stringtranslate.com

Цианокобаламин

Цианокобаламин — это форма витамина B
12используется для лечения и профилактики витамина В
12дефицит, за исключением случаев отравления цианидом . [7] [8] [2] Дефицит может возникнуть при злокачественной анемии , после хирургического удаления желудка , при заражении рыбьим цепнем или из-за рака кишечника . [9] [5] Он применяется внутрь, путем инъекции в мышцу или в виде назального спрея . [5] [6]

Цианокобаламин, как правило, хорошо переносится. [10] Незначительные побочные эффекты могут включать диарею, тошноту, расстройство желудка и зуд. [11] Серьезные побочные эффекты могут включать анафилаксию и низкий уровень калия в крови , что приводит к сердечной недостаточности . [11] Не рекомендуется использовать лицам, страдающим аллергией на кобальт или болезнью Лебера . [9] О передозировке или токсичности не сообщалось. [11] Он менее предпочтителен, чем гидроксокобаламин, для лечения дефицита витамина B
12дефицит, поскольку он имеет немного более низкую биодоступность. Некоторые исследования показали, что он обладает антигипотензивным эффектом. [5] Витамин B
12является незаменимым питательным веществом , то есть организм не может его вырабатывать, но он необходим для жизни. [12] [10]

Цианокобаламин был впервые произведен в 1940-х годах. [13] Он доступен в виде дженерика и без рецепта . [5] [10] В 2022 году это был 131-й наиболее часто назначаемый препарат в Соединенных Штатах, с более чем 4  миллионами рецептов. [14] [15]

Медицинское применение

Цианокобаламин обычно назначают после хирургического удаления части или всего желудка или кишечника для обеспечения адекватного уровня витамина B в сыворотке крови.
12. Он также используется для лечения злокачественной анемии , витамина B
12дефицит (из-за низкого потребления с пищей или неспособности усваивать из-за генетических или других факторов), тиреотоксикоз , кровотечение , злокачественные новообразования , заболевания печени и почек. Инъекции цианокобаламина часто назначают пациентам с желудочным шунтированием , у которых была шунтирована часть тонкого кишечника , что затрудняет B
12быть полученным через пищу или витамины. Цианокобаламин также используется для проведения теста Шиллинга , чтобы проверить способность усваивать витамин B
12. [16]

Цианокобаламин также вырабатывается в организме (а затем выводится с мочой) после внутривенного введения гидроксикобаламина для лечения отравления цианидом . [17]

Побочные эффекты

Возможные побочные эффекты инъекции цианокобаламина включают аллергические реакции, такие как крапивница , затрудненное дыхание; покраснение лица; отек рук, кистей, стоп, лодыжек или голеней; сильная жажда; и диарея . Менее серьезные побочные эффекты могут включать головную боль, головокружение, боль в ногах, зуд или сыпь . [18]

Лечение мегалобластной анемии с одновременным применением витамина В
12дефицит с использованием B
12витамеры (включая цианокобаламин) создают возможность гипокалиемии из-за повышенного эритропоэза (производства красных кровяных телец) и последующего поглощения калия клетками при разрешении анемии. [19] При лечении цианокобаламином у пациентов с болезнью Лебера может развиться серьезная атрофия зрительного нерва , которая может привести к слепоте. [20]

Химия

Витамин В
12это «общее описательное» название для любых витамеров витамина B
12. Животные, включая людей, могут преобразовывать цианокобаламин в любой из активных витаминов группы B
12соединения. [21]

Цианокобаламин — один из наиболее широко производимых витамеров группы витаминов В.
12семейство (семейство химических веществ, которые функционируют как B
12при попадании в организм), поскольку цианокобаламин является наиболее устойчивым к воздействию воздуха из витаминов группы В
12формы. [22] Его легче всего [23] кристаллизовать и, следовательно, легче всего [24] очищать после его получения путем бактериальной ферментации . Его можно получить в виде темно-красных кристаллов или аморфного красного порошка. Цианокобаламин гигроскопичен в безводной форме и плохо растворяется в воде (1:80). [25] Он устойчив к автоклавированию в течение коротких периодов времени при 121 °C (250 °F). Витамин B
12 Коферменты нестабильны на свету. После потребления цианидный лиганд заменяется другими группами ( аденозил , метил ) для получения биологически активных форм. Цианид преобразуется в тиоцианат и выводится почками. [26]

Химические реакции

Восстановленные формы цианокобаламина с Co(I) (вверху), Co(II) (в середине) и Co(III) (внизу)

В кобаламинах кобальт обычно находится в трехвалентном состоянии, Co(III). Однако в восстановительных условиях кобальтовый центр восстанавливается до Co(II) или даже Co(I), которые обычно обозначаются как B
12ри Б
12с, для редуцированных и суперредуцированных соответственно.

Б
12ри Б
12сможет быть получен из цианокобаламина путем контролируемого восстановления потенциала или химического восстановления с использованием борогидрида натрия в щелочном растворе, цинка в уксусной кислоте или под действием тиолов . Оба B
12ри Б
12сстабильны неограниченно долго в условиях отсутствия кислорода. B
12рВ растворе он выглядит оранжево-коричневым, тогда как B
12сПри естественном дневном освещении он выглядит сине-зеленым, а при искусственном освещении — фиолетовым. [27]

Б
12сявляется одним из наиболее нуклеофильных видов, известных в водном растворе. [27] Это свойство позволяет удобно получать аналоги кобаламина с различными заместителями посредством нуклеофильной атаки на алкилгалогениды и винилгалогениды. [27]

Например, цианокобаламин может быть преобразован в его аналоги кобаламины путем восстановления до B
12с, с последующим добавлением соответствующих алкилгалогенидов , ацилгалогенидов , алкена или алкина . Стерические затруднения являются основным ограничивающим фактором в синтезе B
12аналоги кофермента. Например, не происходит реакции между неопентилхлоридом и B
12с, тогда как вторичные алкилгалогенидные аналоги слишком нестабильны, чтобы их можно было изолировать. [27] Этот эффект может быть обусловлен сильной координацией между бензимидазолом и центральным атомом кобальта, тянущим его вниз в плоскость корринового кольца . Транс-эффект определяет поляризуемость связи Co–C, образованной таким образом. Однако, как только бензимидазол отделяется от кобальта путем кватернизации метилиодидом , он заменяется на H
2O или гидроксильные ионы. Различные вторичные алкилгалогениды затем легко атакуются модифицированным B
12сдля получения соответствующих стабильных аналогов кобаламина. [28] Продукты обычно извлекаются и очищаются путем экстракции фенол-метиленхлоридом или с помощью колоночной хроматографии. [27]

Аналоги кобаламина, полученные этим методом, включают природные коферменты метилкобаламин и кобамамид , а также другие кобаламины, которые не встречаются в природе, такие как винилкобаламин, карбоксиметилкобаламин и циклогексилкобаламин. [27] Эта реакция рассматривается для использования в качестве катализатора для химического дегалогенирования , органических реагентов и фотосенсибилизированных каталитических систем. [29]

Производство

Цианокобаламин коммерчески производится путем бактериальной ферментации . Ферментация различными микроорганизмами дает смесь метилкобаламина , гидроксокобаламина и аденозилкобаламина . Эти соединения преобразуются в цианокобаламин путем добавления цианида калия в присутствии нитрита натрия и тепла. Поскольку многочисленные виды Propionibacterium не производят экзотоксинов или эндотоксинов и получили статус GRAS (в целом считаются безопасными) от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США , они являются предпочтительными бактериальными ферментационными организмами для витамина B
12производство. [30]

Исторически физиологической формой изначально считался цианокобаламин. Это произошло потому, что гидроксокобаламин , вырабатываемый бактериями, был изменен на цианокобаламин во время очистки в колонках с активированным углем после отделения от бактериальных культур (потому что цианид естественным образом присутствует в активированном угле). [31] Цианокобаламин является формой в большинстве фармацевтических препаратов, потому что добавление цианида стабилизирует молекулу. [32]

Общее мировое производство витамина B 12 четырьмя компаниями (французской Sanofi-Aventis и тремя китайскими компаниями) в 2008 году составило 35 тонн. [33]

Метаболизм

Две биоактивные формы витамина B
12являются метилкобаламин в цитозоле и аденозилкобаламин в митохондриях . Поливитамины часто содержат цианокобаламин, который предположительно преобразуется в биоактивные формы в организме. Как метилкобаламин, так и аденозилкобаламин коммерчески доступны в виде добавок. Продукт гена MMACHC катализирует децианирование цианокобаламина, а также деалкилирование алкилкобаламинов, включая метилкобаламин и аденозилкобаламин. [34] Эта функция также приписывается кобаламинредуктазам . [35] Продукт гена MMACHC и кобаламинредуктазы обеспечивают взаимопревращение циано- и алкилкобаламинов. [36]

Цианокобаламин добавляется в качестве ингредиента для укрепления [37] питательных веществ в таких продуктах, как детское питание, сухие завтраки и энергетические напитки , а также в корм для скота. Витамин B
12становится неактивным при воздействии цианистого водорода и оксида азота в сигаретном дыме. Витамин B
12Дефицит может развиться при интенсивном регулярном использовании закиси азота N
2O , также известный как «веселящий газ», используемый для анестезии в клинических условиях или в качестве пропеллента, его часто используют как рекреационный наркотик. [38] Витамин B
12кроме того, становится неактивным при воздействии сильного тепла или электромагнитного излучения. [39]

В цитозоле

Метилкобаламин и 5-метилтетрагидрофолат необходимы метионинсинтазе в цикле метионина для переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата к гомоцистеину , тем самым образуя тетрагидрофолат (ТГФ) и метионин , который используется для создания SAMe . SAMe является универсальным донором метильной группы и используется для метилирования ДНК и создания фосфолипидных мембран , холина , сфингомиелина , ацетилхолина и других нейротрансмиттеров .

В митохондриях

Витамин В
12 аденозилкобаламин в митохондриях — обмен холестерина и белков

Ферменты, которые используют B
12В качестве встроенного кофактора выступают метилмалонил-КоА-мутаза ( PDB 4REQ [40] ) и метионинсинтаза ( PDB 1Q8J). [41]

Метаболизм пропионил-КоА происходит в митохондриях и требует витамина B
12(как аденозилкобаламин ) для создания сукцинил-КоА . Когда преобразование пропионил-КоА в сукцинил-КоА в митохондриях не удается из-за витамина В
12дефицит, повышенный уровень метилмалоновой кислоты (ММА) в крови. Таким образом, повышенный уровень гомоцистеина и ММА в крови могут быть показателями витамина B
12дефицит .

Аденозилкобаламин необходим как кофактор в метилмалонил-КоА-мутазе — ферменте MUT. Обработка холестерина и белка дает пропионил-КоА , который преобразуется в метилмалонил-КоА , который используется ферментом MUT для производства сукцинил-КоА . Витамин B
12необходим для профилактики анемии, поскольку выработка порфирина и гема в митохондриях для производства гемоглобина в эритроцитах зависит от сукцинил-КоА, вырабатываемого витамином B
12.

Поглощение и транспорт

Недостаточное усвоение витамина B
12может быть связано с целиакией . Кишечная абсорбция витамина B
12последовательно требуются три различные белковые молекулы: гаптокоррин , внутренний фактор и транскобаламин II .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Prieto L, Neuburger M, Spingler B, Zelder F (октябрь 2016 г.). «Неорганический цианид как защитная группа в стереоспецифическом восстановлении витамина B12 из искусственного зеленого секокорриноида» (PDF) . Organic Letters . 18 (20): 5292–5295. doi :10.1021/acs.orglett.6b02611. PMID  27726382.
  2. ^ abcd "Инъекция витамина B12: побочные эффекты, применение и дозировка". Drugs.com . Получено 19 апреля 2019 г. .
  3. ^ "Цианокобаламин – Статистика использования лекарств, США, 2006–2016". ClinCalc.com . Получено 9 ноября 2019 г. .
  4. ^ "Товары терапевтического назначения, освобожденные от категории беременных". Управление по контролю за товарами терапевтического назначения (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 20 мая 2024 г.
  5. ^ abcde Британский национальный формуляр: BNF 76 (76-е изд.). Pharmaceutical Press. 2018. С. 993–994. ISBN 9780857113382.
  6. ^ ab "Побочные эффекты цианокобаламина в деталях". Drugs.com . Получено 19 апреля 2019 г. .
  7. ^ Linnell JC, Matthews DM, England JM (ноябрь 1978 г.). «Терапевтическое неправильное использование цианокобаламина». Lancet . 2 (8098): 1053–1054. doi :10.1016/s0140-6736(78)92379-6. PMID  82069. S2CID  29703726.
  8. ^ Герберт В (сентябрь 1988 г.). «Витамин B-12: растительные источники, требования и анализ». Американский журнал клинического питания . 48 (3 Suppl): 852–858. doi :10.1093/ajcn/48.3.852. PMID  3046314.
  9. ^ ab "DailyMed – цианокобаламин, изопропиловый спирт". dailymed.nlm.nih.gov . Получено 19 апреля 2019 г. .
  10. ^ abc Lilley LL, Collins SR, Snyder JS (2019). Электронная книга «Фармакология и сестринский процесс». Elsevier Health Sciences. стр. 83. ISBN 9780323550468.
  11. ^ abc "Цианокобаламин - информация FDA о назначении, побочных эффектах и ​​применении". Drugs.com . Получено 19 апреля 2019 г. .
  12. ^ Markle HV (1996). «Кобаламин». Критические обзоры в клинических лабораторных науках . 33 (4): 247–356. doi :10.3109/10408369609081009. PMID  8875026.
  13. ^ Оркин SH, Натан DG, Гинзбург D, Лук AT, Фишер DE, Люкс S (2014). Гематология и онкология младенчества и детства Натана и Оски, электронная книга. Elsevier Health Sciences. стр. 309. ISBN 9780323291774.
  14. ^ "Топ-300 2022 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 30 августа 2024 года . Получено 30 августа 2024 года .
  15. ^ "Статистика использования препарата цианокобаламин, США, 2013-2022". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 .
  16. ^ Цианокобаламин. Медицинский центр Мэрилендского университета
  17. ^ MacLennan L, Moiemen N (февраль 2015 г.). «Лечение токсичности цианида у пациентов с ожогами». Burns . 41 (1): 18–24. doi :10.1016/j.burns.2014.06.001. PMID  24994676.
  18. ^ "Инъекция цианокобаламина". MedlinePlus . Архивировано из оригинала 19 апреля 2015 г. Получено 4 июля 2015 г.
  19. ^ "Клинический дефицит витамина B12. Ведение пациентов". Центры по контролю и профилактике заболеваний . Архивировано из оригинала 26 апреля 2015 г. Получено 4 июля 2015 г.
  20. ^ "Витамин B12". MedlinePlus . Архивировано из оригинала 5 апреля 2015 г. Получено 4 июля 2015 г.
  21. ^ Quadros EV (январь 2010 г.). «Достижения в понимании усвоения и метаболизма кобаламина». British Journal of Haematology . 148 (2): 195–204. doi :10.1111/j.1365-2141.2009.07937.x. PMC 2809139. PMID  19832808 . 
  22. ^ "Инъекция цианокобаламина". Empower Pharmacy . Получено 2 апреля 2021 г.
  23. ^ "Витамин B12 (цианокобаламин)". +Medicine LibreTexts . 12 мая 2017 г. Получено 2 апреля 2021 г.
  24. ^ "TERMIUM Plus®". Canada.ca . Правительство Канады. 8 октября 2009 г. Получено 2 апреля 2021 г.
  25. ^ "Nascobal® (Cyanocobalamin, USP) Nasal Spray 500 мкг/спрей 0,125 мл только по рецепту" (PDF) . Данные доступа FDA . Получено 2 апреля 2021 г.
  26. ^ Pimenta E, Calhoun DA, Oparil S (2010). "Глава 28: Гипертензивные чрезвычайные ситуации". В Jeremias A, Brown DL (ред.). Cardiac Intensive Care (2-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Saunders/Elsevier. ISBN 978-1-4160-3773-6.
  27. ^ abcdef Dolphin D (январь 1971). "[205] Приготовление восстановленных форм витамина B12 и некоторых аналогов кофермента витамина B12, содержащих связь кобальт-углерод". В McCormick DB, Wright LD (ред.). [205] Приготовление восстановленных форм витамина B12 и некоторых аналогов кофермента витамина B12, содержащих связь кобальт-углерод . Методы в энзимологии. Т. 18. Academic Press. С. 34–52. doi :10.1016/S0076-6879(71)18006-8. ISBN 9780121818821.
  28. ^ Brodie JD (февраль 1969). «О механизме катализа витамином B12». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 62 (2): 461–467. Bibcode :1969PNAS...62..461B. doi : 10.1073/pnas.62.2.461 . PMC 277821 . PMID  5256224. 
  29. ^ Shimakoshi H, Hisaeda Y. «Экологически чистые катализаторы, полученные из ферментов, зависящих от витамина B12» (PDF) . Tcimail . 128 : 2.[ постоянная мертвая ссылка ]
  30. ^ Riaz M, Ansari ZA, Iqbal F, Akram M (2007). «Микробное производство витамина B12 с использованием метанола с использованием штамма Pseudomonas specie». Pak J. Biochem. Mol. Biol . 40 : 5–10. Архивировано из оригинала 25 апреля 2012 г. Получено 31 октября 2017 г.
  31. ^ Linnell JC, Matthews DM (февраль 1984). «Метаболизм кобаламина и его клинические аспекты». Clinical Science . 66 (2): 113–121. doi :10.1042/cs0660113. PMID  6420106.
  32. ^ Герберт В (сентябрь 1988 г.). «Витамин B-12: растительные источники, требования и анализ». Американский журнал клинического питания . 48 (3 Suppl): 852–858. doi :10.1093/ajcn/48.3.852. PMID  3046314.
  33. ^ Чжан И (26 января 2009 г.). «Новый раунд снижения цен в секторе витамина B12 (изысканные и специальные)». China Chemical Reporter . Архивировано из оригинала 13 мая 2013 г.
  34. ^ Hannibal L, Kim J, Brasch NE, Wang S, Rosenblatt DS, Banerjee R и др. (август 2009 г.). «Обработка алкилкобаламинов в клетках млекопитающих: роль продукта гена MMACHC (cblC)». Молекулярная генетика и метаболизм . 97 (4): 260–266. doi :10.1016/j.ymgme.2009.04.005. PMC 2709701. PMID 19447654  . 
  35. ^ Ватанабе Ф., Накано И. (1997). «Очистка и характеристика аквакобаламинредуктаз млекопитающих». Витамины и коферменты, часть К. Методы в энзимологии. Т. 281. С. 295–305. doi :10.1016/S0076-6879(97)81036-1. ISBN 9780121821821. PMID  9250994.
  36. ^ Quadros EV, Jackson B, Hoffbrand AV, Linnell JC (8 октября 2019 г.). «Взаимопревращение кобаламинов в лимфоцитах человека in vitro и влияние закиси азота на синтез коферментов кобаламина». В Zagalak B, Friedrich W (ред.). Витамин B12, Труды Третьего европейского симпозиума по витамину B12 и внутреннему фактору . De Gruyter. стр. 1045–1054. doi :10.1515/9783111510828-118. ISBN 978-3-11-151082-8.
  37. ^ "DSM в пищевых продуктах, напитках и диетических добавках". DSM . Получено 2 марта 2015 г. .
  38. ^ Томпсон АГ, Лейте МИ, Ланн МП, Беннетт DL (июнь 2015 г.). «Уиппиты, закись азота и опасности легальных наркотиков». Практическая неврология . 15 (3): 207–209. doi :10.1136/practneurol-2014-001071. PMC 4453489. PMID  25977272 . 
  39. ^ Watanabe F, Abe K, Fujita T, Goto M, Hiemori M, Nakano Y (январь 1998). «Влияние микроволнового нагрева на потерю витамина B(12) в продуктах питания». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 46 (1): 206–210. Bibcode : 1998JAFC...46..206W. doi : 10.1021/jf970670x. PMID  10554220. S2CID  23096987.
  40. ^ Mancia F, Evans PR (июнь 1998 г.). «Конформационные изменения при связывании субстрата с метилмалонил-КоА-мутазой и новые взгляды на механизм свободных радикалов». Структура . 6 (6): 711–720. doi : 10.1016/S0969-2126(98)00073-2 . PMID  9655823.
  41. ^ Evans JC, Huddler DP, Hilgers MT, Romanchuk G, Matthews RG, Ludwig ML (март 2004 г.). «Структуры N-концевых модулей подразумевают большие движения доменов во время катализа метионинсинтазой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (11): 3729–3736. Bibcode : 2004PNAS..101.3729E. doi : 10.1073/pnas.0308082100 . PMC 374312. PMID  14752199 .