Метамфетамин [примечание 1] (сокращение от N - метиламфетамина ) является мощным стимулятором центральной нервной системы (ЦНС) , который в основном используется в качестве рекреационного наркотика и реже в качестве лечения второй линии при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью и ожирении . [22] Метамфетамин был открыт в 1893 году и существует в виде двух энантиомеров : лево-метамфетамин и декстро-метамфетамин. [примечание 2] Метамфетамин правильно относится к конкретному химическому веществу, рацемическому свободному основанию , которое представляет собой равную смесь левометамфетамина и декстрометамфетамина в их чистых аминных формах, но широко используется гидрохлоридная соль, обычно называемая кристаллическим метамфетамином. Метамфетамин редко назначают из-за опасений, связанных с нейротоксичностью человека и возможностью рекреационного использования в качестве афродизиака и эйфорианта , среди других проблем, а также из-за доступности более безопасных лекарств-заменителей с сопоставимой эффективностью лечения, таких как Аддералл и Виванс . Декстрометамфетамин является более сильным стимулятором ЦНС, чем левометамфетамин.
Как рацемический метамфетамин, так и декстрометамфетамин подвергаются незаконному обороту и продаже из-за их потенциального использования в рекреационных целях. Самая высокая распространенность незаконного употребления метамфетамина наблюдается в некоторых частях Азии и Океании, а также в Соединенных Штатах, где рацемический метамфетамин и декстрометамфетамин классифицируются как контролируемые вещества Списка II . Левометамфетамин доступен в виде безрецептурного препарата для использования в качестве ингаляционного противозастойного средства для носа в Соединенных Штатах. [примечание 3] На международном уровне производство, распространение, продажа и хранение метамфетамина ограничены или запрещены во многих странах из-за его включения в список II Конвенции Организации Объединенных Наций о психотропных веществах . Хотя декстрометамфетамин является более сильнодействующим наркотиком, рацемический метамфетамин незаконно производится чаще из-за относительной простоты синтеза и нормативных ограничений доступности химических прекурсоров .
В низких и умеренных дозах метамфетамин может повышать настроение , повышать бдительность, концентрацию и энергию у утомленных людей, снижать аппетит и способствовать снижению веса. В очень высоких дозах он может вызвать психоз , разрушение скелетных мышц , судороги и кровоизлияние в мозг . Хроническое употребление высоких доз может спровоцировать непредсказуемые и быстрые перепады настроения , стимулирующий психоз (например, паранойю , галлюцинации , бред и бред ) и агрессивное поведение . В рекреационном плане способность метамфетамина увеличивать энергию, как сообщается, поднимает настроение и увеличивает сексуальное желание до такой степени, что потребители могут непрерывно заниматься сексуальной деятельностью в течение нескольких дней, одновременно принимая наркотик. [26] Метамфетамин, как известно, обладает высокой склонностью к привыканию (т.е. высокая вероятность того, что длительное употребление или употребление высоких доз приведет к компульсивному употреблению наркотиков) и высокой склонностью к зависимости (т.е. высокая вероятность возникновения симптомов абстиненции при употреблении метамфетамина). прекращается). Отказ от метамфетамина после интенсивного употребления может привести к постострому синдрому отмены , который может сохраняться в течение нескольких месяцев после типичного периода отмены. Метамфетамин в высоких дозах нейротоксичен для дофаминергических нейронов среднего мозга человека и, в меньшей степени, для серотонинергических нейронов. [27] [28] Нейротоксичность метамфетамина вызывает неблагоприятные изменения в структуре и функциях мозга, такие как уменьшение объема серого вещества в нескольких областях мозга, а также неблагоприятные изменения маркеров метаболической целостности. [28]
Метамфетамин принадлежит к химическим классам замещенных фенэтиламинов и замещенных амфетаминов . Он связан с другими диметилфенэтиламинами как позиционный изомер этих соединений, которые имеют общую химическую формулу C 10 H 15 N .
В Соединенных Штатах гидрохлорид метамфетамина под торговым названием Desoxyn был одобрен FDA для лечения СДВГ и ожирения как у взрослых, так и у детей; [29] [30] однако FDA также указывает, что ограниченную терапевтическую полезность метамфетамина следует сопоставлять с присущими ему рисками, связанными с его использованием. [29] Чтобы избежать токсичности и риска побочных эффектов, рекомендации FDA рекомендуют начальную дозу метамфетамина 5–10 мг/день при СДВГ у взрослых и детей старше шести лет, и ее можно увеличивать с еженедельными интервалами на 5 мг. до 25 мг/день до достижения оптимального клинического ответа; обычная эффективная доза составляет около 20–25 мг/день. [6] [29] Метамфетамин иногда назначают не по назначению при нарколепсии и идиопатической гиперсомнии . [31] [ 32] В Соединенных Штатах левовращающая форма метамфетамина доступна в некоторых безрецептурных противозастойных средствах для носа . [заметка 3]
Поскольку метамфетамин связан с высоким потенциалом злоупотребления, этот препарат регулируется Законом о контролируемых веществах и внесен в Список II в Соединенных Штатах. [29] Гидрохлорид метамфетамина, отпускаемый в Соединенных Штатах, должен включать предупреждение в рамке о его потенциальном злоупотреблении в рекреационных целях и ответственности за зависимость . [29]
Дезоксин и Дезоксин Градумет являются фармацевтическими формами препарата. Последний больше не производится и представляет собой форму препарата пролонгированного действия , сглаживающую кривую эффекта препарата при одновременном его продлении. [33]
Метамфетамин часто используется в рекреационных целях из-за его действия как мощного эйфорианта и стимулятора, а также как афродизиака . [34]
Согласно документальному фильму National Geographic TV о метамфетамине, целая субкультура, известная как вечеринки и игры , основана на сексуальной активности и употреблении метамфетамина. [34] Участники этой субкультуры, которая почти полностью состоит из мужчин-гомосексуалистов, употребляющих метамфетамин, обычно встречаются через сайты знакомств в Интернете и занимаются сексом. [34] Из-за его сильного стимулирующего и афродизиакового действия, а также ингибирующего воздействия на эякуляцию , при многократном использовании эти сексуальные контакты иногда происходят непрерывно в течение нескольких дней подряд. [34] Авария после употребления метамфетамина таким образом очень часто бывает тяжелой, с выраженной гиперсомнией (чрезмерной дневной сонливостью). [34] Субкультура вечеринок и игр распространена в крупных городах США, таких как Сан-Франциско и Нью-Йорк. [34] [35]
Метамфетамин противопоказан лицам, имеющим в анамнезе расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ , заболеваниями сердца , тяжелым возбуждением или тревогой, а также лицам, страдающим в настоящее время атеросклерозом , глаукомой , гипертиреозом или тяжелой гипертонией . [29] FDA заявляет, что людям, которые в прошлом испытывали реакции гиперчувствительности на другие стимуляторы или в настоящее время принимают ингибиторы моноаминоксидазы, не следует принимать метамфетамин. [29] FDA также рекомендует лицам с биполярным расстройством , депрессией , повышенным кровяным давлением , проблемами с печенью или почками, манией , психозом , феноменом Рейно , судорогами , проблемами щитовидной железы , тиками или синдромом Туретта контролировать свои симптомы во время приема метамфетамина. [29] Из-за возможности задержки роста FDA рекомендует контролировать рост и вес растущих детей и подростков во время лечения. [29]
Физические эффекты метамфетамина могут включать потерю аппетита , гиперактивность, расширение зрачков , покраснение кожи , чрезмерное потоотделение , повышенную подвижность , сухость во рту и скрежетание зубами (приводящие к « метамфетамину »), головную боль, нерегулярное сердцебиение (обычно в виде учащенного или замедленного сердцебиения ). сердцебиение ), учащенное дыхание , высокое кровяное давление , низкое кровяное давление , высокая температура тела , диарея, запор, помутнение зрения , головокружение , подергивание , онемение , тремор , сухость кожи, прыщи и бледность . [29] [37] У тех, кто длительное время употребляет метамфетамин, могут появиться язвы на коже; [38] [39] они могут быть вызваны расчесыванием из-за зуда или убеждением, что насекомые ползают под кожей, [38] и ущерб усугубляется плохим питанием и гигиеной. [39] Сообщалось о многочисленных случаях смерти, связанных с передозировкой метамфетамина. [40] [41]
Потребители метамфетамина и наркоманы могут аномально быстро потерять зубы, независимо от пути введения, из-за состояния, неофициально известного как рот метамфетамина . [42] Состояние обычно наиболее тяжелое у потребителей, которые вводят наркотик, а не глотают, курят или вдыхают его. [42] По данным Американской стоматологической ассоциации , употребление метамфетамина «вероятно, вызвано сочетанием вызванных наркотиками психологических и физиологических изменений, приводящих к ксеростомии (сухости во рту), длительным периодам плохой гигиены полости рта , частому потреблению высококалорийных газированных напитков». напитки и бруксизм (скрежетание и сжимание зубов)». [42] [43] Поскольку сухость во рту также является распространенным побочным эффектом других стимуляторов, которые, как известно, не способствуют серьезному разрушению зубов, многие исследователи предполагают, что кариес, связанный с употреблением метамфетамина, в большей степени обусловлен другим выбором потребителей. Они предполагают, что побочный эффект был преувеличен и стилизован для создания стереотипа о нынешних пользователях как сдерживающего фактора для новых. [30]
Было обнаружено, что употребление метамфетамина связано с более высокой частотой незащищенных половых контактов как у ВИЧ-положительных, так и у неизвестных случайных партнеров, причем эта связь более выражена у ВИЧ-положительных участников. [44] Эти данные свидетельствуют о том, что употребление метамфетамина и участие в незащищенном анальном сексе являются сопутствующими рискованными видами поведения, которые потенциально повышают риск передачи ВИЧ среди геев и бисексуальных мужчин. [44] Употребление метамфетамина позволяет потребителям обоих полов участвовать в длительной сексуальной активности, что может вызвать язвы и ссадины на половых органах, а также приапизм у мужчин. [29] [45] Метамфетамин также может вызывать язвы и ссадины во рту из-за бруксизма , увеличивая риск заражения инфекциями, передающимися половым путем. [29] [45]
Помимо передачи ВИЧ половым путем, он также может передаваться между пользователями, пользующимися общей иглой . [46] Уровень совместного использования игл среди потребителей метамфетамина такой же, как и среди других потребителей инъекционных наркотиков. [46]
Психологические эффекты метамфетамина могут включать эйфорию , дисфорию , изменения либидо , бдительности , опасений и концентрации , снижение чувства усталости, бессонницу или бодрствование , уверенность в себе , общительность, раздражительность, беспокойство, грандиозность , повторяющееся и навязчивое поведение. [29] [37] [47] Для метамфетамина и связанных с ним стимуляторов характерно « пундирование », постоянная бесцельно-направленная повторяющаяся деятельность. [48] Употребление метамфетамина также тесно связано с тревогой , депрессией , амфетаминовым психозом , самоубийством и агрессивным поведением. [49] [50]
Метамфетамин непосредственно нейротоксичен для дофаминергических нейронов как у лабораторных животных, так и у людей. [27] [28] Эксайтотоксичность , окислительный стресс , метаболический компромисс, дисфункция ИБП, нитрование белка, стресс эндоплазматического ретикулума , экспрессия р53 и другие процессы способствовали этой нейротоксичности. [54] [55] [56] В соответствии с дофаминергической нейротоксичностью, употребление метамфетамина связано с более высоким риском болезни Паркинсона . [57] Помимо дофаминергической нейротоксичности, обзор данных на людях показал, что употребление высоких доз метамфетамина также может быть нейротоксичным для серотонинергических нейронов. [28] Было продемонстрировано, что высокая температура тела коррелирует с усилением нейротоксического действия метамфетамина. [58] Отказ от метамфетамина у зависимых лиц может привести к послеострой абстиненции , которая сохраняется на несколько месяцев после типичного периода абстиненции. [56]
Исследования магнитно-резонансной томографии на людях, употребляющих метамфетамин, также обнаружили доказательства нейродегенерации или неблагоприятных нейропластических изменений в структуре и функциях мозга. [28] В частности, метамфетамин, по-видимому, вызывает гиперинтенсивность и гипертрофию белого вещества , заметное сокращение гиппокампа и уменьшение серого вещества в поясной извилине , лимбической коре и паралимбической коре у рекреационных потребителей метамфетамина. [28] Более того, данные свидетельствуют о том, что у рекреационных пользователей происходят неблагоприятные изменения в уровне биомаркеров метаболической целостности и синтеза, такие как снижение уровней N -ацетиласпартата и креатина и повышенные уровни холина и миоинозитола . [28]
Было показано, что метамфетамин активирует TAAR1 в астроцитах человека и в результате генерирует цАМФ . [57] Активация локализованного в астроцитах TAAR1, по-видимому, действует как механизм, с помощью которого метамфетамин снижает уровни мембраносвязанного EAAT2 (SLC1A2) и функционирование в этих клетках. [57]
Метамфетамин связывается и активирует оба подтипа сигма - рецепторов , σ1 и σ2 , с микромолярным сродством. [53] [59] Активация сигма-рецептора может способствовать нейротоксичности, вызванной метамфетамином, путем облегчения гипертермии , увеличения синтеза и высвобождения дофамина, влияния на активацию микроглии и модуляции апоптотических сигнальных каскадов и образования активных форм кислорода. [53] [59]
Современные модели зависимости от хронического употребления наркотиков включают изменения в экспрессии генов в определенных частях мозга, особенно в прилежащем ядре . [70] [71] Наиболее важными факторами транскрипции [примечание 4] , которые вызывают эти изменения, являются ΔFosB , белок, связывающий элемент ответа цАМФ ( CREB ), и ядерный фактор каппа B ( NFκB ). [71] ΔFosB играет решающую роль в развитии наркозависимости, поскольку его сверхэкспрессия в средних шипистых нейронах D1-типа в прилежащем ядре необходима и достаточна [примечание 5] для большинства поведенческих и нервных адаптаций, возникающих в результате зависимости. [61] [71] [73] Как только ΔFosB достаточно сверхэкспрессируется, это вызывает состояние привыкания, которое становится все более тяжелым с дальнейшим увеличением экспрессии ΔFosB. [61] [73] Он был вовлечен в пристрастие к алкоголю , каннабиноидам , кокаину , метилфенидату , никотину , опиоидам , фенциклидину , пропофолу и замещенным амфетаминам , среди других. [71] [73] [74] [75] [76]
ΔJunD , фактор транскрипции, и G9a , фермент гистон-метилтрансферазы , оба напрямую противодействуют индукции ΔFosB в прилежащем ядре (т.е. они противостоят увеличению его экспрессии). [61] [71] [77] Достаточно сверхэкспрессия ΔJunD в прилежащем ядре с помощью вирусных векторов может полностью блокировать многие нервные и поведенческие изменения, наблюдаемые при хроническом употреблении наркотиков (т.е. изменения, опосредованные ΔFosB). [71] ΔFosB также играет важную роль в регулировании поведенческих реакций на естественные вознаграждения , такие как вкусная еда, секс и физические упражнения. [71] [74] [78] Поскольку как естественные вознаграждения, так и наркотики, вызывающие привыкание , вызывают экспрессию ΔFosB (т.е. заставляют мозг производить его больше), хроническое приобретение этих вознаграждений может привести к аналогичному патологическому состоянию зависимости. [71] [74] ΔFosB является наиболее значимым фактором, участвующим как в амфетаминовой зависимости, так и в сексуальной зависимости , вызванной амфетамином , которая представляет собой компульсивное сексуальное поведение, возникающее в результате чрезмерной сексуальной активности и употребления амфетамина. [примечание 6] [74] [79] Эти сексуальные пристрастия (т.е. компульсивное сексуальное поведение, вызванное наркотиками) связаны с синдромом нарушения регуляции дофамина , который возникает у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты , такие как амфетамин или метамфетамин. [74] [78] [79]
Зависимость от метамфетамина является стойкой для многих людей: у 61% людей, прошедших лечение от зависимости, в течение одного года возникает рецидив. [80] Около половины людей с зависимостью от метамфетамина продолжают употреблять его в течение десяти лет, тогда как другая половина сокращает употребление, начиная примерно с одного-четырех лет после первоначального употребления. [81]
Частое сохранение зависимости предполагает, что долговременные изменения в экспрессии генов могут происходить в определенных областях мозга и могут вносить важный вклад в фенотип зависимости. В 2014 году была обнаружена решающая роль эпигенетических механизмов в обеспечении долгосрочных изменений экспрессии генов в мозге. [82]
В обзоре 2015 года [83] обобщен ряд исследований, посвященных хроническому употреблению метамфетамина на грызунах. Эпигенетические изменения наблюдались в путях вознаграждения мозга , включая такие области, как вентральная покрышка , прилежащее ядро и дорсальное полосатое тело , гиппокамп и префронтальная кора . Хроническое употребление метамфетамина вызывало геноспецифическое ацетилирование, деацетилирование и метилирование гистонов . Также наблюдалось ген-специфическое метилирование ДНК в определенных областях мозга. Различные эпигенетические изменения вызывали понижение или повышение активности определенных генов, важных для зависимости. Например, хроническое употребление метамфетамина вызывало метилирование лизина в положении 4 гистона 3, расположенного на промоторах генов c -fos и рецептора 2 хемокинов CC (ccr2) , активируя эти гены в прилежащем ядре (NAc). [83] Хорошо известно, что c-fos важен при зависимости . [84] Ген ccr2 также важен при зависимости, поскольку мутационная инактивация этого гена ухудшает зависимость. [83]
У крыс, зависимых от метамфетамина, эпигенетическая регуляция посредством снижения ацетилирования гистонов в нейронах полосатого мозга вызывала снижение транскрипции рецепторов глутамата . [85] Глутаматные рецепторы играют важную роль в регулировании усиливающего эффекта злоупотребления запрещенными наркотиками. [86]
Введение метамфетамина грызунам вызывает повреждение ДНК в их мозге, особенно в области прилежащего ядра . [87] [88] Во время восстановления таких повреждений ДНК могут возникать стойкие изменения хроматина, такие как метилирование ДНК или ацетилирование или метилирование гистонов в местах восстановления. [89] Эти изменения могут представлять собой эпигенетические рубцы в хроматине , которые способствуют стойким эпигенетическим изменениям, обнаруживаемым при зависимости от метамфетамина.
Систематический обзор и сетевой метаанализ 50 исследований, проведенных в 2018 году с участием 12 различных психосоциальных вмешательств при зависимости от амфетамина, метамфетамина или кокаина, показали, что комбинированная терапия , сочетающая как управление непредвиденными обстоятельствами , так и подход к укреплению сообщества, имела самую высокую эффективность (т. е. уровень воздержания) и приемлемость (т. т.е. самый низкий процент отсева). [90] Другие методы лечения, рассмотренные в анализе, включали монотерапию с подходом управления непредвиденными обстоятельствами или подходом к укреплению сообщества, когнитивно-поведенческую терапию , 12-ступенчатые программы , необусловленную терапию, основанную на вознаграждении, психодинамическую терапию и другие комбинированные методы лечения, включающие их. [90]
По состоянию на декабрь 2019 года эффективной фармакотерапии метамфетаминовой зависимости [обновлять]не существует . [91] [92] [93] В систематическом обзоре и метаанализе 2019 года была оценена эффективность 17 различных фармакотерапевтических методов, использованных в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) при лечении зависимости от амфетамина и метамфетамина; [92] были обнаружены лишь слабые доказательства того, что метилфенидат может снизить уровень самостоятельного приема амфетамина или метамфетамина. [92] Имелись доказательства низкой и умеренной силы отсутствия пользы для большинства других препаратов, использованных в РКИ, включая антидепрессанты (бупропион, миртазапин , сертралин ), антипсихотики ( арипипразол ), противосудорожные средства ( топирамат , баклофен , габапентин ), налтрексон , варениклин , цитиколин , ондансетрон , промета , рилузол , атомоксетин , декстроамфетамин и модафинил . [92] [ необходима проверка ]
Ожидается, что толерантность развивается при регулярном употреблении метамфетамина, а при рекреационном употреблении эта толерантность развивается быстро. [94] [95] У зависимых потребителей симптомы абстиненции положительно коррелируют с уровнем толерантности к препарату. [96] Депрессия от отмены метамфетамина длится дольше и является более тяжелой, чем депрессия от отмены кокаина . [97]
Согласно текущему Кокрейновскому обзору наркозависимости и абстиненции у рекреационных потребителей метамфетамина, «когда хронические заядлые потребители внезапно прекращают употребление [метамфетамина], многие сообщают о ограниченном по времени синдроме отмены, который возникает в течение 24 часов после приема последней дозы». [96] Симптомы абстиненции у хронических потребителей высоких доз наблюдаются часто, встречаются в 87,6% случаев и сохраняются в течение трех-четырех недель, при этом в течение первой недели возникает выраженная фаза «кризиса». [96] Симптомы отмены метамфетамина могут включать тревогу, тягу к наркотикам , дисфорическое настроение , усталость , повышенный аппетит , повышенную или пониженную подвижность , отсутствие мотивации , бессонницу или сонливость , а также яркие или осознанные сновидения . [96]
Метамфетамин, присутствующий в кровотоке матери, может проникнуть через плаценту к плоду и попасть в грудное молоко . [97] У младенцев, рожденных от матерей, злоупотребляющих метамфетамином, может наблюдаться неонатальный абстинентный синдром с симптомами нарушения сна, плохого питания, тремора и гипертонии . [97] Этот синдром отмены относительно легкий и требует медицинского вмешательства примерно в 4% случаев. [97]
В отличие от других наркотиков, у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию метамфетамина, не наблюдается немедленных признаков абстиненции. Вместо этого когнитивные и поведенческие проблемы начинают проявляться, когда дети достигают школьного возраста. [98]
Проспективное когортное исследование с участием 330 детей показало, что в возрасте 3 лет у детей, подвергшихся воздействию метамфетамина, наблюдалась повышенная эмоциональная реактивность, а также больше признаков тревоги и депрессии; а в возрасте 5 лет у детей наблюдались более высокие показатели экстернализации и расстройств дефицита внимания/гиперактивности . [99]
Передозировка метамфетамина может привести к широкому спектру симптомов. [4] [29] Умеренная передозировка метамфетамина может вызвать такие симптомы, как: нарушение сердечного ритма , спутанность сознания, затрудненное и/или болезненное мочеиспускание , высокое или низкое кровяное давление, высокая температура тела , сверхактивные и/или сверхчувствительные рефлексы. , мышечные боли , сильное возбуждение , учащенное дыхание , тремор , задержка мочеиспускания и неспособность мочиться . [4] [37] Чрезвычайно большая передозировка может вызвать такие симптомы, как адренергический шторм , метамфетаминовый психоз , существенное снижение или отсутствие выделения мочи , кардиогенный шок , кровоизлияние в мозг , циркуляторный коллапс , гиперпирексия (т. е. опасно высокая температура тела), легочная гипертензия , почечная недостаточность , быстрый распад мышц , серотониновый синдром и форма стереотипии («подстройка»). [источники 1] Передозировка метамфетамина, вероятно, также приведет к легкому повреждению головного мозга из-за дофаминергической и серотонинергической нейротоксичности. [103] [28] Смерти от отравления метамфетамином обычно предшествуют судороги и кома . [29]
Употребление метамфетамина может привести к стимулирующему психозу, который может проявляться различными симптомами (например, паранойей , галлюцинациями , бредом и бредом ). [4] [104] В обзоре Кокрановского сотрудничества по лечению психоза, вызванного употреблением амфетамина, декстроамфетамина и метамфетамина, говорится, что около 5–15% потребителей не могут полностью выздороветь. [104] [105] В том же обзоре утверждается, что на основании по крайней мере одного исследования антипсихотические препараты эффективно устраняют симптомы острого амфетаминового психоза. [104] Иногда в качестве побочного эффекта, возникшего в результате лечения, может также развиться амфетаминовый психоз . [106]
Передозировка метамфетамина – это разнообразный термин. Это часто относится к преувеличению необычных эффектов с такими признаками, как раздражительность, возбуждение, галлюцинации и паранойя. Это также может относиться к умышленному членовредительству или летальному исходу. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) сообщили, что число смертей в США, связанных с психостимуляторами, способными злоупотреблять, составит 23 837 в 2020 году и 32 537 в 2021 году . как амфетамин и метилфенидат. Механизм смерти в этих случаях не указан в этой статистике, и его трудно определить. [108] Некоторые случаи смерти происходят в результате внутричерепного кровоизлияния [109] , а некоторые смерти имеют сердечно-сосудистую природу, включая резкий отек легких [110] и фибрилляцию желудочков. [111]
Острая интоксикация метамфетамином в основном лечится путем лечения симптомов, а лечение может первоначально включать введение активированного угля и седативных препаратов . [4] Недостаточно данных о гемодиализе или перитонеальном диализе в случаях интоксикации метамфетамином, чтобы определить их полезность. [29] Форсированный кислотный диурез (например, с помощью витамина С ) увеличивает экскрецию метамфетамина, но не рекомендуется, так как может увеличить риск усугубления ацидоза или вызвать судороги или рабдомиолиз. [4] Гипертония представляет риск внутричерепного кровоизлияния (т.е. кровоизлияния в мозг), и в тяжелых случаях ее обычно лечат внутривенным введением фентоламина или нитропруссида . [4] Артериальное давление часто падает постепенно после достаточной седации бензодиазепинами и создания успокаивающей обстановки. [4]
Нейролептики, такие как галоперидол , эффективны при лечении возбуждения и психоза, вызванных передозировкой метамфетамина. [112] [113] Бета-блокаторы с липофильными свойствами и способностью проникать в ЦНС, такие как метопролол и лабеталол , могут быть полезны для лечения ЦНС и сердечно-сосудистой токсичности. [114] [ не удалось проверить ] Смешанный альфа- и бета-блокатор лабеталол особенно полезен для лечения сопутствующей тахикардии и гипертонии, вызванных метамфетамином. [112] Феномен «беспрепятственной альфа-стимуляции» не был зарегистрирован при использовании бета-блокаторов для лечения отравления метамфетамином. [112]
Метамфетамин метаболизируется ферментом печени CYP2D6 , поэтому ингибиторы CYP2D6 продлевают период полувыведения метамфетамина. [115] Метамфетамин также взаимодействует с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО), поскольку и ИМАО, и метамфетамин повышают уровень катехоламинов в плазме; поэтому одновременное использование обоих опасно. [29] Метамфетамин может уменьшать действие седативных средств и депрессантов , а также усиливать действие антидепрессантов и других стимуляторов . [29] Метамфетамин может нейтрализовать действие антигипертензивных и антипсихотических средств из-за его воздействия на сердечно-сосудистую систему и когнитивные функции соответственно. [29] Уровень pH содержимого желудочно-кишечного тракта и мочи влияет на всасывание и выведение метамфетамина. [29] В частности, кислотные вещества уменьшают всасывание метамфетамина и увеличивают выведение с мочой, тогда как щелочные вещества действуют наоборот. [29] Известно, что из-за влияния pH на всасывание ингибиторы протонной помпы , которые снижают кислотность желудочного сока , взаимодействуют с метамфетамином. [29]
Метамфетамин был идентифицирован как мощный полный агонист рецептора 1, связанного с следами аминов (TAAR1), рецептора, связанного с G-белком (GPCR), который регулирует катехоламиновые системы мозга . [116] [117] Активация TAAR1 увеличивает выработку циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и либо полностью ингибирует, либо меняет направление транспорта переносчика дофамина (DAT), переносчика норадреналина (NET) и переносчика серотонина (SERT). [116] [118] Когда метамфетамин связывается с TAAR1, он запускает фосфорилирование транспортера посредством передачи сигналов протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы C (PKC), что в конечном итоге приводит к интернализации или обратной функции переносчиков моноаминов . [116] [119] Также известно, что метамфетамин увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT через Ca2+/кальмодулин-зависимый сигнальный путь протеинкиназы (CAMK), что, в свою очередь, вызывает отток дофамина. [120] [121] [122] Было показано, что TAAR1 снижает частоту возбуждения нейронов за счет прямой активации связанных с G-белком внутренних выпрямляющих калиевых каналов . [123] [124] [125] Активация TAAR1 метамфетамином в астроцитах , по-видимому, отрицательно модулирует мембранную экспрессию и функцию EAAT2 , типа переносчика глутамата . [57]
Помимо воздействия на переносчики моноаминов плазматической мембраны, метамфетамин ингибирует функцию синаптических везикул путем ингибирования VMAT2 , что предотвращает захват моноаминов в везикулы и способствует их высвобождению. [126] Это приводит к оттоку моноаминов из синаптических везикул в цитозоль (внутриклеточную жидкость) пресинаптического нейрона и их последующему высвобождению в синаптическую щель фосфорилированными переносчиками. [127] Другими переносчиками , которые, как известно, ингибирует метамфетамин, являются SLC22A3 и SLC22A5 . [126] SLC22A3 представляет собой вненейрональный переносчик моноаминов, который присутствует в астроцитах, а SLC22A5 представляет собой высокоаффинный переносчик карнитина . [117] [128]
Метамфетамин также является агонистом альфа -2-адренергических рецепторов и сигма-рецепторов с большим сродством к σ1 , чем к σ2 , и ингибирует моноаминоксидазу А (МАО-А) и моноаминоксидазу В (МАО-В). [53] [117] [59] Активация сигма-рецептора метамфетамином может способствовать его стимулирующему действию на центральную нервную систему и способствовать нейротоксичности в головном мозге. [53] [59] Декстрометамфетамин является более сильным психостимулятором , но левометамфетамин имеет более сильные периферические эффекты, более длительный период полураспада и более длительные воспринимаемые эффекты среди наркоманов. [129] [130] [131] В высоких дозах оба энантиомера метамфетамина могут вызывать схожие стереотипии и метамфетаминовый психоз , [130] но левометамфетамин имеет более короткие психодинамические эффекты. [131]
Биодоступность метамфетамина составляет 67% при пероральном приеме , 79% при интраназальном введении , от 67 до 90% при вдыхании ( курение ) и 100% при внутривенном введении . [3] [4] [5] После перорального приема метамфетамин хорошо всасывается в кровоток, при этом пиковые концентрации метамфетамина в плазме достигаются примерно через 3,13–6,3 часа после приема. [132] Метамфетамин также хорошо всасывается при вдыхании и интраназальном введении. [4] Из-за высокой липофильности метамфетамина он может легко проходить через гематоэнцефалический барьер быстрее, чем другие стимуляторы, где он более устойчив к расщеплению моноаминоксидазой . [4] [132] Пик метаболита амфетамина приходится на 10–24 часа. [4] Метамфетамин выводится почками, при этом на скорость выведения с мочой сильно влияет pH мочи. [29] [132] При пероральном приеме 30–54% дозы выводится с мочой в виде метамфетамина и 10–23% в виде амфетамина. [132] После внутривенного введения около 45% выводится в виде метамфетамина и 7% в виде амфетамина. [132] Период полувыведения метамфетамина варьируется в пределах 5–30 часов, но в большинстве исследований он составляет в среднем от 9 до 12 часов. [4] [3] Период полувыведения метамфетамина не зависит от пути введения , но подвержен существенной индивидуальной вариабельности . [3]
CYP2D6 , дофамин-β-гидроксилаза , флавинсодержащая монооксигеназа 3 , бутират-КоА-лигаза и глицин-N-ацилтрансфераза являются ферментами, которые, как известно, метаболизируют метамфетамин или его метаболиты у людей. [источники 2] Первичными метаболитами являются амфетамин и 4-гидроксиметамфетамин ; [132] другие второстепенные метаболиты включают: 4-гидроксиамфетамин , 4-гидроксинорэфедрин , 4-гидроксифенилацетон , бензойную кислоту , гиппуровую кислоту , норэфедрин и фенилацетон , метаболиты амфетамина. [9] [132] [133] Среди этих метаболитов активными симпатомиметиками являются амфетамин, 4-гидроксиамфетамин , [139] 4-гидроксинорэфедрин , [140] 4-гидроксиметамфетамин , [132] и норэфедрин. [141] Метамфетамин является ингибитором CYP2D6. [115]
Основные пути метаболизма включают ароматическое парагидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N-окисление, N-дезалкилирование и дезаминирование. [9] [132] [142] Известные метаболические пути включают:
Метамфетамин и амфетамин часто измеряют в моче или крови в рамках тестов на наркотики при занятиях спортом, трудоустройстве, диагностике отравлений и судебно-медицинской экспертизе. [145] [146] [147] [148] Хиральные методы могут использоваться, чтобы помочь определить источник препарата и определить, было ли оно получено незаконно или легально по рецепту или пролекарству. [149] Хиральное разделение необходимо для оценки возможного вклада левометамфетамина , который является активным ингредиентом некоторых безрецептурных назальных противозастойных средств, [примечание 3] в положительный результат теста. [149] [150] [151] Диетические добавки цинка могут маскировать присутствие метамфетамина и других наркотиков в моче. [152]
Метамфетамин представляет собой хиральное соединение с двумя энантиомерами: декстрометамфетамином и левометамфетамином . При комнатной температуре свободное основание метамфетамина представляет собой прозрачную бесцветную жидкость с запахом, характерным для листьев герани . [12] Он растворим в диэтиловом эфире и этаноле , а также смешивается с хлороформом . [12]
Напротив, гидрохлоридная соль метамфетамина не имеет запаха и имеет горький вкус. [12] Он имеет температуру плавления от 170 до 175 ° C (от 338 до 347 ° F) и при комнатной температуре представляет собой белые кристаллы или белый кристаллический порошок. [12] Гидрохлоридная соль также свободно растворима в этаноле и воде. [12] Кристаллическая структура любого энантиомера является моноклинной с пространственной группой P2 1 ; при 90 К (-183,2 ° C; -297,7 ° F) он имеет параметры решетки a = 7,10 Å , b = 7,29 Å, c = 10,81 Å и β = 97,29 °. [153]
Исследование уничтожения метамфетамина с помощью отбеливателя, проведенное в 2011 году, показало, что эффективность коррелирует со временем воздействия и концентрацией. [154] Годичное исследование (также проведенное в 2011 году) показало, что метамфетамин в почвах является стойким загрязнителем. [155] В ходе исследования биореакторов в сточных водах , проведенного в 2013 году , было обнаружено, что метамфетамин в значительной степени разлагается в течение 30 дней под воздействием света. [156]
Рацемический метамфетамин можно получить из фенилацетона либо методом Лейкарта [157] , либо методом восстановительного аминирования . [158] В реакции Лейкарта один эквивалент фенилацетона взаимодействует с двумя эквивалентами N -метилформамида с образованием формиламида метамфетамина , а также диоксида углерода и метиламина в качестве побочных продуктов. [158] В этой реакции в качестве промежуточного соединения образуется иминиевый катион, который восстанавливается вторым эквивалентом N -метилформамида . [158] Промежуточный формиламид затем гидролизуют в кислых водных условиях с получением метамфетамина в качестве конечного продукта. [158] Альтернативно фенилацетон можно подвергнуть реакции с метиламином в восстанавливающих условиях с получением метамфетамина. [158]
Амфетамин, открытый раньше метамфетамина, был впервые синтезирован в 1887 году в Германии румынским химиком Лазаром Эделеану , который назвал его фенилизопропиламином . [161] [162] Вскоре после этого метамфетамин был синтезирован из эфедрина в 1893 году японским химиком Нагаем Нагайоши . [163] Три десятилетия спустя, в 1919 году, фармаколог Акира Огата синтезировал гидрохлорид метамфетамина путем восстановления эфедрина с использованием красного фосфора и йода . [164]
С 1938 года метамфетамин широко продавался в Германии как препарат, отпускаемый без рецепта, под торговой маркой « Первитин» , производимый берлинской фармацевтической компанией «Теммлер ». [165] [166] Он использовался всеми родами объединенных вооруженных сил Третьего рейха из-за его стимулирующего действия и для того, чтобы вызвать длительное бодрствование . [167] [168] Первитин стал в разговорной речи известен в немецких войсках как « Штука -Таблетки» ( Stuka-Tabletten ) и « Таблетки Германа-Гёринга » ( Hermann-Göring-Pillen ), как ехидный намек на широко известную таблетку Геринга. пристрастие к наркотикам. Однако побочные эффекты, особенно синдром отмены, были настолько серьезными, что армия резко сократила его использование в 1940 году. [169] К 1941 году использование было ограничено рецептом врача, и военные жестко контролировали его распространение. Солдаты получали только пару таблеток за раз, и им не рекомендовалось использовать их в бою. Историк Лукаш Каменский говорит:
Солдат, отправлявшийся в бой на первитине, обычно обнаруживал, что не может эффективно действовать в течение следующих дней или двух. Страдая от наркотического похмелья и больше походя на зомби, чем на великого воина, ему пришлось оправиться от побочных эффектов.
Некоторые солдаты стали агрессивными, совершая военные преступления против мирного населения; другие напали на своих офицеров. [169] В конце войны его использовали в составе нового препарата: D-IX .
Обетрол , запатентованный Obetrol Pharmaceuticals в 1950-х годах и показанный для лечения ожирения , был одной из первых марок фармацевтических продуктов метамфетамина. [170] Из-за психологического и стимулирующего действия метамфетамина Обетрол стал популярной таблеткой для похудения в Америке в 1950-х и 1960-х годах. [170] В конце концов, когда стало известно о вызывающих привыкание свойствах препарата, правительства начали строго регулировать производство и распространение метамфетамина. [162] Например, в начале 1970-х годов в Соединенных Штатах метамфетамин стал контролируемым веществом Списка II в соответствии с Законом о контролируемых веществах . [171] В настоящее время метамфетамин продается под торговой маркой Desoxyn , зарегистрированной датской фармацевтической компанией Lundbeck . [172] По состоянию на январь 2013 г. торговая марка Desoxyn была продана итальянской фармацевтической компании Recordati. [173]
Золотой треугольник (Юго-Восточная Азия) , в частности штат Шан в Мьянме, является ведущим производителем метамфетамина в мире, поскольку производство перешло на Ябу и кристаллический метамфетамин, в том числе для экспорта в Соединенные Штаты, а также в Восточную и Юго-Восточную Азию и Тихоокеанский регион. [174]
Что касается ускорения производства синтетических наркотиков в регионе, кантонско-китайский синдикат Сэм Гор , также известный как Компания, считается основным международным преступным синдикатом, ответственным за этот сдвиг. [175] В его состав входят члены пяти различных триад. Сэм Гор в основном занимается торговлей наркотиками, зарабатывая не менее 8 миллиардов долларов в год. [176] Сэм Гор, как утверждается, контролирует 40% рынка метамфетамина в Азиатско-Тихоокеанском регионе, а также занимается торговлей героином и кетамином . Организация действует в различных странах, включая Мьянму, Таиланд, Новую Зеландию, Австралию, Японию, Китай и Тайвань. Сэм Гор ранее производил метамфетамин в Южном Китае, а теперь считается, что он производит его в основном в « Золотом треугольнике» , в частности в штате Шан в Мьянме, ответственном за большую часть массового всплеска кристаллического метамфетамина примерно в 2019 году. [177] Предполагается, что группу возглавляет группа. Цзе Чи Лоп , гангстер, родившийся в Гуанчжоу , Китай , который также имеет канадский паспорт.
Лю Чжаохуа был еще одним человеком, причастным к производству и торговле метамфетамином до своего ареста в 2005 году. [178] По оценкам, под его наблюдением было произведено более 18 тонн метамфетамина. [178]
Производство, распространение, продажа и хранение метамфетамина ограничены или незаконны во многих юрисдикциях . [179] [180] Метамфетамин внесен в список II Конвенции Организации Объединенных Наций по психотропным веществам . [180]
На основании исследований на животных было высказано предположение, что кальцитриол, активный метаболит витамина D , может обеспечить значительную защиту от истощающих DA- и 5-НТ эффектов нейротоксических доз метамфетамина. [181]
Легенда изображения
У людей биодоступность метамфетамина при пероральном приеме составляет примерно 70%, но увеличивается до 100% после внутривенного (ВВ) введения (Ares-Santos et al., 2013).
Метамфетамин, препарат, стимулирующий центральную нервную систему, p-гидроксилируется CYP2D6 до менее активного p-OH-метамфетамина.
Термин метамфетамин (международное непатентованное название: МНН) строго относится к конкретному энантиомеру (S)-N,α-диметилбензолэтанамину.
В 1971 году применение МЕТ было ограничено законодательством США, хотя пероральный МЕТ (Ovation Pharmaceuticals) продолжает использоваться сегодня в США в качестве лечения второй линии при ряде заболеваний, включая синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и рефрактерное ожирение [3].
Назальные противозастойные средства местного применения --(i) Для продуктов, содержащих левметамфетамин, указанных в пункте 341.20(b)(1), при использовании в ингаляционной лекарственной форме. Продукт доставляет в каждые 800 миллилитров воздуха от 0,04 до 0,150 миллиграмма левметамфетамина.
Нейровизуализационные исследования показали, что МЕТ действительно может вызывать нейродегенеративные изменения в мозге людей-наркоманов (Aron and Paulus, 2007; Chang et al., 2007). Эти нарушения включают стойкое снижение уровней транспортеров дофамина (DAT) в орбитофронтальной коре, дорсолатеральной префронтальной коре и хвостатой скорлупе (McCann et al., 1998, 2008; Sekine et al., 2003; Volkow et al., 2001а, 2001в). Плотность переносчиков серотонина (5-НТТ) снижена также в среднем мозге, хвостатом мозге, скорлупе, гипоталамусе, таламусе, орбитофронтальной, височной и поясной коре у МЕТ-зависимых лиц (Sekine et al., 2006)...
Нейропсихологические исследования выявили дефицит внимания, рабочей памяти и способности принимать решения у хронических наркоманов, употребляющих метамфетамин...
Имеются убедительные доказательства того, что негативные нервно-психические последствия злоупотребления метамфетамином обусловлены, по крайней мере частично, невропатологическими изменениями в мозге, вызванными наркотиками. этих людей, подвергшихся воздействию МЕТ...
Исследования структурной магнитно-резонансной томографии (МРТ) у наркоманов МЕТ выявили существенные морфологические изменения в их мозге. К ним относятся потеря серого вещества в поясной, лимбической и паралимбической коре, значительное сокращение гиппокампа и гипертрофия белого вещества (Thompson et al., 2004). Кроме того, в мозге лиц, злоупотребляющих метамфетамином, наблюдаются признаки гиперинтенсивности белого вещества (Bae et al., 2006; Ernst et al., 2000), снижения нейронального маркера N-ацетиласпартата (Ernst et al., 2000; Sung et al., 2000; Sung et al., 2000). al., 2007), снижение маркера метаболической целостности, креатина (Sekine et al., 2002) и увеличение маркера активации глии, миоинозитола (Chang et al., 2002; Ernst et al., 2000; Sung et al., 2007); др., 2007; Йен и др., 1994). Повышенные уровни холина, которые указывают на повышенный синтез и обмен клеточных мембран, также очевидны в лобном сером веществе лиц, злоупотребляющих метамфетамином (Ernst et al., 2000; Salo et al., 2007; Taylor et al., 2007).
Глия (включая астроциты, микроглию и олигодендроциты), составляющие большинство клеток головного мозга, имеет многие из тех же рецепторов, что и нейроны, секретирует нейротрансмиттеры, а также нейротрофические и нейровоспалительные факторы, контролирует клиренс нейротрансмиттеров из синаптических щелей и тесно участвуют в синаптической пластичности. Несмотря на их распространенность и спектр функций, осознание их потенциальной общей важности было неуловимым с момента их выявления в середине 1800-х годов, и лишь относительно недавно они завоевали должное уважение. Этому развитию понимания способствовало растущее осознание того, что злоупотребляемые наркотиками, включая психостимуляторы, влияют на глиальную активность, а глиальная активность, в свою очередь, модулирует эффекты психостимуляторов.
В совокупности эти патологические процессы способствуют нейротоксичности (например, повышению проницаемости ГЭБ, воспалению, дегенерации нейронов, гибели клеток) и нервно-психическим нарушениям (например, когнитивному дефициту, расстройствам настроения).
σ-рецепторы, по-видимому, играют важную роль во многих эффектах МЕТ. Они присутствуют в органах, которые опосредуют действие МЕТ (например, в мозге, сердце, легких) [5]. В головном мозге МЕТ действует главным образом на дофаминергическую систему, вызывая острые двигательные стимулирующие, субхронические сенсибилизирующие и нейротоксические эффекты. σ-рецепторы присутствуют на дофаминергических нейронах, и их активация стимулирует синтез и высвобождение дофамина [11–13]. Рецепторы σ-2 модулируют DAT и высвобождение дофамина посредством протеинкиназы C (PKC) и систем Ca2+-кальмодулина [14].
Было показано, что антисмысловые рецепторы σ-1 и антагонисты блокируют острые локомоторные стимулирующие эффекты МЕТА [4]. Было показано, что повторное или самостоятельное введение МЕТА активирует белок рецептора σ-1 и мРНК в различных областях мозга, включая черную субстанцию, лобную кору, мозжечок, средний мозг и гиппокамп [15, 16]. Кроме того, антагонисты σ-рецепторов... предотвращают развитие поведенческой сенсибилизации к МЕТА [17, 18]. ...
Было показано, что агонисты σ-рецепторов способствуют высвобождению дофамина через рецепторы σ-1 и σ-2 [11–14].
Сверхэкспрессия TAAR1 значительно снижает уровни EAAT-2 и клиренс глутамата... Обработка METH активирует TAAR1, что приводит к внутриклеточному цАМФ в астроцитах человека и модулирует способность к клиренсу глутамата. Более того, молекулярные изменения уровней TAAR1 астроцитов соответствуют изменениям уровней и функции EAAT-2 астроцитов.
TAAR1 в основном локализован во внутриклеточных компартментах как в нейронах (Miller, 2011), в глиальных клетках (Cisneros and Ghorpade, 2014), так и в периферических тканях (Grandy, 2007).
Несмотря на важность многочисленных психосоциальных факторов, по своей сути наркозависимость включает в себя биологический процесс: способность многократного воздействия злоупотребляемого наркотика вызывать изменения в уязвимом мозге, которые приводят к компульсивному поиску и приему наркотиков, и потеря контроля над употреблением наркотиков, определяющая состояние зависимости. ... Большой объем литературы продемонстрировал, что такая индукция ΔFosB в нейронах [прилежащего ядра] D1-типа увеличивает чувствительность животного к лекарственному средству, а также к естественным вознаграждениям и способствует самостоятельному приему лекарственного средства, предположительно посредством процесса положительного подкрепления. Другой мишенью ΔFosB является cFos: поскольку ΔFosB накапливается при повторном воздействии препарата, он подавляет c-Fos и способствует молекулярному переключению, посредством которого ΔFosB избирательно индуцируется в состоянии хронического лечения лекарственными средствами.
41
. ... Более того, появляется все больше свидетельств того, что, несмотря на целый ряд генетических рисков развития зависимости среди населения, воздействие достаточно высоких доз наркотика в течение длительного периода времени может превратить человека с относительно низкой генетической нагрузкой в наркомана.
Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ: диагностический термин в пятом издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5), относящийся к повторяющемуся употреблению алкоголя или других наркотиков, которое вызывает клинически и функционально значимые нарушения, такие как проблемы со здоровьем. инвалидность и неспособность выполнять основные обязанности на работе, в школе или дома. В зависимости от степени тяжести это расстройство классифицируется как легкое, среднее или тяжелое.
Наркомания: термин, используемый для обозначения наиболее тяжелой, хронической стадии расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, при которой происходит значительная потеря самоконтроля, о чем свидетельствует компульсивный прием наркотиков, несмотря на желание прекратить их прием. В DSM-5 термин «зависимость» является синонимом классификации тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ.
[Психостимуляторы] повышают уровень цАМФ в полосатом теле, что активирует протеинкиназу А (ПКА) и приводит к фосфорилированию ее мишеней. Сюда входит белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), фосфорилирование которого индуцирует его ассоциацию с ацетилтрансферазой гистонов, связывающий белок CREB (CBP) для ацетилирования гистонов и облегчения активации генов. Известно, что это происходит со многими генами, включая fosB и
c-fos,
в ответ на воздействие психостимуляторов. ΔFosB также активируется хроническим лечением психостимуляторами и, как известно, активирует определенные гены (например, cdk5) и подавляет другие (например,
c-fos
), где он рекрутирует HDAC1 в качестве корепрессора. ... Хроническое воздействие психостимуляторов усиливает глутаматергическую [передачу сигналов] от префронтальной коры к NAc. Глутаматергическая передача сигналов повышает уровни Ca2+ в постсинаптических элементах NAc, где он активирует передачу сигналов CaMK (кальций/кальмодулиновые протеинкиназы), которые, помимо фосфорилирования CREB, также фосфорилируют HDAC5.
Совпадающий и конвергентный входной сигнал часто вызывает пластичность постсинаптического нейрона. NAc объединяет обработанную информацию об окружающей среде из базолатеральной миндалины, гиппокампа и префронтальной коры (ПФК), а также проекции дофаминовых нейронов среднего мозга. Предыдущие исследования продемонстрировали, как дофамин модулирует этот интегративный процесс. Например, высокочастотная стимуляция усиливает воздействие гиппокампа на NAc и одновременно угнетает синапсы PFC (Goto and Grace, 2005). Обратное также оказалось верным; стимуляция PFC потенцирует синапсы PFC-NAc, но угнетает синапсы гиппокамп-NAc. В свете новых функциональных доказательств совместной передачи дофамина и глутамата в средний мозг (ссылки выше) новые эксперименты с функцией NAc должны будут проверить, смещают ли глутаматергические входные сигналы среднего мозга или фильтруют лимбические или корковые входные сигналы для управления целенаправленным поведением.
Большинство наркотиков, вызывающих привыкание, повышают внеклеточную концентрацию дофамина (DA) в прилежащем ядре (NAc) и медиальной префронтальной коре (mPFC), проекционных областях мезокортиколимбических DA-нейронов и ключевых компонентах «цепи вознаграждения мозга». Амфетамин достигает такого повышения внеклеточных уровней DA, способствуя оттоку из синаптических окончаний. ... Хроническое воздействие амфетамина индуцирует уникальный фактор транскрипции дельта FosB, который играет важную роль в долгосрочных адаптивных изменениях в мозге.
ΔFosB служит одним из главных контролирующих белков, управляющих этой структурной пластичностью. ... ΔFosB также подавляет экспрессию G9a, что приводит к снижению репрессивного метилирования гистонов в гене cdk5. Конечным результатом является активация генов и увеличение экспрессии CDK5. ... Напротив, ΔFosB связывается с геном
c-fos
и рекрутирует несколько ко-репрессоров, включая HDAC1 (гистондеацетилаза 1) и SIRT 1 (сиртуин 1). ... Конечным результатом является
репрессия гена
c-fos .
Изоформы ΔFosB массой 35–37 кДа накапливаются при хроническом воздействии лекарств из-за их чрезвычайно длительного периода полураспада. ... Благодаря своей стабильности белок ΔFosB сохраняется в нейронах в течение как минимум нескольких недель после прекращения воздействия препарата. ... Сверхэкспрессия ΔFosB в прилежащем ядре индуцирует NFκB ... Напротив, способность ΔFosB подавлять ген
c-Fos
происходит одновременно с рекрутированием гистондеацетилазы и, предположительно, нескольких других репрессивных белков, таких как репрессивная гистон-метилтрансфераза.
Недавние данные показали, что ΔFosB также подавляет ген
c-fos
, который помогает создать молекулярный переключатель - от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия лекарства до преимущественного накопления ΔFosB после хронического воздействия лекарства.
ΔFosB напрямую связан с несколькими видами поведения, связанными с зависимостью... Важно отметить, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантно-негативного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой AP-1-опосредованной транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует эти ключевые эффекты воздействия наркотиков
14,22–24
. Это указывает на то, что ΔFosB одновременно необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием наркотиков. ΔFosB также индуцируется в NAc MSN D1-типа при хроническом потреблении нескольких натуральных вознаграждений, включая сахарозу, пищу с высоким содержанием жиров, секс, бег на колесах, где он способствует этому потреблению
14,26–30
. Это предполагает участие ΔFosB в регуляции естественного вознаграждения в нормальных условиях и, возможно, во время патологических состояний, подобных привыканию.
ΔFosB является важным фактором транскрипции, участвующим в молекулярных и поведенческих путях развития зависимости после неоднократного воздействия наркотиков.
Исследования показали, что, как и в случае с обогащением окружающей среды, физические упражнения снижают риск самостоятельного приема наркотиков и рецидивов злоупотребления наркотиками (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). Есть также некоторые свидетельства того, что эти доклинические результаты применимы к человеческому населению, поскольку физические упражнения уменьшают симптомы абстиненции и рецидивы у курильщиков, воздерживающихся от курения (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), а одна программа восстановления после наркозависимости добилась успеха у участников. которые тренируются и участвуют в марафоне в рамках программы (Батлер, 2005). ... У людей роль передачи сигналов дофамина в процессах стимулирующей сенсибилизации недавно была подчеркнута наблюдением синдрома нарушения регуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты. Этот синдром характеризуется вызванным приемом лекарств увеличением (или компульсивным) вовлечением в ненаркотические вознаграждения, такие как азартные игры, покупки или секс (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
Было обнаружено, что ген deltaFosB в NAc имеет решающее значение для усиления эффекта сексуального вознаграждения. Питчерс и его коллеги (2010) сообщили, что сексуальный опыт вызывает накопление DeltaFosB в нескольких лимбических областях мозга, включая NAc, медиальную префронтальную кору, VTA, хвостатое ядро и скорлупу, но не в медиальном преоптическом ядре. ... эти данные подтверждают критическую роль экспрессии DeltaFosB в NAc в усилении эффектов сексуального поведения и облегчении сексуальной деятельности, вызванном сексуальным опытом. ...как наркомания, так и сексуальная зависимость представляют собой патологические формы нейропластичности наряду с возникновением аберрантного поведения, включающего каскад нейрохимических изменений, главным образом в схемах вознаграждения мозга.
Злоупотребление наркотиками вызывает нейропластичность в естественном пути вознаграждения, в частности в прилежащем ядре (NAc), тем самым вызывая развитие и проявление аддиктивного поведения. ... В совокупности эти результаты показывают, что злоупотребление наркотиками и естественное поведение вознаграждения действуют на общие молекулярные и клеточные механизмы пластичности, которые контролируют уязвимость к наркозависимости, и что эта повышенная уязвимость опосредована ΔFosB и его нижестоящими мишенями транскрипции. ... Сексуальное поведение приносит большое удовлетворение (Tenk et al., 2009), а сексуальный опыт вызывает сенсибилизированное поведение, связанное с наркотиками, включая перекрестную сенсибилизацию к двигательной активности, индуцированной амфетамином (Amph) (Bradley and Meisel, 2001; Pitchers et al.). ., 2010a) и повышенное вознаграждение Amph (Pitchers et al., 2010a). Более того, сексуальный опыт вызывает нейронную пластичность NAc, аналогичную той, которая вызывается воздействием психостимуляторов, включая увеличение плотности дендритных отростков (Meisel and Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a), изменение трафика глутаматных рецепторов и снижение силы синапсов в префронтальной коре. -отвечающие нейроны оболочки NAc (Pitchers et al., 2012). Наконец, было обнаружено, что периоды воздержания от сексуального опыта имеют решающее значение для усиления вознаграждения Amph, спиногенеза NAc (Pitchers et al., 2010a) и торговли глутаматными рецепторами (Pitchers et al., 2012). Эти результаты показывают, что естественное и лекарственное вознаграждение имеют общие механизмы нейронной пластичности.
Несмотря на согласованные усилия по определению фармакотерапии для лечения расстройств, вызванных употреблением стимуляторов, не было одобрено ни одного широко эффективного лекарства.
Распространенность этого синдрома отмены чрезвычайно распространена (Cantwell 1998; Gossop 1982): 87,6% из 647 человек с амфетаминовой зависимостью сообщают о шести или более признаках отмены амфетамина, перечисленных в DSM, когда препарат недоступен (Schuckit 1999). ... Симптомы отмены обычно проявляются в течение 24 часов после последнего употребления амфетамина, при этом синдром отмены включает две основные фазы, которые могут длиться 3 недели и более. Первой фазой этого синдрома является начальный «крах», который проходит примерно через неделю (Gossop 1982; McGregor 2005).
В отличие от кокаина и амфетамина, метамфетамин непосредственно токсичен для дофаминовых нейронов среднего мозга.
У меньшинства людей, употребляющих амфетамины, развивается полномасштабный психоз, требующий помощи в отделениях неотложной помощи или психиатрических больницах. В таких случаях симптомы амфетаминового психоза обычно включают параноидальный бред и бред преследования, а также слуховые и зрительные галлюцинации на фоне сильного возбуждения. Чаще (около 18%) частые потребители амфетаминов сообщают о психотических симптомах, которые носят субклинический характер и не требуют вмешательства высокой интенсивности ...
Около 5–15% потребителей, у которых развивается амфетаминовый психоз, не могут полностью выздороветь. (Hofmann 1983) ...
Результаты одного исследования показывают, что использование антипсихотических препаратов эффективно устраняет симптомы острого амфетаминового психоза.
AMPH также увеличивает внутриклеточный кальций (Gnegy et al., 2004), что связано с активацией кальмодулина/CamKII (Wei et al., 2007), а также модуляцией и транспортировкой DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al. ., 2012).
АМФГ и МЕТН также стимулируют отток ДА, который считается решающим элементом их аддиктивных свойств [80], хотя механизмы, по-видимому, не идентичны для каждого препарата [81]. Эти процессы являются PKCβ- и CaMK-зависимыми [72, 82], а у мышей с нокаутом PKCβ наблюдается снижение индуцированного AMPH оттока, что коррелирует со снижением индуцированной AMPH локомоции [72].
торможение стрельбы из-за повышенного высвобождения дофамина; (б) снижение тормозных реакций, опосредованных рецепторами D2 и GABAB (возбуждающие эффекты вследствие растормаживания); и (c) прямая активация GIRK-каналов, опосредованная рецептором TA1, которая вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны.
• тонически активирует внутренние выпрямляющие K(+) каналы, что снижает базальную частоту импульсов дофаминовых (DA) нейронов вентральной покрышки (VTA)
Метамфетамин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, при этом пиковые концентрации метамфетамина достигаются через 3,13–6,3 часа после приема внутрь. Метамфетамин также хорошо всасывается при вдыхании и интраназальном введении. Он распространяется на большинство частей тела. Поскольку метамфетамин обладает высокой липофильностью, он распределяется через гематоэнцефалический барьер и проникает через плаценту. ...
Основным местом метаболизма является печень путем ароматического гидроксилирования, N-дезалкилирования и дезаминирования. В моче было выявлено по меньшей мере семь метаболитов, основными из которых являются амфетамин (активный) и 4-гидроксиметамфетамин. Другие второстепенные метаболиты включают 4-гидроксиамфетамин, норэфедрин и 4-гидроксинорэфедрин.
Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан или амфетамин, служит общей структурной матрицей для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, аноректическое и симпатомиметическое действие и является прототипом этого класса (39). ... Фаза 1 метаболизма аналогов амфетамина катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до п -гидроксиамфетамина. ... Последующее окисление в бензильном положении DA-β-гидроксилазой дает п -гидроксинорэфедрин. Альтернативно, прямое окисление амфетамина DA-β-гидроксилазой может дать норэфедрин.
Дофамин-β-гидроксилаза катализирует удаление атома водорода про-R и образование 1-норэфедрина, (2S,1R)-2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана из d-амфетамина.
Гидроксиамфетамин вводили перорально пяти людям... Поскольку превращение гидроксиамфетамина в гидроксинорэфедрин происходит in vitro под действием дофамин-β-оксидазы, предлагается простой метод измерения активности этого фермента и эффекта его действия. ингибиторы у человека. ... Отсутствие эффекта от введения неомицина одному пациенту свидетельствует о том, что гидроксилирование происходит в тканях организма. ... основная часть β-гидроксилирования гидроксиамфетамина происходит в тканях, не относящихся к надпочечникам. К сожалению, в настоящее время нельзя быть полностью уверенным в том, что гидроксилирование гидроксиамфетамина in vivo осуществляется тем же ферментом, который превращает дофамин в норадреналин.
