июль 2004 г.). «SHP-1 и SHP-2 связаны с мотивом переключения запрограммированной смерти 1 на основе тирозина иммунорецептора при первичной стимуляции Т-клеток человека, но только лигирование рецептора предотвращает активацию Т-клеток». Журнал иммунологии . 173 (2): 945–954. дои : 10.4049/jimmunol.173.2.945 . ПМИД  15240681.
  7. ^ Донг Х, Чжу Г, Тамада К, Чен Л (декабрь 1999 г.). «B7-H1, третий член семейства B7, совместно стимулирует пролиферацию Т-клеток и секрецию интерлейкина-10». Природная медицина . 5 (12): 1365–1369. дои : 10.1038/70932. PMID  10581077. S2CID  21397460.
  8. ^ Донг Х., Стром С.Э., Саломао Д.Р., Тамура Х., Хирано Ф., Флис Д.Б. и др. (август 2002 г.). «Связанный с опухолью B7-H1 способствует апоптозу Т-клеток: потенциальный механизм уклонения от иммунитета». Природная медицина . 8 (8): 793–800. дои : 10.1038/нм730. PMID  12091876. S2CID  27694471.
  9. ^ Куриэль Т.Дж., Вэй С., Донг Х., Альварес Х., Ченг П., Моттрам П. и др. (май 2003 г.). «Блокада B7-H1 улучшает противоопухолевый иммунитет, опосредованный миелоидными дендритными клетками». Природная медицина . 9 (5): 562–567. дои : 10.1038/nm863. PMID  12704383. S2CID  12499214.
  10. ^ Бьютт М.Дж., Пенья-Круз В., Ким М.Дж., Фриман Г.Дж., Шарп А.Х. (август 2008 г.). «Взаимодействие человека PD-L1 и B7-1». Молекулярная иммунология . 45 (13): 3567–3572. doi :10.1016/j.molimm.2008.05.014. ПМК 3764616 . ПМИД  18585785. 
  11. ^ Саид Э.А., Дюпюи Ф.П., Траутманн Л., Чжан Ю., Ши Ю., Эль-Фар М. и др. (апрель 2010 г.). «Продукция моноцитами интерлейкина-10, индуцированная запрограммированной смертью-1, нарушает активацию CD4 + Т-клеток во время ВИЧ-инфекции». Природная медицина . 16 (4): 452–459. дои : 10.1038/нм.2106. ПМК 4229134 . ПМИД  20208540. 
  12. ^ Шеппард К.А., Фитц Л.Дж., Ли Дж.М., Бенандер С., Джордж Дж.А., Вутерс Дж. и др. (сентябрь 2004 г.). «PD-1 ингибирует индуцированное Т-клеточным рецептором фосфорилирование сигналосомы ZAP70/CD3zeta и передачу сигналов ниже по ходу PKCtheta». Письма ФЭБС . 574 (1–3): 37–41. doi :10.1016/j.febslet.2004.07.083. PMID  15358536. S2CID  85034305.
  13. ^ Карвач К., Бриконь С., Макдональд Д., Арсе Ф., Беннетт К.Л., Коллинз М., Эскорс Д. (октябрь 2011 г.). «Костимуляция PD-L1 способствует индуцированному лигандом снижению модуляции рецептора Т-клеток на CD8 + Т-клетках». ЭМБО Молекулярная медицина . 3 (10): 581–592. дои : 10.1002/emmm.201100165. ПМК 3191120 . ПМИД  21739608. 
  14. ^ Flies DB, Чен Л. (апрель 2007 г.). «Новые B7: играют ключевую роль в опухолевом иммунитете». Журнал иммунотерапии . 30 (3): 251–260. doi : 10.1097/CJI.0b013e31802e085a. ПМИД  17414316.
  15. ^ Ли С.Дж., Чан BC, Ли С.В., Ян Й.И., Су СИ, Пак Ю.М. и др. (февраль 2006 г.). «Регуляторный фактор интерферона-1 является предпосылкой конститутивной экспрессии и повышения регуляции B7-H1 (CD274), индуцированного IFN-гамма». Письма ФЭБС . 580 (3): 755–762. дои : 10.1016/j.febslet.2005.12.093 . PMID  16413538. S2CID  11169726.
  16. ^ Ямадзаки Т., Акиба Х., Иваи Х., Мацуда Х., Аоки М., Танно Ю. и др. (ноябрь 2002 г.). «Экспрессия лигандов запрограммированной смерти 1 мышиными Т-клетками и APC». Журнал иммунологии . 169 (10): 5538–5545. дои : 10.4049/jimmunol.169.10.5538 . ПМИД  12421930.
  17. ^ Локи П., Эллисон Дж.П. (апрель 2003 г.). «PD-L1 и PD-L2 по-разному регулируются клетками Th1 и Th2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (9): 5336–5341. Бибкод : 2003PNAS..100.5336L. дои : 10.1073/pnas.0931259100 . ПМК 154346 . ПМИД  12697896. 
  18. ^ Бьянкини М., Дюшен Дж., Сантовито Д., Шлосс М.Дж., Эврард М., Винкельс Х. и др. (июнь 2019 г.). «Экспрессия PD-L1 на неклассических моноцитах раскрывает их происхождение и иммунорегуляторную функцию». Наука Иммунология . 4 (36): eaar3054. doi : 10.1126/sciimmunol.aar3054 . PMID  31227596. S2CID  195259881.
  19. ^ Гонг А.Ю., Чжоу Р., Ху Г., Ли Икс, Сплинтер П.Л., О'Хара С.П. и др. (февраль 2009 г.). «МикроРНК-513 регулирует трансляцию B7-H1 и участвует в индуцированной IFN-гамма экспрессии B7-H1 в холангиоцитах». Журнал иммунологии . 182 (3): 1325–1333. doi :10.4049/jimmunol.182.3.1325. ПМЦ 2652126 . ПМИД  19155478. 
  20. ^ Кристино А.С., Нурс Дж., Вест Р.А., Сабдиа М.Б., Лоу СК, Гунавардана Дж. и др. (декабрь 2019 г.). «МикроРНК EBV-BHRF1-2-5p нацелена на 3'UTR лигандов иммунных контрольных точек PD-L1 и PD-L2». Кровь . 134 (25): 2261–2270. дои : 10.1182/blood.2019000889. ПМЦ 6923667 . ПМИД  31856276. 
  21. ^ Гевенслебен Х., Холмс Э.Э., Гольц Д., Дитрих Дж., Зайлер В., Эллингер Дж. и др. (ноябрь 2016 г.). «Метилирование промотора PD-L1 является прогностическим биомаркером выживаемости без биохимических рецидивов у пациентов с раком простаты после радикальной простатэктомии». Онкотаргет . 7 (48): 79943–79955. doi : 10.18632/oncotarget.13161. ПМЦ 5346762 . ПМИД  27835597. 
  22. ^ Разаги А., Мансури Л., Бродин О., Бьёрнштедт М., Лундал Дж. (02.06.2022). «Экспрессия растворимого PD-L1 после внутривенного лечения онкологических больных селенитом в фазе I клинических испытаний». Границы онкологии . 12 : 906134. doi : 10.3389/fonc.2022.906134 . ПМК 9203154 . ПМИД  35720000. 
  23. ^ Томпсон Р.Х., Джиллетт, доктор медицинских наук, Чевилл Дж.К., Лозе СМ, Донг Х., Вебстер В.С. и др. (декабрь 2004 г.). «Костимулятор B7-H1 у пациентов с почечно-клеточным раком: показатель агрессивности опухоли и потенциальная терапевтическая цель». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (49): 17174–17179. Бибкод : 2004PNAS..10117174T. дои : 10.1073/pnas.0406351101 . ПМК 534606 . ПМИД  15569934. 
  24. ^ Велчети В., Шальпер К.А., Карвахал Д.Е., Анагносту В.К., Сиригос К.Н., Сзнол М. и др. (Январь 2014). «Экспрессия лиганда-1 запрограммированной смерти при немелкоклеточном раке легкого». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 94 (1): 107–116. doi : 10.1038/labinvest.2013.130. ПМК 6125250 . ПМИД  24217091. 
  25. ^ «Ингибиторы иммунных контрольных точек для лечения рака» . www.cancer.org . Проверено 27 марта 2017 г.
  26. ^ Влахопулос С.А. (август 2017 г.). «Аберрантный контроль NF-κB при раке обеспечивает транскрипционную и фенотипическую пластичность, чтобы уменьшить зависимость от ткани хозяина: молекулярный режим». Биология и медицина рака . 14 (3): 254–270. doi : 10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0029. ПМК 5570602 . ПМИД  28884042. 
  27. ^ Се Ю.Дж., Дуган М., Джаилкхани Н., Ингрэм Дж., Фанг Т., Куммер Л. и др. (апрель 2019 г.). «CAR Т-клетки на основе нанотел, нацеленные на микроокружение опухоли, ингибируют рост солидных опухолей у иммунокомпетентных мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (16): 7624–7631. Бибкод : 2019PNAS..116.7624X. дои : 10.1073/pnas.1817147116 . ПМК 6475367 . ПМИД  30936321. 
  28. ^ Фабиан К.П., Пэджет М.Р., Донахью Р.Н., Солочински К., Роббинс Ю., Аллен К.Т. и др. (май 2020 г.). «PD-L1, нацеленный на NK-клетки с высоким сродством (t-haNK), индуцирует прямые противоопухолевые эффекты и нацелен на супрессивные популяции MDSC». Журнал иммунотерапии рака . 8 (1): e000450. doi : 10.1136/jitc-2019-000450. ПМЦ 7247398 . ПМИД  32439799. 
  29. ^ Казань О., Кир Г., Калпан М., Чечикоглу Г.Е., Атис Г., Йылдирим А. (июль 2022 г.). «Связь между путями PI3K, JAK/STAT и экспрессией PDL-1 при раке простаты». Андрология . 54 (е14541): е14541. дои : 10.1111/and.14541. PMID  35880672. S2CID  251068796.
  30. ^ Нирмал А.Дж., Малига З., Валлиус Т., Кватрочи Б., Чен А.А., Джейкобсон CA и др. (июнь 2022 г.). «Пространственный ландшафт прогрессирования и иммуноредактирования первичной меланомы при одноклеточном разрешении». Открытие рака . 12 (6): 1518–1541. дои : 10.1158/2159-8290.CD-21-1357. ПМЦ 9167783 . PMID  35404441. S2CID  248083925. 
  31. ^ Заакук, М.; Ван Бокстал, М.; Галант, К.; Калладжи, Г.; Провенцано, Э.; Хант, Р.; Д'Арриго, К.; Бадр, Нью-Мексико; О'Салливан, Б.; Старчинский, Дж.; Танчел, Б.; Мир, Ю.; Льюис, П.; Шаабан, А.М. Соглашение между и внутри наблюдателей об оценке PD-L1 SP142 при карциноме молочной железы — крупное межинституциональное международное исследование. Рак 2023, 15, 1511. https://doi.org/10.3390/cancers15051511.
  32. ^ Со С.К., Чон ХИ, Пак С.Г., Ли С.В., Чхве И.В., Чен Л., Чхве И (январь 2008 г.). «Блокада эндогенного B7-H1 подавляет антибактериальную защиту после первичной инфекции Listeria monocytogenes». Иммунология . 123 (1): 90–99. дои : 10.1111/j.1365-2567.2007.02708.x. ПМЦ 2433284 . ПМИД  17971153. 
  33. ^ Моммерстег MC, Ю БТ, ван ден Бош Т.П., фон дер Тюзен Дж.Х., Койперс Э.Дж., Дукас М., Спаандер MC, Пеппеленбош MP, Фюлер GM (октябрь 2022 г.). «Конститутивная экспрессия лиганда запрограммированной смерти 1 защищает G-клетки желудка от воспаления, вызванного Helicobacter pylori». Хеликобактер . 27 (5): e12917. дои : 10.1111/hel.12917. ПМЦ 9542424 . ПМИД  35899973. 
  34. ^ Ансари М.Дж., Салама А.Д., Читнис Т., Смит Р.Н., Ягита Х., Акиба Х. и др. (июль 2003 г.). «Путь запрограммированной смерти-1 (PD-1) регулирует аутоиммунный диабет у мышей с диабетом (NOD) без ожирения». Журнал экспериментальной медицины . 198 (1): 63–69. дои : 10.1084/jem.20022125. ПМК 2196083 . ПМИД  12847137. 
  35. ^ Мозаффариан Н., Видеман А.Е., Стивенс А.М. (сентябрь 2008 г.). «Активная системная красная волчанка связана с неспособностью антигенпрезентирующих клеток экспрессировать лиганд запрограммированной смерти-1». Ревматология . 47 (9): 1335–1341. doi : 10.1093/ревматология/ken256. ПМЦ 2722808 . ПМИД  18650228. 

Внешние ссылки