Амфетамин [примечание 2] (сокращение от альфа - метилфенэтиламина ) является стимулятором центральной нервной системы (ЦНС) , который используется при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности ( СДВГ ) , нарколепсии и ожирения . Амфетамин был открыт как химическое вещество в 1887 году Лазаром Эделеану , а затем как наркотик в конце 1920-х годов. [26] Он существует в виде двух энантиомеров : [примечание 3] левоамфетамина и декстроамфетамина . Амфетамин правильно относится к конкретному химическому веществу, рацемическому свободному основанию , которое представляет собой равные части двух энантиомеров в их чистых аминных формах. Этот термин часто используется неофициально для обозначения любой комбинации энантиомеров или любого из них по отдельности. Исторически его использовали для лечения заложенности носа и депрессии. Амфетамин также используется в качестве усилителя спортивных результатов и когнитивных функций , а также в рекреационных целях как афродизиак и эйфориант . Во многих странах это лекарство, отпускаемое по рецепту , и несанкционированное хранение и распространение амфетамина часто жестко контролируется из-за значительных рисков для здоровья, связанных с его использованием в рекреационных целях. [источники 1]
Первым фармацевтическим препаратом амфетамина был Бензедрин , торговая марка, которая использовалась для лечения различных заболеваний. В настоящее время фармацевтический амфетамин назначают в виде рацемического амфетамина, аддералла , [примечание 4] декстроамфетамина или неактивного пролекарства лиздексамфетамина . Амфетамин увеличивает моноаминовую и возбуждающую нейротрансмиссию в головном мозге, причем его наиболее выраженные эффекты направлены на системы нейротрансмиттеров норадреналина и дофамина . [источники 2]
В терапевтических дозах амфетамин вызывает эмоциональные и когнитивные эффекты, такие как эйфория , изменение желания секса , повышенное бодрствование и улучшение когнитивного контроля . Он вызывает физические эффекты, такие как улучшение времени реакции, устойчивость к утомлению и увеличение мышечной силы. Большие дозы амфетамина могут ухудшить когнитивные функции и вызвать быстрое разрушение мышц . Зависимость представляет собой серьезный риск при интенсивном рекреационном употреблении амфетамина, но маловероятно, что она возникнет при длительном медицинском применении в терапевтических дозах. Очень высокие дозы могут привести к психозу (например, бреду и паранойе ), который редко возникает при приеме терапевтических доз даже при длительном применении. Рекреационные дозы обычно намного превышают предписанные терапевтические дозы и несут гораздо больший риск серьезных побочных эффектов. [источники 3]
Амфетамин принадлежит к классу фенэтиламинов . Это также исходное соединение своего собственного структурного класса, замещенных амфетаминов , [примечание 5] , который включает такие известные вещества, как бупропион , катинон , МДМА и метамфетамин . Будучи членом класса фенэтиламинов, амфетамин также химически связан с встречающимися в природе следами аминных нейромодуляторов, в частности с фенэтиламином и N -метилфенэтиламином , оба из которых производятся в организме человека. Фенэтиламин является исходным соединением амфетамина, тогда как N -метилфенэтиламин представляет собой позиционный изомер амфетамина, который отличается только расположением метильной группы . [источники 4]
Амфетамин используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), нарколепсии (расстройства сна) и ожирения , а иногда его назначают не по назначению по медицинским показаниям , особенно при депрессии и хронической боли . [1] [37] [51] Известно, что длительное воздействие амфетамина в достаточно высоких дозах у некоторых видов животных приводит к аномальному развитию дофаминовой системы или повреждению нервов, [52] [53] но у людей с СДВГ длительное Использование фармацевтических амфетаминов в терапевтических дозах, по-видимому, улучшает развитие мозга и рост нервов. [54] [55] [56] Обзоры исследований магнитно-резонансной томографии (МРТ) показывают, что длительное лечение амфетамином уменьшает нарушения в структуре и функциях мозга, обнаруженные у пациентов с СДВГ, и улучшает функции в некоторых частях мозга, таких как как правое хвостатое ядро базальных ганглиев . [54] [55] [56]
Обзоры клинических исследований стимуляторов установили безопасность и эффективность длительного непрерывного употребления амфетамина для лечения СДВГ. [45] [57] [58] Рандомизированные контролируемые исследования непрерывной стимулирующей терапии для лечения СДВГ, продолжавшиеся 2 года, продемонстрировали эффективность и безопасность лечения. [45] [57] Два обзора показали, что длительная непрерывная стимулирующая терапия СДВГ эффективна для уменьшения основных симптомов СДВГ (т. е. гиперактивности, невнимательности и импульсивности), улучшения качества жизни и академической успеваемости, а также улучшения показателей. в большом количестве функциональных исходов [примечание 6] по 9 категориям исходов, связанных с учебой, антисоциальным поведением, вождением автомобиля, употреблением немедицинских наркотиков, ожирением, профессией, самооценкой, использованием услуг (т. е. академическими, профессиональными, медицинскими, финансовые и юридические услуги) и социальную функцию. [45] [58] В одном обзоре освещалось девятимесячное рандомизированное контролируемое исследование лечения СДВГ у детей амфетамином, в ходе которого было обнаружено среднее увеличение IQ на 4,5 балла, продолжающееся повышение внимания и продолжающееся снижение деструктивного поведения и гиперактивности. [57] Другой обзор показал, что, основываясь на самых длительных исследованиях, проведенных на сегодняшний день, стимулирующая терапия на протяжении всей жизни, начинающаяся в детстве, постоянно эффективна для контроля симптомов СДВГ и снижает риск развития расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ , во взрослом возрасте. [45]
Современные модели СДВГ предполагают, что он связан с функциональными нарушениями в некоторых нейромедиаторных системах мозга ; [59] эти функциональные нарушения включают нарушение нейротрансмиссии дофамина в мезокортиколимбической проекции и нейротрансмиссии норадреналина в норадренергических проекциях от голубого пятна к префронтальной коре . [59] Психостимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, эффективны при лечении СДВГ, поскольку они повышают активность нейромедиаторов в этих системах. [28] [59] [60] Примерно 80% тех, кто использует эти стимуляторы, отмечают улучшение симптомов СДВГ. [61] Дети с СДВГ, которые принимают стимулирующие препараты, обычно имеют лучшие отношения со сверстниками и членами семьи, лучше учатся в школе, менее отвлекаются и импульсивны, а также имеют более длительную концентрацию внимания. [62] [63] В Кокрейновских обзорах [примечание 7] о лечении СДВГ у детей, подростков и взрослых с помощью фармацевтических амфетаминов говорится, что краткосрочные исследования показали, что эти препараты уменьшают тяжесть симптомов, но у них чаще прекращается лечение. по сравнению с нестимулирующими препаратами из-за их неблагоприятных побочных эффектов . [65] [66] Кокрейновский обзор лечения СДВГ у детей с тиковыми расстройствами , такими как синдром Туретта, показал, что стимуляторы в целом не ухудшают тики , но высокие дозы декстроамфетамина могут усугублять тики у некоторых людей. [67]
В 2015 году систематический обзор и метаанализ высококачественных клинических исследований показал, что при использовании в низких (терапевтических) дозах амфетамин вызывает скромные, но недвусмысленные улучшения когнитивных функций, включая рабочую память , долговременную эпизодическую память , тормозной контроль , и некоторые аспекты внимания у нормальных здоровых взрослых; [68] [69] Известно, что эти эффекты амфетамина, улучшающие когнитивные функции, частично опосредованы через непрямую активацию как дофаминового рецептора D 1 , так и адренорецептора α 2 в префронтальной коре головного мозга . [28] [68] Систематический обзор 2014 года показал, что низкие дозы амфетамина также улучшают консолидацию памяти , что, в свою очередь, приводит к улучшению запоминания информации . [70] Терапевтические дозы амфетамина также повышают эффективность кортикальной сети, эффект, который способствует улучшению рабочей памяти у всех людей. [28] [71] Амфетамин и другие стимуляторы СДВГ также улучшают значимость задачи (мотивацию к выполнению задачи) и повышают возбуждение (бодрствование), что, в свою очередь, способствует целенаправленному поведению. [28] [72] [73] Стимуляторы, такие как амфетамин, могут улучшить производительность при выполнении сложных и скучных задач и используются некоторыми учащимися в качестве вспомогательного средства для учебы и сдачи тестов. [28] [73] [74] Согласно исследованиям по самоотчетам об употреблении запрещенных стимуляторов, 5–35% студентов колледжей употребляют отвлекаемые стимуляторы СДВГ, которые в основном используются для улучшения успеваемости, а не в качестве рекреационных наркотиков. [75] [76] [77] Однако высокие дозы амфетамина, превышающие терапевтический диапазон, могут влиять на рабочую память и другие аспекты когнитивного контроля. [28] [73]
Некоторые спортсмены используют амфетамин из-за его эффектов, улучшающих психологические и спортивные результаты , таких как повышение выносливости и бдительности; [29] [41] однако немедицинское употребление амфетамина запрещено на спортивных мероприятиях, которые регулируются коллегиальными, национальными и международными антидопинговыми агентствами. [78] [79] Было показано, что у здоровых людей при пероральном приеме терапевтических доз амфетамин увеличивает мышечную силу , ускорение, спортивные результаты в анаэробных условиях и выносливость (т. е. он задерживает наступление усталости ), одновременно улучшая время реакции . [29] [80] [81] Амфетамин улучшает выносливость и время реакции, прежде всего за счет ингибирования обратного захвата и высвобождения дофамина в центральной нервной системе. [80] [81] [82] Амфетамин и другие дофаминергические препараты также увеличивают выходную мощность при фиксированных уровнях воспринимаемой нагрузки, отключая «предохранительный выключатель», позволяя увеличить предел внутренней температуры , чтобы получить доступ к резервной мощности, которая обычно отключена. -пределы. [81] [83] [84] В терапевтических дозах побочные эффекты амфетамина не ухудшают спортивные результаты; [29] [80] однако в гораздо более высоких дозах амфетамин может вызывать эффекты, которые серьезно ухудшают работоспособность, такие как быстрый распад мышц и повышение температуры тела . [30] [80]
Амфетамин, особенно более дофаминергический правовращающий энантиомер ( декстроамфетамин ), также используется в рекреационных целях как эйфориант и афродизиак, как и другие амфетамины ; используется как клубный наркотик из-за его энергичного и эйфорического эффекта. Считается, что декстроамфетамин (d-амфетамин) имеет высокий потенциал злоупотребления в рекреационных целях , поскольку люди обычно сообщают о чувстве эйфории , большей бодрости и энергии после приема препарата. [85] [86] [87] Заметной частью модной субкультуры 1960-х годов в Великобритании было рекреационное употребление амфетамина, который использовался для подпитки ночных танцев в таких клубах, как Manchester's Twisted Wheel . В газетных сообщениях описывались танцоры, выходящие из клуба в 5 утра с расширенными зрачками. [88] Моды использовали препарат для стимуляции и повышения бдительности , что, по их мнению, отличалось от опьянения, вызванного алкоголем и другими наркотиками. [88] Доктор Эндрю Уилсон утверждает, что для значительного меньшинства «амфетамины символизировали умный, напористый, крутой имидж» и что они стремились «стимулировать, а не опьянять [...] большую осознанность, а не бегство» и « уверенность и четкость», а не « пьяное дебоширство предыдущих поколений». [88] Дофаминергические (полезные) свойства декстроамфетамина влияют на мезокортиколимбический контур ; группа нейронных структур, ответственных за значимость стимула (т. е. «желание»; желание или жажда вознаграждения и мотивации), положительное подкрепление и положительно валентные эмоции, особенно те, которые связаны с удовольствием . [89] Большие рекреационные дозы декстроамфетамина могут вызвать симптомы передозировки декстроамфетамина. [87] Любители рекреационных целей иногда открывают капсулы декседрина и раздавливают их содержимое, чтобы вдуть его (внюхать) или впоследствии растворить в воде и ввести. [87] Препараты с немедленным высвобождением имеют более высокий потенциал злоупотребления посредством инсуффляции (вдыхания) или внутривенной инъекции из-за более благоприятного фармакокинетического профиля и легкости дробления (особенно таблеток). [90] [91] Инъекция в кровоток может быть опасной, поскольку нерастворимые наполнители в таблетках могут блокировать мелкие кровеносные сосуды. [87] Хроническое злоупотребление декстроамфетамином может привести к тяжелой лекарственной зависимости., что приводит к появлению симптомов абстиненции при прекращении употребления наркотиков. [87]
По данным Международной программы по химической безопасности (IPCS) и Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (USFDA), [примечание 8] амфетамин противопоказан людям с историей злоупотребления наркотиками , [примечание 9] сердечно-сосудистыми заболеваниями , тяжелым возбуждением или сильное беспокойство. [37] [30] [93] Он также противопоказан лицам с выраженным атеросклерозом (затвердением артерий), глаукомой (повышенным глазным давлением), гипертиреозом (чрезмерной выработкой гормонов щитовидной железы) или умеренной и тяжелой гипертензией . [37] [30] [93] Эти агентства указывают, что людям, испытавшим аллергические реакции на другие стимуляторы или принимающим ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), не следует принимать амфетамин, [37] [30] [93] , хотя его одновременное применение безопасно. Было зарегистрировано применение ингибиторов амфетамина и моноаминоксидазы. [94] [95] Эти агентства также заявляют, что любой человек, страдающий нервной анорексией , биполярным расстройством , депрессией, гипертонией, проблемами с печенью или почками, манией , психозом , феноменом Рейно , судорогами , проблемами щитовидной железы , тиками или синдромом Туретта, должен следить за своими симптомами во время лечения. прием амфетамина. [30] [93] Данные исследований на людях показывают, что терапевтическое употребление амфетамина не вызывает аномалий развития у плода или новорожденных (т.е. он не является тератогеном для человека ) , но злоупотребление амфетамином действительно представляет риск для плода. [93] Также было показано, что амфетамин проникает в грудное молоко, поэтому IPCS и USFDA советуют матерям избегать грудного вскармливания при его использовании. [30] [93] Из-за возможности обратимых нарушений роста [примечание 10] USFDA рекомендует контролировать рост и вес детей и подростков, которым назначены фармацевтические препараты амфетамина. [30]
Неблагоприятные побочные эффекты амфетамина многочисленны и разнообразны, и количество использованного амфетамина является основным фактором, определяющим вероятность и тяжесть побочных эффектов. [30] [41] Амфетаминовые продукты, такие как Аддералл , Декседрин и их непатентованные эквиваленты, в настоящее время одобрены USFDA для долгосрочного терапевтического использования. [38] [30] Рекреационное употребление амфетамина обычно предполагает гораздо большие дозы, которые имеют больший риск серьезных побочных эффектов, чем дозы, используемые в терапевтических целях. [41]
Сердечно-сосудистые побочные эффекты могут включать гипертонию или гипотонию из-за вазовагальной реакции , феномен Рейно (снижение притока крови к рукам и ногам) и тахикардию (учащение пульса). [30] [41] [96] Сексуальные побочные эффекты у мужчин могут включать эректильную дисфункцию , частые или длительные эрекции . [30] Желудочно-кишечные побочные эффекты могут включать боль в животе , запор , диарею и тошноту . [1] [30] [97] Другие потенциальные физические побочные эффекты включают потерю аппетита , нечеткость зрения , сухость во рту , чрезмерное скрежетание зубами , кровотечение из носа, обильное потоотделение, медикаментозный ринит (заложенность носа, вызванную приемом лекарств), снижение судорожного порога , тики. (тип двигательного расстройства) и потеря веса . [источники 5] Опасные физические побочные эффекты при обычных фармацевтических дозах редки. [41]
Амфетамин стимулирует медуллярные дыхательные центры , вызывая более быстрое и глубокое дыхание. [41] У здорового человека при приеме терапевтических доз этот эффект обычно не заметен, но когда дыхание уже нарушено, он может быть очевидным. [41] Амфетамин также вызывает сокращение сфинктера мочевого пузыря , мышцы, которая контролирует мочеиспускание, что может привести к затруднению мочеиспускания. [41] Этот эффект может быть полезен при лечении ночного недержания мочи и потери контроля над мочевым пузырем . [41] Воздействие амфетамина на желудочно-кишечный тракт непредсказуемо. [41] Если активность кишечника высока, амфетамин может снизить перистальтику желудочно-кишечного тракта (скорость, с которой содержимое перемещается через пищеварительную систему); [41] однако амфетамин может увеличивать моторику, когда гладкие мышцы тракта расслаблены. [41] Амфетамин также обладает легким обезболивающим эффектом и может усиливать обезболивающее действие опиоидов . [1] [41]
Исследования, проведенные по заказу USFDA в 2011 году, показывают, что у детей, молодых людей и взрослых нет связи между серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями ( внезапная смерть , сердечный приступ и инсульт ) и медицинским применением амфетамина или других стимуляторов СДВГ. [источники 6] Однако фармацевтические препараты амфетамина противопоказаны людям с сердечно-сосудистыми заболеваниями . [источники 7]
В обычных терапевтических дозах наиболее распространенные психологические побочные эффекты амфетамина включают повышенную бдительность , настороженность, концентрацию , инициативность, уверенность в себе и общительность, перепады настроения ( приподнятое настроение сменяется легким депрессивным настроением ), бессонницу или бодрствование , а также снижение чувства усталости. . [30] [41] Менее распространенные побочные эффекты включают тревогу , изменение либидо , грандиозность , раздражительность , повторяющееся или навязчивое поведение и беспокойство; [источники 8] эти эффекты зависят от личности пользователя и текущего психического состояния. [41] У злоупотребляющих амфетамином может возникнуть психоз (например, бред и паранойя ). [30] [42] [43] Хотя этот психоз встречается очень редко, он также может возникать при приеме терапевтических доз во время длительной терапии. [30] [43] [44] По данным USFDA, «нет систематических доказательств» того, что стимуляторы вызывают агрессивное поведение или враждебность. [30]
Также было показано , что амфетамин вызывает обусловленное предпочтение места у людей, принимающих терапевтические дозы, что означает, что люди приобретают предпочтение проводить время в местах, где они ранее употребляли амфетамин. [104] [105]
Зависимость представляет собой серьезный риск при интенсивном рекреационном употреблении амфетамина, но маловероятно, что она возникнет при длительном медицинском применении в терапевтических дозах; [45] [46] [47] Фактически, пожизненная стимулирующая терапия СДВГ, начинающаяся в детстве, снижает риск развития расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ , во взрослом возрасте. [45] Патологическая гиперактивация мезолимбического пути , дофаминового пути , который соединяет вентральную покрышку с прилежащим ядром , играет центральную роль в амфетаминовой зависимости. [114] [115] Лица, которые часто самостоятельно принимают высокие дозы амфетамина, имеют высокий риск развития амфетаминовой зависимости, поскольку хроническое употребление высоких доз постепенно увеличивает уровень прилежащего ΔFosB , «молекулярного переключателя» и «главного контрольного белка». "от зависимости. [106] [116] [117] Как только прилежащее ядро ΔFosB достаточно сверхэкспрессируется, оно начинает увеличивать тяжесть аддиктивного поведения (т.е. компульсивного поиска наркотиков) с дальнейшим увеличением его экспрессии. [116] [118] Хотя в настоящее время не существует эффективных лекарств для лечения амфетаминовой зависимости, регулярные занятия аэробными упражнениями, по-видимому, снижают риск развития такой зависимости. [119] [120] Лечебная физкультура улучшает результаты клинического лечения и может использоваться в качестве дополнительной терапии к поведенческой терапии зависимости. [119] [121] [источники 9]
Хроническое употребление амфетамина в чрезмерных дозах вызывает изменения в экспрессии генов в мезокортиколимбической проекции , которые возникают посредством транскрипционных и эпигенетических механизмов. [117] [122] [123] Наиболее важными транскрипционными факторами [примечание 11] , вызывающими эти изменения, являются гомолог B вирусного онкогена мышиной остеосаркомы Delta FBJ ( ΔFosB ), белок, связывающий элемент ответа цАМФ ( CREB ) и ядерный фактор-каппа B. ( НФ-кВ ). [117] ΔFosB является наиболее значимым биомолекулярным механизмом при зависимости, поскольку сверхэкспрессия ΔFosB (т.е. аномально высокий уровень экспрессии генов, который приводит к выраженному фенотипу , связанному с геном ) в средних шипиковых нейронах D1-типа в прилежащем ядре необходима и достаточна. [примечание 12] для многих нейронных адаптаций и регулирует многочисленные поведенческие эффекты (например, повышение чувствительности к вознаграждению и эскалацию самостоятельного приема наркотиков ), связанные с зависимостью. [106] [116] [117] Как только ΔFosB достаточно сверхэкспрессируется, это вызывает состояние привыкания, которое становится все более тяжелым с дальнейшим увеличением экспрессии ΔFosB. [106] [116] Он был вовлечен в пристрастие к алкоголю , каннабиноидам , кокаину , метилфенидату , никотину , опиоидам , фенциклидину , пропофолу и замещенным амфетаминам , среди других. [источники 10]
ΔJunD , фактор транскрипции, и G9a , фермент гистон-метилтрансферазы , оба противодействуют функции ΔFosB и ингибируют увеличение его экспрессии. [106] [117] [127] Достаточно сверхэкспрессия ΔJunD в прилежащем ядре с помощью вирусных векторов может полностью блокировать многие нервные и поведенческие изменения, наблюдаемые при хроническом злоупотреблении наркотиками (т.е. изменения, опосредованные ΔFosB). [117] Аналогичным образом, аккумбальная гиперэкспрессия G9a приводит к заметному увеличению диметилирования остатка лизина 9 гистона 3 ( H3K9me2 ) и блокирует индукцию ΔFosB-опосредованной нейронной и поведенческой пластичности при хроническом употреблении наркотиков, [ источники 11] , что происходит посредством H3K9me2- опосредованной репрессии факторы транскрипции для ΔFosB и H3K9me2-опосредованной репрессии различных мишеней транскрипции ΔFosB (например, CDK5 ). [117] [127] [128] ΔFosB также играет важную роль в регулировании поведенческих реакций на естественные вознаграждения , такие как вкусная еда, секс и физические упражнения. [118] [117] [131] Поскольку и естественные вознаграждения, и наркотики, вызывающие привыкание , вызывают экспрессию ΔFosB (т.е. заставляют мозг производить его в большем количестве), хроническое приобретение этих вознаграждений может привести к аналогичному патологическому состоянию зависимости. [118] [117] Следовательно, ΔFosB является наиболее значимым фактором, участвующим как в амфетаминовой зависимости, так и в сексуальной зависимости , вызванной амфетамином , которая представляет собой компульсивное сексуальное поведение, возникающее в результате чрезмерной сексуальной активности и употребления амфетамина. [118] [132] [133] Эти сексуальные пристрастия связаны с синдромом нарушения регуляции дофамина , который возникает у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты . [118] [131]
Эффекты амфетамина на регуляцию генов зависят как от дозы, так и от пути введения. [123] Большая часть исследований по регуляции генов и зависимости основана на исследованиях на животных с внутривенным введением амфетамина в очень высоких дозах. [123] Несколько исследований, в которых использовались эквивалентные (с поправкой на вес) терапевтические дозы для человека и пероральное введение, показывают, что эти изменения, если они и происходят, относительно незначительны. [123] Это говорит о том, что медицинское использование амфетамина не оказывает существенного влияния на регуляцию генов. [123]
По состоянию на декабрь 2019 года эффективной фармакотерапии амфетаминовой зависимости [обновлять]не существует . [134] [135] [136] Обзоры 2015 и 2016 годов показали, что селективные агонисты TAAR1 обладают значительным терапевтическим потенциалом в лечении психостимулирующей зависимости; [40] [137] однако по состоянию на февраль 2016 года единственными соединениями, которые, как известно, действуют как селективные агонисты TAAR1, являются экспериментальные препараты . [40] [137] Зависимость от амфетамина в значительной степени опосредована повышенной активацией дофаминовых рецепторов и колокализации NMDA-рецепторов [примечание 13] в прилежащем ядре; [115] Ионы магния ингибируют рецепторы NMDA, блокируя кальциевый канал рецептора . [115] [138] В одном обзоре было высказано предположение, что на основании испытаний на животных патологическое (вызывающее зависимость) использование психостимуляторов значительно снижает уровень внутриклеточного магния по всему мозгу. [115] Было показано, что дополнительное лечение магнием [примечание 14] снижает уровень самостоятельного приема амфетамина (т.е. доз, принимаемых самому себе) у людей, но оно не является эффективной монотерапией при амфетаминовой зависимости. [115][обновлять]
Систематический обзор и метаанализ 2019 года оценили эффективность 17 различных фармакотерапевтических методов, использованных в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) при лечении зависимости от амфетамина и метамфетамина; [135] были обнаружены лишь слабые доказательства того, что метилфенидат может снизить уровень самостоятельного приема амфетамина или метамфетамина. [135] Имелись доказательства от низкой до умеренной степени отсутствия пользы для большинства других препаратов, использованных в РКИ, включая антидепрессанты (бупропион, миртазапин , сертралин ), антипсихотики ( арипипразол ), противосудорожные средства ( топирамат , баклофен , габапентин ), налтрексон , варениклин , цитиколин , ондансетрон , промета , рилузол , атомоксетин , декстроамфетамин и модафинил . [135]
Систематический обзор и сетевой метаанализ 50 исследований, проведенных в 2018 году с участием 12 различных психосоциальных вмешательств при зависимости от амфетамина, метамфетамина или кокаина, показали, что комбинированная терапия , сочетающая как управление непредвиденными обстоятельствами , так и подход к укреплению сообщества, имела самую высокую эффективность (т. е. уровень воздержания) и приемлемость (т. т.е. самый низкий процент отсева). [139] Другие методы лечения, рассмотренные в анализе, включали монотерапию с подходом управления непредвиденными обстоятельствами или подходом к укреплению сообщества, когнитивно-поведенческую терапию , 12-ступенчатые программы , необусловленную терапию, основанную на вознаграждении, психодинамическую терапию и другие комбинированные методы лечения, включающие их. [139]
Кроме того, исследования нейробиологического воздействия физических упражнений показывают, что ежедневные аэробные упражнения, особенно упражнения на выносливость (например, марафонский бег ), предотвращают развитие наркозависимости и являются эффективной дополнительной терапией (т. е. дополнительным лечением) при амфетаминовой зависимости. [источники 9] Физические упражнения приводят к лучшим результатам лечения, если их использовать в качестве вспомогательного лечения, особенно при зависимости от психостимуляторов. [119] [121] [140] В частности, аэробные упражнения уменьшают самостоятельное введение психостимуляторов, уменьшают возобновление (т.е. рецидив) поиска наркотиков и индуцируют увеличение плотности дофаминовых рецепторов D 2 (DRD2) в полосатом теле . [118] [140] Это противоположно использованию патологических стимуляторов, которые вызывают снижение плотности DRD2 в полосатом теле. [118] В одном обзоре отмечается, что физические упражнения могут также предотвратить развитие наркозависимости путем изменения иммунореактивности ΔFosB или c-Fos в полосатом теле или других частях системы вознаграждения . [120]
Толерантность к наркотикам быстро развивается при злоупотреблении амфетамином (т.е. при рекреационном употреблении амфетамина), поэтому периоды длительного злоупотребления требуют все более высоких доз препарата для достижения того же эффекта. [141] [142] Согласно Кокрейновскому обзору абстиненции у лиц, которые компульсивно употребляют амфетамин и метамфетамин, «когда хронические заядлые потребители внезапно прекращают употребление амфетамина, многие сообщают о ограниченном по времени синдроме отмены, который возникает в течение 24 часов после приема последней дозы. " [143] В этом обзоре отмечается, что симптомы абстиненции у хронических потребителей высоких доз наблюдаются часто, встречаются примерно в 88% случаев и сохраняются в течение 3–4 недель, при этом в течение первой недели возникает выраженная фаза «кризиса». [143] Симптомы отмены амфетамина могут включать тревогу, тягу к наркотикам , депрессивное настроение , усталость , повышенный аппетит , увеличение или уменьшение двигательной активности , отсутствие мотивации, бессонницу или сонливость, а также осознанные сновидения . [143] Обзор показал, что тяжесть абстинентного синдрома положительно коррелирует с возрастом человека и степенью его зависимости. [143] Легких симптомов абстиненции при прекращении лечения амфетамином в терапевтических дозах можно избежать путем снижения дозы. [1]
Передозировка амфетамина может привести к множеству различных симптомов, но при соответствующем уходе редко приводит к летальному исходу. [1] [93] [144] Тяжесть симптомов передозировки увеличивается с увеличением дозы и уменьшается с увеличением толерантности к амфетамину. [41] [93] Известно, что толерантные люди принимают до 5 граммов амфетамина в день, что примерно в 100 раз превышает максимальную дневную терапевтическую дозу. [93] Симптомы умеренной и чрезвычайно сильной передозировки перечислены ниже; Смертельное отравление амфетамином обычно сопровождается судорогами и комой . [30] [41] В 2013 году передозировка амфетамина, метамфетамина и других соединений, вызывающих « расстройство, связанное с употреблением амфетамина », привела, по оценкам, к 3788 смертельным случаям во всем мире ( 3 425–4 145 смертей, достоверность 95% ). [примечание 15] [145]
У грызунов и приматов достаточно высокие дозы амфетамина вызывают дофаминергическую нейротоксичность или повреждение дофаминовых нейронов, которое характеризуется терминальной дегенерацией дофамина и снижением функции транспортера и рецептора. [147] [148] Нет никаких доказательств того, что амфетамин непосредственно нейротоксичен для человека. [149] [150] Однако большие дозы амфетамина могут косвенно вызывать дофаминергическую нейротоксичность в результате гиперпирексии , чрезмерного образования активных форм кислорода и повышенного аутоокисления дофамина. [источники 13] Модели нейротоксичности на животных в результате воздействия высоких доз амфетамина показывают, что возникновение гиперпирексии (т.е. внутренняя температура тела ≥ 40 °C) необходимо для развития нейротоксичности, вызванной амфетамином. [148] Длительное повышение температуры мозга выше 40 °C, вероятно, способствует развитию нейротоксичности, вызванной амфетамином, у лабораторных животных, способствуя выработке активных форм кислорода, нарушая функцию клеточных белков и временно увеличивая проницаемость гематоэнцефалического барьера . [148]
Передозировка амфетамина может привести к стимулирующему психозу, который может включать различные симптомы, такие как бред и паранойя. [42] [43] В Кокрейновском обзоре лечения амфетаминового, декстроамфетаминового и метамфетаминового психозов говорится, что около 5–15% потребителей не могут полностью выздороветь. [42] [153] Согласно тому же обзору, существует по крайней мере одно исследование, которое показывает, что антипсихотические препараты эффективно устраняют симптомы острого амфетаминового психоза. [42] Психоз редко возникает в результате терапевтического применения. [30] [43] [44]
Известно, что многие типы веществ взаимодействуют с амфетамином, что приводит к изменению действия препарата или метаболизма амфетамина, взаимодействующего вещества или того и другого. [30] Ингибиторы ферментов , которые метаболизируют амфетамин (например, CYP2D6 и FMO3 ), продлевают период его полувыведения , а это означает, что его эффекты будут длиться дольше. [7] [30] Амфетамин также взаимодействует с ИМАО , особенно с ингибиторами моноаминоксидазы А , поскольку и ИМАО, и амфетамин повышают уровень катехоламинов в плазме (т.е. норадреналина и дофамина); [30] поэтому одновременное использование обоих опасно. [30] Амфетамин модулирует действие большинства психоактивных веществ. В частности, амфетамин может снижать действие седативных и депрессантов и усиливать действие стимуляторов и антидепрессантов . [30] Амфетамин также может снижать действие антигипертензивных и антипсихотических средств из-за его влияния на артериальное давление и дофамин соответственно. [30] Добавки цинка могут снизить минимальную эффективную дозу амфетамина, когда он используется для лечения СДВГ. [примечание 16] [158]
В целом существенного взаимодействия при употреблении амфетамина с пищей не наблюдается, однако рН содержимого желудочно-кишечного тракта и мочи влияет на всасывание и выведение амфетамина соответственно. [30] Кислотные вещества уменьшают всасывание амфетамина и увеличивают выведение с мочой, а щелочные вещества действуют наоборот. [30] Из-за влияния pH на всасывание, амфетамин также взаимодействует с препаратами, снижающими кислотность желудка, такими как ингибиторы протонной помпы и H2 - антигистамины , которые повышают pH желудочно-кишечного тракта (т.е. делают его менее кислым). [30]
Амфетамин оказывает свое поведенческое воздействие, изменяя использование моноаминов в качестве нейрональных сигналов в мозге, в первую очередь в катехоламиновых нейронах в путях вознаграждения и исполнительных функций мозга. [39] [60] Концентрации основных нейротрансмиттеров, участвующих в системе вознаграждения и исполнительных функциях, дофамина и норадреналина, резко возрастают дозозависимым образом под действием амфетамина из-за его воздействия на переносчики моноаминов . [39] [60] [ 159] Подкрепляющие и стимулирующие мотивацию эффекты амфетамина обусловлены главным образом усилением дофаминергической активности в мезолимбическом пути . [28] Эйфорический и локомоторно-стимулирующий эффекты амфетамина зависят от величины и скорости, с которой он увеличивает синаптические концентрации дофамина и норадреналина в полосатом теле . [3]
Амфетамин был идентифицирован как мощный полный агонист рецептора 1, связанного с амином (TAAR1), G s -связанного и G q -связанного рецептора G-белка (GPCR), открытого в 2001 году, который важен для регуляции моноаминов в мозге. . [39] [165] Активация TAAR1 увеличивает цАМФ.выработка посредством активации аденилатциклазы и ингибирует функцию переносчика моноаминов . [39] [166] Моноаминовые ауторецепторы (например, короткие D 2 , пресинаптические α 2 и пресинаптические 5-HT 1A ) оказывают эффект, противоположный TAAR1, и вместе эти рецепторы обеспечивают систему регуляции моноаминов. [39] [40] Примечательно, что амфетамин и следовые амины обладают высоким сродством связывания с TAAR1, но не с моноаминовыми ауторецепторами. [39] [40] Визуализирующие исследования показывают, что ингибирование обратного захвата моноаминов амфетамином и следовыми аминами является сайт-специфичным и зависит от присутствия совместной локализации TAAR1 в связанных моноаминовых нейронах. [39]
В дополнение к нейрональным переносчикам моноаминов , амфетамин также ингибирует оба везикулярных переносчика моноаминов , VMAT1 и VMAT2 , а также SLC1A1 , SLC22A3 и SLC22A5 . [источники 14] SLC1A1 представляет собой переносчик возбуждающих аминокислот 3 (EAAT3), переносчик глутамата, расположенный в нейронах, SLC22A3 представляет собой вненейрональный переносчик моноаминов, который присутствует в астроцитах , а SLC22A5 представляет собой высокоаффинный переносчик карнитина . [источники 14] Известно, что амфетамин сильно индуцирует экспрессию генов транскриптов, регулируемых кокаином и амфетамином (CART) , [12] [172] нейропептид , участвующий в пищевом поведении, стрессе и вознаграждении, который вызывает заметное увеличение развития и выживаемости нейронов. in vitro . [12] [173] [174] Рецептор CART еще не идентифицирован, но имеются существенные доказательства того, что CART связывается с уникальным G i /G o -связанным GPCR . [174] [175] Амфетамин также ингибирует моноаминоксидазы в очень высоких дозах, что приводит к меньшему метаболизму моноаминов и следовых аминов и, следовательно, к более высоким концентрациям синаптических моноаминов. [24] [176] У человека единственным постсинаптическим рецептором, с которым, как известно, связывается амфетамин, является рецептор 5-HT1A , где он действует как агонист с низким микромолярным сродством. [177] [178]
Полный профиль кратковременного наркотического воздействия амфетамина на человека в основном определяется усилением клеточной связи или нейротрансмиссии дофамина, [39] серотонина , [ 39 ] норадреналина , [ 39 ] адреналина , [ 159] гистамина , [159] пептидов CART , [12] [172] эндогенные опиоиды , [179] [180] [181] адренокортикотропный гормон , [182] [183] кортикостероиды , [182] [183] и глутамат , [163] [168] на которые он влияет посредством взаимодействия с CART , 5-HT1A , EAAT3 , TAAR1 , VMAT1 , VMAT2 и, возможно, другие биологические мишени . [источники 15] Амфетамин также активирует семь человеческих ферментов карбоангидразы , некоторые из которых экспрессируются в человеческом мозге. [184]
Декстроамфетамин является более сильным агонистом TAAR1 , чем левоамфетамин. [185] Следовательно, декстроамфетамин вызывает большую стимуляцию ЦНС , чем левоамфетамин, примерно в три-четыре раза больше, но левоамфетамин оказывает несколько более сильные сердечно-сосудистые и периферические эффекты. [41] [185]
В определенных участках мозга амфетамин увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели . [39] Амфетамин может проникать в пресинаптический нейрон либо через ДАТ , либо путем диффузии напрямую через мембрану нейрона. [39] В результате поглощения DAT амфетамин вызывает конкурентное ингибирование обратного захвата транспортера. [39] Попадая в пресинаптический нейрон, амфетамин активирует TAAR1 , который посредством передачи сигналов протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы C (PKC) вызывает фосфорилирование DAT . [39] Фосфорилирование любой протеинкиназой может привести к интернализации DAT ( неконкурентное ингибирование обратного захвата), но фосфорилирование , опосредованное PKC, само по себе вызывает реверс транспорта дофамина через DAT (т.е. отток дофамина). [примечание 16] [39] [186] Также известно, что амфетамин увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT через неидентифицированный путь, зависимый от Ca2+/кальмодулин-зависимой протеинкиназы (CAMK), что, в свою очередь, вызывает отток дофамина. [165] [163] [164] Посредством прямой активации связанных с G-белком внутренних выпрямляющих калиевых каналов TAAR1 снижает частоту возбуждения дофаминовых нейронов, предотвращая гипердофаминергическое состояние. [161] [162] [187]
Амфетамин также является субстратом для пресинаптического везикулярного переносчика моноаминов , VMAT2 . [159] [160] После поглощения амфетамина в VMAT2 амфетамин вызывает коллапс везикулярного градиента pH, что приводит к высвобождению молекул дофамина из синаптических везикул в цитозоль посредством оттока дофамина через VMAT2. [159] [160] Впоследствии цитозольные молекулы дофамина высвобождаются из пресинаптического нейрона в синаптическую щель посредством обратного транспорта по DAT . [39] [159] [160]
Подобно дофамину, амфетамин дозозависимо повышает уровень синаптического норадреналина, прямого предшественника адреналина . [48] [60] Судя по экспрессии мРНК нейронов TAAR1 , считается, что амфетамин влияет на норадреналин аналогично дофамину. [39] [159] [186] Другими словами, амфетамин индуцирует TAAR1-опосредованный отток и неконкурентное ингибирование обратного захвата фосфорилированных NET , конкурентное ингибирование обратного захвата NET и высвобождение норадреналина из VMAT2 . [39] [159]
Амфетамин оказывает на серотонин аналогичное, но менее выраженное воздействие, как на дофамин и норадреналин. [39] [60] Амфетамин влияет на серотонин через VMAT2 и, как и норэпинефрин, считается, фосфорилирует SERT через TAAR1 . [39] [159] Как и дофамин, амфетамин имеет низкое микромолярное сродство к рецептору 5-HT1A человека . [177] [178]
Острый прием амфетамина у людей увеличивает высвобождение эндогенных опиоидов в нескольких структурах мозга в системе вознаграждения . [179] [180] [181] Было показано , что внеклеточные уровни глутамата , основного возбуждающего нейромедиатора в головном мозге, увеличиваются в полосатом теле после воздействия амфетамина. [163] Это увеличение внеклеточного глутамата, предположительно, происходит за счет индуцированной амфетамином интернализации EAAT3 , транспортера обратного захвата глутамата, в дофаминовых нейронах. [163] [168] Амфетамин также индуцирует избирательное высвобождение гистамина из тучных клеток и его отток из гистаминергических нейронов через VMAT2 . [159] Острый прием амфетамина может также повысить уровень адренокортикотропного гормона и кортикостероидов в плазме крови путем стимуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси . [37] [182] [183]
В декабре 2017 года было опубликовано первое исследование по оценке взаимодействия амфетамина и ферментов карбоангидразы человека; [184] из одиннадцати ферментов карбоангидразы, которые они исследовали, было обнаружено, что амфетамин мощно активирует семь, четыре из которых высоко экспрессируются в человеческом мозге , с активирующим эффектом от низкого наномолярного до низкого микромолярного. [184] Согласно доклиническим исследованиям, активация церебральной карбоангидразы оказывает эффект на улучшение когнитивных функций; [189] , но, исходя из клинического применения ингибиторов карбоангидразы , активация карбоангидразы в других тканях может быть связана с побочными эффектами, такими как активация глаз, усугубляющая глаукому . [189]
Пероральная биодоступность амфетамина зависит от pH желудочно-кишечного тракта; [30] он хорошо всасывается из кишечника, а биодоступность декстроамфетамина обычно превышает 75%. [11] Амфетамин является слабым основанием с p K a 9,9; [4] следовательно, когда pH является основным, большая часть препарата находится в жирорастворимой форме свободного основания и больше абсорбируется через богатые липидами клеточные мембраны эпителия кишечника . [4] [30] И наоборот, кислый pH означает, что препарат находится преимущественно в водорастворимой катионной (солевой) форме и всасывается меньше. [4] Примерно 20% амфетамина, циркулирующего в кровотоке, связано с белками плазмы . [12] После абсорбции амфетамин легко распределяется в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации наблюдаются в спинномозговой жидкости и тканях головного мозга . [18]
Период полураспада энантиомеров амфетамина различается и зависит от pH мочи. [4] При нормальном pH мочи период полувыведения декстроамфетамина и левоамфетамина составляет 9–11 часов и 11–14 часов соответственно. [4] Сильно кислая моча сокращает период полураспада энантиомеров до 7 часов; [18] высокощелочная моча увеличивает период полувыведения до 34 часов. [18] Варианты солей обоих изомеров с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением достигают пиковых концентраций в плазме через 3 часа и 7 часов после приема дозы соответственно. [4] Амфетамин выводится через почки , при этом 30–40% препарата выводится в неизмененном виде при нормальном pH мочи. [4] Когда pH мочи основной, амфетамин находится в форме свободного основания, поэтому выводится меньше. [4] Когда pH мочи ненормальный, выделение амфетамина с мочой может варьироваться от 1% до 75%, в основном в зависимости от того, является ли моча слишком щелочной или кислой, соответственно. [4] После перорального приема амфетамин появляется в моче в течение 3 часов. [18] Примерно 90% принятого амфетамина выводится через 3 дня после последней пероральной дозы. [18]
Лисдексамфетамин является пролекарством декстроамфетамина. [190] [191] При всасывании в желудочно-кишечном тракте он не так чувствителен к pH, как амфетамин. [191] После всасывания в кровоток лиздексамфетамин полностью преобразуется эритроцитами в декстроамфетамин и аминокислоту L -лизин путем гидролиза с помощью неопределенных ферментов аминопептидаз . [191] [190] [ 192] Это лимитирующая стадия биоактивации лиздексамфетамина. [190] Период полувыведения лиздексамфетамина обычно составляет менее 1 часа. [191] [190] Из-за необходимого превращения лиздексамфетамина в декстроамфетамин уровни декстроамфетамина при приеме лиздексамфетамина достигают пика примерно на час позже, чем при приеме эквивалентной дозы декстроамфетамина немедленного высвобождения. [190] [192] Предположительно из-за ограниченной скорости активации эритроцитами, внутривенное введение лиздексамфетамина демонстрирует значительно более позднее время достижения пика и снижение пиковых уровней по сравнению с внутривенным введением эквивалентной дозы декстроамфетамина. [190] Фармакокинетика лиздексамфетамина одинакова независимо от того, вводится ли он перорально, интраназально или внутривенно. [190] [192] Следовательно, в отличие от декстроамфетамина, парентеральное применение не усиливает субъективные эффекты лиздексамфетамина. [190] [192] Из-за своего поведения в качестве пролекарства и фармакокинетических различий лиздексамфетамин имеет более длительную продолжительность терапевтического эффекта, чем декстроамфетамин немедленного высвобождения, и демонстрирует меньший потенциал злоупотребления. [190] [192]
CYP2D6 , дофамин-β-гидроксилаза (DBH), флавинсодержащая монооксигеназа 3 (FMO3), бутират-КоА-лигаза (XM-лигаза) и глицин- N -ацилтрансфераза (GLYAT) являются ферментами, которые, как известно, метаболизируют амфетамин или его метаболиты у человека. [источники 16] Амфетамин имеет множество выделяемых метаболических продуктов, включая 4-гидроксиамфетамин , 4-гидроксинорэфедрин , 4-гидроксифенилацетон , бензойную кислоту , гиппуровую кислоту , норэфедрин и фенилацетон . [4] [13] Среди этих метаболитов активными симпатомиметиками являются 4-гидроксиамфетамин , [193] 4-гидроксинорэфедрин , [194] и норэфедрин. [195] Основные метаболические пути включают ароматическое парагидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N -окисление, N -дезалкилирование и дезаминирование. [4] [196] Известные метаболические пути, обнаруживаемые метаболиты и метаболизирующие ферменты у человека включают следующее:
Метагеном человека (т.е. генетический состав человека и всех микроорганизмов, обитающих на теле человека или внутри него) значительно различается у разных людей. [202] [203] Поскольку общее количество микробных и вирусных клеток в организме человека (более 100 триллионов) значительно превышает численность человеческих клеток (десятки триллионов), [примечание 18] [202] [204] существует значительный потенциал для взаимодействия между лекарственными средствами и микробиомом человека, включая: лекарства, изменяющие состав микробиома человека , метаболизм лекарств с помощью микробных ферментов, модифицирующих фармакокинетический профиль лекарства , и микробный метаболизм лекарств, влияющий на клиническую эффективность и профиль токсичности лекарства . [202] [203] [205] Область, изучающая эти взаимодействия, известна как фармакомикробиомика . [202]
Предполагается , что, подобно большинству биомолекул и другим перорально принимаемым ксенобиотикам (т.е. лекарствам), амфетамин подвергается беспорядочному метаболизму желудочно-кишечной микробиотой человека (в первую очередь бактериями) перед всасыванием в кровоток . [205] Первый микробный фермент, метаболизирующий амфетамин, тираминоксидаза из штамма E. coli, обычно встречающегося в кишечнике человека, был идентифицирован в 2019 году. [205] Было обнаружено, что этот фермент метаболизирует амфетамин, тирамин и фенэтиламин примерно с одинаковая аффинность связывания для всех трех соединений. [205]
Амфетамин имеет очень похожую структуру и функцию на эндогенные следовые амины, которые являются природными молекулами -нейромодуляторами, вырабатываемыми в организме и мозге человека. [39] [48] [206] Среди этой группы наиболее близкими соединениями являются фенэтиламин , исходное соединение амфетамина, и N -метилфенэтиламин , структурный изомер амфетамина (т.е. он имеет идентичную молекулярную формулу). [39] [48] [207] У людей фенэтиламин производится непосредственно из L-фенилаланина с помощью фермента декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC), который также превращает L-ДОФА в дофамин. [48] [207] В свою очередь, N -метилфенэтиламин метаболизируется из фенэтиламина с помощью фенилэтаноламина N -метилтрансферазы , того же фермента, который метаболизирует норадреналин в адреналин. [48] [207] Как и амфетамин, фенэтиламин и N -метилфенэтиламин регулируют нейротрансмиссию моноаминов через TAAR1 ; [39] [206] [207] В отличие от амфетамина, оба этих вещества расщепляются моноаминоксидазой B и поэтому имеют более короткий период полураспада, чем амфетамин. [48] [207]
Амфетамин является метильным гомологом нейромедиатора млекопитающих фенэтиламина с химической формулой C 9 H 13 N . Атом углерода, соседний с первичным амином , представляет собой стереогенный центр , а амфетамин состоит из рацемической смеси двух энантиомеров в соотношении 1:1 . [12] Эту рацемическую смесь можно разделить на ее оптические изомеры: [примечание 19] левоамфетамин и декстроамфетамин . [12] При комнатной температуре чистое свободное основание амфетамина представляет собой подвижную, бесцветную и летучую жидкость с характерно сильным аминным запахом и едким, жгучим вкусом. [23] Часто получаемые твердые соли амфетамина включают адипат амфетамина, [208] аспартат, [30] гидрохлорид, [209] фосфат, [210] сахарат, [30] сульфат, [30] и таннат. [211] Сульфат декстроамфетамина является наиболее распространенной энантиочистой солью. [49] Амфетамин также является исходным соединением своего собственного структурного класса , который включает ряд психоактивных производных . [5] [12] В органической химии амфетамин является отличным хиральным лигандом для стереоселективного синтеза 1,1'-би-2-нафтола . [212]
Замещенные производные амфетамина, или «замещенные амфетамины», представляют собой широкий спектр химических веществ, которые содержат амфетамин в качестве «основы»; [5] [50] [213] В частности, этот химический класс включает производные соединения, которые образуются путем замены одного или нескольких атомов водорода в основной структуре амфетамина заместителями . [5] [50] [214] В этот класс входят сам амфетамин, стимуляторы, такие как метамфетамин, серотонинергические эмпатогены , такие как МДМА , и противозастойные средства , такие как эфедрин , среди других подгрупп. [5] [50] [213]
С тех пор, как в 1887 году было сообщено о первом препарате, [215] были разработаны многочисленные способы получения амфетамина. [216] [217] Самый распространенный путь легального и незаконного синтеза амфетамина использует восстановление неметаллов, известное как реакция Лейкарта (метод 1). [49] [218] На первом этапе реакция между фенилацетоном и формамидом , либо с использованием дополнительной муравьиной кислоты , либо самого формамида в качестве восстановителя, дает N -формиламфетамин . Это промежуточное соединение затем гидролизуется с использованием соляной кислоты, а затем подщелачивается, экстрагируется органическим растворителем, концентрируется и перегоняется с получением свободного основания. Затем свободное основание растворяют в органическом растворителе, добавляют серную кислоту, и амфетамин выпадает в осадок в виде сульфатной соли. [218] [219]
Для разделения двух энантиомеров амфетамина был разработан ряд хиральных решений . [216] Например, рацемический амфетамин можно обработать d- винной кислотой с образованием диастереоизомерной соли, которую фракционно кристаллизуют с получением декстроамфетамина. [220] Хиральное разделение остается наиболее экономичным методом получения оптически чистого амфетамина в больших масштабах. [221] Кроме того, было разработано несколько энантиоселективных способов синтеза амфетамина. В одном примере оптически чистый ( R )-1-фенилэтанамин конденсируют с фенилацетоном с получением хирального основания Шиффа . На ключевом этапе этот интермедиат восстанавливается путем каталитического гидрирования с переносом хиральности от атома углерода альфа к аминогруппе. Расщепление бензиламинной связи путем гидрирования дает оптически чистый декстроамфетамин. [221]
На основе классических органических реакций было разработано большое количество альтернативных способов получения амфетамина. [216] [217] Одним из примеров является алкилирование бензола по Фриделю-Крафтсу аллилхлоридом с получением бета-хлорпропилбензола, который затем подвергается реакции с аммиаком с образованием рацемического амфетамина (метод 2). [222] В другом примере используется реакция Риттера (метод 3). По этому пути аллилбензол подвергается реакции с ацетонитрилом в серной кислоте с образованием органосульфата , который, в свою очередь, обрабатывается гидроксидом натрия с образованием амфетамина через промежуточное соединение ацетамида . [223] [224] Третий путь начинается с этил-3-оксобутаноата , который путем двойного алкилирования метилиодидом с последующим бензилхлоридом может быть превращен в 2-метил-3-фенилпропановую кислоту. Это синтетическое промежуточное соединение можно превратить в амфетамин с помощью перегруппировки Гофмана или Курциуса (метод 4). [225]
Значительное количество синтезов амфетамина характеризуется восстановлением нитро , имина , оксима или других азотсодержащих функциональных групп . [217] В одном из таких примеров конденсация бензальдегида с нитроэтаном по Кнёвенагелю дает фенил-2-нитропропен . Двойную связь и нитрогруппу этого интермедиата восстанавливают либо каталитическим гидрированием , либо обработкой литийалюминийгидридом (метод 5). [218] [226] Другим методом является реакция фенилацетона с аммиаком , в результате которой образуется иминное промежуточное соединение, которое восстанавливается до первичного амина с использованием водорода на палладиевом катализаторе или литийалюминийгидриде (метод 6). [218]
Амфетамин часто измеряется в моче или крови в рамках тестов на наркотики при занятиях спортом, трудоустройстве, диагностике отравлений и судебно-медицинской экспертизе. [источники 17] Такие методы, как иммуноанализ , который является наиболее распространенной формой теста на амфетамин, могут перекрестно реагировать с рядом симпатомиметических препаратов. [230] Для предотвращения ложноположительных результатов используются хроматографические методы, специфичные для амфетамина. [231] Методы хирального разделения могут использоваться, чтобы помочь отличить источник наркотика, будь то амфетамин, отпускаемый по рецепту, пролекарства амфетамина, отпускаемые по рецепту (например, селегилин ), отпускаемые без рецепта лекарственные препараты, содержащие левометамфетамин , [примечание 20] или полученные незаконно. замещенные амфетамины. [231] [234] [235] Некоторые отпускаемые по рецепту лекарства производят амфетамин в качестве метаболита , в том числе бензфетамин , клобензорекс , фампрофазон , фенпропорекс , лиздексамфетамин , мезокарб , метамфетамин, прениламин и селегилин и другие. [3] [236] [237] Эти соединения могут давать положительные результаты на амфетамин при тестировании на наркотики. [236] [237] Амфетамин обычно обнаруживается с помощью стандартного теста на наркотики только в течение примерно 24 часов, хотя высокая доза может обнаруживаться в течение 2–4 дней. [230]
Что касается анализов, исследование показало, что метод иммуноферментного анализа (EMIT) на амфетамин и метамфетамин может давать больше ложноположительных результатов, чем жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия . [234] Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС) амфетамина и метамфетамина с дериватизирующим агентом ( S )-(-)-трифторацетилпролилхлоридом позволяет обнаружить метамфетамин в моче. [231] ГХ-МС амфетамина и метамфетамина с хиральным дериватизирующим агентом хлорангидридом Мошера позволяет обнаруживать в моче как декстроамфетамин, так и декстрометамфетамин. [231] Следовательно, последний метод можно использовать для образцов, которые дали положительный результат, используя другие методы, чтобы помочь различать различные источники препарата. [231]
Амфетамин был впервые синтезирован в 1887 году в Германии румынским химиком Лазаром Эделеану , который назвал его фенилизопропиламином ; [215] [239] [240] его стимулирующие эффекты оставались неизвестными до 1927 года, когда Гордон Аллес независимо ресинтезировал его и сообщил, что он обладает симпатомиметическими свойствами. [240] Амфетамин не имел медицинского применения до конца 1933 года, когда Смит, Клайн и Френч начали продавать его в виде ингаляторов под торговой маркой «Бензедрин» в качестве противозастойного средства. [31] Сульфат бензедрина был представлен 3 года спустя и использовался для лечения широкого спектра заболеваний , включая нарколепсию , ожирение , низкое кровяное давление , низкое либидо и хроническую боль , среди других. [51] [31] Во время Второй мировой войны амфетамин и метамфетамин широко использовались как союзниками, так и силами Оси из-за их стимулирующего и повышающего работоспособность эффекта. [215] [241] [242] Когда стало известно о вызывающих привыкание свойствах препарата, правительства начали вводить строгий контроль за продажей амфетамина. [215] Например, в начале 1970-х годов в США амфетамин стал контролируемым веществом из Списка II в соответствии с Законом о контролируемых веществах . [243] [244] Несмотря на строгий государственный контроль, амфетамин легально или незаконно употреблялся людьми разного происхождения, в том числе писателями, [245] музыкантами, [246] математиками, [247] и спортсменами. [29]
Амфетамин до сих пор незаконно синтезируется в подпольных лабораториях и продается на черном рынке , в первую очередь в европейских странах. [248] В государствах-членах Европейского союза (ЕС) в 2018 году [обновлять]11,9 миллиона взрослых в возрасте от 15 до 64 лет хотя бы раз в жизни употребляли амфетамин или метамфетамин, а за последний год – 1,7 миллиона. [249] В 2012 году на территории государств-членов ЕС было изъято около 5,9 тонны незаконного амфетамина; [250] «уличная цена» незаконного амфетамина в ЕС в тот же период колебалась от 6 до 38 евро за грамм. [250] За пределами Европы незаконный рынок амфетамина намного меньше рынка метамфетамина и МДМА. [248]
В результате принятия Конвенции Организации Объединенных Наций о психотропных веществах 1971 года амфетамин стал контролируемым веществом из Списка II, как это определено в соглашении, во всех 183 государствах-участниках. [32] Следовательно, в большинстве стран это жестко регулируется. [251] [252] Некоторые страны, такие как Южная Корея и Япония, запретили заменители амфетаминов даже для медицинского использования. [253] [254] В других странах, таких как Канада ( препарат из списка I ), [255] Нидерланды ( препарат из списка I ), [256] США ( препарат из списка II ), [30] Австралия ( препарат из списка 8 ) , [257] Таиланд ( наркотик 1-й категории ), [258] и Великобритания ( наркотик класса B ), [259] амфетамин включен в ограничительный национальный список наркотиков, который позволяет использовать его в качестве медицинского лечения. [248] [33]
Некоторые в настоящее время продаваемые составы амфетамина содержат оба энантиомера, включая те, которые продаются под торговыми марками Adderall, Adderall XR, Mydayis, [примечание 1] Adzenys ER, Adzenys XR-ODT , Dyanavel XR, Evekeo и Evekeo ODT. Из них Evekeo (включая Evekeo ODT) является единственным продуктом, содержащим только рацемический амфетамин (в виде сульфата амфетамина), и, следовательно, единственным продуктом, активную часть которого можно точно назвать просто «амфетамином». [1] [37] [97] Декстроамфетамин, продаваемый под торговыми марками Dexedrine и Zenzedi, является единственным доступным в настоящее время энантиочистым амфетаминовым продуктом. Также доступна пролекарственная форма декстроамфетамина, лиздексамфетамин , которая продается под торговой маркой Vyvanse. Поскольку лиздексамфетамин является пролекарством, он структурно отличается от декстроамфетамина и неактивен до тех пор, пока не метаболизируется в декстроамфетамин. [38] [191] Свободное основание рацемического амфетамина ранее было доступно в виде бензедрина, психодрина и симпатедрина. [3] Левоамфетамин ранее был доступен под торговой маркой Cydril. [3] Многие современные фармацевтические препараты амфетамина представляют собой соли из-за сравнительно высокой летучести свободного основания. [3] [38] [49] Тем не менее, в 2015 и 2016 годах были представлены лекарственные формы пероральной суспензии и перорально распадающихся таблеток (ODT) , состоящие из свободного основания, соответственно. [97] [260] [261] Некоторые из существующих на данный момент брендов и их непатентованные эквиваленты перечислены ниже.
Внутривенное употребление d-амфетамина и других стимуляторов по-прежнему представляет серьезную угрозу безопасности для людей, занимающихся этой практикой.
Частично это внутривенное злоупотребление происходит из-за утечки ампул d-амфетамина, которые до сих пор время от времени прописывают в Великобритании для контроля тяжелой нарколепсии и других расстройств, связанных с чрезмерным седативным эффектом.
... По этим причинам случаи зависимости и злоупотребления рецептурным d-амфетамином редки в клинической практике, и этот стимулятор можно назначать даже людям с историей злоупотребления наркотиками при условии определенного контроля, например, ежедневного получения рецептов. , вводятся в действие (Ясински и Кришнан, 2009b).
Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан или амфетамин, служит общей структурной матрицей для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, аноректическое и симпатомиметическое действие и является прототипом этого класса (39). ... Фаза 1 метаболизма аналогов амфетамина катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до п -гидроксиамфетамина. ... Последующее окисление в бензильном положении DA-β-гидроксилазой дает п -гидроксинорэфедрин. Альтернативно, прямое окисление амфетамина DA-β-гидроксилазой может дать норэфедрин.
Дофамин-β-гидроксилаза катализирует удаление атома водорода про-
R
и образование 1-норэфедрина, (2S
,
1R
)
-2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана из
d
-амфетамина.
Начало действия: 30–60 мин.
Таблица 9.2 Формы стимулирующего препарата с декстроамфетамином
Декседрин [Пик: 2–3 ч] [Продолжительность: 5–6 ч] ...
Аддералл [Пик: 2–3 ч] [Продолжительность: 5–7 ч]
Декседрин в капсулах [Пик: 7 –8 ч] [Продолжительность: 12 ч] ...
Adderall XR [Пик: 7–8 ч] [Продолжительность: 12 ч]
Vyvanse [Пик: 3–4 ч] [Продолжительность: 12 ч]
Продолжительность эффекта варьируется в зависимости от препарата и pH мочи.
Выведение усиливается при более кислой моче.
Период полувыведения составляет от 7 до 34 часов и частично зависит от pH мочи (период полувыведения увеличивается при щелочной реакции мочи).
... Амфетамины распределяются в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации наблюдаются в мозге и спинномозговой жидкости.
Амфетамин появляется в моче примерно через 3 часа после перорального приема.
... Через три дня после приема дозы (+ или -)-амфетамина у людей 91% (14)C выводился с мочой.
Амфетамин в единственном числе правильно относится к рацемату 2-амино-1-фенилпропана. ... Однако в самом широком контексте термин [ амфетамины ] может охватывать даже большое количество структурно и фармакологически родственных веществ.
Одна из пары молекулярных образований, которые являются зеркальными отражениями друг друга и несовместимы.
Терапевтические (относительно низкие) дозы психостимуляторов, таких как метилфенидат и амфетамин, улучшают производительность при выполнении задач рабочей памяти как у нормальных людей, так и у людей с СДВГ. ... стимуляторы действуют не только на функцию рабочей памяти, но и на общий уровень возбуждения и, в прилежащем ядре, повышают значимость задач. Таким образом, стимуляторы улучшают производительность при выполнении сложных, но утомительных задач... за счет косвенной стимуляции рецепторов дофамина и норадреналина. ...
Помимо этих общих разрешающих эффектов, дофамин (действующий через рецепторы D1) и норадреналин (действующий на несколько рецепторов) могут на оптимальных уровнях улучшать рабочую память и аспекты внимания.
Амфетамины и кофеин являются стимуляторами, которые повышают бдительность, улучшают концентрацию, уменьшают время реакции и задерживают утомление, позволяя увеличить интенсивность и продолжительность тренировок...
Физиологические эффекты и влияние на производительность
• Амфетамины увеличивают высвобождение дофамина/норадреналина и подавляют их обратный захват. , что приводит к стимуляции центральной нервной системы (ЦНС)
• Амфетамины, по-видимому, улучшают спортивные результаты в анаэробных условиях 39, 40
• Улучшение времени реакции
• Увеличение мышечной силы и замедление мышечной усталости
• Увеличение ускорения
• Повышение внимательности и внимания к задаче
Однако фирма случайно обнаружила препарат, SKF сначала упаковала его как ингалятор, чтобы воспользоваться нестабильностью базы, а после спонсирования некоторых испытаний, проведенных отоларингологами Восточного побережья, начала рекламировать бензедриновый ингалятор как противоотечное средство. в конце 1933 года.
Злоупотребление стимуляторами, по-видимому, происходит как для повышения работоспособности, так и для их эйфорогенного эффекта, причем последнее связано с внутренними свойствами стимуляторов (например, профилем IR по сравнению с ER).
Хотя стимуляторы полезны при лечении СДВГ, их следует контролировать. II вещества, прошедшие доклинические исследования и исследования на людях, показывающие потенциальную склонность к злоупотреблению.
В принципе, МНН выбираются только для активной части молекулы, которой обычно является основание, кислота или спирт.
Однако в некоторых случаях активные молекулы необходимо увеличить по разным причинам, таким как назначение препарата, биодоступность или скорость абсорбции.
В 1975 году эксперты, назначенные для выбора МНН, решили принять новую политику наименования таких молекул.
В будущем названия разных солей или эфиров одного и того же активного вещества должны различаться только в отношении неактивной части молекулы.
...Последние называются модифицированными МНН (МНН).
При рассмотрении вместе с быстро растущей литературой в этой области возникают убедительные аргументы в пользу разработки селективных агонистов TAAR1 в качестве лекарств для предотвращения рецидива злоупотребления психостимуляторами.
У меньшинства людей, употребляющих амфетамины, развивается полномасштабный психоз, требующий помощи в отделениях неотложной помощи или психиатрических больницах.
В таких случаях симптомы амфетаминового психоза обычно включают параноидальный бред и бред преследования, а также слуховые и зрительные галлюцинации на фоне сильного возбуждения.
Чаще (около 18%) частые потребители амфетаминов сообщают о психотических симптомах, которые носят субклинический характер и не требуют вмешательства высокой интенсивности ...
Около 5–15% потребителей, у которых развивается амфетаминовый психоз, не могут полностью выздороветь. (Hofmann 1983) ...
Результаты одного исследования показывают, что использование антипсихотических препаратов эффективно устраняет симптомы острого амфетаминового психоза.
психотические симптомы у людей с амфетаминовым психозом могут быть обусловлены исключительно интенсивным употреблением наркотика, или интенсивное употребление наркотика может усугубить скрытую уязвимость к шизофрении.
В этих исследованиях амфетамин назначался в последовательно более высоких дозах до тех пор, пока не развился психоз, часто после приема 100–300 мг амфетамина... Во-вторых, психоз рассматривался как нежелательное явление, хотя и редко, у детей с СДВГ, у которых лечился амфетамином
Несколько других исследований,
[97-101],
включая метааналитический обзор
[98]
и ретроспективное исследование,
[97]
предположили, что терапия стимуляторами в детстве связана со снижением риска последующего употребления психоактивных веществ, сигарет. расстройства, связанные с курением и употреблением алкоголя.
... Недавние исследования показали, что стимуляторы, наряду с атомоксетином, не являющимся стимуляторами, и гуанфацином пролонгированного действия, непрерывно эффективны в течение более чем двухлетних периодов лечения с небольшими и переносимыми побочными эффектами.
Эффективность долгосрочной терапии включает не только основные симптомы СДВГ, но также улучшение качества жизни и академических достижений.
Наиболее тревожные краткосрочные побочные эффекты стимуляторов, такие как повышенное кровяное давление и частота сердечных сокращений, уменьшились в долгосрочных последующих исследованиях.
... Имеющиеся данные не подтверждают потенциальное влияние стимуляторов на ухудшение или развитие тиков или злоупотребления психоактивными веществами во взрослом возрасте.
В самом продолжительном исследовании (более 10 лет) пожизненное лечение стимуляторами СДВГ было эффективным и защищало от развития неблагоприятных психических расстройств.
Такие агенты также имеют важное терапевтическое применение; кокаин, например, используется в качестве местного анестетика (глава 2), а амфетамины и метилфенидат используются в низких дозах для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности и в более высоких дозах для лечения нарколепсии (глава 12). Несмотря на клиническое применение, эти препараты обладают сильным подкрепляющим действием, а их длительное применение в высоких дозах связано с потенциальной зависимостью, особенно при быстром введении или применении высокоэффективных форм.
Когда пероральные формы психостимуляторов используются в рекомендуемых дозах и с частотой, они вряд ли дадут эффекты, соответствующие потенциалу злоупотребления у пациентов с СДВГ.
Замещенные амфетамины, которые также называются фенилпропиламиноалкалоидами, представляют собой разнообразную группу азотсодержащих соединений, которые имеют фенэтиламиновую основную цепь с метильной группой в α-положении относительно азота (рис. 1).
... Помимо (1R
,
2S
)
-эфедрина и (1S
,
2S
)
-псевдоэфедрина, множество других замещенных амфетаминов имеют важное фармацевтическое применение.
... Например, (
S
)-амфетамин (рис. 4b), ключевой ингредиент аддералла и декседрина, используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [79].
...
[Рисунок 4](b) Примеры синтетических фармацевтически важных замещенных амфетаминов.
Области базальных ганглиев, такие как правый бледный шар, правая скорлупа и хвостатое ядро, структурно поражены у детей с СДВГ.
Эти изменения и изменения в лимбических областях, таких как АКК и миндалевидное тело, более выражены в нелеченых популяциях и, по-видимому, уменьшаются с течением времени от ребенка к взрослому возрасту.
Лечение, по-видимому, оказывает положительное влияние на структуру мозга.
Продолжающиеся исследования дали ответы на многие вопросы родителей и подтвердили эффективность и безопасность длительного применения лекарств.
Наибольшее улучшение результатов было зарегистрировано при комбинированном лечении (83% результатов).
Среди значительно улучшенных результатов наибольший эффект был обнаружен при комбинированном лечении.
Наибольшие улучшения были связаны с академическими показателями, самооценкой или социальными функциями.
Только одна статья
53,
в которой изучались результаты через 36 месяцев, соответствовала критериям обзора.
... Имеются доказательства высокого уровня, свидетельствующие о том, что фармакологическое лечение может оказать существенное положительное влияние на основные симптомы СДВГ (гиперактивность, невнимательность и импульсивность) примерно в 80% случаев по сравнению с контролем плацебо в краткосрочной перспективе.
Прокогнитивное действие психостимуляторов связано только с низкими дозами.
Удивительно, но, несмотря на почти 80 лет клинического применения, нейробиология прокогнитивного действия психостимуляторов стала систематически изучаться лишь недавно.
Результаты этого исследования однозначно демонстрируют, что эффекты психостимуляторов, улучшающие когнитивные функции, включают преимущественное повышение катехоламинов в ПФК и последующую активацию рецепторов норадреналина α2 и дофамина D1.
... Эта дифференциальная модуляция PFC-зависимых процессов в зависимости от дозы, по-видимому, связана с дифференциальным вовлечением норадренергических α2- и α1-рецепторов.
В совокупности эти данные указывают на то, что в низких, клинически значимых дозах психостимуляторы лишены поведенческих и нейрохимических действий, характерных для этого класса препаратов, а вместо этого действуют в основном как усилители когнитивных функций (улучшая ПФК-зависимую функцию).
... В частности, как у животных, так и у людей более низкие дозы максимально улучшают показатели в тестах на рабочую память и торможение реакций, тогда как максимальное подавление явного поведения и облегчение процессов внимания происходит при более высоких дозах.
В частности, в серии экспериментов, ограниченных высококачественными дизайнами, мы обнаружили значительное улучшение некоторых когнитивных способностей.
...Результаты этого метаанализа... действительно подтверждают реальность эффектов улучшения когнитивных функций у нормальных здоровых взрослых в целом, а также указывают на то, что эти эффекты скромны по размеру.
Было показано, что амфетамин улучшает консолидацию информации (0,02 ≥ P ≤ 0,05), что приводит к улучшению запоминания.
Дофамин действует в прилежащем ядре, придавая мотивационное значение стимулам, связанным с вознаграждением.
Неправильное употребление стимуляторов, отпускаемых по рецепту, стало серьезной проблемой в университетских кампусах США и недавно было зарегистрировано и в других странах.
... Действительно, большое количество студентов утверждают, что участвовали в немедицинском использовании стимуляторов, отпускаемых по рецепту, что отражается в том, что уровень распространенности злоупотребления стимуляторами, отпускаемыми по рецепту, в течение жизни варьируется от 5% до почти 34% студентов.
В целом данные свидетельствуют о том, что злоупотребление лекарствами от СДВГ и их утечка являются распространенными проблемами здравоохранения, связанными со стимуляторами, при этом распространенность, как полагают, составляет примерно от 5% до 10% учащихся старших классов и от 5% до 35% студентов колледжей. студентов, в зависимости от учебы.
В 1980 году Чендлер и Блэр
47
показали значительное увеличение силы разгибания колена, ускорения, анаэробной способности, времени до утомления во время тренировки, предтренировочной и максимальной частоты сердечных сокращений, а также времени до утомления во время тестирования максимального потребления кислорода (VO2 max). после приема 15 мг декстроамфетамина по сравнению с плацебо.
Большая часть информации для ответа на этот вопрос была получена за последнее десятилетие в результате исследований усталости, а не попыток систематического изучения влияния препаратов от СДВГ на физические упражнения.
При высоких температурах окружающей среды дофаминергические манипуляции явно улучшают производительность.
Распределение выходной мощности показывает, что после ингибирования обратного захвата дофамина испытуемые способны поддерживать более высокую выходную мощность по сравнению с плацебо.
... Дофаминергические препараты, по-видимому, игнорируют предохранительный переключатель и позволяют спортсменам использовать резервные возможности, которые в нормальной (плацебо) ситуации «запрещены».
Манипулирование дофаминергической передачей сигналов глубоко влияет на время интервала, что приводит к гипотезе о том, что дофамин влияет на активность внутреннего кардиостимулятора или «часов».
Например, амфетамин, который увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели, ускоряет начало реакции во время интервального времени, тогда как антагонисты дофаминовых рецепторов типа D2 обычно замедляют время;... Истощение дофамина у здоровых добровольцев ухудшает время, в то время как амфетамин высвобождает синаптические дофамина и ускоряет время.
Помимо учета снижения производительности умственно утомленных участников, эта модель рационализирует снижение RPE и, следовательно, улучшение результатов в гонках на время у спортсменов, использующих жидкость для полоскания рта с глюкозой (Chambers et al., 2009), а также большую выходную мощность во время RPE. аналогичное испытание на время на велосипеде после приема амфетамина (Swart, 2009).
... Известно, что препараты, стимулирующие дофамин, улучшают физические показатели (Roelands et al., 2008).
Это указывает на то, что испытуемые не чувствовали, что производят больше энергии и, следовательно, больше тепла.
Авторы пришли к выводу, что «предохранительный переключатель» или механизмы, существующие в организме для предотвращения вредного воздействия, игнорируются приемом лекарств (Roelands et al., 2008b).
В совокупности эти данные указывают на сильные эргогенные эффекты повышенной концентрации DA в мозге без каких-либо изменений в восприятии усилий.
Награды в оперантном обусловливании являются положительным подкреплением. ... Оперантное поведение дает хорошее определение вознаграждения. Все, что заставляет человека возвращаться и требовать большего, является положительным подкреплением и, следовательно, наградой. Хотя положительное подкрепление дает хорошее определение, оно является лишь одной из нескольких функций вознаграждения. ... Награды привлекательны. Они мотивируют и заставляют нас прилагать усилия. ... Награды стимулируют подходящее поведение, также называемое аппетитным или подготовительным поведением, сексуальным поведением и завершающим поведением. ... Таким образом, любой стимул, объект, событие, деятельность или ситуация, которая потенциально может заставить нас приблизиться и поглотить его, по определению является наградой. ... Поощрительные стимулы, объекты, события, ситуации и действия состоят из нескольких основных компонентов. Во-первых, награды имеют основные сенсорные компоненты (зрительные, слуховые, соматосенсорные, вкусовые и обонятельные). Во-вторых, награды заметны и, таким образом, вызывают внимание, которое проявляется в виде ориентировочных реакций. Заметность вознаграждений обусловлена тремя основными факторами, а именно их физической интенсивностью и воздействием (физическая значимость), их новизной и неожиданностью (заметность новизны/сюрприза) и их общим мотивационным воздействием, разделяемым с карателями (мотивационная значимость). Отдельная форма, не включенная в эту схему, — побудительная значимость — касается в первую очередь дофаминовой функции при аддикции и относится только к подходу к поведению (в отличие от обучения). не содержится в сенсорных компонентах и компонентах внимания и не объясняется ими. Этот компонент отражает поведенческие предпочтения и поэтому является субъективным и лишь частично определяется физическими параметрами. Только этот компонент и представляет собой то, что мы понимаем под наградой. Он опосредует специфическое подкрепление поведения, создание подходов и эмоциональные эффекты вознаграждений, которые имеют решающее значение для выживания и воспроизводства организма, тогда как все остальные компоненты лишь поддерживают эти функции. ... Награды также могут быть неотъемлемой частью поведения. Они контрастируют с внешними вознаграждениями, которые обеспечивают мотивацию поведения и составляют суть оперантного поведения в лабораторных тестах. Внутренние вознаграждения — это действия, которые доставляют удовольствие сами по себе и предпринимаются ради самих себя, не являясь средством получения внешних вознаграждений. ... Внутренние награды сами по себе являются настоящими наградами, поскольку они стимулируют обучение, подход и удовольствие, например, совершенствование, игру на фортепиано и удовольствие. Хотя они могут служить условием вознаграждения более высокого порядка, они не являются обусловленными вознаграждениями более высокого порядка, поскольку для достижения их свойств вознаграждения не требуется соединение с безусловным вознаграждением. ... Эти эмоции также называются симпатией (к удовольствию) и желанием (к желанию) в исследованиях зависимостей и решительно поддерживают функции вознаграждения, генерирующие обучение и подход.
Заявления на вкладышах в упаковку не предназначены для ограничения медицинской практики.
Скорее они предназначены для ограничения претензий фармацевтических компаний.
... FDA прямо утверждает, а суды поддержали, что клинические решения должны приниматься врачами и пациентами в индивидуальных ситуациях.
Таблица 2. Противозастойные средства, вызывающие медикаментозный ринит
– Противозастойные средства для носа:
– Симпатомиметики:
• Амфетамин
Это исследование показывает, что люди, как и нелюди, предпочитают места, связанные с приемом амфетамина.
Эти данные подтверждают идею о том, что субъективные реакции на препарат способствуют его способности вызывать кондиционирование места.
Несмотря на важность многочисленных психосоциальных факторов, по своей сути наркозависимость включает в себя биологический процесс: способность многократного воздействия злоупотребляемого наркотика вызывать изменения в уязвимом мозге, которые приводят к компульсивному поиску и приему наркотиков, и потеря контроля над употреблением наркотиков, определяющая состояние зависимости.
... Большой объем литературы продемонстрировал, что такая индукция ΔFosB в нейронах [прилежащего ядра] D1-типа увеличивает чувствительность животного к лекарственному средству, а также к естественным вознаграждениям и способствует самостоятельному приему лекарственного средства, предположительно посредством процесса положительного подкрепления. Другой мишенью ΔFosB является cFos: поскольку ΔFosB накапливается при повторном воздействии препарата, он подавляет c-Fos и способствует молекулярному переключению, посредством которого ΔFosB избирательно индуцируется в состоянии хронического лечения лекарственными средствами.
41
.
... Более того, появляется все больше свидетельств того, что, несмотря на ряд генетических рисков развития зависимости среди населения, воздействие достаточно высоких доз наркотика в течение длительного периода времени может превратить человека с относительно низкой генетической нагрузкой в наркомана.
Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ: диагностический термин в пятом издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5), относящийся к повторяющемуся употреблению алкоголя или других наркотиков, которое вызывает клинически и функционально значимые нарушения, такие как проблемы со здоровьем. инвалидность и неспособность выполнять основные обязанности на работе, в школе или дома.
В зависимости от степени тяжести это расстройство классифицируется как легкое, среднее или тяжелое.
Наркомания: термин, используемый для обозначения наиболее тяжелой, хронической стадии расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, при которой происходит значительная потеря самоконтроля, о чем свидетельствует компульсивный прием наркотиков, несмотря на желание прекратить их прием.
В DSM-5 термин «зависимость» является синонимом классификации тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ.
[Психостимуляторы] повышают уровень цАМФ в полосатом теле, что активирует протеинкиназу А (ПКА) и приводит к фосфорилированию ее мишеней.
Сюда входит белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), фосфорилирование которого индуцирует его ассоциацию с ацетилтрансферазой гистонов, связывающий белок CREB (CBP) для ацетилирования гистонов и облегчения активации генов.
Известно, что это происходит со многими генами, включая fosB и
c-fos,
в ответ на воздействие психостимуляторов.
ΔFosB также активируется хроническим лечением психостимуляторами и, как известно, активирует определенные гены (например, cdk5) и подавляет другие (например,
c-fos
), где он рекрутирует HDAC1 в качестве корепрессора.
... Хроническое воздействие психостимуляторов усиливает глутаматергическую [передачу сигналов] от префронтальной коры к NAc.
Глутаматергическая передача сигналов повышает уровни Ca2+ в постсинаптических элементах NAc, где он активирует передачу сигналов CaMK (кальций/кальмодулиновые протеинкиназы), которые, помимо фосфорилирования CREB, также фосфорилируют HDAC5.
Совпадающий и конвергентный входной сигнал часто вызывает пластичность постсинаптического нейрона.
NAc объединяет обработанную информацию об окружающей среде из базолатеральной миндалины, гиппокампа и префронтальной коры (ПФК), а также проекции дофаминовых нейронов среднего мозга.
Предыдущие исследования продемонстрировали, как дофамин модулирует этот интегративный процесс.
Например, высокочастотная стимуляция усиливает воздействие гиппокампа на NAc и одновременно угнетает синапсы PFC (Goto and Grace, 2005).
Обратное также оказалось верным;
стимуляция PFC потенцирует синапсы PFC-NAc, но угнетает синапсы гиппокамп-NAc.
В свете новых функциональных доказательств совместной передачи дофамина и глутамата в средний мозг (ссылки выше) новые эксперименты с функцией NAc должны будут проверить, смещают ли глутаматергические входные сигналы среднего мозга или фильтруют лимбические или корковые входные сигналы для управления целенаправленным поведением.
Большинство наркотиков, вызывающих привыкание, повышают внеклеточную концентрацию дофамина (DA) в прилежащем ядре (NAc) и медиальной префронтальной коре (mPFC), проекционных областях мезокортиколимбических DA-нейронов и ключевых компонентах «цепи вознаграждения мозга».
Амфетамин достигает такого повышения внеклеточных уровней DA, способствуя оттоку из синаптических окончаний.
... Хроническое воздействие амфетамина индуцирует уникальный фактор транскрипции дельта FosB, который играет важную роль в долгосрочных адаптивных изменениях в мозге.
ΔFosB служит одним из главных контролирующих белков, управляющих этой структурной пластичностью.
... ΔFosB также подавляет экспрессию G9a, что приводит к снижению репрессивного метилирования гистонов в гене cdk5.
Конечным результатом является активация генов и увеличение экспрессии CDK5.
... Напротив, ΔFosB связывается с геном
c-fos
и рекрутирует несколько ко-репрессоров, включая HDAC1 (деацетилаза гистонов 1) и SIRT 1 (сиртуин 1).
... Конечным результатом является
репрессия гена
c-fos .
Изоформы ΔFosB массой 35–37 кДа накапливаются при хроническом воздействии лекарств из-за их чрезвычайно длительного периода полураспада.
... Благодаря своей стабильности белок ΔFosB сохраняется в нейронах в течение как минимум нескольких недель после прекращения воздействия препарата.
... Сверхэкспрессия ΔFosB в прилежащем ядре индуцирует NFκB ... Напротив, способность ΔFosB подавлять ген
c-Fos
происходит одновременно с привлечением гистондеацетилазы и, предположительно, нескольких других репрессивных белков, таких как репрессивная гистон-метилтрансфераза.
Недавние данные показали, что ΔFosB также подавляет ген
c-fos
, который помогает создать молекулярный переключатель - от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия лекарства до преимущественного накопления ΔFosB после хронического воздействия лекарства.
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на август 2023 г. ( ссылка )ΔFosB является важным фактором транскрипции, участвующим в молекулярных и поведенческих путях развития зависимости после неоднократного воздействия наркотиков.
ΔFosB напрямую связан с несколькими видами поведения, связанными с зависимостью... Важно отметить, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантно-негативного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой AP-1-опосредованной транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует эти ключевые эффекты воздействия наркотиков
14,22–24
.
Это указывает на то, что ΔFosB одновременно необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием наркотиков.
ΔFosB также индуцируется в NAc MSN D1-типа при хроническом потреблении нескольких натуральных вознаграждений, включая сахарозу, пищу с высоким содержанием жиров, секс, бег на колесах, где он способствует этому потреблению
14,26–30
.
Это предполагает участие ΔFosB в регуляции естественного вознаграждения в нормальных условиях и, возможно, во время патологических состояний, подобных привыканию.
... ΔFosB служит одним из главных контролирующих белков, управляющих этой структурной пластичностью.
Исследования показали, что, как и в случае с обогащением окружающей среды, физические упражнения снижают риск самостоятельного приема наркотиков и рецидивов злоупотребления наркотиками (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010).
Есть также некоторые свидетельства того, что эти доклинические результаты применимы к человеческому населению, поскольку физические упражнения уменьшают симптомы абстиненции и рецидивы у курильщиков, воздерживающихся от курения (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), а одна программа восстановления после наркозависимости добилась успеха у участников. которые тренируются и участвуют в марафоне в рамках программы (Батлер, 2005).
... У людей роль передачи сигналов дофамина в процессах стимулирующей сенсибилизации недавно была подчеркнута наблюдением синдрома нарушения регуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты.
Этот синдром характеризуется вызванным приемом лекарств увеличением (или компульсивным) вовлечением в ненаркотические вознаграждения, такие как азартные игры, покупки или секс (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
Эти результаты позволяют предположить, что физические упражнения могут в зависимости от «величины» предотвратить развитие фенотипа зависимости, возможно, путем блокирования/обращения вспять поведенческих и нейроадаптивных изменений, которые развиваются во время и после расширенного доступа к препарату.
... Физические упражнения были предложены в качестве лечения наркозависимости, которое может уменьшить тягу к наркотикам и риск рецидива.
Хотя мало клинических исследований изучали эффективность физических упражнений для предотвращения рецидивов, те немногие исследования, которые были проведены, обычно сообщают о снижении тяги к наркотикам и лучших результатах лечения. особенно при рецидиве приема психостимуляторов, может быть опосредовано ремоделированием хроматина и, возможно, привести к лучшим результатам лечения.
В совокупности эти результаты показывают, что физические упражнения могут служить заменой или конкуренцией злоупотреблению наркотиками путем изменения иммунореактивности ΔFosB или cFos в системе вознаграждения для защиты от последующего или предыдущего употребления наркотиков.
... Постулат о том, что физические упражнения служат идеальным средством лечения наркозависимости, получил широкое признание и используется в реабилитации людей и животных.
Проведенные ограниченные исследования показывают, что физические упражнения могут быть эффективным дополнительным лечением SUD.
В отличие от скудных на сегодняшний день интервенционных исследований, опубликовано сравнительно много литературы по теоретическим и практическим причинам, поддерживающим исследование этой темы.
... многочисленные теоретические и практические причины поддерживают лечение SUD на основе упражнений, включая психологические, поведенческие, нейробиологические, почти универсальный профиль безопасности и общее положительное воздействие на здоровье.
Было обнаружено, что ген deltaFosB в NAc имеет решающее значение для усиления эффекта сексуального вознаграждения.
Питчерс и его коллеги (2010) сообщили, что сексуальный опыт вызывает накопление DeltaFosB в нескольких лимбических областях мозга, включая NAc, медиальную префронтальную кору, VTA, хвостатое ядро и скорлупу, но не в медиальном преоптическом ядре.
... эти данные подтверждают критическую роль экспрессии DeltaFosB в NAc в усилении эффектов сексуального поведения и облегчении сексуальной активности, вызванном сексуальным опытом.
...как наркомания, так и сексуальная зависимость представляют собой патологические формы нейропластичности наряду с возникновением аберрантного поведения, включающего каскад нейрохимических изменений, главным образом в схемах вознаграждения мозга.
Фармакологическое лечение зависимости от психостимуляторов, как правило, неудовлетворительно. Как обсуждалось ранее, прекращение употребления кокаина и других психостимуляторов у зависимых лиц не вызывает физического абстинентного синдрома, но может вызвать дисфорию, ангедонию и сильное желание возобновить употребление наркотиков.
Несмотря на согласованные усилия по определению фармакотерапии для лечения расстройств, вызванных употреблением стимуляторов, не было одобрено ни одного широко эффективного лекарства.
Существующие данные предоставили надежные доклинические данные, подтверждающие разработку агонистов TAAR1 в качестве потенциального лечения злоупотребления психостимуляторами и зависимости.
Физические упражнения
Появляется все больше свидетельств того, что физические упражнения являются полезным средством профилактики и снижения наркозависимости ... У некоторых людей упражнения имеют свои собственные полезные эффекты, и может возникнуть поведенческое экономическое взаимодействие, такое как физическое и социальное вознаграждение. физические упражнения могут заменить полезные эффекты злоупотребления наркотиками.
... Ценность этой формы лечения наркозависимости у лабораторных животных и людей заключается в том, что физические упражнения, если они могут заменить полезный эффект от наркотиков, могут поддерживаться самостоятельно в течение длительного периода времени.
Исследования, проведенные на [лабораторных животных и людях] в отношении физических упражнений в качестве лечения наркозависимости, подтверждают эту гипотезу.
... Исследования на животных и людях по использованию физических упражнений в качестве лечения зависимости от стимуляторов показывают, что это один из самых многообещающих методов лечения на горизонте.
Распространенность этого синдрома отмены чрезвычайно распространена (Cantwell 1998; Gossop 1982): 87,6% из 647 человек с амфетаминовой зависимостью сообщают о шести или более признаках отмены амфетамина, перечисленных в DSM, когда препарат недоступен (Schuckit 1999). ... Тяжесть симптомов абстиненции выше у пожилых людей, страдающих зависимостью от амфетамина и имеющих более обширные расстройства, связанные с употреблением амфетаминов (McGregor 2005).
Симптомы отмены обычно проявляются в течение 24 часов после последнего употребления амфетамина, при этом синдром отмены включает две основные фазы, которые могут длиться 3 недели и более.
Первой фазой этого синдрома является начальный «крах», который проходит примерно через неделю (Gossop 1982; McGregor 2005).
Амфетамин, декстроамфетамин и метилфенидат действуют как субстраты для клеточного переносчика моноаминов, особенно переносчика дофамина (DAT) и в меньшей степени переносчика норадреналина (NET) и серотонина.
Механизм токсичности в первую очередь связан с избытком внеклеточного дофамина, норадреналина и серотонина.
Расстройства, связанные с употреблением амфетаминов... 3788 (3425–4145)
Гипертермия сама по себе не вызывает нейротоксичности, подобной амфетамину, но воздействие АМФГ и МЕТН, не вызывающее гипертермию (≥40 °C), минимально нейротоксично.
Гипертермия, вероятно, усиливает нейротоксичность АМФ и МЕТН непосредственно за счет нарушения функции белка, ионных каналов и усиления продукции АФК.
... Гипертермия и гипертония, вызванные высокими дозами амфетаминов, являются основной причиной временных нарушений гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), приводящих к сопутствующей региональной нейродегенерации и нейровоспалению у лабораторных животных.
... На животных моделях, оценивающих нейротоксичность АМФ и МЕТА, совершенно ясно, что гипертермия является одним из важнейших компонентов, необходимых для возникновения гистологических признаков терминального повреждения дофамина и нейродегенерации в коре головного мозга, полосатом теле, таламусе и гиппокампе.
Прямое токсическое повреждение сосудов представляется маловероятным из-за разведения, которое происходит до того, как препарат достигнет мозгового кровообращения.
В отличие от кокаина и амфетамина, метамфетамин непосредственно токсичен для дофаминовых нейронов среднего мозга.
Хотя цикл транспорта моноаминов изучен достаточно подробно, кинетические знания о молекулярных действиях синтетических аллостерических модуляторов все еще недостаточны.
К счастью, каталитический цикл DAT аллостерически модулируется эндогенным лигандом (а именно, Zn
2+
; Norregaard et al., 1998).
В качестве поучительного примера стоит обратиться к Zn
2+
, поскольку его действие на каталитический цикл DAT в значительной степени расшифровано... Связывание Zn+ стабилизирует обращенную наружу конформацию DAT... Это усиливает как прямой транспорт режим (т.е. поглощение DA; Li et al., 2015) и режим субстратного обмена (т.е. индуцированное амфетамином высвобождение DA; Meinild et al., 2004; Li et al., 2015).
Важно отметить, что потенцирующий эффект на поглощение субстрата очевиден только при
низких внутренних концентрациях Na
+ ... Если внутренние концентрации Na
+
возрастают в ходе эксперимента, то доминирует режим субстратного обмена и суммарный эффект Zn2
+
на поглощение является ингибирующим.
И наоборот, Zn
2+
ускоряет индуцированное амфетамином высвобождение субстрата через DAT.
... важно подчеркнуть, что Zn
2+
снижает поглощение дофамина в условиях, способствующих внутриклеточному
накоплению Na
+
— рис.
3. Функциональная селективность путем конформационного отбора.
Цинк связывается с... внеклеточными сайтами DAT [103], выступая в качестве ингибитора DAT.
В этом контексте представляют интерес контролируемые двойные слепые исследования у детей, которые показали положительное влияние добавок цинка на симптомы СДВГ [105,106].
Следует отметить, что в настоящее время [добавки] цинка не включены ни в один алгоритм лечения СДВГ.
Человеческий переносчик дофамина (hDAT) содержит эндогенный сайт связывания Zn
2+
с высоким сродством с тремя координирующими остатками на его внеклеточной поверхности (His193, His375 и Glu396).
... Хотя Zn
2+
ингибировал захват, Zn
2+
способствовал высвобождению [3H]MPP+, индуцированному амфетамином, MPP+ или K+-индуцированной деполяризацией, особенно в hDAT, но не в человеческом серотонине и переносчике норадреналина (hNET).
... Удивительно, но этот вызванный амфетамином отток был заметно усилен, а не ингибирован добавлением 10 мкМ Zn
2+
в буфер для суперфузии (рис. 2А, незакрашенные квадраты).
... Концентрации Zn
2+
, показанные в этом исследовании, необходимые для стимуляции высвобождения дофамина (а также ингибирования его поглощения), охватывают этот физиологически значимый диапазон, при этом максимальная стимуляция происходит при 3–30 мкМ.
... Таким образом, когда Zn
2+
высвобождается совместно с глутаматом, это может значительно увеличить отток дофамина.
Совместное применение Zn(2+) и AMPH последовательно снижало трафик WT-hDAT.
Что касается добавок цинка, плацебо-контролируемое исследование показало, что дозы цинка до 30 мг/день безопасны в течение как минимум 8 недель, но клинический эффект был сомнительным, за исключением обнаружения 37% снижения оптимальной дозы амфетамина. доза с 30 мг цинка в день.
110
VMAT2 является везикулярным транспортером ЦНС не только для биогенных аминов DA, NE, EPI, 5-HT и HIS, но, вероятно, также для следовых аминов TYR, PEA и тиронамина (THYR) ... [Следовые аминергические ] нейроны в ЦНС млекопитающих можно идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения и биосинтетический фермент декарбоксилазу ароматических аминокислот (AADC).
... Высвобождение DA из синапсов AMPH требует как действия на VMAT2 для высвобождения DA в цитоплазму, так и согласованного высвобождения DA из цитоплазмы посредством «обратного транспорта» через DAT.
Несмотря на трудности определения pH синаптических везикул, градиент протонов через мембрану везикул имеет фундаментальное значение для ее функции.
Воздействие протонофоров на изолированные везикулы катехоламинов разрушает градиент pH и быстро перераспределяет медиатор изнутри пузырька наружу.
... Амфетамин и его производные, такие как метамфетамин, представляют собой слабоосновные соединения и являются единственным широко используемым классом наркотиков, которые, как известно, вызывают высвобождение медиатора по неэкзоцитическому механизму.
В качестве субстратов как для DAT, так и для VMAT, амфетамины могут переноситься в цитозоль, а затем изолироваться в везикулах, где они действуют, разрушая везикулярный градиент pH.
Недавно появились три важных новых аспекта действия ТА: (а) ингибирование возбуждения из-за повышенного высвобождения дофамина;
(б) снижение тормозных реакций, опосредованных рецепторами D2 и GABAB (возбуждающие эффекты вследствие растормаживания);
и (c) прямая активация GIRK-каналов, опосредованная рецептором TA1, которая вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны.
• тонически активирует внутренние выпрямляющие K(+) каналы, что снижает базальную частоту импульсов дофаминовых (DA) нейронов вентральной покрышки (VTA)
AMPH также увеличивает внутриклеточный кальций (Gnegy et al., 2004), что связано с активацией кальмодулина/CamKII (Wei et al., 2007), а также модуляцией и транспортировкой DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al. ., 2012).
... Например, AMPH увеличивает внеклеточный глутамат в различных областях мозга, включая полосатое тело, VTA и NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996). , но не установлено, можно ли объяснить это изменение увеличением синаптического высвобождения или снижением клиренса глутамата.
... DHK-чувствительный, поглощение EAAT2 не изменялось под действием AMPH (рис. 1А).
Оставшийся транспорт глутамата в этих культурах среднего мозга, вероятно, опосредован EAAT3, и этот компонент был значительно уменьшен AMPH.
АМФГ и МЕТН также стимулируют отток ДА, который считается решающим элементом их аддиктивных свойств [80], хотя механизмы, по-видимому, не идентичны для каждого препарата [81].
Эти процессы являются PKCβ- и CaMK-зависимыми [72, 82], а у мышей с нокаутом PKCβ наблюдается снижение индуцированного AMPH оттока, что коррелирует со снижением индуцированной AMPH локомоции [72].
Амфетамин модулирует возбуждающую нейротрансмиссию посредством эндоцитоза транспортера глутамата EAAT3 в дофаминовых нейронах.
... интернализация EAAT3, вызванная амфетамином, увеличивает глутаматергическую передачу сигналов и, таким образом, способствует влиянию амфетамина на нейротрансмиссию.
Физиологическое значение CART было дополнительно подтверждено в многочисленных исследованиях на людях, демонстрирующих роль CART как в развитии зависимости от питания, так и при зависимости от психостимуляторов.
... Исследования колокализации также подтверждают роль CART в действии психостимуляторов.
... Транскрипты рецепторов CART и DA колокализуются (Beaudry et al., 2004).
Во-вторых, дофаминергические нервные окончания в синапсе NAc на CART-содержащих нейронах (Koylu et al., 1999), что обеспечивает близость, необходимую для передачи сигналов нейромедиаторов.
Эти исследования показывают, что DA играет роль в регуляции экспрессии гена CART, возможно, посредством активации CREB.
Недавно было продемонстрировано, что CART, как нейротрофический пептид, обладает церебропротекторным действием против фокального ишемического инсульта и ингибирует нейротоксичность β-амилоидного белка, что привлекло внимание к роли CART в центральной нервной системе ( ЦНС) и неврологические заболевания.
... В литературе указывается, что существует множество факторов, таких как регуляция иммунной системы и защита от энергетического сбоя, которые могут участвовать в церебропротекции, обеспечиваемой CART.
Несколько исследований клеточной передачи сигналов, индуцированной пептидом CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином), продемонстрировали, что пептиды CART активируют по крайней мере три механизма передачи сигналов.
Во-первых, CART 55–102 ингибировал потенциалзависимые Ca2+-каналы L-типа...
Совсем недавно Коласанти и его коллеги сообщили, что фармакологически индуцированное повышение высвобождения эндогенных опиоидов снижает связывание [
11
C]карфентанила в нескольких областях человеческого мозга, включая базальные ганглии, лобную кору и таламус (Colasanti et al. 2012). ).
Пероральный прием d-амфетамина в дозе 0,5 мг/кг за 3 часа до инъекции [
11
C]карфентанила снижал значения BPND на 2–10%.
Результаты были подтверждены на другой группе испытуемых (Mick et al., 2014).
Однако Гутерстам и его коллеги не обнаружили изменений в связывании [
11
C]карфентанила при внутривенном введении d-амфетамина в дозе 0,3 мг/кг непосредственно перед инъекцией [
11
C]карфентанила (Guterstam et al. 2013).
Было высказано предположение, что это несоответствие может быть связано с задержкой увеличения внеклеточных концентраций опиоидных пептидов после вызванного амфетамином высвобождения моноаминов (Colasanti et al. 2012; Mick et al. 2014).
Подобные паттерны активации MOR были зарегистрированы во время положительного настроения, вызванного забавным видеоклипом (Koepp et al., 2009), и после введения амфетамина людям (Colasanti et al., 2012).
Результаты нескольких предыдущих исследований показали, что уровни глюкокортикоидов и АКТГ в плазме повышаются при остром введении АМФГ как у грызунов, так и у людей.
Здесь мы сообщаем о первом таком исследовании, показывающем, что амфетамин, метамфетамин, фентермин, мефентермин и хлорфентерамин мощно активируют несколько изоформ СА, некоторые из которых широко распространены в мозге, где они играют важные функции, связанные с познанием и память, среди прочего26,27.
... Мы исследовали психотропные амины на основе фенетиламинового каркаса, такие как амфетамин 5, метамфетамин 6, фентермин 7, мефентермин 8 и разнообразный по структуре хлорфентерамин 9, на предмет их активирующего действия на 11 изоформ СА человеческого происхождения... Широко распространенное hCA I и II, секретируемый hCA VI, а также цитозольный hCA XIII и мембраносвязанный hCA IX и XIV плохо активировались этими аминами, тогда как внеклеточный hCA IV, митохондриальные ферменты hCA VA/VB, цитозольный hCA VII , и трансмембранная изоформа hCA XII была сильно активирована.
Некоторые из этих ферментов (hCA VII, VA, VB, XII) широко распространены в головном мозге, что повышает вероятность того, что некоторые когнитивные эффекты таких психоактивных веществ могут быть связаны с активацией этих ферментов.
... САА только недавно начали рассматриваться в качестве возможных фармакологических применений в терапии памяти/познания27.
Эта работа может пролить новый свет на сложную взаимосвязь между активацией КА соединениями этого типа и множеством фармакологических действий, которые они могут вызывать.
—Таблица 1: Активация СА изоформ hCA I, II, IV, VII и XIII [5: амфетамин]
—Таблица 2: Активация СА изоформ hCA VA, VB, VI, IX, XII и XIV [5: амфетамин]
ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ (CAI).
Проектирование и разработка CAI представляют собой наиболее плодотворную область исследований CA.
С момента введения CAI в клиническое применение в 40-е годы они по-прежнему являются препаратом первого выбора для лечения отеков [9], высотной болезни [9], глаукомы [7] и эпилепсии [31].
... АКТИВАТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ (КАА) ... Новый класс КАА в последнее время приобрел привлекательность, поскольку на животных моделях было доказано, что улучшение кинетических свойств hCA, экспрессируемых в ЦНС, полезно для лечения как когнитивных функций, так и памяти. нарушения.
Таким образом, САА имеют огромный потенциал в медицинской химии для лечения симптомов, связанных со старением, травмой или ухудшением состояния тканей ЦНС.
Неактивный лиздексамфетамин полностью (>98%) превращается в свой активный метаболит D-амфетамин в кровообращении (Pennick, 2010; Sharman and Pennick, 2014).
При неправильном применении лиздексамфетамина интраназально или внутривенно фармакокинетика подобна таковой при пероральном применении (Jasinski and кришнан, 2009b; Ermer et al., 2011), а субъективные эффекты не усиливаются при парентеральном введении в отличие от D-амфетамина (Lile et al., 2011). ., 2011), что снижает риск парентерального злоупотребления лиздексамфетамином по сравнению с D-амфетамином.
Внутривенное употребление лиздексамфетамина также вызывало значительно меньшее увеличение «пристрастия к наркотику» и «стимулирующего эффекта» по сравнению с D-амфетамином у потребителей внутривенных психоактивных веществ (Jasinski and кришнан, 2009a).
Гидроксиамфетамин вводили перорально пяти людям... Поскольку превращение гидроксиамфетамина в гидроксинорэфедрин происходит in vitro под действием дофамин-β-оксидазы, предлагается простой метод измерения активности этого фермента и эффекта его действия. ингибиторы у человека.
... Отсутствие эффекта от введения неомицина одному пациенту свидетельствует о том, что гидроксилирование происходит в тканях организма.
... основная часть β-гидроксилирования гидроксиамфетамина происходит в тканях, не относящихся к надпочечникам.
К сожалению, в настоящее время нельзя быть полностью уверенным в том, что гидроксилирование гидроксиамфетамина in vivo осуществляется тем же ферментом, который превращает дофамин в норадреналин.
Рисунок 1. Глициновая конъюгация бензойной кислоты.
Путь конъюгации глицина состоит из двух этапов.
Сначала бензоат лигируется с CoASH с образованием высокоэнергетического тиоэфира бензоил-КоА.
Эта реакция катализируется лигазами среднецепочечная кислота HXM-A и HXM-B:CoA и требует энергии в виде АТФ.
... Бензоил-КоА затем конъюгируется с глицином с помощью GLYAT с образованием гиппуровой кислоты, высвобождая CoASH.
В дополнение к факторам, перечисленным в рамках, уровни АТФ, КоАСГ и глицина могут влиять на общую скорость пути конъюгации глицина.
Биологическое значение различных уровней активности DβH в сыворотке изучалось двумя способами.
Во-первых, способность in vivo β-гидроксилировать синтетический субстрат гидроксиамфетамин сравнивали у двух субъектов с низкой активностью DβH в сыворотке и у двух субъектов со средней активностью.
... В одном исследовании гидроксиамфетамин (паредрин), синтетический субстрат DβH, вводили субъектам с низким или средним уровнем активности DβH в сыворотке.
Процент препарата, гидроксилированного до гидроксинорэфедрина, был сопоставим у всех испытуемых (6,5–9,62) (табл. 3).
У видов, у которых ароматическое гидроксилирование амфетамина является основным путем метаболизма,
п
-гидроксиамфетамин (POH) и
п
-гидроксинорэфедрин (PHN) могут вносить вклад в фармакологический профиль исходного препарата.
... Расположение реакций
p
-гидроксилирования и β-гидроксилирования важно для видов, у которых ароматическое гидроксилирование амфетамина является преобладающим путем метаболизма.
После системного введения амфетамина крысам ПОН был обнаружен в моче и плазме.
Наблюдаемое отсутствие значительного накопления PHN в головном мозге после внутрижелудочкового введения (+)-амфетамина и образование заметных количеств PHN из (+)-POH в тканях мозга in vivo подтверждают точку зрения, что ароматическое гидроксилирование амфетамина после его системное введение происходит преимущественно на периферии, и затем POH транспортируется через гематоэнцефалический барьер, поглощаясь норадренергическими нейронами головного мозга, где (+)-POH преобразуется в везикулах-хранилищах под действием дофамин-β-гидроксилазы в PHN.
Метаболизм
p
-OHA в
p
-OHNor хорошо известен, и дофамин-β-гидроксилаза, присутствующая в норадренергических нейронах, может легко превращать
p
-OHA в
p
-OHNor после внутрижелудочкового введения.
Сотни триллионов микробов и вирусов, обитающих в каждом человеческом организме, численностью превосходящих человеческие клетки и вносящих по крайней мере в 100 раз больше генов, чем те, которые закодированы в геноме человека (Ley et al., 2006), предлагают огромный набор дополнительных средств для межклеточного взаимодействия. -индивидуальная генетическая изменчивость, которая недооценивалась и в значительной степени неисследовалась (Savage, 1977; Medini et al., 2008; Minot et al., 2011; Wylie et al., 2012).
... Между тем, уже давно имеется обширная литература о биотрансформации ксенобиотиков, особенно кишечными бактериями (обзор в Sousa et al., 2008; Rizkallah et al., 2010; Johnson et al., 2012; Haiser and Turnbaugh). , 2013).
Эта ценная информация в основном касается метаболизма лекарств неизвестными микробами, связанными с человеком;
однако зарегистрировано лишь несколько случаев межиндивидуальных вариаций микробиома [например, дигоксин (Mathan et al., 1989) и ацетаминофен (Clayton et al., 2009)].
Состав микробиома варьируется в зависимости от анатомического участка (рис. 1).
Главным детерминантом состава сообщества является анатомическое расположение: межличностные вариации значительны
23,24
и выше, чем временная изменчивость, наблюдаемая в большинстве мест у одного человека
25
.
... Как микробиом влияет на фармакологию лекарств?
Можем ли мы «микротипировать» людей, чтобы улучшить фармакокинетику и/или снизить токсичность?
Можем ли мы манипулировать микробиомом для улучшения фармакокинетической стабильности?
Некоторые метагеномные исследования показали, что менее 10% клеток, составляющих наше тело, являются клетками Homo sapiens.
Остальные 90% составляют бактериальные клетки.
Описание этого так называемого микробиома человека представляет большой интерес и важность по нескольким причинам.
Во-первых, это помогает нам по-новому определить, что такое биологический индивидуум.
Мы полагаем, что человеческую личность сейчас лучше всего охарактеризовать как сверхиндивидуума, в котором сосуществует большое количество различных видов (включая Homo sapiens).
В частности, в случае кишечника человека, в котором обитает большое разнообразие видов бактерий, различия в микробном составе могут значительно изменить метаболическую активность в просвете кишечника.
4
Дифференциальная метаболическая активность, обусловленная различиями в видах кишечных микробов, недавно была связана с различными метаболическими нарушениями и заболеваниями.
5–12
В дополнение к влиянию кишечного микробного разнообразия или дисбактериоза на различные заболевания человека, появляется все больше доказательств того, что кишечные микробы могут влиять на биодоступность и эффективность различных молекул лекарств, вводимых перорально [
sic
], посредством беспорядочного ферментативного взаимодействия. метаболизм.
13,14
... Настоящее исследование атомистических деталей связывания амфетамина и сродства связывания с тираминоксидазой, а также сравнение с двумя природными субстратами этого фермента, а именно тирамином и фенилаланином, предоставляет убедительные доказательства метаболизма амфетамина, основанного на беспорядочных половых связях. фермент тираминоксидаза E. coli.
Полученные результаты будут иметь решающее значение для разработки суррогатной молекулы амфетамина, которая может помочь либо улучшить эффективность и биодоступность препарата амфетамина посредством конкурентного ингибирования, либо перепроектировать препарат для достижения лучших фармакологических эффектов.
Это исследование также будет иметь полезные клинические последствия для снижения кишечной микробиоты, вызывающей различия в реакции на лекарства среди разных групп населения.
Однократная доза амфетамина или метамфетамина может быть обнаружена в моче примерно в течение 24 часов, в зависимости от pH мочи и индивидуальных метаболических различий.
Люди, употребляющие хронически и в высоких дозах, могут продолжать иметь положительные результаты проб мочи в течение 2–4 дней после последнего употребления (SAMHSA, 2010b).
Назальные противозастойные средства местного применения --(i) Для продуктов, содержащих левметамфетамин, указанных в пункте 341.20(b)(1), при использовании в ингаляционной лекарственной форме.
Продукт доставляет в каждые 800 миллилитров воздуха от 0,04 до 0,150 миллиграмма левметамфетамина.
1,2 миллиона или 0,9% молодых людей (15–34 лет) употребляли амфетамины за последний год.
ADZENYS XR-ODT (пероральная распадающаяся таблетка амфетамина с пролонгированным высвобождением) содержит d- и l-амфетамин, стимулятор центральной нервной системы, в соотношении 3:1.
