Витамин А является жирорастворимым витамином и незаменимым питательным веществом для животных. Термин «витамин А» охватывает группу химически родственных органических соединений , в которую входят ретинол , ретиналь (также известный как ретинальдегид), ретиноевая кислота и несколько провитаминов (предшественников) каротиноидов , особенно бета-каротин . [3] [4] [5] [6] Витамин А выполняет множество функций: он необходим для развития и роста эмбриона , для поддержания иммунной системы и для зрения, где он соединяется с белком опсином , образуя родопсин – светопоглощающая молекула, необходимая как для слабого освещения ( скотопическое зрение), так и для цветового зрения . [7]
Витамин А встречается в пищевых продуктах в двух основных формах: А) ретинол, содержащийся в продуктах животного происхождения либо в виде ретинола, либо связанный с жирной кислотой с образованием ретинилового эфира , и Б) каротиноиды альфа-каротин , β-каротин, гамма. -каротин и ксантофилл бета-криптоксантин (все из которых содержат β-иононовые кольца), которые действуют как провитамин А у травоядных и всеядных животных, которые обладают ферментами, которые расщепляют и превращают провитамины каротиноиды в ретиналь, а затем в ретинол. [8] У некоторых видов хищников этот фермент отсутствует. Остальные каротиноиды не обладают витаминной активностью. [6]
Пищевой ретинол всасывается из пищеварительного тракта посредством пассивной диффузии . В отличие от ретинола, β-каротин поглощается энтероцитами мембранным рецептором белка-переносчика B1 (SCARB1), активность которого активируется во время дефицита витамина А. [6] Ретинол хранится в липидных каплях в печени . Высокая способность к долговременному хранению ретинола означает, что хорошо питающиеся люди могут месяцами соблюдать диету с дефицитом витамина А и β-каротина, сохраняя при этом его уровень в крови в нормальном диапазоне. [4] Только когда запасы печени почти истощены, появляются признаки и симптомы дефицита. [4] Ретинол обратимо превращается в ретиналь, а затем необратимо в ретиноевую кислоту, которая активирует сотни генов . [9]
Дефицит витамина А распространен в развивающихся странах, особенно в странах Африки к югу от Сахары и Юго-Восточной Азии . Дефицит может возникнуть в любом возрасте, но чаще всего встречается у детей дошкольного возраста и беременных женщин, что связано с необходимостью передачи ретинола плоду. По оценкам, дефицит витамина А затрагивает примерно одну треть детей в возрасте до пяти лет во всем мире, что приводит к сотням тысяч случаев слепоты и смертности от детских болезней из-за недостаточности иммунной системы. [10] Обратимая куриная слепота является ранним индикатором низкого статуса витамина А. Ретинол плазмы используется в качестве биомаркера для подтверждения дефицита витамина А. Ретинол в грудном молоке может указывать на его дефицит у кормящих матерей. Ни один из этих показателей не указывает на состояние резервов печени. [6]
Европейский Союз и различные страны установили рекомендации по пищевому рациону и верхние пределы безопасного потребления. Токсичность витамина А, также называемая гипервитаминозом А , возникает, когда в организме накапливается слишком много витамина А. Симптомы могут включать в себя воздействие на нервную систему, нарушения функции печени, утомляемость, мышечную слабость, изменения костей и кожи и другие. Побочные эффекты как острой, так и хронической токсичности обращаются вспять после прекращения приема высоких доз добавок. [6]
Витамин А — это жирорастворимый витамин, в эту категорию также входят витамины D, E и K. Витамин включает в себя несколько химически родственных природных соединений или метаболитов, то есть витамеров , все из которых содержат β-иононовое кольцо. [4] Основной пищевой формой является ретинол, к которому при хранении в печени может быть присоединена молекула жирной кислоты, образующая ретиниловый эфир. Ретинол – форма транспорта и хранения витамина А – взаимопревращается с ретиналем, катализируется в ретиналь ретинолдегидрогеназами и обратно в ретинол ретинальдегидредуктазами. [11]
Ретиналь (также известный как ретинальдегид) может необратимо превращаться в полностью транс- ретиноевую кислоту под действием дегидрогеназы сетчатки.
Ретиноевая кислота диффундирует в ядро клетки , где регулирует более 500 генов, связываясь непосредственно с генами-мишенями через рецепторы ретиноевой кислоты . [6]
Помимо ретинола, ретиналя и ретиноевой кислоты, существуют каротиноиды растительного, грибкового или бактериального происхождения , которые могут метаболизироваться до ретинола и, таким образом, являются витамерами витамина А. [12]
Существуют также так называемые ретиноиды 2-го, 3-го и 4-го поколения , которые не считаются витамерами витамина А, поскольку они не могут быть преобразованы в ретинол, ретиналь или полностью транс -ретиноевую кислоту. Некоторые из них являются отпускаемыми по рецепту лекарствами, пероральными или местными, для различных показаний. Примерами являются этретинат , ацитретин , адапален , бексаротен , тазаротен и трифаротен . [13] [14]
Эфиры ретинила из продуктов животного происхождения (или синтезированные для пищевых добавок для людей и домашних животных) подвергаются воздействию гидролаз ретиниловых эфиров в просвете тонкой кишки с высвобождением свободного ретинола. Ретинол проникает в абсорбирующие клетки кишечника путем пассивной диффузии. Эффективность поглощения находится в пределах от 70 до 90%. Люди подвергаются риску острой или хронической токсичности витамина А, поскольку не существует механизмов подавления всасывания или выведения избытка витамина А с мочой. [5] Внутри клетки ретинол связан с ретинол-связывающим белком 2 (RBP2). Затем он ферментативно реэстерифицируется под действием лецитин-ретинолацилтрансферазы и включается в хиломикроны , которые секретируются в лимфатическую систему .
В отличие от ретинола, β-каротин поглощается энтероцитами мембранным рецептором белка -переносчика B1 (SCARB1). Уровень белка активируется во время дефицита витамина А. Если статус витамина А находится в пределах нормы, уровень SCARB1 снижается, что снижает его всасывание. [6] Также снижается активность фермента бета-каротин-15,15'-диоксигеназы (ранее известного как бета-каротин-15,15'-монооксигеназа), кодируемого геном BCMO1, ответственного за симметричное расщепление β-каротина в сетчатку. [8] Абсорбированный β-каротин либо включается как таковой в хиломикроны, либо сначала превращается в ретиналь, а затем в ретинол, связанный с RBP2. После еды примерно две трети хиломикронов поглощаются печенью, а остальная часть доставляется в периферические ткани. Периферические ткани также могут превращать хиломикронный β-каротин в ретинол. [6] [15]
Способность хранить ретинол в печени означает, что хорошо питающиеся люди могут месяцами соблюдать диету с дефицитом витамина А, не проявляя признаков и симптомов дефицита. За хранение и высвобождение отвечают два типа клеток печени: гепатоциты и звездчатые клетки печени (ЗКП). Гепатоциты поглощают богатые липидами хиломикроны, связывают ретинол с ретинол-связывающим белком 4 (RBP4) и переносят ретинол-RBP4 в ЗКП для хранения в липидных каплях в виде сложных эфиров ретинила. Мобилизация обращает процесс вспять: гидролаза ретинилового эфира высвобождает свободный ретинол, который переносится в гепатоциты, связывается с RBP4 и попадает в кровообращение. За исключением случаев, когда потребление большого количества ретинола превышает емкость печени, более 95% ретинола в кровообращении связано с RBP4. [15]
Строгие плотоядные животные усваивают витамин А иначе, чем всеядные и травоядные . Плотоядные животные более терпимы к высокому потреблению ретинола, поскольку эти виды обладают способностью выделять ретинол и его эфиры с мочой. Плотоядные животные также обладают способностью хранить больше в печени из-за более высокого соотношения ЗКП печени к гепатоцитам по сравнению с всеядными и травоядными животными. Для человека содержание печени может составлять от 20 до 30 мкг/грамм сырого веса. Известно, что печень белого медведя чрезвычайно токсична для человека, поскольку ее содержание находится в диапазоне от 2215 до 10 400 мкг/г сырого веса. [16] Как уже отмечалось, у людей ретинол циркулирует в связанном виде с RBP4. У плотоядных животных уровень R-RBP4 остается в пределах узкого диапазона, при этом в циркуляции присутствуют сложные эфиры ретинила. Связанный ретинол доставляется в клетки, а сложные эфиры выводятся с мочой. [16] В целом, виды плотоядных животных являются плохими преобразователями иононсодержащих каротиноидов, а у чистых плотоядных животных, таких как кошачьи (кошки), полностью отсутствует расщепляющий фермент. В их рационе обязательно должен присутствовать ретинол или его эфиры. [16]
Травоядные животные потребляют иононсодержащие каротиноиды и превращают их в ретиналь. Некоторые виды, в том числе крупный рогатый скот и лошади, имеют измеримое количество бета-каротина, циркулирующего в крови и отложенного в жировых отложениях, образуя желтые жировые клетки. У большинства видов в обращении имеется белый жир и отсутствует бета-каротин. [16]
В печени и периферических тканях человека ретинол обратимо превращается в ретиналь под действием алкогольдегидрогеназ, которые также ответственны за превращение этанола в ацетальдегид . Ретиналь необратимо окисляется до ретиноевой кислоты (РК) под действием альдегиддегидрогеназ. РА регулирует активацию или деактивацию генов. Окислительная деградация РА индуцируется РА - его присутствие запускает его удаление, создавая сигнал транскрипции гена короткого действия. Эта деактивация опосредуется ферментной системой цитохрома P450 (CYP), в частности ферментами CYP26A1 , CYP26B1 и CYP26C1 . CYP26A1 является преобладающей формой в печени человека; все остальные ткани взрослого человека содержали более высокие уровни CYP26B1. CYP26C1 экспрессируется преимущественно во время эмбрионального развития. Все три превращают ретиноевую кислоту в 4-оксо-РА, 4-ОН-РА и 18-ОН-РА. Глюкуроновая кислота образует водорастворимые глюкуронидные конъюгаты с окисленными метаболитами, которые затем выводятся с мочой и калом. [9]
За исключением зрения, метаболические функции витамина А опосредуются полностью транс- ретиноевой кислотой (РА) . Образование РА из сетчатки необратимо. Для предотвращения накопления РА он достаточно быстро окисляется и выводится, т. е. имеет короткий период полураспада. Три цитохрома катализируют окисление ретиноевой кислоты. Гены Cyp26A1, Cyp26B1 и Cyp26C1 индуцируются высокими уровнями RA, обеспечивая саморегулирующуюся петлю обратной связи. [17] [18]
Статус витамина А влияет на здоровье глаз посредством двух отдельных функций. Ретиналь является важным фактором в палочках и колбочках сетчатки, реагирующих на воздействие света путем отправки нервных сигналов в мозг. Ранним признаком дефицита витамина А является куриная слепота. [6] Витамин А в форме ретиноевой кислоты необходим для нормального функционирования эпителиальных клеток. Тяжелый дефицит витамина А, распространенный у младенцев и детей раннего возраста в Юго-Восточной Азии, вызывает ксерофтальмию , характеризующуюся сухостью эпителия конъюнктивы и роговицы. Без лечения ксерофтальмия прогрессирует до изъязвления роговицы и слепоты. [19]
Роль витамина А в зрительном цикле конкретно связана с соединением сетчатки. Ретинол преобразуется ферментом RPE65 в пигментном эпителии сетчатки в 11- цис -ретиналь. Внутри глаза 11- цис -ретиналь связывается с белком опсином , образуя родопсин в палочках и йодопсин в колбочках. Когда свет попадает в глаз, 11- цис -ретиналь изомеризуется в полностью транс- форму. Полностью транс -ретиналь диссоциирует от опсина в ряд этапов, называемых фотообесцвечиванием. Эта изомеризация индуцирует нервный сигнал по зрительному нерву в зрительный центр мозга. После отделения от опсина полностью транс- ретиналь перерабатывается и превращается обратно в форму 11- цис -ретиналя посредством серии ферментативных реакций, которые затем завершают цикл связыванием с опсином для реформирования родопсина в сетчатке. [6] Кроме того, некоторая часть полностью транс- ретиналя может быть преобразована в форму полностью транс -ретинола и затем транспортирована с помощью межфоторецепторного ретинол-связывающего белка в пигментированные эпителиальные клетки сетчатки. Дальнейшая этерификация в сложные эфиры полностью транс- ретинила позволяет хранить полностью транс -ретинол в клетках пигментного эпителия для повторного использования при необходимости. Именно по этой причине дефицит витамина А тормозит реформацию родопсина и приводит к одному из первых симптомов — куриной слепоте. [6] [20] [21]
Дефицит витамина А (VAD), вызывающий куриную слепоту, представляет собой обратимую трудность адаптации глаз к тусклому свету. Это часто встречается у маленьких детей, в рационе которых недостаточно ретинола и бета-каротина. Процесс, называемый темновой адаптацией, обычно вызывает увеличение количества фотопигмента в ответ на низкий уровень освещенности. Это увеличивает светочувствительность до 100 000 раз по сравнению с обычными условиями дневного света. Значительное улучшение ночного зрения происходит в течение десяти минут, но для достижения максимального эффекта этот процесс может занять до двух часов. [7] Люди, собиравшиеся работать в темноте, носили очки с красным оттенком или находились в среде красного света, чтобы не обратить вспять адаптацию, поскольку красный свет не истощает родопсин по сравнению с тем, что происходит при желтом или зеленом свете. [21]
Ксерофтальмия, обусловленная тяжелым дефицитом витамина А, характеризуется патологической сухостью эпителия конъюнктивы и роговицы. Конъюнктива становится сухой, утолщенной и морщинистой. Показательным является появление пятен Бито, которые представляют собой скопления кератиновых остатков, скапливающихся внутри конъюнктивы. При отсутствии лечения ксерофтальмия может привести к синдрому сухого глаза, изъязвлению роговицы и, в конечном итоге, к слепоте в результате повреждения роговицы и сетчатки. Хотя ксерофтальмия является проблемой, связанной с глазами, предотвращение (и обращение вспять) является функцией ретиноевой кислоты, которая синтезируется из сетчатки, а не из цикла 11- цис -ретиналя в родопсин. [22]
По оценкам, во всей Юго-Восточной Азии более половины детей в возрасте до шести лет страдают субклиническим дефицитом витамина А и куриной слепотой, при этом прогрессирование до ксерофтальмии является основной причиной предотвратимой детской слепоты. [22] По оценкам, каждый год регистрируется 350 000 случаев детской слепоты из-за дефицита витамина А. [19] Причинами являются дефицит витамина А во время беременности, за которым следует низкая переносимость витамина А во время лактации, а также диета младенцев/детей с низким содержанием витамина А или бета-каротина. [22] [19] Распространенность детей дошкольного возраста, слепых из-за дефицита витамина А, ниже, чем ожидалось, исходя из количества новых случаев, только потому, что дефицит витамина А у детей значительно увеличивает смертность от всех причин. [19]
Согласно Кокрейновскому обзору 2017 года, дефицит витамина А (при использовании сывороточного ретинола менее 0,70 мкмоль/л в качестве критерия) является серьезной проблемой общественного здравоохранения, от которой страдают примерно 190 миллионов детей в возрасте до пяти лет в странах с низким и средним уровнем дохода. прежде всего в странах Африки к югу от Сахары и Юго-Восточной Азии. Вместо программ обогащения продуктов питания или в сочетании с ними во многих странах реализуются программы общественного здравоохранения, в рамках которых детям периодически назначаются очень большие пероральные дозы синтетического витамина А, обычно ретинилпальмитата, в качестве средства профилактики и лечения ДВА. Дозы составляли от 50 000 до 100 000 МЕ ( международных единиц ) для детей в возрасте от 6 до 11 месяцев и от 100 000 до 200 000 МЕ для детей в возрасте от 12 месяцев до пяти лет, последнее обычно каждые четыре-шесть месяцев. Помимо снижения на 24% смертности от всех причин, были зарегистрированы результаты, связанные с глазами. Распространенность пятен Бито при катамнестическом наблюдении снизилась на 58%, куриной слепоты на 68%, ксерофтальмии на 69%. [23]
RA регулирует транскрипцию генов путем связывания с ядерными рецепторами, известными как рецепторы ретиноевой кислоты (RAR; RARα, RARβ, RARγ), которые связаны с ДНК в виде гетеродимеров с ретиноидными «X» рецепторами (RXR; RXRα, RXRβ, RXRγ). RAR и RXR должны димеризоваться, прежде чем они смогут связаться с ДНК. Экспрессия более 500 генов зависит от ретиноевой кислоты. [6] Процесс заключается в том, что гетеродимеры RAR-RXR распознают элементы ответа на ретиноевую кислоту на ДНК. [24] Рецепторы претерпевают конформационные изменения, которые приводят к диссоциации кор-репрессоров от рецепторов. Коактиваторы затем могут связываться с рецепторным комплексом, что может помочь отделить структуру хроматина от гистонов или может взаимодействовать с механизмом транскрипции. [25] Этот ответ усиливает или подавляет экспрессию генов-мишеней, включая гены, которые кодируют сами рецепторы. [20] Чтобы предотвратить избыточное накопление РА, его необходимо метаболизировать и вывести из организма. Три цитохрома (Cyp26A1, Cyp26B1, Cyp26C1) катализируют окисление РА. Гены этих белков индуцируются высокими концентрациями RA, обеспечивая тем самым механизм регуляторной обратной связи. [6]
У позвоночных и беспозвоночных хордовых RA играет ключевую роль в развитии. Изменение уровней эндогенной передачи сигналов RA во время ранней эмбриологии, как слишком низких, так и слишком высоких, приводит к врожденным дефектам, [26] [27] , включая врожденные сосудистые и сердечно-сосудистые дефекты. [28] [29] Следует отметить, что расстройства алкогольного спектра плода включают врожденные аномалии, в том числе черепно-лицевые, слуховые и глазные дефекты, нейроповеденческие аномалии и умственные нарушения, вызванные употреблением алкоголя матерью во время беременности. Предполагается, что в эмбрионе существует конкуренция между ацетальдегидом, метаболитом этанола, и ретинальдегидом (ретиналем) за активность альдегиддегидрогеназы, что приводит к дефициту ретеновой кислоты и объясняет врожденные пороки развития потерей активации активированного РА гена. В подтверждение этой теории можно сказать, что дефекты развития, вызванные этанолом, можно уменьшить, увеличив уровень ретинола или ретиналя. [30] Что касается риска слишком большого количества РА, рецептурные препараты третиноин ( полностью транс -ретиноевая кислота) и изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота), используемые перорально или местно для лечения акне, имеют предупреждения о том, что их нельзя использовать. беременными женщинами или женщинами, планирующими беременность, поскольку они известны как тератогены для человека. [31] [32]
Дефицит витамина А (VAD) связан со снижением устойчивости к инфекционным заболеваниям. [33] [34] Было показано, что в странах, где ВАД в раннем детстве является обычным явлением, программы общественного здравоохранения по добавлению витамина А, начатые в 1980-х годах, снижают заболеваемость диареей и корью, а также смертность от всех причин. [23] [35] [36] ДВА также увеличивает риск чрезмерной реакции иммунной системы, что приводит к хроническому воспалению в кишечной системе, более сильным аллергическим реакциям и аутоиммунным заболеваниям. [33] [34] [37]
Лимфоциты и моноциты — это разновидности лейкоцитов иммунной системы . [38] Лимфоциты включают естественные клетки-киллеры , которые участвуют в формировании врожденного иммунитета , Т-клетки для адаптивного клеточного иммунитета и В-клетки для адаптивного гуморального иммунитета, управляемого антителами . Моноциты дифференцируются в макрофаги и дендритные клетки . Некоторые лимфоциты мигрируют в тимус , где они дифференцируются в несколько типов Т-клеток, в некоторых случаях называемых «киллерными» или «хелперными» Т-клетками, и далее дифференцируются после выхода из тимуса. Каждый подтип имеет функции, определяемые типами секретируемых цитокинов и органами, в которые клетки преимущественно мигрируют, что также описывается как перемещение или возвращение домой. [39] [40]
Обзоры, основанные на исследованиях in vitro и на животных, описывают роль ретиноевой кислоты (РА) в иммунной системе. РА запускает рецепторы в костном мозге, что приводит к образованию новых лейкоцитов. [41] RA регулирует пролиферацию и дифференцировку лейкоцитов, направленное движение Т-клеток в кишечную систему , а также повышающую и понижающую регуляцию функции лимфоцитов. [33] [34] [35] [36] [37] [42] Если РА адекватен, подтип Т-хелперных клеток Th1 подавляется и индуцируются подтипы Th2, Th17 и iTreg (регуляторные). Дендритные клетки, расположенные в тканях кишечника, содержат ферменты, которые превращают ретиналь в полностью транс -ретиноевую кислоту, которая поглощается рецепторами ретиноевой кислоты на лимфоцитах. Этот процесс запускает экспрессию генов, которая приводит к тому, что типы Т-клеток Th2, Th17 и iTreg перемещаются и поселяются в брыжеечных лимфатических узлах и пейеровых бляшках , соответственно, снаружи и на внутренней стенке тонкой кишки. [35] [36] Конечным эффектом является подавление иммунной активности, что проявляется в толерантности к пищевым аллергенам и толерантности к резидентным бактериям и другим организмам в микробиоме толстого кишечника. [33] [34] [37] При дефиците витамина А врожденный иммунитет нарушен и преобладают провоспалительные клетки Th1. [33] [42]
Дефицит витамина А связан с повышенной восприимчивостью к кожным инфекциям и воспалениям. [43] Витамин А, по-видимому, модулирует врожденный иммунный ответ и поддерживает гомеостаз эпителиальных тканей и слизистой оболочки посредством своего метаболита, ретиноевой кислоты (РА). Являясь частью врожденной иммунной системы, toll-подобные рецепторы в клетках кожи реагируют на патогены и повреждение клеток, вызывая провоспалительный иммунный ответ, который включает увеличение продукции RA. [43] Эпителий кожи подвергается воздействию бактерий, грибков и вирусов. Кератиноциты эпидермального слоя кожи производят и секретируют антимикробные пептиды (АМП). РА стимулирует выработку АМП резистина и кателицидина . [43]
Поскольку некоторые каротиноиды могут превращаться в витамин А, были предприняты попытки определить, какое количество из них в рационе эквивалентно определенному количеству ретинола, чтобы можно было провести сравнение пользы различных продуктов. Ситуация может сбить с толку, поскольку принятые эквиваленты со временем изменились.
В течение многих лет использовалась система эквивалентности, в которой международная единица (МЕ) равнялась 0,3 мкг ретинола (~1 нмоль), 0,6 мкг β-каротина или 1,2 мкг других каротиноидов провитамина А. [44] Эта взаимосвязь альтернативно выражалась эквивалентом ретинола (RE): один RE соответствовал 1 мкг ретинола, 2 мкг β-каротина, растворенного в масле, 6 мкг β-каротина в пищевых продуктах и 12 мкг любого α -каротина. -каротин , γ-каротин или β- криптоксантин в пище.
Новые исследования показали, что абсорбция каротиноидов провитамина А вдвое меньше, чем считалось ранее. В результате в 2001 году Институт медицины США рекомендовал новую единицу измерения — эквивалент активности ретинола (RAE). Каждый мкг RAE соответствует 1 мкг ретинола, 2 мкг β-каротина в масле, 12 мкг «диетического» бета-каротина или 24 мкг трёх других пищевых каротиноидов провитамина А. [5]
Модели на животных показали, что на клеточной стенке энтероцитов β-каротин поглощается мембранным рецептором белка-переносчика класса B, типа 1 (SCARB1). Поглощенный β-каротин превращается в ретиналь, а затем в ретинол. Первый этап процесса превращения состоит из одной молекулы β-каротина, расщепляемой ферментом β-каротин-15,15'-монооксигеназой, который у человека и других видов млекопитающих кодируется геном BCM01 [8] на две молекулы. сетчатки. Когда ретинол в плазме находится в нормальном диапазоне, экспрессия генов SCARB1 и BC01 подавляется, создавая петлю обратной связи, которая подавляет поглощение и преобразование β-каротина. [12] Подавление абсорбции не является полным, поскольку рецептор 36 не подавляется. [12]
В 2001 году Национальная медицинская академия США обновила рекомендуемые нормы потребления витамина А (DRI) для витамина А, которые включали рекомендуемые диетические нормы (RDA). [5] Для младенцев в возрасте до 12 месяцев не было достаточно информации для установления рекомендуемой суточной нормы, поэтому вместо этого показано адекватное потребление (AI). Что касается безопасности, также были установлены допустимые верхние уровни потребления (UL). Что касается UL, каротиноиды не добавляются при расчете общего потребления витамина А для оценки безопасности. [5]
Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) называет совокупный набор информации эталонными диетическими значениями, с эталонным потреблением для населения (PRI) вместо RDA и средней потребностью вместо EAR. AI и UL определены так же, как и в США. Для женщин и мужчин в возрасте 15 лет и старше ИПП установлены соответственно на уровне 650 и 750 мкг РЭ/день. PRI при беременности составляет 700 мкг РЭ/сут, при лактации 1300/сут. Для детей в возрасте 1–14 лет дозы PRI увеличиваются с возрастом от 250 до 600 мкг РЭ/день. Эти PRI аналогичны RDA США. [45] EFSA рассмотрело тот же вопрос безопасности, что и Соединенные Штаты, и установило UL на уровне 800 для возраста 1–3 лет, 1100 для возраста 4–6, 1500 для возраста 7–10, 2000 для возраста 11–14, 2600 для возраста. 15–17 и 3000 мкг/день для детей в возрасте 18 лет и старше для предварительно сформированного витамина А, т. е. не включая содержание каротиноидов в рационе. [46]
Токсичность витамина А ( гипервитаминоз А ) возникает, когда в организме накапливается слишком много витамина А. Это происходит в результате потребления предварительно сформированного витамина А, но не каротиноидов, поскольку превращение последних в ретинол подавляется наличием адекватного количества ретинола.
Имеются исторические сообщения об остром гипервитаминозе от исследователей Арктики, потреблявших печень морского зайца или белого медведя, которые являются очень богатыми источниками хранимого ретинола, [47] , а также есть сообщения о случаях острого гипервитаминоза от употребления печени рыб, [48] , но в остальном есть сообщения о случаях острого гипервитаминоза от употребления в пищу печени рыб. нет риска от употребления слишком большого количества часто употребляемых продуктов. Только употребление ретинолсодержащих пищевых добавок может привести к острой или хронической токсичности. [6] Острая токсичность возникает после однократного или кратковременного приема доз, превышающих 150 000 мкг. Симптомы включают помутнение зрения, тошноту, рвоту, головокружение и головную боль в течение 8–24 часов. У младенцев в возрасте 0–6 месяцев, получавших пероральную дозу для предотвращения развития дефицита витамина А, выбухание родничка черепа было очевидным через 24 часа и обычно проходило через 72 часа. [49] Хроническая токсичность может возникнуть при длительном употреблении витамина А в дозах 25 000–33 000 МЕ/день в течение нескольких месяцев. [4] Чрезмерное употребление алкоголя может привести к хронической токсичности при более низком потреблении. [3] Симптомы могут включать в себя воздействие на нервную систему, нарушения функции печени, утомляемость, мышечную слабость, изменения костей и кожи и другие. Неблагоприятные последствия как острой, так и хронической токсичности обращаются вспять после прекращения потребления. [5]
В 2001 году с целью определения UL для взрослых Институт медицины США рассмотрел три основных побочных эффекта и остановился на двух: тератогенность , т. е. вызывающая врожденные дефекты, и аномалии печени. Снижение минеральной плотности костной ткани рассматривалось, но было отклонено, поскольку данные, полученные на людях, были противоречивыми. [5] Во время беременности, особенно в первом триместре, потребление ретинола в количествах, превышающих 4500 мкг/день, увеличивало риск врожденных дефектов, но не ниже этого количества, таким образом устанавливая «Уровень ненаблюдаемых побочных эффектов» (NOAEL). . Учитывая качество данных клинических испытаний, NOAEL был разделен на коэффициент неопределенности 1,5, чтобы установить UL для женщин репродуктивного возраста на уровне 3000 мкг/день предварительно полученного витамина А. У всех остальных взрослых нарушения печени были обнаружены при приеме выше 14 000 мкг/день. Учитывая низкое качество клинических данных, был использован коэффициент неопределенности 5, а с округлением верхний предел был установлен на уровне 3000 мкг/день. Несмотря на то, что UL в США установлен на уровне 3000 мкг, можно купить безрецептурные пищевые добавки с содержанием 7500 мкг (25 000 МЕ) с предупредительной надписью на этикетке: «Не предназначены для длительного использования без медицинского наблюдения». [50]
Для детей UL были экстраполированы на основе значений для взрослых с поправкой на относительную массу тела. В нескольких тематических исследованиях у младенцев сообщалось о побочных эффектах, включая выбухание родничков, повышение внутричерепного давления, потерю аппетита, повышенную раздражительность и шелушение кожи после хронического приема внутрь доз порядка 6000 и более мкг/день. Учитывая небольшую базу данных, фактор неопределенности 10, разделенный на «самый низкий наблюдаемый уровень побочных эффектов» (LOAEL), привел к UL 600 мкг/день. [5]
Никаких побочных эффектов, кроме каротинемии, при употреблении продуктов, богатых β-каротином, не зарегистрировано. Прием β-каротина не вызывает гипервитаминоза А. [12] Два крупных клинических исследования (ATBC и CARET) были проведены среди курильщиков табака, чтобы выяснить, повлияет ли многолетний прием β-каротина в дозе 20 или 30 мг/день в масляных капсулах. снизить риск рака легких. [51] Эти испытания были проведены потому, что наблюдательные исследования сообщили о более низкой заболеваемости раком легких у курильщиков табака, в рационе которых было больше β-каротина. Неожиданно прием высоких доз β-каротина привел к увеличению заболеваемости раком легких и общей смертности. [12] Принимая во внимание это и другие данные, Институт медицины США решил не устанавливать допустимый верхний уровень потребления (UL) для β-каротина. [12] [51] Европейское управление по безопасности пищевых продуктов, действующее от имени Европейского Союза, также решило не устанавливать UL для β-каротина. [46]
Каротинодермия , также называемая каротинемией, представляет собой доброкачественное и обратимое заболевание, при котором избыток пищевых каротиноидов приводит к оранжевому обесцвечиванию внешнего слоя кожи. Это связано с высоким содержанием β-каротина в крови. Это может произойти через месяц или два употребления продуктов, богатых бета-каротином, таких как морковь, морковный сок, мандариновый сок, манго или, в Африке, красное пальмовое масло. Биологически активные добавки с β-каротином могут оказывать такой же эффект. Изменение цвета распространяется на ладони и подошвы ног, но не на белок глаза , что помогает отличить данное состояние от желтухи . [52] Было подтверждено, что потребление более 30 мг/день в течение длительного периода времени приводит к каротинемии. [12] [53]
Для целей маркировки пищевых продуктов и пищевых добавок в США количество в порции выражается в процентах от дневной нормы (% ДВ). Для целей маркировки витамина А 100% дневной нормы было установлено на уровне 5000 МЕ, но 27 мая 2016 года она была пересмотрена до 900 мкг RAE. [54] [55] Таблица старых и новых дневных норм для взрослых представлена по ссылке. Ежедневное потребление .
Витамин А содержится во многих продуктах питания. [56] Витамин А в продуктах питания существует либо в виде предварительно сформированного ретинола – активной формы витамина А – который содержится в печени животных, молочных и яичных продуктах, а также в некоторых обогащенных продуктах, либо в виде каротиноидов провитамина А, которые представляют собой растительные пигменты, перевариваемые в витамин А после употребление богатых каротиноидами растительных продуктов, обычно красного, оранжевого или желтого цвета. [4] Каротиноидные пигменты могут быть замаскированы хлорофиллами в темно-зеленых листовых овощах, таких как шпинат. Относительно низкая биодоступность каротиноидов растительной пищи частично обусловлена связыванием с белками: измельчение, гомогенизация или приготовление пищи разрушают растительные белки, увеличивая биодоступность каротиноидов провитамина А. [4]
Вегетарианская и веганская диеты могут обеспечить достаточное количество витамина А в форме каротиноидов провитамина А, если в рационе присутствуют морковь, морковный сок, сладкий картофель, зеленые листовые овощи, такие как шпинат и капуста, и другие продукты, богатые каротиноидами. В США среднесуточное потребление β-каротина находится в диапазоне 2–7 мг. [57]
Некоторые промышленные продукты и пищевые добавки являются источниками витамина А или бета-каротина. [4] [5]
Несмотря на то, что в США верхний предел для взрослых установлен в 3000 мкг/день, некоторые компании продают витамин А (в виде пальмитата сетчатки) в качестве пищевой добавки в количестве 7500 мкг/день. Двумя примерами являются WonderLabs и Pure Prescriptions. [58] [59]
Некоторые страны требуют или рекомендуют обогащение продуктов питания. По состоянию на январь 2022 года 37 стран, в основном в странах Африки к югу от Сахары, требуют обогащения пищевых продуктов растительного масла , риса, пшеничной муки или кукурузной (кукурузной) муки витамином А, обычно в виде ретинилпальмитата или ретинилацетата. Примеры включают Пакистан, нефть, 11,7 мг/кг и Нигерию, нефть, 6 мг/кг; пшеничная и кукурузная мука – 2 мг/кг. [60] Еще 12 стран, в основном в Юго-Восточной Азии, имеют добровольную программу обогащения продуктов питания. Например, правительство Индии рекомендует 7,95 мг/кг для масла и 0,626 мг/кг для пшеничной муки и риса. Однако соблюдение требований в странах с добровольной фортификацией ниже, чем в странах с обязательной фортификацией. [60] Ни одна страна Европы или Северной Америки не обогащает продукты питания витамином А. [60]
Помимо обогащения пищевых продуктов путем добавления синтетического витамина А в продукты питания, были изучены способы обогащения продуктов питания с помощью генной инженерии. Исследования риса начались в 1982 году. [61] Первые полевые испытания сортов золотого риса были проведены в 2004 году. [62] Результатом стал «Золотой рис», разновидность риса Oryza sativa , полученная с помощью генной инженерии для биосинтеза бета-каротина. предшественник ретинола, содержащийся в съедобных частях риса. [63] [64] В мае 2018 года регулирующие органы США, Канады, Австралии и Новой Зеландии пришли к выводу, что золотой рис соответствует стандартам безопасности пищевых продуктов. [65] 21 июля 2021 года Филиппины стали первой страной, официально выдавшей разрешение на биобезопасность для коммерческого разведения золотого риса. [66] [67] Однако в апреле 2023 года Верховный суд Филиппин издал приказ Каликасана, предписывающий Министерству сельского хозяйства прекратить коммерческое распространение генетически модифицированного риса в стране. [68]
,_OWID.svg/1280px-Vitamin_A_supplementation_coverage_rate_(children_ages_6-59_months),_OWID.svg.png)
Введение высоких доз пероральных добавок остается основной стратегией минимизации дефицита. [70] По состоянию на 2017 год более 80 стран мира реализуют универсальные программы VAS, ориентированные на детей в возрасте 6–59 месяцев, посредством полугодовых национальных кампаний. [71] Дозы в этих программах составляют одну дозу 50 000 или 100 000 МЕ для детей в возрасте от 6 до 11 месяцев и от 100 000 до 200 000 МЕ для детей в возрасте от 12 месяцев до пяти лет каждые четыре-шесть месяцев. [23]
Дефицит витамина А распространен в развивающихся странах , особенно в странах Африки к югу от Сахары и Юго-Восточной Азии . Дефицит может возникнуть в любом возрасте, но чаще всего встречается у детей дошкольного возраста и беременных женщин, что связано с необходимостью передачи ретинола плоду. Причинами являются низкое потребление ретинолсодержащих продуктов животного происхождения и низкое потребление каротинсодержащих продуктов растительного происхождения. По оценкам, дефицит витамина А затрагивает примерно одну треть детей в возрасте до пяти лет во всем мире, [72] что, возможно, приводит к смерти 670 000 детей в возрасте до пяти лет ежегодно. [73]
Ежегодно от 250 000 до 500 000 детей в развивающихся странах слепнут из-за дефицита витамина А. [3] По данным ЮНИСЕФ , дефицит витамина А является «главной причиной предотвратимой детской слепоты» . [10] [22] Это также увеличивает риск смерти от распространенных детских заболеваний, таких как диарея . ЮНИСЕФ считает, что решение проблемы дефицита витамина А имеет решающее значение для снижения детской смертности , что является четвертой из целей развития тысячелетия Организации Объединенных Наций . [10]
Во время диагностики куриная слепота и сухость глаз являются признаками дефицита витамина А, которые можно распознать без проведения биохимических тестов. Ретинол в плазме используется для подтверждения статуса витамина А. Концентрация в плазме около 2,0 мкмоль/л является нормальной; менее 0,70 мкмоль/л (эквивалент 20 мкг/дл) указывает на умеренный дефицит витамина А, а менее 0,35 мкмоль/л (10 мкг/дл) указывает на тяжелый дефицит витамина А. Содержание ретинола в грудном молоке менее 8 мкг/грамм молочного жира считается недостаточным. [6] Одним из недостатков этих показателей является то, что они не являются хорошим индикатором запасов витамина А в печени в форме ретиниловых эфиров в звездчатых клетках печени . Количество витамина А, выходящего из печени, связанного с ретинол-связывающим белком (RBP), находится под строгим контролем, пока в печени имеются достаточные резервы. Только когда содержание витамина А в печени упадет ниже примерно 20 мкг/грамм, концентрация в крови снизится. [5] [74]
Существуют и другие причины дефицита, помимо низкого потребления витамина А с пищей, такого как ретинол или каротины. Для нормальной скорости синтеза RBP необходимо достаточное количество пищевого белка и калорий, без чего ретинол не может быть мобилизован и покинуть печень. Системные инфекции могут вызывать временное снижение синтеза РБП, даже если белково-калорийная недостаточность отсутствует. Хроническое употребление алкоголя снижает запасы витамина А в печени. [5] Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), характеризующаяся накоплением жира в печени, является печеночным проявлением метаболического синдрома . Повреждение печени вследствие НАЖБП снижает емкость печени для хранения ретинола и снижает способность мобилизовать запасы печени для поддержания нормальной концентрации циркулирующей крови. [75] Витамин А, по-видимому, участвует в патогенезе анемии посредством различных биологических механизмов, таких как усиление роста и дифференцировки клеток-предшественников эритроцитов, усиление иммунитета к инфекции и мобилизация запасов железа из тканей.
Все виды позвоночных и хордовых нуждаются в витамине А [27] либо в виде пищевых каротиноидов, либо в виде ретинола, образующегося в результате потребления других животных. Дефицит был зарегистрирован у выращенных в лаборатории и домашних собак, кошек, птиц, рептилий и амфибий, [76] [77] также у коммерчески выращенных кур и индеек. [78] Травоядные виды, такие как лошади, крупный рогатый скот и овцы, могут получать достаточное количество β-каротина из зеленых пастбищ, чтобы быть здоровыми, но его содержание в пастбищной траве, сухой из-за засухи и долго хранившегося сена, может быть слишком низким, что приводит к дефициту витамина А. . [76] Всеядные и плотоядные виды, особенно находящиеся на вершине пищевой цепи, могут накапливать большие количества эфиров ретинила в печени или же выделять эфиры ретинила с мочой, чтобы справиться с их излишками. [16] До эры синтетического ретинола рыбий жир с высоким содержанием витаминов А и D был широко употребляемой пищевой добавкой. [79] [80] Беспозвоночные не могут синтезировать каротиноиды или ретинол и, следовательно, должны получать эти необходимые питательные вещества за счет потребления водорослей, растений или животных. [81] [82] [83]
В 2021 году витамин А занял 298-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 500 000 рецептов. [84] [85]
Признание его распространенности и последствий привело к тому, что правительства и неправительственные организации пропагандируют обогащение пищевых продуктов витамином А [60] и создают программы, которые вводят большие болюсные дозы витамина А перорально маленьким детям каждые четыре-шесть месяцев. [71] В 2008 году Всемирная организация здравоохранения подсчитала, что прием добавок витамина А за десятилетие в 40 странах предотвратил 1,25 миллиона смертей из-за дефицита витамина А. [86] В Кокрейновском обзоре сообщается, что прием добавок витамина А связан с клинически значимым снижением заболеваемости и смертности у детей в возрасте от шести месяцев до пяти лет. Смертность от всех причин снизилась на 14%, а заболеваемость [ правописание? ] диареи на 12%. [23] Однако Кокрейновский обзор, проведенный той же группой, пришел к выводу, что недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать общий прием добавок витамина А для младенцев в возрасте от одного до шести месяцев, поскольку это не снижает младенческую смертность или заболеваемость. [49]
Было показано , что пероральный прием ретиноевой кислоты (РА), такой как полностью транс -третиноин или 13- цис -изотретиноин, улучшает здоровье кожи лица путем включения генов и дифференцировки кератиноцитов (незрелых клеток кожи) в зрелые клетки эпидермиса. РА уменьшает размер и секрецию сальных желез и тем самым уменьшает количество бактерий как в протоках, так и на поверхности кожи. Он уменьшает воспаление за счет ингибирования хемотаксических реакций моноцитов и нейтрофилов. В США изотретиноин был выпущен на рынок в 1982 году как революционное средство для лечения тяжелых и рефрактерных обыкновенных угрей . Показано, что дозы 0,5-1,0 мг/кг массы тела в сутки достаточно для снижения салоотделения на 90% в течение месяца-двух, однако рекомендуемая продолжительность лечения составляет от 4 до 6 месяцев. [31] Изотретиноин является известным тератогеном, с риском физических врожденных дефектов у младенцев, подвергшихся воздействию изотретиноина внутриутробно , по оценкам, 20-35%, включая многочисленные врожденные дефекты, такие как черепно-лицевые дефекты, сердечно-сосудистые и неврологические пороки развития или заболевания тимуса. Установлено, что нейрокогнитивные нарушения при отсутствии физических дефектов составляют 30‑60%. По этим причинам были начаты программы обучения врачей и пациентов, в которых женщинам детородного возраста рекомендовалось начинать контрацепцию за месяц до начала перорального (или местного применения) изотретиноина и продолжать в течение месяца после окончания лечения. [31]
В дополнение к одобренному использованию для лечения обыкновенных угрей исследователи исследовали применение не по назначению при дерматологических заболеваниях, таких как розацеа, псориаз и другие состояния. [87] Сообщалось, что розацеа положительно реагирует на дозы, более низкие, чем те, которые используются для лечения прыщей. Было показано, что изотретиноин в сочетании с ультрафиолетовым светом эффективен при лечении псориаза . Изотретиноин в сочетании с инъекционным интерфероном-альфа показал некоторый потенциал в лечении остроконечных кондилом . Изотретиноин в сочетании с местным фторурацилом или инъекционным интерфероном-альфа показал некоторый потенциал для лечения предраковых поражений кожи и рака кожи. [87]
Ретиноевые кислоты , третиноин ( полностью транс- ретиноевая кислота) и изотретиноин (13- цис -ретиноевая кислота) — это рецептурные препараты для местного применения , используемые для лечения кистозных угрей средней и тяжелой степени, а также угрей, не поддающихся другим методам лечения. [88] [89] [90] [91] Обычно их наносят в виде крема на лицо после очищения для удаления макияжа и кожного жира. Третиноин и изотретиноин действуют путем связывания с двумя семействами ядерных рецепторов внутри кератиноцитов: рецепторами ретиноевой кислоты (RAR) и рецепторами ретиноида X (RXR). [92] Эти события способствуют нормализации фолликулярной кератинизации и снижению слипчивости кератиноцитов, что приводит к уменьшению окклюзии фолликулов и образованию микрокомедонов. [93] Комплекс ретиноид-рецептор конкурирует за белки-коактиваторы AP-1, ключевого транскрипционного фактора, участвующего в воспалении. [92] Продукты с ретиноевой кислотой также уменьшают выделение кожного сала , источника питательных веществ для бактерий, из пор лица. [94]
Эти препараты относятся к категории C для беременных в США (исследования на животных показали неблагоприятное воздействие на плод), и их не следует использовать беременным женщинам или женщинам, планирующим беременность. [32] Многие страны разработали политику просвещения врачей и пациентов по предотвращению беременности. [95]
Трифаротен — это ретиноид, отпускаемый по рецепту для местного лечения обыкновенных угрей. [14] Он действует как агонист рецептора ретиноевой кислоты (RAR)-γ . [96]
Продукты для местного применения, отпускаемые без рецепта , которые утверждают, что они уменьшают прыщи на лице, борются с темными пятнами на коже и уменьшают морщины и линии, связанные со старением, часто содержат ретинилпальмитат . Гипотеза состоит в том, что он абсорбируется и дестерифицируется до свободного ретинола, затем превращается в ретинальдегид и далее метаболизируется до полностью транс -ретиноевой кислоты, откуда он будет иметь те же эффекты, что и рецептурные препараты, с меньшим количеством побочных эффектов. [97] Имеются некоторые доказательства ex vivo , полученные на коже человека, о том, что этерифицированный ретинол абсорбируется, а затем превращается в ретинол. [98] Помимо этерифицированного ретинола, некоторые из этих продуктов содержат ретиноат гидроксипинаколона, идентифицируемый как этерифицированная 9- цис -ретиноевая кислота. [99]
Синтез каротиноидов происходит в растениях, некоторых грибах и бактериях. Структурно каротины представляют собой тетратерпены , что означает, что они синтезируются биохимически из четырех 10-углеродных терпеновых единиц, которые, в свою очередь, образовались из восьми 5-углеродных изопреновых единиц. Промежуточными этапами являются создание молекулы фитоена с 40 атомами углерода , преобразование в ликопин путем десатурации, а затем создание иононовых колец на обоих концах молекулы. β-каротин имеет β-иононовое кольцо на обоих концах, что означает, что молекулу можно разделить симметрично, чтобы получить две молекулы ретинола. Альфа-каротин имеет β-иононовое кольцо на одном конце и Ɛ-иононовое кольцо на другом, поэтому его способность к преобразованию ретинола вдвое ниже. [12]
У большинства видов животных ретинол синтезируется в результате распада образующегося в растениях провитамина β-каротина. Во-первых, фермент бета-каротин-15,15'-диоксигеназа (BCO-1) расщепляет β-каротин по центральной двойной связи, образуя эпоксид. Затем этот эпоксид подвергается воздействию воды, создавая две гидроксильные группы в центре структуры. Расщепление происходит, когда эти спирты окисляются до альдегидов с помощью НАД + . Полученный ретиналь затем быстро восстанавливается до ретинола ферментом ретинолдегидрогеназой . [6] Всеядные виды, такие как собаки, волки, койоты и лисы, в целом производят низкий уровень BCO-1. Фермент отсутствует у кошачьих (кошек), а это означает, что потребности в витамине А удовлетворяются за счет содержания ретинилового эфира в добыче животных. [16]
β-каротин можно экстрагировать из гриба Blakeslea trispora , морских водорослей Dunaliella salina или генетически модифицированных дрожжей Saccharomyces cerevisiae , начиная с ксилозы в качестве субстрата. [100] В химическом синтезе используется либо метод, разработанный BASF [101] [102] , либо реакция Гриньяра, используемая Хоффманом-Ла Рошем . [103]
Мировой рынок синтетического ретинола в основном предназначен для кормов для животных, а около 13% приходится на сочетание пищевых продуктов, рецептурных лекарств и пищевых добавок. [104] Промышленные методы производства ретинола основаны на химическом синтезе. Первый промышленный синтез ретинола был осуществлен компанией Hoffmann-La Roche в 1947 году. В последующие десятилетия восемь других компаний разработали свои собственные процессы. β-ионон, синтезированный из ацетона, является важной отправной точкой для всех промышленных синтезов. Каждый процесс включает удлинение ненасыщенной углеродной цепи. [104] Чистый ретинол чрезвычайно чувствителен к окислению, его готовят и транспортируют при низких температурах и в бескислородной атмосфере. При приготовлении в качестве пищевой добавки или пищевой добавки ретинол стабилизируется в виде эфирных производных ретинилацетата или ретинилпальмитата . До 1999 года три компании: Roche, BASF и Rhone-Poulenc контролировали 96% мировых продаж витамина А. В 2001 году Европейская комиссия наложила на эти и пять других компаний штрафы на общую сумму 855,22 миллиона евро за участие в восьми отдельных картелях по разделу рынка и установлению цен, возникших еще в 1989 году. [105] Компания «Рош» продала свое подразделение по производству витаминов компании DSM в 2003. DSM и BASF имеют основную долю промышленного производства. [104] В альтернативном биосинтезе используются генетически модифицированные виды дрожжей Saccharomyces cerevisiae для синтеза ретиналя и ретинола с использованием ксилозы в качестве исходного субстрата. Это было достигнуто за счет того, что дрожжи сначала синтезировали β-каротин, а затем расщепляющий фермент β-каротин-15,15'-диоксигеназу с образованием ретиналя. [106]
Доклинические исследования на животных (на мышах) также показали, что ретиноидная кислота, биоактивный метаболит витамина А, оказывает влияние на области мозга, отвечающие за память и обучение. [107]
Мета-анализ интервенционных и наблюдательных исследований различных типов рака дает неоднозначные результаты. Добавление β-каротина, по-видимому, не снижает риск развития рака в целом, а также конкретных видов рака, включая рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак простаты, молочной железы, меланому или рак кожи в целом. [108] Прием высоких доз β-каротина неожиданно привел к увеличению заболеваемости раком легких и общей смертности среди курильщиков сигарет. [12]
Для пищевого ретинола не наблюдалось никаких эффектов в отношении высокого потребления с пищей и выживаемости при раке молочной железы , [109] риска рака печени , [110] риска рака мочевого пузыря [111] или риска колоректального рака , [112] [113] хотя последнее обзор действительно сообщил о более низком риске более высокого потребления бета-каротина. [113] Напротив, сообщалось об обратной связи между потреблением ретинола и относительным риском рака пищевода , [114] рака желудка , [115] рака яичников , [116] рака поджелудочной железы , [117] рака легких , [118] меланомы , [119] и рак шейки матки . [120] Что касается рака легких, обратная связь также наблюдалась для потребления бета-каротина, отдельно от результатов с ретинолом. [118] Когда высокое диетическое потребление сравнивалось с низким диетическим потреблением, снижение относительного риска было в диапазоне от 15 до 20%. Метаанализ исследований по профилактике рака желудка показал снижение относительного риска на 29% при приеме добавок ретинола в дозе 1500 мкг/день. [121]
Расстройство фетального алкогольного спектра (ФАСН), ранее называвшееся фетальным алкогольным синдромом, проявляется черепно-лицевыми пороками развития, нейроповеденческими расстройствами и умственными нарушениями, все из которых связаны с воздействием алкоголя на человеческие эмбрионы во время внутриутробного развития. [122] [123] Риск ФАСН зависит от количества потребляемого алкоголя, частоты его употребления и сроков беременности, когда употребляется алкоголь. [124] Этанол является известным тератогеном , т.е. вызывает врожденные дефекты. Этанол метаболизируется ферментами алкогольдегидрогеназы в ацетальдегид . [125] [126] Последующее окисление ацетальдегида в ацетат осуществляется ферментами альдегиддегидрогеназой . Учитывая, что ретиноевая кислота (РА) регулирует многочисленные процессы эмбрионального развития и дифференцировки, одним из предполагаемых механизмов тератогенного действия этанола является конкуренция за ферменты, необходимые для биосинтеза РК из витамина А. Исследования на животных показывают, что у эмбриона Между ацетальдегидом и ретинальдегидом происходит конкуренция за активность альдегиддегидрогеназы. В этой модели ацетальдегид ингибирует выработку ретиноевой кислоты ретинальдегиддегидрогеназой. Вызванные этанолом дефекты развития можно уменьшить путем повышения уровня ретинола, ретинальдегида или ретинальдегиддегидрогеназы. Таким образом, исследования на животных подтверждают снижение активности ретиноевой кислоты как этиологического триггера индукции ФАСН. [122] [123] [30] [127]
Малярия и дефицит витамина А распространены среди детей младшего возраста в странах Африки к югу от Сахары. Неоднократно доказывалось, что добавление витамина А детям в регионах, где дефицит витамина А является распространенным явлением, снижает общий уровень смертности, особенно от кори и диареи. [128] Что касается малярии, результаты клинических исследований неоднозначны: они либо показывают, что лечение витамином А не снижает заболеваемость вероятной малярийной лихорадкой, либо не влияет на заболеваемость, но снижает подтвержденную слайдами плотность паразитов и снижает количество эпизодов лихорадки. . [128] Был поднят вопрос о том, вызывает ли малярия дефицит витамина А, или дефицит витамина А способствует тяжести малярии, или и то, и другое. Исследователи предложили несколько механизмов, с помощью которых малярия (и другие инфекции) могут способствовать дефициту витамина А, включая вызванное лихорадкой снижение синтеза ретинальсвязывающего белка (RBP), ответственного за транспортировку ретинола из печени в плазму и ткани, но сообщили, что не обнаружили никаких механизмов. доказательства временной депрессии или восстановления уровня РБП или ретинола в плазме после устранения малярийной инфекции. [128]
В 1912 году Фредерик Гоуленд Хопкинс продемонстрировал, что неизвестные дополнительные факторы, обнаруженные в молоке, помимо углеводов , белков и жиров, необходимы для роста крыс. За это открытие Хопкинс получил Нобелевскую премию в 1929 году. [7] [129] К 1913 году одно из этих веществ было независимо открыто Элмером Макколлумом и Маргаритой Дэвис в Университете Висконсин-Мэдисон , а также Лафайетом Менделем и Томасом Берром Осборном в Йельском университете. Университет . Макколлум и Дэвис в конечном итоге получили признание, поскольку представили свою статью на три недели раньше Менделя и Осборна. Обе статьи появились в одном и том же выпуске «Журнала биологической химии» в 1913 году . Висконсин-Мэдисон) предположили связь между желтыми растительными пигментами (бета-каротином) и витамином А. В 1931 году швейцарский химик Пол Каррер описал химическую структуру витамина А. [129] Ретиноевая кислота и ретинол были впервые синтезированы в 1946 и 1947 годах два голландских химика, Давид Адриан ван Дорп и Йозеф Фердинанд Аренс. [131] [132]
Во время Второй мировой войны немецкие бомбардировщики атаковали ночью, чтобы обойти британскую оборону. Чтобы сохранить в секрете от Германии изобретение новой бортовой радиолокационной системы перехвата в 1939 году, британское министерство информации сообщило газетам бездоказательное утверждение, что ночные оборонительные успехи пилотов Королевских ВВС объяснялись высоким потреблением моркови в рационе. богат бета-каротином, успешно убеждая многих людей. [133]
В 1967 году Джордж Уолд получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за исследования химических зрительных процессов в глазу. [134] В 1935 году Уолд продемонстрировал, что фоторецепторные клетки глаза содержат родопсин, хромофор , состоящий из белка опсина и 11- цис -ретиналя . При воздействии света 11- цис -ретиналь подвергается фотоизомеризации в полностью транс- ретиналь и через каскад трансдукции сигнала посылает нервный сигнал в мозг. Полностью транс- ретиналь восстанавливается до полностью транс- ретинола и возвращается обратно в пигментный эпителий сетчатки, где перерабатывается в 11- цис -ретиналь и реконъюгируется с опсином. [7] [135] Работа Уолда стала кульминацией почти 60-летних исследований. В 1877 году Франц Кристиан Болл обнаружил светочувствительный пигмент во внешних сегментах палочек сетчатки, который тускнел/выцветал под воздействием света, но восстанавливался после прекращения воздействия света. Он предположил, что это вещество посредством фотохимического процесса передает в мозг впечатление света. [7] Исследования взял на себя Вильгельм Кюне , который назвал пигмент родопсин, также известный как «зрительный пурпур». Кюне подтвердил, что родопсин чрезвычайно чувствителен к свету и, таким образом, обеспечивает зрение в условиях низкой освещенности, и что именно это химическое разложение стимулирует подачу нервных импульсов в мозг. [7] Исследования застопорились до тех пор, пока не было обнаружено, что «жирорастворимый витамин А» как пищевое вещество, содержащееся в молочном жире, но не в сале, способно обратить вспять куриную слепоту и ксерофтальмию. В 1925 году Фридериция и Холм продемонстрировали, что крысы с дефицитом витамина А не способны регенерировать родопсин после перемещения из светлой комнаты в темную. [136]
