Первичный билиарный холангит ( ПБХ ), ранее известный как первичный билиарный цирроз печени , представляет собой аутоиммунное заболевание печени . [1] [2] [3] Это происходит в результате медленного, прогрессивного разрушения мелких желчных протоков печени, в результате чего желчь и другие токсины накапливаются в печени, состояние, называемое холестазом . Дальнейшее медленное повреждение ткани печени может привести к рубцеванию, фиброзу и, в конечном итоге, к циррозу печени .
Распространенными симптомами являются усталость , зуд и, в более запущенных случаях, желтуха . В ранних случаях единственными изменениями могут быть те, которые наблюдаются в анализах крови. [4]
ПБЦ — относительно редкое заболевание, которым страдает один из 3000–4000 человек. [5] [6] Как и многие другие аутоиммунные заболевания, это заболевание гораздо чаще встречается у женщин, [7] при соотношении полов как минимум 9:1 женщин и мужчин. [1] Причины этого несоответствия неясны, но могут быть связаны с экспрессией половых гормонов, таких как эстроген , которые влияют на реакцию иммунной системы. [7]
Это состояние было признано по крайней мере с 1851 года, а в 1949 году оно было названо «первичным билиарным циррозом » . группы в 2014 году. [9] [10]
Люди с ПБЦ испытывают усталость (80%); это неспецифический симптом, который может быть изнурительным и оказывать огромное влияние на качество жизни. Его патогенез до сих пор неизвестен, и довольно сложно изучить его специфику и лечить. Сопутствующие заболевания, которые могут способствовать или усугублять утомляемость, такие как депрессия, гипотиреоз, анемия, ожирение или побочные эффекты лекарств, следует незамедлительно выявлять и лечить. Также распространены сухость кожи и сухость глаз. Зуд ( пририт ) возникает в 20–70% случаев [4] и может развиваться на любой стадии заболевания. В учебниках обычно описывается зуд в ногах и руках, но пациенты также могут испытывать зуд кожи головы, лица, спины или других областей. Интенсивность зуда обычно варьируется от легкой до умеренной. Оно может проявляться в виде покалывания, ползания мурашек или жжения и может развиваться даже при нормальных показателях функции печени. Оно не коррелирует с прогрессированием заболевания печени и может даже улучшаться или исчезать по мере прогрессирования заболевания. Учитывая влияние на качество жизни и ночной сон, зуд также коррелирует с усталостью. В редких случаях оно может быть тяжелым, не поддающимся медикаментозному лечению и требующим трансплантации печени. Характерно, что зуд носит прерывистый характер, усиливается ночью и улучшается летом. У людей с более тяжелым ПБЦ может наблюдаться желтуха (пожелтение глаз и кожи). [4] ПБХ снижает плотность костей и увеличивает риск переломов . [4] Ксантелазма (поражения кожи вокруг глаз) или другие ксантомы могут возникать в результате повышенного уровня холестерина. [11]
ПБЦ может со временем перерасти в цирроз печени. Это, в свою очередь, может привести к ряду симптомов или осложнений, в том числе:
У людей с ПБЦ иногда также могут обнаруживаться сопутствующие внепеченочные аутоиммунные заболевания, такие как заболевания щитовидной железы , ревматоидный артрит или синдром Шегрена (до 80% случаев). [11] [12]
ПБЦ имеет иммунологическую основу и классифицируется как аутоиммунное заболевание. Оно возникает в результате медленного прогрессирующего разрушения мелких желчных протоков печени с поражением внутридольковых протоков и каналов Геринга (внутрипеченочных протоков) на ранних стадиях заболевания.
У большинства людей с ПБЦ (более 90%) имеются антимитохондриальные антитела (АМА) против комплекса пируватдегидрогеназы (PDC-E2), ферментного комплекса, обнаруженного в митохондриях . Люди с отрицательным результатом на АМА обычно оказываются положительными при использовании более чувствительных методов обнаружения. [13]
У людей с ПБХ также может быть диагностировано другое аутоиммунное заболевание, например, ревматологическое, эндокринологическое, желудочно-кишечное, легочное или дерматологическое заболевание, что указывает на общие генетические и иммунные аномалии. [12] Общие ассоциации включают синдром Шегрена , системный склероз , ревматоидный артрит , волчанку , гипотиреоз и целиакию . [14] [15]
В течение некоторого времени считалось, что генетическая предрасположенность к заболеванию имеет важное значение. Доказательствами этого являются случаи ПБЦ у членов семьи, однояйцевых близнецов, имеющих данное заболевание (конкордантность), а также сочетание ПБЦ с другими аутоиммунными заболеваниями. В 2009 году группа исследователей под руководством Канады опубликовала в Медицинском журнале Новой Англии результаты первого полногеномного исследования ассоциации ПБХ . [16] [17] Это исследование выявило, что некоторые части сигнального каскада IL12, в частности полиморфизмы IL12A и IL12RB2, играют важную роль в этиологии заболевания в дополнение к области HLA. В 2012 году два независимых исследования ассоциации ПБХ увеличили общее количество связанных геномных областей до 26, задействовав многие гены, участвующие в регуляции цитокинов, такие как TYK2 , SH2B3 и TNFSF11 . [18] [19]
Исследование более 2000 пациентов выявило ген POGLUT1 , который, по-видимому, связан с этим заболеванием. [20] Более ранние исследования также предположили, что этот ген может быть задействован. Задействованный белок представляет собой О-глюкозилтрансферазу эндоплазматического ретикулума .
С этим заболеванием связана грамотрицательная альфапротеобактерия из окружающей среды — Novosphingobium Aromaticivorans [21] , причем несколько сообщений указывают на этиологическую роль этого организма. [22] [23] [24] Механизм, по-видимому, представляет собой перекрестную реакцию между белками бактерии и митохондриальными белками клеток печени. Ген, кодирующий CD101, также может играть роль в предрасположенности хозяина к этому заболеванию. [25]
Основной причиной является нарушение иммунной толерантности к митохондриальному пируватдегидрогеназному комплексу (PDC-E2), при котором антиген выделяется в апоптотические тельца или «апотопы», что приводит к анатомической локализации. [26] Подобная аутореактивность может наблюдаться и в отношении других белков, включая белки ядерных пор gp210 и p62 . Gp210 имеет повышенную экспрессию в желчных протоках у анти-gp210-положительных пациентов, и эти белки могут быть связаны с прогнозом. [27]
У большинства пациентов в настоящее время диагноз диагностируется бессимптомно, поскольку они направляются к гепатологу по поводу аномальных показателей функции печени (в основном повышение ГГТ или щелочной фосфатазы), проводимых для ежегодных скрининговых анализов крови. Другие частые сценарии включают скрининг пациентов с аутоиммунными заболеваниями, не связанными с печенью, например, ревматоидным артритом, или исследование повышенного холестерина, оценку зуда или неразрешенного послеродового холестаза . Диагностика ПБЦ обычно проста. Основанием для точного диагноза являются:
Учитывая высокую специфичность серологических маркеров, биопсия печени не является необходимой для диагностики ПБЦ; однако это все же необходимо при отсутствии специфических антител к ПБЦ или при подозрении на сопутствующий аутоиммунный гепатит или неалкогольный стеатогепатит. Биопсия печени может быть полезна для определения стадии фиброза и дуктопении. Наконец, это также может быть целесообразно при наличии других внепеченочных сопутствующих заболеваний.
При микроскопическом исследовании биоптатов печени ПБЦ характеризуется хроническим негнойным воспалением, которое окружает и разрушает междольковые и перегородочные желчные протоки. Эти гистопатологические находки при первичном билиарном холангите включают: [32]
Системы оценки Людвига и Шойера исторически использовались для стратификации четырех стадий ПБЦ, причем стадия 4 указывает на наличие цирроза печени. В новой системе Наканумы стадия заболевания основана на фиброзе, потере желчных протоков и особенностях холестаза, т.е. отложении орсеин -положительных гранул, тогда как степень некровоспалительной активности основана на холангите и пограничном гепатите. Накопление орсеин-положительных гранул происходит равномерно по всей печени ПБЦ, а это означает, что определение стадии с использованием системы Наканума более надежно в отношении вариабельности образцов.
Биопсия печени для диагностики и определения стадии ПБЦ утратила свою популярность после того, как были обнаружены очаговые поражения протоков и фиброз по всему органу. Широкая доступность неинвазивных методов измерения фиброза означает, что биопсия печени для определения стадии ПБХ несколько устарела. Однако биопсия печени остается полезной в определенных условиях. Основными показаниями являются подтверждение диагноза ПБХ при отсутствии специфических антител к ПБХ и подтверждение диагноза ПБХ с признаками АИГ (т.е. перекрытие ПБЦ-АИГ). Биопсия печени также полезна для оценки относительного вклада каждого повреждения печени при наличии сопутствующего заболевания печени, такого как неалкогольный стеатогепатит. У пациентов с неадекватным ответом на УДХК биопсия печени может дать объяснение и, несомненно, может помочь в стратификации риска. Например, он может выявить ранее не подозревавшийся вариант синдрома, стеатогепатит или интерфейсный гепатит средней или большей степени тяжести. Это также полезно у пациентов с холестазом с отрицательными антителами к AMA и ANA, чтобы указать на альтернативный процесс, например, саркоидоз, ПСХ малых протоков, идиопатическую дуктопению у взрослых.
Медикаментозная терапия ПБХ направлена на прогрессирование заболевания и контроль симптомов. Препаратом первой линии лечения ПБХ является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). [33] [34] УДХК была единственным доступным препаратом в течение двух десятилетий, а совсем недавно обетихолевая кислота (ОКК), полусинтетический гидрофобный аналог желчной кислоты, была лицензирована для пациентов с отсутствием ответа на УДХК или с непереносимостью УДХК. Было изучено несколько других агентов, включая иммунодепрессанты, но убедительных доказательств их пользы нет. [11] [35] [36]
УДХК повышает уровень ферментов печени, замедляет гистологическое прогрессирование и улучшает выживаемость печени без трансплантации. [37] [11] УДХК также снижает потребность в трансплантации печени. [33] УДХК следует принимать в дозе от 13 до 15 мг на кг массы тела в день, [34] обычно в два приема каждый день. [33] Биохимические показатели печени обычно улучшаются в течение нескольких недель после начала лечения УДХК, а 90% положительного эффекта наблюдается через 6–9 месяцев терапии. [33] Биохимический анализ печени следует повторно оценить через 1 год лечения. [33] УДХК обычно продолжают принимать на протяжении всей жизни. [34] До 40% людей не реагируют на лечение УДХК. [33] Пациенты с ПБХ, у которых наблюдается неадекватный ответ на УДХК, или те немногие (менее 3%), у которых непереносимость УДХК, являются кандидатами на терапию второй линии.
Обетихолевая кислота (ОКК) одобрена FDA для лечения ПБХ у лиц с непереносимостью или нечувствительностью к УДХК. [33] ОСА является агонистом фарнезоидных X-рецепторов и приводит к увеличению оттока желчи ( холерез ). ОСА начинают с дозы 5 мг в день, биохимический анализ печени следует проверить через 3 месяца лечения. Если биохимические показатели печени остаются повышенными, то дозу ОСА можно увеличить до 10 мг в день. Наиболее частым побочным эффектом ОСА является зуд.
Производные фиброевой кислоты, или фибраты , являются агонистами рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPAR), ядерного рецептора, участвующего в нескольких метаболических путях. Хотя фибраты одобрены для лечения гипертриглицеридемии, они оказывают антихолестатическое действие и изучались для лечения ПБЦ. [33] Среди фибратов безафибрат и фенофибрат , селективные агонисты PPAR-альфа, широко изучались в качестве терапевтических средств из-за их потенциальной способности снижать синтез желчных кислот и воспаление печени, связанное с желчными кислотами. Рандомизированное контролируемое исследование 2018 года показало его эффективность у пациентов с неадекватным ответом на УДХК. Хотя фибраты можно рассматривать как не рекомендованное лекарственное средство для лечения ПБЦ, не реагирующего на УДХК, их не следует применять при декомпенсированном циррозе печени. [33]
Несколько дополнительных препаратов были исследованы в качестве потенциальных методов лечения ПБЦ и оказались неэффективными в качестве монотерапии, в том числе: хлорамбуцил , колхицин , циклоспорин , кортикостероиды , азатиоприн , малотилат , метотрексат, микофенолата мофетил , пеницилламин и талидомид . [33] Будесонид может использоваться в качестве лечения ПБХ не по назначению, хотя его эффективность является спорной. [33] Селаделпар , агонист рецептора PPAR-дельта , изучается для лечения ПБЦ. [38] [39]
Зуд является распространенным симптомом у людей с ПБХ. Лечение зуда первой линии состоит из анионообменных смол, таких как холестирамин, колестипол или колесевалам. [33] Эти анионообменные смолы представляют собой неабсорбирующиеся высокоположительно заряженные вещества, которые связывают желчные кислоты, являющиеся отрицательно заряженными анионами. [33] Анионообменные смолы снимают зуд, вызванный избытком желчных кислот в кровообращении, связывая желчные кислоты в кишечнике и способствуя их выведению. При приеме анионообменных смол может возникнуть вздутие живота или запор. [33] Холестирамин может влиять на всасывание УДХК; Если необходим холестирамин, его следует принять по крайней мере за 60 минут до или через 4 часа после приема УДХК. [33]
Варианты лечения зуда, который не уменьшается при использовании анионообменных смол, включают: рифампицин , налтрексон или сертралин . [33] Рифампицин редко может вызывать лекарственное повреждение печени, и его следует избегать, если сывороточный билирубин повышен (более 2,5 мг/дл). После начала приема рифампицина следует контролировать уровень ферментов печени. [34] Рифампицин индуцирует ферменты, что приводит к многочисленным потенциальным взаимодействиям между лекарствами. [33] Антагонисты опиоидов могут вызывать самокупирующуюся реакцию отмены опиоидов, сопровождающуюся болью в животе, повышенным артериальным давлением, тахикардией, мурашками, кошмарами и деперсонализацией. [33] Чтобы избежать таких реакций, дозу следует начинать с низкой и постепенно увеличивать. [33]
Введение УДХК резко изменило картину и течение заболевания. Многочисленные испытания и наблюдательные исследования продемонстрировали его эффективность в отношении биохимии печени, гистологического прогрессирования и выживаемости без трансплантации. [44]
Среди пациентов, получавших УДХК, степень улучшения биохимии печени, т.е. ответа на УДХК, позволяет выявить пациентов с различным долгосрочным прогнозом. При отсутствии цирроза печени люди, у которых на фоне лечения УДХК наблюдается улучшение показателей ферментов печени до нормального уровня, имеют отличную выживаемость, которая может быть такой же, как и в общей популяции. [45] Однако выживаемость значительно снижается у пациентов с аномальной биохимией печени, находящихся на лечении.
Двумя наиболее важными параметрами при оценке ответа на УДХК являются щелочная фосфатаза и общий билирубин. Разработаны качественные и количественные определения ответа на УДХК, основанные на изменении показателей билирубина, трансаминаз и ЩФ в течение периода от 6 до 24 месяцев лечения УДХК в дозе 13–15 мг/кг/сут. [46]
Пациенты при постановке диагноза могут быть стратифицированы по риску на основе вероятности ответа на УДХК. Это важно для выявления пациентов, которые будут иметь право на терапию второй линии, прежде чем ждать неудачи лечения в рамках УДХК, что потенциально может повлиять на течение заболевания. [47]
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) при ПБЦ встречается нечасто. Недавние крупномасштабные когортные исследования показали, что отсутствие ответа на УДХК после 12 месяцев терапии и мужской пол связаны с повышенным будущим риском развития ГЦК при ПБЦ.
После трансплантации печени рецидив заболевания может достигать 18% через пять лет и до 30% через 10 лет. Не существует единого мнения относительно факторов риска рецидива заболевания. [48]
Эпидемиологические исследования сообщают о разнородных показателях заболеваемости от 0,33 до 5,8 на 100 000 жителей в год и уровне распространенности от 1,9 до 40,2 на 100 000 жителей. Такие цифры, в частности распространенность, за последние десятилетия несколько увеличились. Улучшение диагностических инструментов, повышение осведомленности о заболеваниях и цифровая регистрация пациентов с облегчением выявления случаев, а также повышение выживаемости, вероятно, способствовали росту показателей распространенности. Заболевание описано во всем мире, хотя в Северной Америке и Северной Европе отмечены самые высокие показатели заболеваемости и распространенности. Неизвестно, существуют ли истинные различия в распространенности заболеваний среди населения разных географических регионов и разной этнической принадлежности, или это является следствием различий в качестве исследований. [5] [6] ПБХ чаще встречается у женщин, соотношение женщин и мужчин составляет не менее 9:1. Пик заболеваемости ПБЦ приходится на пятое десятилетие жизни. По оценкам, в некоторых районах США и Великобритании распространенность достигает одного из 4000. Это гораздо более распространено, чем в Южной Америке или Африке, что может быть связано с лучшим признанием в США и Великобритании. [5] [6] У родственников первой степени распространенность может быть увеличена в 500 раз, но вопрос о том, выше ли этот риск у родственников того же поколения или следующего поколения, остается спорным.
ПБЦ считается ярким примером преобладания женщин в аутоиммунитете с соотношением женщин и мужчин до 9:1, что подтверждается крупными когортными исследованиями, хотя некоторые недавние данные, полученные с использованием административных регистров, предполагают увеличение распространенности среди мужчин. Были описаны основные дефекты половых хромосом, т.е. повышенная моносомия Х у пациентов женского пола и повышенная потеря Y-хромосомы у пациентов мужского пола, которые вполне могут объяснить большую предрасположенность женщин к развитию ПБЦ. [49]
Связь с большей заболеваемостью ПБЦ на широтах, более удаленных от экватора, аналогична закономерности, наблюдаемой при рассеянном склерозе . [50]
Типичное начало заболевания приходится на возраст от 30 до 60 лет, хотя сообщалось о случаях, когда диагноз был поставлен пациентам в возрасте от 15 до 93 лет. Распространенность ПБХ у женщин старше 45 лет может превышать один случай на 800 человек.
Первое сообщение о заболевании датировано 1851 г. Аддисоном и Галлом, которые описали клиническую картину прогрессирующей желтухи при отсутствии механической обструкции крупных желчных протоков. Аренс и др. в 1950 г. опубликовал первое подробное описание 17 пациентов с этим заболеванием и ввёл термин «первичный билиарный цирроз». В 1959 году дама Шейла Шерлок сообщила о еще одной серии пациентов с ПБЦ и признала, что заболевание можно диагностировать на прецирротической стадии, и предложила термин «хронический внутрипеченочный холестаз» как более подходящее описание этого заболевания, но эта номенклатура не получила признания. а термин «первичный билиарный цирроз» сохранялся десятилетиями. В 2014 году, чтобы исправить неточность и устранить социальные стигматы цирроза печени, а также все непонимания, неудобства и дискриминацию, исходящие из этого неправильного термина в повседневной жизни пациентов, международные ассоциации печени согласились переименовать заболевание в «первичный билиарный холангит». как теперь известно. [51] [8] [52] [53]
Фонд PBC — это международная благотворительная организация со штаб-квартирой в Великобритании, предлагающая поддержку и информацию людям с PBC, их семьям и друзьям. [54] Он проводит кампанию за более широкое признание этого расстройства, улучшение диагностики и лечения, и, по оценкам, более 8000 человек в Великобритании не диагностированы. [55] [56] Фонд поддержал исследования ПБЦ, включая разработку показателя качества жизни ПБЦ-40 , опубликованного в 2004 году [57], и помог организовать генетическое исследование ПБЦ. [18] [58] Он был основан Коллетт Тейн в 1996 году, после того как ей поставили диагноз этого заболевания. [55] Тейн была награждена Орденом Британской империи MBE в 2004 году за работу с Фондом. [59] Фонд PBC помог начать кампанию по смене имени в 2014 году. [9] [10] [60]
Организация PBCers — это некоммерческая группа поддержки пациентов, базирующаяся в США, основанная Лини Мур в 1996 году; он выступает за повышение осведомленности об этой болезни и новых методах лечения. [61] Он поддержал инициативу по изменению названия. [10]
Практическое руководство AASLD.