Натализумаб , продаваемый под торговой маркой Tysabri, среди прочих, является лекарственным средством, используемым для лечения рассеянного склероза и болезни Крона . [9] Это гуманизированное моноклональное антитело против молекулы клеточной адгезии α4-интегрина . [9] Он вводится путем внутривенной инфузии . [9] Считается, что препарат работает за счет снижения способности воспалительных иммунных клеток прикрепляться к клеточным слоям, выстилающим кишечник и гематоэнцефалический барьер, и проходить через них . [ необходима медицинская ссылка ]
Натализумаб — это моноклональное антитело, которое воздействует на белок, называемый интегрином α4β1, на белые кровяные клетки, участвующие в воспалении. [10] Считается, что прикрепляясь к интегрину, натализумаб предотвращает проникновение белых кровяных клеток в ткани головного и спинного мозга, тем самым уменьшая воспаление и вызванное им повреждение нервов. [10]
Наиболее распространенными побочными эффектами являются инфекции мочевыводящих путей, назофарингит (воспаление носа и горла), головная боль, головокружение, тошнота, боли в суставах и усталость. [10]
Натализумаб был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2004 году. Впоследствии он был отозван с рынка его производителем после того, как он был связан с тремя случаями редкого неврологического заболевания прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при приеме в сочетании с интерфероном бета-1а , другим иммунодепрессантом, часто используемым при лечении рассеянного склероза. После проверки информации о безопасности и отсутствия дальнейших смертей препарат был возвращен на рынок США в 2006 году в рамках специальной программы по рецепту. По состоянию на июнь 2009 года было известно о десяти случаях ПМЛ. Однако с момента его повторного введения к октябрю 2009 года было зарегистрировано двадцать четыре случая ПМЛ, что показало резкий рост числа смертельных случаев и побудило Европейское агентство по лекарственным средствам провести обзор химического вещества для использования человеком . [11] К 2010 году 31 случай ПМЛ был приписан натализумабу, а к 2018 году это число возросло до 757 случаев. [12] [13] Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) не изъяло препарат с рынка, поскольку польза перевешивает риски. [14] В Европейском союзе он был одобрен только для лечения рассеянного склероза и только сам по себе, поскольку первоначальные случаи ПМЛ, а затем и летальные исходы, по словам производителей, были связаны с использованием пациентом предыдущих лекарств. [15]
В Соединенных Штатах натализумаб показан для лечения рассеянного склероза и болезни Крона. [1] [9] Он показан для лечения клинически изолированного синдрома — единичного, первого появления симптомов рассеянного склероза; рецидивирующе-ремиттирующего заболевания — типа рассеянного склероза, который возникает, когда у людей возникают эпизоды новых неврологических симптомов, за которыми следуют периоды стабильности; и активного вторичного прогрессирующего заболевания — когда после рецидивирующе-ремиттирующего течения у пациентов наблюдается постепенное ухудшение инвалидности с постоянными рецидивами. [1] [9] [16]
Натализумаб обеспечивает ограниченное улучшение эффективности по сравнению с другими методами лечения рассеянного склероза, но из-за отсутствия информации о долгосрочном применении, а также потенциально фатальных побочных эффектах были высказаны сомнения относительно использования препарата вне сравнительных исследований с существующими лекарствами. [17] [18] [19] Натализумаб используется в качестве монотерапии . [20]
В Европейском союзе натализумаб показан в качестве единственного препарата, изменяющего течение заболевания, у взрослых с высокоактивным рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом для следующих групп пациентов:
В информации по назначению натализумаба в США содержится предупреждение в рамке о повышенном риске прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии [16] — вирусной инфекции головного мозга, которая обычно приводит к смерти или тяжелой инвалидности. [10] [16] Факторы риска развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии включают наличие антител к JCV (антитела к вирусу JC , обычно безвредному вирусу, переносчиком которого является большинство людей), более длительную терапию и предшествующее использование иммунодепрессантов. [10] [16]
Впервые он был отмечен у семи пациентов, получавших натализумаб в конце 2008 года; [21] три случая были отмечены в клинических испытаниях в 2006 году [22] , что привело к временному изъятию препарата с рынка; два случая были сообщены в FDA в августе 2008 года; [23] и два случая были объявлены в декабре 2008 года. [21] К январю 2010 года FDA отметило в общей сложности 31 подтвержденный случай ПМЛ, [12] причем вероятность развития инфекции увеличивалась по мере увеличения количества инфузий, полученных пациентом. Из-за этой связи этикетка препарата и вкладыш в упаковку, прилагаемый к препарату, будут обновлены для включения этой информации. [24] По состоянию на февраль 2012 года было зарегистрировано 212 подтвержденных случаев ПМЛ среди 99 571 пациентов, получавших лечение натализумабом (2,1 случая на 1000 пациентов). Все 54 пациента с ПМЛ, у которых были доступны образцы до постановки диагноза, были положительными на антитела к вирусу JC. Когда риск ПМЛ оценивался по трем факторам риска, он был самым низким среди пациентов, которые использовали натализумаб в течение самых коротких периодов, тех, кто использовал мало или вообще не использовал иммунодепрессанты для лечения РС в прошлом, и, наконец, тех, у кого были отрицательные антитела к вирусу JC. Частота возникновения ПМЛ в группе низкого риска оценивалась в 0,09 случаев или менее на 1000 пациентов. Пациенты, которые принимали натализумаб в течение более длительного времени, от 25 до 48 месяцев, и которые были положительными на антитела к вирусу JC, принимали иммунодепрессанты до начала терапии натализумабом, имели самый высокий риск развития ПМЛ. Их риск в 123 раза выше, чем в группе низкого риска. (частота возникновения 11,1 случая на 1000 пациентов [95% ДИ, 8,3–14,5]). [25] Хотя никто из них не принимал препарат в сочетании с другими методами лечения, изменяющими течение болезни, предыдущее использование методов лечения рассеянного склероза увеличивает риск ПМЛ в 3–4 раза. [26] В 2016 году EMA рекомендовало всем людям, принимающим натализумаб, проходить полное МРТ-сканирование не реже одного раза в год из-за опасений прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Кроме того, для лиц с более высоким риском ПМЛ следует рассмотреть возможность проведения более частых МРТ-сканирований (например, каждые 3–6 месяцев) с использованием упрощенных протоколов. [27]
Постмаркетинговое наблюдение в начале 2008 года показало, что 0,1% людей, принимающих натализумаб, испытывают клинически значимое поражение печени , что привело к тому, что FDA, EMEA и производители рекомендовали прекратить прием препарата у пациентов с желтухой или другими признаками значительного поражения печени. [28] [29] [30] Этот показатель сопоставим с другими иммуносупрессивными препаратами. [31] Доказательства гепатотоксичности в виде повышенного уровня билирубина и печеночных ферментов в крови могут появиться уже через шесть дней после первоначальной дозы; реакции непредсказуемы и могут появиться, даже если пациент не реагирует на предыдущее лечение. [32] Такие признаки повторяются при повторном приеме у некоторых пациентов, что указывает на то, что повреждение не является случайным. [32] При отсутствии какой-либо закупорки эти функциональные тесты печени являются предикторами тяжелого поражения печени с возможными последствиями трансплантации печени или смерти . [32]
Распространенные побочные эффекты включают усталость и аллергические реакции с низким риском анафилаксии , [33] головную боль , тошноту , простуду и обострение болезни Крона у меньшинства пациентов с этим заболеванием. [ необходима медицинская ссылка ] Подростки с болезнью Крона испытывают головную боль, лихорадку и обострение болезни Крона. [ необходима медицинская ссылка ]
Около 6% людей, принявших участие в исследованиях, выработали стойкие антитела к натализумабу, что снизило эффективность препарата. [10]
Натализумаб — это гуманизированное моноклональное антитело против интегрина альфа-4 (α4) , первого препарата, разработанного в классе селективных ингибиторов молекул адгезии. Интегрин α4 необходим для перемещения лейкоцитов в органы , и механизм действия натализумаба , как полагают, заключается в предотвращении пересечения иммунными клетками стенок кровеносных сосудов для достижения пораженных органов. [34]
Считается, что вызывающие симптомы поражения рассеянного склероза возникают, когда воспалительные клетки, такие как Т-лимфоциты, проходят через гематоэнцефалический барьер посредством взаимодействия с рецепторами на эндотелиальных клетках . Натализумаб, по-видимому, снижает передачу иммунных клеток в центральную нервную систему , вмешиваясь в молекулы рецептора α4β7-интегрина на поверхности клеток. Эффект, по-видимому, проявляется в эндотелиальных клетках, экспрессирующих ген VCAM-1 , и в паренхиматозных клетках, экспрессирующих ген остеопонтина . У животных, используемых для моделирования рассеянного склероза и тестирования терапии, повторное введение натализумаба снижало миграцию лейкоцитов в паренхиму мозга, а также уменьшало поражения, хотя неясно, имеет ли это клиническое значение для людей. [9]
У лиц с рассеянным склерозом, которым вводили натализумаб, наблюдалось увеличение количества клеток, экспрессирующих CD34 , при этом исследования предполагали пик экспрессии через 72 часа. [35]
Взаимодействие α4β7 интегрина и адрессина (также известного как MADCAM1) эндотелиального клеточного рецептора, как полагают, способствует хроническому воспалению кишечника, которое вызывает болезнь Крона. Адрессин в первую очередь экспрессируется в эндотелии венул в тонком кишечнике и имеет решающее значение в направлении Т-лимфоцитов в лимфатические ткани в пейеровых бляшках . У пациентов с CD участки активного воспаления кишечника у пациентов с CD имеют повышенную экспрессию адрессина, что предполагает связь между воспалением и рецептором. Натализумаб может блокировать взаимодействие между α4β7 интегрином и адрессином в участках воспаления. Животные модели обнаружили более высокие уровни экспрессии VCAM-1 у мышей с синдромом раздраженного кишечника , и ген VCAM-1 также может играть роль в CD, но его роль пока не ясна. [9]
Натализумаб, по-видимому, взаимодействует с другими иммуномодулирующими препаратами, увеличивая риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), часто фатальной оппортунистической инфекции, вызываемой вирусом JC . В 2005 году у двух человек, принимавших натализумаб в сочетании с интерфероном бета-1а, развилась ПМЛ. Один из них умер, а другой выздоровел с инвалидизирующими последствиями . [36] [37] Третий смертельный случай, первоначально приписанный астроцитоме, был зарегистрирован у пациента, проходившего лечение от болезни Крона. [22] Хотя пациент проходил лечение натализумабом в сочетании с азатиоприном , кортикостероидами и инфликсимабом , признаки инфекции ПМЛ появились только после того, как была возобновлена монотерапия натализумабом. [22] Ни один случай смерти от прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии не был связан с натализумабом, когда он не сочетался с другими иммуномодулирующими препаратами [38] , и другие показатели оппортунистических инфекций не увеличиваются у пациентов, принимающих натализумаб [39], возможно, из-за механизма действия препарата. [40] За исключением предшествующего анамнеза ПМЛ, не существует известного метода выявления пациентов с риском развития ПМЛ. [41] В инструкции по применению натализумаба указано, что он противопоказан лицам с ослабленным иммунитетом или лицам с анамнезом ПМЛ. [9] Из-за неопределенного риска ПМЛ натализумаб доступен только через программу ограниченного распространения. [9] К январю 2010 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США сообщило в общей сложности о 31 подтвержденном случае ПМЛ, связанном с натализумабом. [12]
Хотя небольшое количество случаев не позволяет сделать вывод о способности натализумаба в одиночку вызывать ПМЛ, в предупреждении в черной рамке указано, что препарат связан с ПМЛ только в сочетании с другими иммуномодулирующими препаратами, а натализумаб противопоказан к применению с другими иммуномодуляторами. [9] Кортикостероиды могут вызывать иммуносупрессию, и в инструкции по применению Тисабри рекомендуется, чтобы люди, принимающие кортикостероиды для лечения болезни Крона, снизили свои дозы перед началом лечения натализумабом. [9] Риск развития ПМЛ был позднее оценен как 1 из 1000 (0,1%) в течение 18 месяцев [18] [39] [42], хотя долгосрочные риски ПМЛ неизвестны. [18]
Компания Biogen Idec объявила о начале первого клинического испытания натализумаба в качестве потенциального средства лечения рака в сентябре 2008 года. [43]
Натализумаб был первоначально одобрен для лечения рассеянного склероза в 2004 году в рамках ускоренной программы FDA Fast Track из-за эффективности препарата в клинических испытаниях продолжительностью в один год . В феврале 2005 года, через четыре месяца после его одобрения, натализумаб был добровольно отозван производителем после двух случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Группы, представляющие лиц с рассеянным склерозом, лоббировали возвращение препарата на рынок США [44], и в июне 2006 года, после рекомендации консультативного комитета и обзора двухлетних данных по безопасности и эффективности, FDA повторно одобрило натализумаб для пациентов со всеми рецидивирующими формами рассеянного склероза (рецидивно-ремиттирующий, вторично-прогрессирующий и прогрессирующе-рецидивирующий) в качестве терапии первой или второй линии. [45] [46] Пациенты, принимающие натализумаб, должны войти в реестр для мониторинга. [44] Натализумаб — единственный препарат после алосетрона , отозванного по соображениям безопасности, который вернулся на рынок США. [ необходима цитата ]
В апреле 2006 года Комитет по лекарственным средствам для человека рекомендовал разрешить использование натализумаба для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза, и в июне 2006 года натализумаб был одобрен для медицинского применения в Европейском союзе. [10] [47]
В апреле 2008 года Министерство здравоохранения Канады добавило натализумаб в Приложение F Правил по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами как рецептурный препарат, требующий контроля со стороны врача . [48]
В 2007 году EMA отклонило заявку на вывод на рынок натализумаба для лечения болезни Крона из-за опасений по поводу соотношения риска и пользы. [49] В январе 2008 года FDA одобрило его для индукции ремиссии и поддержания ремиссии при болезни Крона средней и тяжелой степени. [50]
В июле 2023 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) принял положительное заключение, рекомендовав выдать разрешение на продажу лекарственного средства Tyruko, предназначенного для лечения рассеянного склероза. [51] Заявителем на данное лекарственное средство является Sandoz GmbH. [51] [52] Tyruko был одобрен для медицинского применения в Европейском союзе в сентябре 2023 года. [2]
В августе 2023 года FDA одобрило препарат Tyruko (natalizumab-sztn) и предоставило одобрение компании Sandoz Inc. [16] [53]