Муковисцидоз ( МВ ) — это генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, которое нарушает нормальное очищение легких от слизи , что способствует колонизации и инфицированию легких бактериями, в частности золотистым стафилококком . [6] МВ — это редкое [7] [8] генетическое заболевание, которое поражает в основном легкие, но также поджелудочную железу , печень , почки и кишечник . [1] [9] Отличительной чертой МВ является накопление густой слизи в различных органах. Долгосрочные проблемы включают затрудненное дыхание и кашель со слизью в результате частых легочных инфекций . [1] Другие признаки и симптомы могут включать инфекции придаточных пазух носа , плохой рост , жирный стул , утолщение пальцев рук и ног и бесплодие у большинства мужчин. [1] У разных людей могут быть разные степени выраженности симптомов. [1]
Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. [1] Он вызван наличием мутаций в обеих копиях (аллелях) гена, кодирующего белок регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR). [1] Те, у кого есть одна рабочая копия, являются носителями и в остальном в основном здоровы. [3] CFTR участвует в выработке пота, пищеварительных жидкостей и слизи. [10] Когда CFTR не функционирует, секреции, которые обычно жидкие, вместо этого становятся густыми. [11] Состояние диагностируется с помощью потового теста и генетического тестирования . [1] Потовой тест измеряет концентрацию натрия, так как у людей с муковисцидозом аномально соленый пот, который часто можно почувствовать, когда родители целуют своих детей. Скрининг младенцев при рождении проводится в некоторых регионах мира. [1]
Известного лечения муковисцидоза не существует. [3] Легочные инфекции лечатся антибиотиками , которые можно вводить внутривенно, ингаляционно или перорально. [1] Иногда антибиотик азитромицин используется длительно. [1] Ингаляционный гипертонический солевой раствор и сальбутамол также могут быть полезны. [1] Трансплантация легких может быть вариантом, если функция легких продолжает ухудшаться. [1] Замещение ферментов поджелудочной железы и добавки жирорастворимых витаминов важны, особенно у молодых людей. [1] Методы очистки дыхательных путей, такие как физиотерапия грудной клетки, могут иметь некоторую краткосрочную пользу, но долгосрочные эффекты неясны. [12] Средняя продолжительность жизни составляет от 42 до 50 лет в развитых странах , [5] [13] при медиане 40,7 лет. [14] Проблемы с легкими являются причиной смерти у 70% людей с муковисцидозом. [1]
Муковисцидоз наиболее распространен среди людей североевропейского происхождения, у которых он поражает около 1 из 3000 новорожденных, [1] и среди которых около 1 из 25 человек является носителем. [3] Он менее распространен среди африканцев и азиатов, хотя встречается у всех рас . [1] Он был впервые признан как конкретное заболевание Дороти Андерсен в 1938 году, с описаниями, которые соответствуют состоянию, возникшему по крайней мере еще в 1595 году. [9] Название «муковисцидоз» относится к характерному фиброзу и кистам , которые образуются внутри поджелудочной железы . [9] [15]
Муковисцидоз обычно проявляется в раннем возрасте. Новорожденные и младенцы с муковисцидозом, как правило, имеют частый, большой, жирный стул (результат мальабсорбции ) и имеют недостаточный вес для своего возраста . [16] : Клинические проявления У 15–20% новорожденных тонкий кишечник заблокирован меконием , что часто требует хирургического вмешательства. [16] : Клинические проявления У новорожденных иногда бывает неонатальная желтуха из-за закупорки желчных протоков . [16] : Клинические проявления Дети с муковисцидозом теряют чрезмерное количество соли с потом, и родители часто замечают кристаллизацию соли на коже или соленый привкус, когда целуют своего ребенка. [16] : Клинические проявления
Основной причиной заболеваемости и смерти у людей с муковисцидозом является прогрессирующее заболевание легких, которое в конечном итоге приводит к дыхательной недостаточности . [16] : Дыхательные пути Обычно это начинается как длительная респираторная инфекция, которая продолжается до тех пор, пока не будет назначено лечение антибиотиками . [16] : Дыхательные пути Хроническая инфекция дыхательных путей почти универсальна у людей с муковисцидозом, при этом Pseudomonas aeruginosa , грибки и микобактерии со временем становятся все более распространенными. [17] Воспаление верхних дыхательных путей приводит к частому насморку и заложенности носа . Носовые полипы распространены, особенно у детей и подростков. [16] : Дыхательные пути По мере прогрессирования заболевания у людей, как правило, появляется одышка и хронический кашель с выделением мокроты . [16] : Желчные пути Проблемы с дыханием затрудняют занятия спортом, а длительная болезнь приводит к тому, что у больных наблюдается недостаточный вес для их возраста. [16] : Желчные пути В позднем подростковом возрасте или во взрослом возрасте у людей начинают развиваться серьезные признаки заболевания легких: хрипы, утолщение концевых фаланг пальцев , цианоз , кашель с кровью , легочно-сердечная недостаточность и коллапс легкого ( ателектаз или пневмоторакс ). [16] : Дыхательные пути
В редких случаях кистозный фиброз может проявляться как нарушение свертываемости крови . Витамин К обычно усваивается из грудного молока , молочной смеси и позднее твердой пищи. Это усвоение нарушено у некоторых пациентов с муковисцидозом. Маленькие дети особенно чувствительны к нарушениям мальабсорбции витамина К, поскольку только очень небольшое количество витамина К проникает через плаценту, оставляя ребенка с очень низкими запасами и ограниченной способностью усваивать витамин К из пищевых источников после рождения. Поскольку факторы свертывания крови II, VII, IX и X зависят от витамина К, низкий уровень витамина К может привести к проблемам со свертываемостью крови. Следовательно, когда у ребенка появляются необъяснимые синяки, может быть оправдана оценка коагуляции, чтобы определить, присутствует ли основное заболевание. [18]
Заболевание легких возникает из-за закупорки дыхательных путей из-за накопления слизи, снижения мукоцилиарного клиренса и, как следствие, воспаления . [19] [20] На более поздних стадиях изменения в архитектуре легких, такие как патология основных дыхательных путей ( бронхоэктазы ), еще больше усугубляют трудности с дыханием. Другие признаки включают высокое кровяное давление в легких ( легочная гипертензия ), сердечную недостаточность , трудности с поступлением достаточного количества кислорода в организм ( гипоксия ) и дыхательную недостаточность, требующую поддержки с помощью дыхательных масок, таких как двухуровневые аппараты положительного давления в дыхательных путях или вентиляторы . [21] Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa являются тремя наиболее распространенными микроорганизмами, вызывающими инфекции легких у пациентов с муковисцидозом. [20] : 1254 Кроме того, может возникнуть оппортунистическая инфекция, вызванная комплексом Burkholderia cepacia , особенно путем передачи от пациента к пациенту. [22]
Помимо типичных бактериальных инфекций, у людей с муковисцидозом чаще развиваются другие типы заболеваний легких. Среди них аллергический бронхолегочный аспергиллез , при котором реакция организма на распространенный грибок Aspergillus fumigatus вызывает ухудшение проблем с дыханием. Другая инфекция — это инфекция Mycobacterium avium complex, группа бактерий, связанных с туберкулезом , которые могут вызывать повреждение легких и не поддаются лечению обычными антибиотиками. [23]
Слизь в околоносовых пазухах одинаково густая и может также вызывать закупорку носовых ходов, что приводит к инфекции. Это может вызвать лицевую боль, лихорадку, носовые выделения и головные боли . У людей с муковисцидозом может развиться избыточный рост носовой ткани ( носовые полипы ) из-за воспаления, вызванного хроническими инфекциями придаточных пазух носа. [24] Рецидивирующие синоназальные полипы могут возникать у 10% - 25% пациентов с муковисцидозом. [20] : 1254 Эти полипы могут блокировать носовые ходы и усиливать затруднение дыхания. [25] [26]
Кардиореспираторные осложнения являются наиболее распространенной причиной смерти (около 80%) пациентов в большинстве центров муковисцидоза в Соединенных Штатах. [20] : 1254
Проблемы с пищеварением также распространены у людей с муковисцидозом. Примерно у 15%-20% новорожденных с диагнозом муковисцидоз наблюдается кишечная непроходимость ( мекониевая непроходимость ), а также могут возникнуть другие проблемы с пищеварением из-за накопления слизи в поджелудочной железе. [27] Следовательно, нарушается выработка инсулина, что приводит к сахарному диабету, связанному с муковисцидозом. Более того, нарушение транспорта ферментов из поджелудочной железы в кишечник приводит к проблемам с пищеварением, таким как рецидивирующая диарея или потеря веса. [28]
При муковисцидозе наблюдается нарушение секреции хлорида из-за мутации CFTR. Это нарушает ионный баланс, вызывает нарушение секреции бикарбоната и изменяет pH. Ферменты поджелудочной железы, работающие в определенном диапазоне pH, не могут действовать, поскольку химус не нейтрализуется ионами бикарбоната. Это вызывает нарушение процесса пищеварения. [29]
Густая слизь, видимая в легких, имеет аналог в виде сгущенных выделений из поджелудочной железы , органа, ответственного за выработку пищеварительных соков , которые помогают расщеплять пищу. Эти выделения блокируют экзокринное движение пищеварительных ферментов в двенадцатиперстную кишку и приводят к необратимому повреждению поджелудочной железы, часто с болезненным воспалением ( панкреатит ). [30] Протоки поджелудочной железы полностью закупориваются в более запущенных случаях, обычно наблюдаемых у детей старшего возраста или подростков. [20] Это вызывает атрофию экзокринных желез и прогрессирующий фиброз. [20]
Кроме того, выпячивание внутренних мембран прямой кишки ( выпадение прямой кишки ) встречается чаще и встречается у 10% детей с муковисцидозом [20] , и оно вызвано увеличением объема фекалий, недоеданием и повышением внутрибрюшного давления из-за кашля [31] .
У людей с муковисцидозом также возникают трудности с усвоением жирорастворимых витаминов A , D , E и K. [ 32]
Помимо проблем с поджелудочной железой, люди с муковисцидозом чаще испытывают изжогу , [32] кишечную непроходимость из-за инвагинации и запоры . [33] У пожилых людей с муковисцидозом может развиться синдром дистальной кишечной непроходимости , который возникает, когда кал становится густым со слизью ( уплотняется ) и может вызывать вздутие живота, боль и неполную или полную непроходимость кишечника. [34] [32]
Экзокринная недостаточность поджелудочной железы встречается у большинства (85–90%) пациентов с муковисцидозом. [20] : 1253 Она в основном связана с «тяжелыми» мутациями CFTR, где оба аллеля полностью нефункциональны (например, ΔF508 / ΔF508). [20] : 1253 Она встречается у 10–15% пациентов с одной «тяжелой» и одной «легкой» мутацией CFTR, где активность CFTR все еще незначительна, или где существуют две «легкие» мутации CFTR. [20] : 1253 В этих более легких случаях все еще присутствует достаточная экзокринная функция поджелудочной железы, поэтому добавление ферментов не требуется. [20] : 1253 Обычно у фенотипов с достаточной функцией поджелудочной железы не возникает никаких других осложнений со стороны ЖКТ, и в целом такие люди обычно демонстрируют отличный рост и развитие. [20] : 1254 Несмотря на это, идиопатический хронический панкреатит может возникнуть у подгруппы лиц с нормальной функцией поджелудочной железы, страдающих муковисцидозом, и связан с рецидивирующей болью в животе и опасными для жизни осложнениями. [20]
Заболевания печени являются еще одним распространенным осложнением у пациентов с муковисцидозом. Распространенность, наблюдаемая в исследованиях, варьировалась от 18% в возрасте двух лет до 41% в возрасте 12 лет, без значительного увеличения в дальнейшем. [35] Другое исследование показало, что мужчины с муковисцидозом более склонны к заболеваниям печени по сравнению с женщинами, а у тех, у кого мекониевый илеус, повышен риск заболеваний печени. [36]
Загущенные выделения также могут вызывать проблемы с печенью у пациентов с муковисцидозом. Желчь, выделяемая печенью для помощи в пищеварении, может блокировать желчные протоки , что приводит к повреждению печени. Нарушение пищеварения или всасывания липидов может привести к стеаторее . Со временем это может привести к образованию рубцов и узелков ( цирроз ). Печень не может выводить из крови токсины и не вырабатывает важные белки, такие как те, которые отвечают за свертываемость крови . [37] [38] Заболевания печени являются третьей по частоте причиной смерти, связанной с муковисцидозом. [20]
Около 5–7% людей испытывают достаточно серьезные повреждения печени , вызывающие симптомы: обычно камни в желчном пузыре, вызывающие желчную колику . [16] : Желчные пути
Поджелудочная железа содержит островки Лангерганса , которые отвечают за выработку инсулина , гормона, который помогает регулировать уровень глюкозы в крови . Повреждение поджелудочной железы может привести к потере островковых клеток, что приводит к типу диабета, уникальному для людей с этим заболеванием. [39] Этот диабет, связанный с кистозным фиброзом, имеет характеристики диабета 1-го и 2-го типов и является одним из основных нелегочных осложнений муковисцидоза. [40]
Витамин D участвует в регуляции кальция и фосфата . Недостаточное усвоение витамина D из рациона из-за мальабсорбции может привести к заболеванию костей остеопорозу, при котором ослабленные кости более подвержены переломам . [41]
Бесплодие затрагивает как мужчин, так и женщин. По крайней мере 97% мужчин с муковисцидозом бесплодны, но не стерильны, и могут иметь детей с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. [42] Основной причиной бесплодия у мужчин с муковисцидозом является врожденное отсутствие семявыносящих протоков (которые обычно соединяют яички с семявыбрасывающими протоками полового члена ), но потенциально также и другие механизмы, вызывающие отсутствие спермы , аномальную форму спермы и небольшое количество сперматозоидов с плохой подвижностью . [43] Многие мужчины, у которых при оценке бесплодия обнаруживается врожденное отсутствие семявыносящих протоков, имеют легкую, ранее не диагностированную форму муковисцидоза. [44] Хотя женщины с муковисцидозом, как правило, фертильны, около 20% женщин с муковисцидозом испытывают трудности с фертильностью из-за загустевшей цервикальной слизи или недоедания. В тяжелых случаях недоедание нарушает овуляцию и приводит к отсутствию менструации . [45]
КФ вызван отсутствием функциональных копий (аллелей) гена трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе ( CFTR ). По состоянию на 2018 год было описано более 1900 мутаций, приводящих к КФ, но только 5 из них имеют частоту более 1% среди пациентов. Наиболее распространенный мутантный аллель, ΔF508 (также называемый F508del), представляет собой делецию ( Δ означает делецию) трех нуклеотидов, которая приводит к потере аминокислотного остатка фенилаланина (F) в 508-й позиции белка. [46] [47] Этот мутантный аллель уже присутствует у 1 из 20-25 человек североевропейского происхождения; он составляет 70% случаев КФ во всем мире и 90% случаев в Соединенных Штатах ; Однако более 700 других мутантных аллелей, некоторые из которых представляют собой новые мутации, могут вызывать CF. [48] Хотя у большинства людей есть две рабочие копии (аллели) гена CFTR , для предотвращения кистозного фиброза требуется только одна. CF развивается, когда ни один аллель не может производить функциональный белок CFTR. Таким образом, CF считается аутосомно-рецессивным заболеванием . [49]
Ген CFTR , обнаруженный в локусе q31.2 хромосомы 7 , имеет длину 230 000 пар оснований и кодирует белок длиной 1480 аминокислот . Более конкретно, расположение находится между парой оснований 117 120 016 и 117 308 718 на длинном плече хромосомы 7, регион 3, полоса 1, подполоса 2, представленное как 7q31.2. Структурно CFTR представляет собой тип гена, известный как ген ABC . Продукт этого гена (белок CFTR) представляет собой хлорид-ионный канал, важный для создания пота, пищеварительных соков и слизи. Этот белок обладает двумя доменами гидролиза АТФ , что позволяет белку использовать энергию в форме АТФ . Он также содержит два домена, включающих шесть альфа-спиралей каждый, что позволяет белку пересекать клеточную мембрану. Регуляторный участок связывания на белке позволяет активировать его путем фосфорилирования , в основном с помощью цАМФ-зависимой протеинкиназы . [21] Карбоксильный конец белка закреплен на цитоскелете с помощью взаимодействия домена PDZ . [50] Большая часть CFTR в легочных проходах вырабатывается редкими клетками, транспортирующими ионы, которые регулируют свойства слизи. [51]
Кроме того, появляется все больше доказательств того, что генетические модификаторы помимо CFTR модулируют частоту и тяжесть заболевания. Одним из примеров является маннан-связывающий лектин , который участвует во врожденном иммунитете , способствуя фагоцитозу микроорганизмов. Полиморфизмы в одном или обоих аллелях маннан-связывающего лектина, которые приводят к более низким уровням циркулирующего белка, связаны с трехкратным повышением риска терминальной стадии заболевания легких, а также с увеличением бремени хронических бактериальных инфекций. [20]
До одного из 25 лиц североевропейского происхождения считаются генетическими носителями . [52] Заболевание проявляется только тогда, когда у двух из этих носителей есть дети, так как каждая беременность между ними имеет 25% вероятность рождения ребенка с этим заболеванием. Хотя только один из каждых 3000 новорожденных пораженного происхождения имеет муковисцидоз, с момента открытия гена CFTR в 1989 году было идентифицировано более 2000 вариантов, но только около 700 из них были признаны ответственными за возникновение муковисцидоза. [53] Текущие тесты ищут наиболее распространенные мутации. [52]
Мутантные аллели, проверяемые тестом, различаются в зависимости от этнической группы человека или наличия муковисцидоза в семье. Более 10 миллионов американцев, включая одного из 25 белых американцев, являются носителями одного мутантного аллеля гена муковисцидоза. Муковисцидоз присутствует и у других рас , хотя и не так часто, как у белых людей. Примерно один из 46 испаноязычных американцев, один из 65 афроамериканцев и один из 90 азиатских американцев являются носителями мутации гена муковисцидоза. [52]
Ген CFTR регулирует транспорт солей и воды через клеточные мембраны, предоставляя инструкции для создания пути, который позволяет проходить ионам хлора. [54] Мутация в гене CFTR может нарушить нормальную функцию хлоридных каналов, что приведет к ненормальному транспорту ионов хлора и воды, что приведет к образованию густой и ненормальной слизи. [55]
В панкреатическом протоке транспорт хлорида происходит через потенциалзависимые хлоридные каналы, которые находятся под влиянием CFTR (трансмембранный регулятор проводимости кистозного фиброза). Эти каналы локализованы в апикальной мембране эпителиальной клетки в панкреатическом протоке. [56]
В гене CFTR может произойти несколько мутаций , и разные мутации вызывают разные дефекты белка CFTR, иногда вызывая более легкое или более тяжелое заболевание. Эти дефекты белка также являются мишенями для лекарств, которые иногда могут восстанавливать их функцию. Мутация гена ΔF508-CFTR , которая встречается у >90% пациентов в США, создает белок, который не сворачивается нормально и не транспортируется надлежащим образом к клеточной мембране, что приводит к его деградации. [57]
Другие мутации приводят к белкам, которые слишком короткие (усеченные), поскольку производство заканчивается преждевременно. Другие мутации производят белки, которые не используют энергию (в форме АТФ) нормально, не позволяют хлориду, йодиду и тиоцианату пересекать мембрану должным образом, [58] и деградируют с более высокой скоростью, чем обычно. Мутации также могут приводить к меньшему количеству производимых копий белка CFTR. [21]
Белок, созданный этим геном, закреплен на внешней мембране клеток потовых желез , легких, поджелудочной железы и всех остальных экзокринных желез в организме. Белок охватывает эту мембрану и действует как канал, соединяющий внутреннюю часть клетки ( цитоплазму ) с окружающей жидкостью . Этот канал в первую очередь отвечает за управление движением галогенидных анионов изнутри наружу клетки; однако в потовых протоках он облегчает движение хлорида из потового протока в цитоплазму. Когда белок CFTR не резорбирует ионы в потовых протоках, хлорид и тиоцианат [59], выделяемые потовыми железами, задерживаются внутри протоков и перекачиваются в кожу.
Кроме того, гипотиоцианат , OSCN, не может вырабатываться системой иммунной защиты. [60] [61] Поскольку хлорид заряжен отрицательно , это изменяет электрический потенциал внутри и снаружи клетки, что обычно заставляет катионы проникать в клетку. Натрий является наиболее распространенным катионом во внеклеточном пространстве. Избыток хлорида в потовых протоках предотвращает резорбцию натрия эпителиальными натриевыми каналами, а сочетание натрия и хлорида создает соль, которая в больших количествах теряется с потом у людей с муковисцидозом. Эта потерянная соль составляет основу для потового теста. [21]
Большая часть повреждений при муковисцидозе обусловлена закупоркой узких проходов пораженных органов сгущенными секретами. Эти закупорки приводят к ремоделированию и инфекции в легких, повреждению накопленными пищеварительными ферментами в поджелудочной железе, закупорке кишечника густыми каловыми массами и т. д. Было выдвинуто несколько теорий о том, как дефекты белковой и клеточной функции вызывают клинические эффекты. Самая последняя теория предполагает, что дефектный транспорт ионов приводит к обезвоживанию эпителия дыхательных путей, сгущению слизи. [62] В эпителиальных клетках дыхательных путей реснички существуют между апикальной поверхностью клетки и слизью в слое, известном как поверхностная жидкость дыхательных путей (ASL). Поток ионов из клетки в этот слой определяется ионными каналами, такими как CFTR. CFTR не только позволяет ионам хлора извлекаться из клетки в ASL, но и регулирует другой канал, называемый ENac, который позволяет ионам натрия покидать ASL и попадать в респираторный эпителий. Обычно CFTR ингибирует этот канал, но если CFTR дефектен, то натрий свободно поступает из ASL в клетку. [ необходима цитата ]
Поскольку вода следует за натрием, глубина ASL будет истощена, и реснички останутся в слизистом слое. [63] Поскольку реснички не могут эффективно двигаться в густой, вязкой среде, мукоцилиарный клиренс недостаточен, и происходит накопление слизи, закупоривающей мелкие дыхательные пути. [64] Накопление более вязкой, богатой питательными веществами слизи в легких позволяет бактериям прятаться от иммунной системы организма, вызывая повторные респираторные инфекции. Наличие тех же белков CFTR в протоке поджелудочной железы и потовых железах кожи также вызывает симптомы в этих системах. [ необходима цитата ]
Легкие людей с муковисцидозом колонизируются и инфицируются бактериями с раннего возраста. Эти бактерии, которые часто распространяются среди людей с муковисцидозом, процветают в измененной слизи, которая скапливается в мелких дыхательных путях легких. Эта слизь приводит к образованию бактериальной микросреды, известной как биопленки, в которую трудно проникнуть иммунным клеткам и антибиотикам. Вязкие выделения и постоянные респираторные инфекции неоднократно повреждают легкие, постепенно перестраивая дыхательные пути, что еще больше затрудняет искоренение инфекции. [65] Естественная история легочных инфекций при муковисцидозе и перестройка дыхательных путей плохо изучены, во многом из-за огромной пространственной и временной гетерогенности как внутри, так и между микробиомами пациентов с муковисцидозом. [66]
Со временем у людей с муковисцидозом изменяются как типы бактерий, так и их индивидуальные характеристики. На начальном этапе распространенные бактерии, такие как S. aureus и H. influenzae, колонизируют и инфицируют легкие. [20] В конечном итоге доминирует Pseudomonas aeruginosa (а иногда и Burkholderia cepacia ). К 18 годам 80% пациентов с классическим муковисцидозом обнаруживают P. aeruginosa , а 3,5% — B. cepacia . [20] Попав в легкие, эти бактерии адаптируются к окружающей среде и вырабатывают устойчивость к обычно используемым антибиотикам. Pseudomonas могут приобретать особые характеристики, которые позволяют образовывать большие колонии, известные как «мукоидные» Pseudomonas , которые редко встречаются у людей, не страдающих муковисцидозом. [65] Научные данные свидетельствуют о том, что путь интерлейкина 17 играет ключевую роль в резистентности и модуляции воспалительного ответа во время инфекции P. aeruginosa при муковисцидозе. [67] В частности, иммунитет, опосредованный интерлейкином 17, играет двоякую роль во время хронической инфекции дыхательных путей: с одной стороны, он способствует контролю нагрузки P. aeruginosa , а с другой — способствует усилению легочной нейтрофилеза и ремоделированию тканей. [67]
Инфекция может распространяться между разными людьми с муковисцидозом. [68] В прошлом люди с муковисцидозом часто участвовали в летних «лагерях муковисцидоза» и других развлекательных мероприятиях. [69] [70] Больницы группировали пациентов с муковисцидозом в общие зоны, а обычное оборудование (такое как небулайзеры ) [71] не стерилизовалось между отдельными пациентами. [72] Это приводило к передаче более опасных штаммов бактерий между группами пациентов. В результате люди с муковисцидозом теперь регулярно изолируются друг от друга в медицинских учреждениях, а медицинским работникам рекомендуется носить халаты и перчатки при осмотре пациентов с муковисцидозом, чтобы ограничить распространение вирулентных штаммов бактерий. [73]
У пациентов с муковисцидозом дыхательные пути могут также быть хронически колонизированы нитчатыми грибами (такими как Aspergillus fumigatus , Scedosporium apiospermum , Aspergillus terreus ) и/или дрожжами (такими как Candida albicans ); другие нитчатые грибы, которые выделяются реже, включают Aspergillus flavus и Aspergillus nidulans (временно встречаются в респираторных выделениях при муковисцидозе), а также Exophiala dermatitidis и Scedosporium prolificans (хронические колонизаторы дыхательных путей); некоторые нитчатые грибы, такие как Penicillium emersonii и Acrophialophora fusispora, встречаются у пациентов почти исключительно в контексте муковисцидоза . [74] Дефектный мукоцилиарный клиренс, характерный для муковисцидоза, связан с местными иммунологическими нарушениями. Кроме того, длительная терапия антибиотиками и использование кортикостероидных препаратов также могут способствовать росту грибков. Хотя клиническая значимость колонизации дыхательных путей грибами все еще остается предметом дискуссий, нитчатые грибы могут способствовать развитию местной воспалительной реакции и, следовательно, прогрессирующему ухудшению функции легких, как это часто случается при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе — наиболее распространенном грибковом заболевании в контексте муковисцидоза, включающем иммунный ответ на виды Aspergillus, обусловленный Th2 . [74] [75]
Диагностика муковисцидоза изначально основывается на клинических данных, указывающих на респираторные заболевания, различные проблемы с пищеварением, мекониевую непроходимость и т. д. Окончательный диагноз может включать генетическое тестирование на основе семейного анамнеза или определение концентрации хлорида в поте, которая относительно высока (>60 мЭкв/л) у лиц с муковисцидозом.
Во многих местах все новорожденные проходят скрининг на муковисцидоз в течение первых нескольких дней жизни, как правило, с помощью анализа крови на высокий уровень иммунореактивного трипсиногена . [76] Новорожденные с положительными тестами или те, у кого есть подозрение на муковисцидоз на основании симптомов или семейного анамнеза, затем проходят потовую пробу . Электрический ток используется для введения пилокарпина в кожу, стимулируя потоотделение. Пот собирается и анализируется на уровень соли. Наличие необычно высокого уровня хлорида в поте предполагает, что CFTR дисфункционален; затем у человека диагностируют муковисцидоз. [16] : Диагностика и оценка [примечание 1] Генетическое тестирование также доступно для выявления мутаций CFTR, обычно связанных с муковисцидозом. Многие лаборатории могут проводить тестирование на 30–96 наиболее распространенных мутаций CFTR, что позволяет выявить более 90% людей с муковисцидозом. [16] : Диагностика и оценка
У людей с муковисцидозом в слюне [78] и слизи (Банфи и др.) меньше тиоцианата и гипотиоцианита . В случае более легких форм муковисцидоза могут быть полезны измерения трансэпителиальной разности потенциалов . муковисцидоз также можно диагностировать путем выявления мутаций в гене CFTR. [79]
Во многих случаях родитель ставит диагноз, потому что младенец чувствует соленый вкус. [20] Уровни иммунореактивного трипсиногена могут быть повышены у людей, имеющих одну мутировавшую копию гена CFTR (носители) или, в редких случаях, у людей с двумя нормальными копиями гена CFTR . Из-за этих ложноположительных результатов скрининг CF у новорожденных может быть спорным. [80] [81]
К 2010 году в каждом штате США были внедрены программы скрининга новорожденных [82] , а по состоянию на 2016 год [обновлять]21 европейская страна имела такие программы, по крайней мере, в некоторых регионах. [83]
Беременные женщины или пары, планирующие беременность, могут пройти тестирование на мутации гена CFTR , чтобы определить риск того, что их ребенок родится с CF. Тестирование обычно проводится сначала у одного или обоих родителей, и, если риск CF высок, тестирование проводится у плода. Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендует всем людям, которые думают забеременеть, пройти тестирование, чтобы узнать, являются ли они носителями. [84]
Поскольку развитие CF у плода требует, чтобы каждый родитель передал мутировавшую копию гена CFTR , а тестирование CF является дорогостоящим, тестирование часто проводится изначально на одном родителе. Если тестирование показывает, что родитель является носителем мутации гена CFTR , другой родитель проходит тестирование, чтобы рассчитать риск того, что у его детей будет CF. CF может быть результатом более тысячи различных мутаций. [49] По состоянию на 2016 год [обновлять], как правило, тестируются только самые распространенные мутации, такие как ΔF508. [49] Большинство коммерчески доступных тестов ищут 32 или менее различных мутаций. Если в семье есть известная редкая мутация, можно провести специальный скрининг на эту мутацию. Поскольку не все известные мутации обнаруживаются в текущих тестах, отрицательный скрининг не гарантирует, что у ребенка не будет CF. [85]
Во время беременности тестирование может проводиться на плаценте ( биопсия хориона ) или жидкости вокруг плода ( амниоцентез ). Однако биопсия хориона имеет риск смерти плода один из 100, а амниоцентез — один из 200; [86] недавнее исследование показало, что этот риск может быть намного ниже, примерно один из 1600. [87]
С экономической точки зрения, для пар-носителей муковисцидоза при сравнении преимплантационной генетической диагностики (ПГД) с естественным зачатием (ЕЗ) с последующим пренатальным тестированием и абортом затронутых беременностей ПГД обеспечивает чистую экономическую выгоду до возраста матери около 40 лет, после чего ЕЗ, пренатальное тестирование и аборт приносят большую экономическую выгоду. [88]
Лечение муковисцидоза разнообразно, подбирается с учетом различных симптомов и включает в себя различные устройства, ингаляционные препараты для облегчения дыхательных затруднений, пероральные ферментные добавки для лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы и, в некоторых случаях, хирургические вмешательства при таких состояниях, как мекониевая непроходимость. [89] Хотя лечение облегчает симптомы и предотвращает потенциальные осложнения, в настоящее время не существует лекарства от этой болезни.
Лечение муковисцидоза значительно улучшилось за последние 70 лет. В то время как младенцы, родившиеся с ним 70 лет назад, вряд ли прожили бы дольше своего первого года, младенцы сегодня, вероятно, доживают до зрелого возраста. Достижения в лечении муковисцидоза означают, что люди с муковисцидозом могут жить более полной жизнью, менее обремененной своим состоянием. Краеугольными камнями лечения являются упреждающее лечение инфекции дыхательных путей , поощрение хорошего питания и активного образа жизни. Легочная реабилитация как лечение муковисцидоза продолжается на протяжении всей жизни человека и направлена на максимизацию функции органов и, следовательно, качества жизни. [90] Эрготерапевты используют методы энергосбережения в процессе реабилитации пациентов с муковисцидозом. [91] Примерами методов энергосбережения являются эргономические принципы, дыхание через сжатые губы и диафрагмальное дыхание. [92] Люди с муковисцидозом, как правило, испытывают усталость и одышку из-за хронических легочных инфекций, поэтому сокращение количества энергии, затрачиваемой во время занятий, может помочь людям чувствовать себя лучше и обрести большую независимость. [91] В лучшем случае современные методы лечения задерживают снижение функции органов. [ необходима цитата ] Из-за большого разнообразия симптомов заболевания лечение обычно проводится в специализированных многопрофильных центрах и подбирается индивидуально. Целями терапии являются легкие, желудочно-кишечный тракт (включая добавки ферментов поджелудочной железы), репродуктивные органы (включая вспомогательные репродуктивные технологии ) и психологическая поддержка. [93]
Наиболее последовательным аспектом терапии при муковисцидозе является ограничение и лечение повреждения легких, вызванного густой слизью и инфекцией, с целью поддержания качества жизни . Внутривенные , ингаляционные и пероральные антибиотики используются для лечения хронических и острых инфекций. Механические устройства и ингаляционные препараты используются для изменения и удаления загустевшей слизи. Эти методы лечения, хотя и эффективны, могут быть чрезвычайно трудоемкими. Кислородная терапия в домашних условиях рекомендуется людям со значительным низким уровнем кислорода. [94] Многие люди с муковисцидозом используют пробиотики , которые, как считается, способны исправить дисбактериоз кишечника и воспаление, но клинические данные испытаний относительно эффективности пробиотиков для снижения легочных обострений у людей с муковисцидозом неопределенны. [95]
Многие люди с муковисцидозом постоянно принимают один или несколько антибиотиков, даже когда здоровы, чтобы профилактически подавить инфекцию. Выбор антибиотиков для лечения муковисцидоза зависит от конкретных бактерий, вызывающих инфекцию, а также от возраста, веса и других медицинских состояний пациента. [ необходима цитата ] Антибиотики абсолютно необходимы, когда подозревается пневмония или наблюдается заметное снижение функции легких, и обычно выбираются на основе результатов анализа мокроты и предыдущей реакции человека. [ необходима цитата ] Такая длительная терапия часто требует госпитализации и установки более постоянного внутривенного катетера, такого как периферически вводимый центральный катетер или Port-a-Cath . Ингаляционная терапия антибиотиками, такими как тобрамицин , колистин и азтреонам, часто проводится в течение нескольких месяцев для улучшения функции легких путем препятствования росту колонизированных бактерий. [96] [97] [98] Ингаляционная антибиотикотерапия помогает функции легких, борясь с инфекцией, но также имеет существенные недостатки, такие как развитие устойчивости к антибиотикам, шум в ушах и изменение голоса. [99] Ингаляционный левофлоксацин может использоваться для лечения Pseudomonas aeruginosa у людей с муковисцидозом, которые инфицированы. [100]
Антибиотики внутрь, такие как ципрофлоксацин или азитромицин, назначаются для профилактики инфекции или контроля текущей инфекции. [101] Используемые аминогликозидные антибиотики ( например , тобрамицин) могут вызывать потерю слуха , повреждение системы равновесия во внутреннем ухе или почечную недостаточность при длительном применении. [102] Чтобы предотвратить эти побочные эффекты , количество антибиотиков в крови регулярно измеряется и соответствующим образом корректируется. [103]
В настоящее время нет надежных данных клинических испытаний, подтверждающих эффективность антибиотиков при легочных обострениях у людей с муковисцидозом и Burkholderia cepacia complex [104] или эффективность использования антибиотиков для лечения нетуберкулезных микобактерий у людей с муковисцидозом. [105]
Раннее лечение инфекции Pseudomonas aeruginosa обычно предлагается с использованием распыляемых антибиотиков с пероральными антибиотиками или без них для удаления бактерий из дыхательных путей человека на определенный период времени. [106] При выборе антибиотиков для лечения легочных инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa у людей с муковисцидозом, до сих пор неясно, должен ли выбор антибиотиков основываться на результатах тестирования антибиотиков по отдельности (по одному за раз) или в сочетании друг с другом. [107] Также неясно, улучшают ли эти подходы к лечению инфекции Pseudomonas aeruginosa качество жизни человека или продолжительность жизни. [106] Отрицательные побочные эффекты антибиотиков при этой инфекции также недостаточно изучены. [106] Было показано, что внутривенная антибиотикотерапия для лечения инфекций Pseudomonas aeruginosa не лучше, чем антибиотики, принимаемые перорально. [106]
Инфекции метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) могут быть опасны для людей с муковисцидозом и могут ухудшить поражение легких, что приведет к более быстрому ухудшению. Раннее лечение антибиотиками является стандартным; однако необходимы дальнейшие исследования для определения более долгосрочных эффектов и преимуществ (через 3–6 месяцев после лечения или дольше) и показателей выживаемости, связанных с различными вариантами лечения. [108]
Факторы, связанные с использованием антибиотиков, хроничностью заболевания и появлением резистентных бактерий, требуют более тщательного изучения различных стратегий, таких как антибактериальная адъювантная терапия. [109] Антибиотико-адъювантная терапия относится к терапевтическим подходам, направленным на улучшение действия антибиотиков, таких как фармацевтические агенты или добавки, которые влияют на вирулентность бактерий или изменяют восприимчивость организма к антибиотикам, так что антибиотики становятся более эффективными. [109] Нет убедительных доказательств, чтобы рекомендовать конкретные антибактериальные адъювантные терапии, такие как β-каротин , оксид азота , добавки цинка или KB001-A. [109]
Аэрозольные препараты, которые помогают разжижать секрецию, включают дорназу альфа и гипертонический солевой раствор . [110] Дорназа — это рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза , которая расщепляет ДНК в мокроте, тем самым уменьшая ее вязкость. [111] Дорназа альфа улучшает функцию легких и, вероятно, снижает риск обострений, но нет достаточных доказательств, чтобы знать, является ли она более или менее эффективной, чем другие подобные препараты. [112] Дорназа альфа может улучшать функцию легких; однако нет убедительных доказательств того, что она лучше, чем другие гиперосмолярные терапии. [112]
Денуфосол , исследуемый препарат, открывает альтернативный хлоридный канал, помогая разжижать слизь. [113] Неясно, полезны ли ингаляционные кортикостероиды , но прекращение терапии ингаляционными кортикостероидами безопасно. [114] Имеются слабые доказательства того, что лечение кортикостероидами может причинить вред, мешая росту. [114] Пневмококковая вакцинация не изучалась по состоянию на 2014 год [обновлять]. [115] По состоянию на 2014 год [обновлять]нет четких доказательств из рандомизированных контролируемых испытаний, что вакцина против гриппа полезна для людей с муковисцидозом. [116]
Ивакафтор — это лекарство, принимаемое внутрь для лечения муковисцидоза из-за ряда специфических мутаций, реагирующих на вызванное ивакафтором усиление белка CFTR. [117] [118] Он улучшает функцию легких примерно на 10%; однако по состоянию на 2014 год [обновлять]он был дорогим. [117] В первый год его появления на рынке его цена в США составляла более 300 000 долларов США в год. [117] В июле 2015 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило люмакафтор/ивакафтор . [119] В 2018 году FDA одобрило комбинацию ивакафтор/тезакафтор ; производитель объявил цену в размере 292 000 долларов США в год. [120] Тезакафтор помогает переместить белок CFTR в правильное положение на поверхности клетки и предназначен для лечения людей с мутацией F508del . [121]
В 2019 году комбинированный препарат элексакафтор/ивакафтор/тезакафтор , продаваемый как Трикафта, был одобрен для пациентов с МВ старше 12 лет в Соединенных Штатах. [122] [123] В 2021 году это было расширено, чтобы включить пациентов старше 6 лет. [124] В Европе этот препарат был одобрен в 2020 году и продавался как Кафтрио. [125] Он используется у тех, у кого есть мутация f508del, которая встречается примерно у 90% пациентов с муковисцидозом. [122] [126] По данным Фонда муковисцидоза , «это лекарство представляет собой единственное величайшее терапевтическое достижение в истории МВ, предлагая лечение основной причины заболевания, которое в конечном итоге может сделать модуляторную терапию доступной для 90% людей с МВ». [127] В клиническом исследовании участники, которым вводили комбинированный препарат, испытали последующее 63% снижение легочных обострений и 41,8 ммоль/л снижение концентрации хлорида пота. [128] Смягчая репертуар симптомов, связанных с муковисцидозом, комбинированный препарат значительно улучшил показатели качества жизни среди пациентов с этим заболеванием. [128] [127] Также известно, что комбинированный препарат взаимодействует с индукторами CYP3A, [129] такими как карбамазепин, используемый при лечении биполярного расстройства, в результате чего элексафафтор/ивакафтор/тезакафтор циркулирует в организме в пониженных концентрациях. Таким образом, одновременное использование не рекомендуется. [130] Цена в США составит 311 000 долларов в год; [131] однако страховка может покрыть большую часть стоимости препарата. [132]
Урсодезоксихолевая кислота , соль желчной кислоты , использовалась; однако недостаточно данных, чтобы показать, является ли она эффективной. [133]
Неясно, оказывают ли добавки витамина А или бета-каротина какое-либо влияние на проблемы с глазами и кожей, вызванные дефицитом витамина А. [134]
Нет убедительных доказательств того, что люди с муковисцидозом могут предотвратить остеопороз , увеличив потребление витамина D. [135]
Для людей с дефицитом витамина Е и муковисцидозом существуют доказательства того, что добавление витамина Е может улучшить уровень витамина Е, хотя до сих пор неясно, какое влияние оказывает добавление витамина Е на расстройства, связанные с дефицитом витамина Е, или на функцию легких. [136]
По состоянию на 2020 год отсутствуют убедительные данные относительно влияния добавок витамина К на людей с муковисцидозом. [137]
Различные исследования изучали влияние добавок жирных кислот омега-3 на людей с муковисцидозом, но нет точных данных о том, имеет ли это какие-либо преимущества или побочные эффекты. [138]
Для удаления мокроты и стимуляции ее отхаркивания используется несколько механических методов. Одним из методов, подходящих для краткосрочного очищения дыхательных путей, является физиотерапия грудной клетки , при которой респираторный терапевт перкуссирует грудь человека рукой несколько раз в день, чтобы разжижить секрецию. Этот «перкуссионный эффект» может также применяться с помощью специальных устройств, которые используют колебания грудной стенки или внутрилегочный перкуссионный вентилятор . Другие методы, такие как двухфазная кирасная вентиляция и связанный с ней режим очистки, доступный в таких устройствах, объединяют фазу помощи при кашле, а также фазу вибрации для удаления секреции. Они портативны и адаптированы для домашнего использования. [12]
Другой метод — физиотерапия с положительным давлением выдоха, которая заключается в обеспечении обратного давления в дыхательных путях во время выдоха. Этот эффект обеспечивается устройствами, состоящими из маски или мундштука, в которых сопротивление применяется только на фазе выдоха. [139] Принципы работы этого метода, по-видимому, заключаются в увеличении давления газа за слизью посредством коллатеральной вентиляции вместе с временным увеличением функциональной остаточной емкости, предотвращающей раннее спадение мелких дыхательных путей во время выдоха. [140] [141]
По мере ухудшения заболевания легких может возникнуть необходимость в механической поддержке дыхания. Людям с муковисцидозом может потребоваться надевать специальные маски ночью, чтобы помочь проталкивать воздух в легкие. Эти аппараты, известные как двухуровневые аппараты искусственной вентиляции легких с положительным давлением (BiPAP), помогают предотвратить низкий уровень кислорода в крови во время сна. Неинвазивные аппараты искусственной вентиляции легких могут использоваться во время физиотерапии для улучшения очищения мокроты. [142] Неизвестно, влияет ли этот тип терапии на легочные обострения или прогрессирование заболевания. [142] Неизвестно, какую роль неинвазивная вентиляционная терапия играет в улучшении физической работоспособности у людей с муковисцидозом. [142] Однако авторы отметили, что «неинвазивная вентиляция может быть полезным дополнением к другим методам очистки дыхательных путей, особенно у людей с муковисцидозом, у которых возникают трудности с отхаркиванием мокроты». [143] Во время тяжелой болезни в горло может быть помещена трубка (процедура, известная как трахеостомия ), чтобы обеспечить дыхание, поддерживаемое аппаратом искусственной вентиляции легких. [144] [145]
Предварительные исследования показывают, что массажная терапия может помочь детям и их семьям улучшить качество жизни. [146]
Некоторые инфекции легких требуют хирургического удаления инфицированной части легкого. Если это необходимо много раз, функция легких серьезно снижается. [147] Наиболее эффективные варианты лечения для людей с муковисцидозом, у которых есть спонтанный или рецидивирующий пневмоторакс , не ясны. [148]
Трансплантация легких может стать необходимой для людей с муковисцидозом, поскольку функция легких и толерантность к физическим нагрузкам снижаются. Хотя трансплантация одного легкого возможна при других заболеваниях, людям с муковисцидозом необходимо заменить оба легких, поскольку оставшееся легкое может содержать бактерии, которые могут инфицировать пересаженное легкое. Трансплантация поджелудочной железы или печени может быть выполнена одновременно для облегчения заболевания печени и/или диабета. [149] Трансплантация легких рассматривается, когда функция легких снижается до такой степени, что требуется помощь механических устройств или чье-то выживание находится под угрозой. [150] Согласно Merck Manual , «двусторонняя трансплантация легких при тяжелом заболевании легких становится все более рутинной и более успешной с опытом и улучшенными методами. Среди взрослых с муковисцидозом медиана выживаемости после трансплантации составляет около 9 лет». [151]
Новорожденным с кишечной непроходимостью обычно требуется хирургическое вмешательство, тогда как взрослым с синдромом дистальной кишечной непроходимости обычно не требуется. Лечение недостаточности поджелудочной железы путем замены недостающих пищеварительных ферментов позволяет двенадцатиперстной кишке правильно усваивать питательные вещества и витамины, которые в противном случае были бы потеряны с калом. Однако наилучшая дозировка и форма замены панкреатических ферментов неясны, как и риски и долгосрочная эффективность этого лечения. [152]
До сих пор не было проведено ни одного крупномасштабного исследования, посвященного частоте атеросклероза и ишемической болезни сердца у взрослых с муковисцидозом. Вероятно, это связано с тем, что подавляющее большинство людей с муковисцидозом не живут достаточно долго, чтобы развить клинически значимый атеросклероз или ишемическую болезнь сердца. [153]
Диабет является наиболее распространенным нелегочным осложнением муковисцидоза. Он сочетает в себе черты диабета 1-го и 2-го типов и признается как отдельная сущность, диабет, связанный с муковисцидозом . [40] [154] Хотя иногда используются пероральные противодиабетические препараты , рекомендуемым лечением является использование инъекций инсулина или инсулиновой помпы , [155] и, в отличие от диабета 1-го и 2-го типов, ограничения в питании не рекомендуются. [40] Хотя Stenotrophomonas maltophilia относительно распространена у людей с муковисцидозом, доказательства эффективности антибиотиков при S. maltophilia неопределенны. [156]
Бисфосфонаты, принимаемые внутрь или внутривенно, могут использоваться для улучшения минеральной плотности костей у людей с муковисцидозом, но нет никаких доказательств того, что это снижает переломы или увеличивает показатели выживаемости. [157] При приеме бисфосфатов внутривенно могут возникнуть побочные эффекты, такие как боль и гриппоподобные симптомы. [157] Неблагоприятные эффекты бисфосфатов, принимаемых внутрь, на желудочно-кишечный тракт неизвестны. [157]
Плохого роста можно избежать, вставив зонд для кормления , чтобы увеличить энергетическую ценность пищи с помощью дополнительного питания или путем введения инъекций гормона роста . [158]
Синуситы лечатся длительными курсами антибиотиков. Развитие носовых полипов или других хронических изменений в носовых ходах может серьезно ограничить поток воздуха через нос и со временем снизить обоняние человека. Хирургия синусита часто используется для облегчения заложенности носа и ограничения дальнейших инфекций. Назальные стероиды, такие как флутиказона пропионат, используются для уменьшения воспаления носа. [159]
Женское бесплодие можно преодолеть с помощью технологий вспомогательной репродукции , в частности, методов переноса эмбрионов . Мужское бесплодие, вызванное отсутствием семявыносящего протока, можно преодолеть с помощью извлечения спермы из яичек , собирая сперматозоиды непосредственно из яичек. Если собранный образец содержит слишком мало сперматозоидов для вероятности спонтанного оплодотворения, можно выполнить интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида . [160] Репродукция третьей стороны также возможна для женщин с муковисцидозом . Неясно, влияет ли прием антиоксидантов на результаты. [161]
Физические упражнения обычно являются частью амбулаторного лечения людей с муковисцидозом. [162] Аэробные упражнения, по-видимому, полезны для аэробной работоспособности, функции легких и качества жизни, связанного со здоровьем; однако качество доказательств было низким. [162]
Из-за использования антибиотиков аминогликозидного ряда распространена ототоксичность. Симптомы могут включать «звон в ушах, потерю слуха, гиперакузию, заложенность уха, головокружение и вертиго». [163]
Проблемы с желудочно-кишечной системой, включая запор и обструкцию желудочно-кишечного тракта, включая синдром дистальной кишечной обструкции, являются частыми осложнениями для людей с муковисцидозом. [34] Лечение желудочно-кишечных проблем необходимо для предотвращения полной обструкции, уменьшения других симптомов муковисцидоза и улучшения качества жизни. [34] Хотя часто предлагаются размягчители стула, слабительные и прокинетики (лечение, ориентированное на ЖКТ), у экспертов нет четкого консенсуса относительно того, какой подход является лучшим и сопряжен с наименьшими рисками. [34] Муколитики или системное лечение, направленное на дисфункцию CFTR, также иногда предлагаются для улучшения симптомов. [164] Доказательства, подтверждающие эти рекомендации, очень слабы, и необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как предотвращать и лечить проблемы ЖКТ у людей с муковисцидозом. [164]
Прогноз при муковисцидозе улучшился благодаря более ранней диагностике посредством скрининга, лучшего лечения и доступа к медицинской помощи. В 1959 году медианный возраст выживания детей с муковисцидозом в Соединенных Штатах составлял шесть месяцев. [165] В 2010 году медианный возраст выживания оценивался в 37 лет для женщин и 40 лет для мужчин. [166] В Канаде медианный срок выживания увеличился с 24 лет в 1982 году до 47,7 лет в 2007 году. [167] В Соединенных Штатах у тех, кто родился с муковисцидозом в 2016 году, прогнозируемая продолжительность жизни составляет 47,7 лет при лечении в специализированных клиниках. [168] Благодаря недавней разработке новых методов лечения, таких как модуляторы CFTR, продолжительность жизни быстро увеличивалась в последние годы. В 2020 году медианный прогнозируемый срок жизни составлял около 59 лет, хотя в оценках есть неопределенности из-за низкого числа ежегодных смертей среди лиц с муковисцидозом. [169]
В США из тех, кто страдает муковисцидозом и кому по состоянию на 2009 год было больше 18 лет, 92% окончили среднюю школу, 67% имели по крайней мере некоторое высшее образование, 15% были инвалидами, 9% были безработными, 56% были одинокими и 39% были женаты или жили с партнером. [170]
Хронические заболевания трудно поддаются лечению. Муковисцидоз — хроническое заболевание, которое поражает «пищеварительный и дыхательный тракты, что приводит к общему недоеданию и хроническим респираторным инфекциям». [171] Густые выделения закупоривают дыхательные пути в легких, что часто вызывает воспаление и тяжелые легочные инфекции. [172] [173] Если это нарушено, это влияет на качество жизни человека с муковисцидозом и его способность выполнять такие задачи, как повседневные дела. [ необходима цитата ]
По словам Шмитца и Голдбека (2006), муковисцидоз значительно увеличивает эмоциональный стресс как для отдельного человека, так и для семьи, «а необходимая ежедневная рутина, требующая много времени, может иметь дальнейшие негативные последствия для качества жизни». [174] Однако Хаверманс и коллеги (2006) установили, что молодые амбулаторные пациенты с муковисцидозом, которые приняли участие в пересмотренном опроснике по муковисцидозу, «оценили некоторые области качества жизни выше, чем их родители». [175] Следовательно, амбулаторные пациенты с муковисцидозом имеют более позитивный взгляд на себя. Как отмечается в руководстве Merck , «при соответствующей поддержке большинство пациентов могут внести соответствующие возрасту изменения дома и в школе. Несмотря на множество проблем, образовательные, профессиональные и супружеские успехи пациентов впечатляют». [151]
Кроме того, существует множество способов улучшить качество жизни пациентов с муковисцидозом. Упражнения рекомендуются для улучшения функции легких. Включение режима упражнений в повседневную жизнь пациента с муковисцидозом может значительно улучшить качество жизни. [176] Окончательного лечения муковисцидоза не известно, но используются различные лекарства, такие как муколитики, бронходилататоры, стероиды и антибиотики, которые имеют целью разжижение слизи, расширение дыхательных путей, уменьшение воспаления и борьбу с легочными инфекциями соответственно. [177]
Муковисцидоз является наиболее распространенным ограничивающим продолжительность жизни аутосомно-рецессивным заболеванием среди людей европейского происхождения. [179] В Соединенных Штатах около 30 000 человек страдают муковисцидозом; большинство из них диагностируются в возрасте шести месяцев. В Канаде около 4000 человек страдают муковисцидозом. [180] Около 1 из 25 человек европейского происхождения и один из 30 белых американцев [181] являются носителями мутации муковисцидоза. Хотя муковисцидоз встречается реже в этих группах, примерно один из 46 латиноамериканцев , один из 65 африканцев и один из 90 азиатов являются носителями по крайней мере одного аномального гена CFTR . [182] [183] В Ирландии самая высокая в мире распространенность муковисцидоза — один на 1353; [184] Распространенность муковисцидоза в Японии одна из самых низких в мире — один на 350 000. [185]
Хотя технически это редкое заболевание, муковисцидоз считается одним из самых распространенных генетических заболеваний, сокращающих продолжительность жизни. Он наиболее распространен среди стран западного мира. Исключением является Финляндия , где только один из 80 человек является носителем мутации муковисцидоза. [186] Всемирная организация здравоохранения утверждает: «В Европейском союзе обнаруживается, что один из 2000–3000 новорожденных страдает муковисцидозом». [187] В Соединенных Штатах один из 3500 детей рождается с муковисцидозом. [188] В 1997 году около одного из 3300 белых детей в Соединенных Штатах рождались с муковисцидозом. Напротив, только один из 15 000 афроамериканских детей имеет его, а среди азиатских американцев этот показатель был еще ниже — один из 32 000. [189]
Муковисцидоз диагностируется одинаково у мужчин и женщин. По причинам, которые остаются неясными, данные показали, что мужчины, как правило, имеют большую продолжительность жизни, чем женщины, [190] [191] хотя недавние исследования предполагают, что этот гендерный разрыв может больше не существовать, возможно, из-за улучшений в медицинских учреждениях. [192] [193] Недавнее исследование из Ирландии выявило связь между женским гормоном эстрогеном и худшими результатами при муковисцидозе. [194]
Распределение аллелей CF различается среди популяций. Частота носителей ΔF508 оценивается в 1 из 200 в северной Швеции, 1 из 143 у литовцев и 1 из 38 в Дании. Носителей ΔF508 не было обнаружено среди 171 финна и 151 саама . [195] ΔF508 встречается в Финляндии, но это меньшинство аллелей там. Известно, что CF встречается только в 20 семьях (родословных) в Финляндии. [196]
Мутация ΔF508, как полагают, произошла около 52 000 лет назад. [197] Было выдвинуто множество гипотез относительно того, почему такой летальный аллель сохранился и распространился в человеческой популяции. Было обнаружено, что другие распространенные аутосомно-рецессивные заболевания, такие как серповидноклеточная анемия, защищают носителей от других заболеваний, эволюционный компромисс, известный как преимущество гетерозиготы . Устойчивость к следующим факторам была предложена в качестве возможных источников преимущества гетерозиготы:
Предполагается, что CF появился около 3000 г. до н. э. из-за миграции народов, генных мутаций и новых условий питания. [207] Хотя весь клинический спектр CF не был распознан до 1930-х годов, некоторые аспекты CF были выявлены гораздо раньше. Действительно, литература из Германии и Швейцарии в 18 веке предупреждала : «Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muss bald sterben» («Горе ребенку, который чувствует соленый вкус от поцелуя в лоб, ибо он околдован и скоро должен умереть»), признавая связь между потерей соли при CF и болезнью. [207]
В 19 веке Карл фон Рокитанский описал случай смерти плода с мекониевым перитонитом , осложнением мекониевой непроходимости, связанной с муковисцидозом. Мекониальная непроходимость была впервые описана в 1905 году Карлом Ландштейнером . [207] В 1936 году Гвидо Фанкони описал связь между целиакией , кистозным фиброзом поджелудочной железы и бронхоэктазами . [208]
В 1938 году Дороти Хансин Андерсен опубликовала статью «Кистозный фиброз поджелудочной железы и его связь с целиакией: клиническое и патологическое исследование» в Американском журнале детских болезней . Она была первой, кто описал характерный кистозный фиброз поджелудочной железы и соотнес его с заболеванием легких и кишечника, характерным для муковисцидоза. [15] Она также первой выдвинула гипотезу о том, что муковисцидоз является рецессивным заболеванием, и первой использовала заместительную терапию панкреатическими ферментами для лечения больных детей. В 1952 году Пол ди Сант-Аньезе обнаружил отклонения в электролитах пота; в течение следующего десятилетия был разработан и усовершенствован потовой тест. [209]
Первая связь между CF и другим маркером ( параоксоназой ) была обнаружена в 1985 году Гансом Эйбергом , что указывает на то, что для CF существует только один локус. [210] В 1988 году первая мутация для CF, ΔF508 , была обнаружена Фрэнсисом Коллинзом , Лап-Чи Цуй и Джоном Р. Риорданом на седьмой хромосоме. [211] Последующие исследования обнаружили более 1000 различных мутаций, которые вызывают CF. [212]
Поскольку мутации в гене CFTR обычно невелики, классические методы генетики не смогли точно определить мутировавший ген. [213] Используя белковые маркеры, исследования сцепления генов смогли сопоставить мутацию с хромосомой 7. Затем для идентификации и секвенирования гена были использованы методы ходьбы по хромосоме и прыжков по хромосоме . [213] В 1989 году Лап-Чи Цуй возглавил группу исследователей в Детской больнице в Торонто, которая обнаружила ген, ответственный за муковисцидоз. [214] Муковисцидоз представляет собой классический пример того, как генетическое заболевание человека было выяснено строго с помощью процесса прямой генетики . [213] [215]
Люди с муковисцидозом могут быть включены в реестр заболеваний , который позволяет исследователям и врачам отслеживать результаты лечения и определять кандидатов для клинических испытаний. [216]
Генная терапия была исследована как потенциальное лекарство от муковисцидоза. Результаты клинических испытаний показали ограниченный успех по состоянию на 2016 год [обновлять], и использование генной терапии в качестве рутинной терапии не предлагается. [217] Небольшое исследование, опубликованное в 2015 году, обнаружило небольшую пользу. [218]
Основное внимание в исследованиях генной терапии CF уделяется попыткам поместить нормальную копию гена CFTR в пораженные клетки. Перенос нормального гена CFTR в пораженные эпителиальные клетки приведет к выработке функционального белка CFTR во всех целевых клетках без побочных реакций или воспалительной реакции; это известно как соматическая клеточная терапия. Для предотвращения легочных проявлений CF требуется всего 5–10% нормального количества экспрессии гена CFTR. [ 219] Было протестировано несколько подходов для переноса генов, таких как липосомы и вирусные векторы на животных моделях и в клинических испытаниях. Однако оба метода оказались относительно неэффективными вариантами лечения, [220] в основном потому, что очень мало клеток принимают вектор и экспрессируют ген, поэтому лечение имеет небольшой эффект. Кроме того, были отмечены проблемы с рекомбинацией кДНК, так что ген, введенный в результате лечения, становится непригодным для использования. [221] Было отмечено функциональное восстановление культуры CFTR с помощью CRISPR/Cas9 в органоидах кишечных стволовых клеток пациентов с муковисцидозом. [222]
Терапия бактериофагами ( фаговая терапия ) изучается для бактерий с множественной лекарственной устойчивостью у людей с муковисцидозом. [223] [224] Терапия бактериофагами — это метод лечения, который использует вирусы, известные как бактериофаги , для нацеливания и уничтожения вредных бактерий в организме. В отличие от антибиотиков, которые могут убивать широкий спектр бактерий и потенциально нарушать нормальную флору организма, фаговая терапия является высокоспецифичной, нацеливаясь только на вредные бактерии, оставляя полезные невредимыми. Таким образом, терапия бактериофагами является многообещающей альтернативой для лечения инфекций, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, такими как Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa у пациентов с муковисцидозом, которые часто защищены биопленками и, таким образом, устойчивы к обычным антибиотикам. [225] [226] [227]
Терапия бактериофагами использует вирусы в качестве антимикробных агентов для преодоления устойчивости бактерий к антибиотикам с помощью биопленок [228]. Терапия фагами используется для лечения инфекции Pseudomonas aeruginosa в легких, которая часто наблюдается у пациентов с муковисцидозом, поскольку эти бактерии производят биопленки, которые обеспечивают им множественную лекарственную устойчивость. [229]
В настоящее время разрабатывается ряд небольших молекул, направленных на компенсацию различных мутаций гена CFTR . Терапии с использованием модуляторов CFTR использовались вместо других типов генной терапии. Эти терапии фокусируются на экспрессии генетической мутации, а не на самом мутировавшем гене. Модуляторы делятся на два класса: потенциаторы и корректоры. Потенциаторы действуют на ионные каналы CFTR, встроенные в клеточную мембрану, и эти типы препаратов помогают открыть канал, чтобы обеспечить трансмембранный поток. Корректоры предназначены для содействия транспортировке зарождающихся белков, белка, который формируется рибосомами до того, как он трансформируется в определенную форму, на поверхность клетки для внедрения в клеточную мембрану. [230]
Большинство нацелено на транскрипционную стадию генетической экспрессии. Один из подходов заключался в попытке разработать лекарство, которое заставит рибосому преодолеть стоп-кодон и произвести полноразмерный белок CFTR. Около 10% CF возникает из-за преждевременного стоп-кодона в ДНК, что приводит к раннему прекращению синтеза белка и укорочению белков. Эти препараты нацелены на бессмысленные мутации , такие как G542X, который состоит из аминокислоты глицина в позиции 542, замененной стоп-кодоном. Аминогликозидные антибиотики мешают синтезу белка и исправлению ошибок. В некоторых случаях они могут заставить клетку преодолеть преждевременный стоп-кодон, вставив случайную аминокислоту, тем самым позволяя экспрессировать полноразмерный белок. Будущие исследования этих модуляторов сосредоточены на клеточных мишенях, которые могут быть затронуты изменением экспрессии гена. В противном случае генная терапия будет использоваться в качестве лечения, когда терапия модуляторами не работает, учитывая, что 10% людей с муковисцидозом не подвержены влиянию этих препаратов. [231]
Элексакафтор/ивакафтор/тезакафтор был одобрен в США в 2019 году для лечения муковисцидоза. [232] Эта комбинация ранее разработанных лекарств способна лечить до 90% людей с муковисцидозом. [230] [232] Эти лекарства восстанавливают некоторую эффективность белка CFTR, так что он может работать как ионный канал на поверхности клетки. [233]
Ранее было показано, что межвидовые взаимодействия являются важным фактором патологии легочных инфекций при муковисцидозе. Примерами служат выработка ферментов, разрушающих антибиотики, таких как β-лактамазы, и выработка побочных продуктов метаболизма, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), анаэробными видами, которые могут усиливать патогенность традиционных патогенов, таких как Pseudomonas aeruginosa . [234] В связи с этим было высказано предположение, что прямое изменение состава микробного сообщества и метаболической функции при муковисцидозе может стать альтернативой традиционной антибиотикотерапии. [66]
Антисмысловая терапия исследуется для лечения подмножества мутаций, которые имеют ограниченный или нулевой ответ на модуляторы CFTR. [235] Такие мутации делятся на два класса: сплайсинг (например, c.3718-2477C>T) и бессмысленные (например, G542X, W1282X), оба из которых приводят к очень низкой экспрессии белка CFTR, хотя сам белок обычно не затронут. Это противоречит более распространенным мутациям, таким как ΔF508, которые имеют нормальную экспрессию CFTR, но в нефункциональной форме. Модуляторы служат только для исправления этих аберрантных белков и малоэффективны или бесполезны в случае недостаточной экспрессии. Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) могут решить эту проблему посредством содействия деградации мРНК или путем изменения сплайсинга пре-мРНК, бессмысленного распада мРНК или трансляции, тем самым увеличивая экспрессию CFTR.
{{cite web}}: CS1 maint: url-status ( ссылка )