Нейромышечные блокаторы или нейромышечные блокаторы ( НМБА ) блокируют передачу в нервно-мышечном соединении , [1] вызывая паралич пораженных скелетных мышц . Это достигается посредством их воздействия на постсинаптические ацетилхолиновые (НМ) рецепторы.
В клиническом применении нервно-мышечная блокада используется в качестве дополнения к анестезии для создания паралича , во-первых, чтобы парализовать голосовые связки и сделать возможной эндотрахеальную интубацию , [2] и, во-вторых, чтобы оптимизировать операционное поле путем подавления спонтанной вентиляции и расслабления скелетных мышц. Поскольку соответствующая доза нейромышечно-блокирующего препарата может парализовать мышцы, необходимые для дыхания (т. е. диафрагму), для поддержания адекватного дыхания должна быть доступна механическая вентиляция .
Этот класс лекарств помогает уменьшить движение пациента, дыхание или диссинхронию вентилятора и позволяет снизить давление инсуффляции во время лапароскопии. [3] [4] Он имеет несколько показаний для использования в отделении интенсивной терапии. Он может помочь уменьшить осиплость голоса, а также повреждение голосовых связок во время интубации. Кроме того, он играет важную роль в облегчении механической вентиляции у пациентов с плохой функцией легких.
Пациенты продолжают ощущать боль даже после полной блокады проводимости ; поэтому для предотвращения потери сознания при анестезии необходимо также применять общие анестетики и/или анальгетики .
Препараты для нервно-мышечной блокады часто подразделяются на два больших класса:
Их также принято классифицировать на основе химической структуры.
Суксаметоний был синтезирован путем соединения двух молекул ацетилхолина и имеет такое же количество тяжелых атомов между головками метония, как и декаметоний . Так же, как ацетилхолин, сукцинилхолин, декаметоний и другие полиметиленовые цепи, соответствующей длины и с двумя головками метония, имеют небольшие триметилониевые головки и гибкие связи. Все они демонстрируют деполяризующий блок.
Панкуроний , векуроний , рокуроний , рапакуроний , дакуроний , малуэтин , дигидрохандоний , дипирандий , пипекуроний , чандоний (HS-310), HS-342 и другие HS-соединения являются аминостероидными агентами. Они имеют общую стероидную структурную основу, которая обеспечивает жесткое и объемное тело. Большинство агентов в этой категории также можно классифицировать как недеполяризующие.
Соединения на основе тетрагидроизохинолинового фрагмента, такие как атракурий , мивакурий и доксакуриум , попадают в эту категорию. Они имеют длинную и гибкую цепь между ониевыми головками, за исключением двойной связи мивакурия . D-тубокурарин и диметилтубокурарин также попадают в эту категорию. Большинство агентов в этой категории можно классифицировать как недеполяризующие.
Галламин — это трикватернарный эфир с тремя этониевыми головками, присоединенными к фенильному кольцу через эфирную связь. Многие другие различные структуры использовались из-за их миорелаксирующего эффекта, такие как алкуроний (аллоферин), анатруксоний, диадоний, фазадиний (AH8165) и тропеиний.
В последние годы много исследований было посвящено новым типам четвертичных аммониевых миорелаксантов. Это асимметричные диэфирные изохинолиниевые соединения и бис-бензилтропиниевые соединения, которые являются бистропиниевыми солями различных дикислот . Эти классы были разработаны для создания миорелаксантов , которые действуют быстрее и короче. Как асимметричная структура диэфирных изохинолиниевых соединений, так и ацилоксилированные бензильные группы на бисбензилтропиниях дестабилизируют их и могут привести к спонтанному распаду и, следовательно, возможно, к более короткой продолжительности действия. [6]
Эти препараты делятся на две группы:
Нервно -мышечный недеполяризующий агент — это форма нервно-мышечного блокатора , которая не деполяризует концевую пластинку моторного нерва . [8]
К этому классу относятся четвертичные аммониевые миорелаксанты. Четвертичные аммониевые миорелаксанты — это четвертичные аммониевые соли , используемые в качестве препаратов для мышечной релаксации , чаще всего при анестезии . Это необходимо для предотвращения спонтанного движения мышц во время хирургических операций . Миорелаксанты подавляют передачу нейронов к мышцам, блокируя никотиновый ацетилхолиновый рецептор . Что у них общего и что необходимо для их эффекта, так это структурное присутствие четвертичных аммониевых групп, обычно двух. Некоторые из них встречаются в природе, а другие являются синтезированными молекулами. [9] [5]
Ниже приведены некоторые более распространённые агенты, которые действуют как конкурентные антагонисты ацетилхолина на участке постсинаптических ацетилхолиновых рецепторов.
Тубокурарин , обнаруженный в кураре южноамериканского растения парейра, Chondrodendron tomentosum , является прототипическим недеполяризующим нервно-мышечным блокатором. Он имеет медленное начало (<5 мин) и большую продолжительность действия (30 мин). Побочные эффекты включают гипотонию , что частично объясняется его эффектом увеличения высвобождения гистамина , вазодилататора , [10] , а также его эффектом блокирования автономных ганглиев . [11] Он выводится с мочой .
Этот препарат должен блокировать около 70–80% рецепторов ACh для того, чтобы нарушилась нервно-мышечная проводимость и, следовательно, для эффективной блокады. На этой стадии потенциалы концевой пластинки (EPP) все еще могут быть обнаружены, но они слишком малы, чтобы достичь порогового потенциала, необходимого для активации сокращения мышечных волокон.
Скорость наступления зависит от силы препарата, большая сила связана с более медленным началом блока. Рокуроний с ED 95 0,3 мг/кг внутривенно имеет более быстрое начало, чем Векуроний с ED 95 0,05 мг/кг. [12] Стероидные соединения, такие как рокуроний и векуроний, являются препаратами промежуточного действия, тогда как панкуроний и пипекуроний являются препаратами длительного действия. [12]
В большей клинической дозе часть блокирующего агента может получить доступ к поре ионного канала и вызвать блокировку. Это ослабляет нервно-мышечную передачу и уменьшает эффект ингибиторов ацетилхолинэстеразы (например, неостигмина ). [14] Недеполяризующие НБА также могут блокировать пресинаптические натриевые каналы, что мешает мобилизации ацетилхолина в нервном окончании. [14]
Деполяризующий нервно-мышечный блокатор — это форма нервно-мышечного блокатора , который деполяризует концевую пластинку мотора . [15] Примером является сукцинилхолин . Деполяризующие блокаторы работают путем деполяризации плазматической мембраны мышечного волокна, подобно ацетилхолину . Однако эти агенты более устойчивы к деградации ацетилхолинэстеразой , ферментом, ответственным за деградацию ацетилхолина, и, таким образом, могут более устойчиво деполяризовать мышечные волокна. Это отличается от ацетилхолина, который быстро деполяризуется и только временно деполяризует мышцу.
Деполяризующий блок состоит из двух фаз. Во время фазы I ( деполяризующей фазы ) сукцинилхолин взаимодействует с никотиновым рецептором, открывая канал и вызывая деполяризацию концевой пластинки , которая впоследствии распространяется и приводит к деполяризации соседних мембран. В результате происходит дезорганизация сокращения двигательной единицы мышцы. [14] Это вызывает мышечные фасцикуляции (мышечные подергивания), пока они деполяризуют мышечные волокна. В конце концов, после того, как произошла достаточная деполяризация, наступает фаза II ( десенсибилизирующая фаза ), и мышца больше не реагирует на ацетилхолин, выделяемый мотонейронами . [ 14] В этот момент достигается полная нервно-мышечная блокада. Эффект блока фазы I может быть усилен ингибиторами холинэстеразы , которые дополнительно задерживают действие метаболизма и удаления холинэстеразой. [14]
При постоянном воздействии сукцинилхолина начальная деполяризация концевой пластинки снижается, и начинается процесс реполяризации. [14] В результате широко распространенной устойчивой деполяризации синапсы в конечном итоге начинают реполяризацию . После реполяризации мембрана становится еще менее восприимчивой к дополнительной деполяризации (фаза II блока). [14]
Прототипическим деполяризующим блокирующим препаратом является сукцинилхолин (суксаметоний). Это единственный такой препарат, используемый в клинической практике. Он имеет быстрое начало (30 секунд), но очень короткую продолжительность действия (5–10 минут) из-за гидролиза различными холинэстеразами (такими как бутирилхолинэстераза в крови). У пациента возникнет фасцикуляция из-за деполяризации волокон мышечных нейронов, а через несколько секунд наступит вялый паралич . [12] Сукцинилхолин изначально был известен как диацетилхолин, поскольку структурно он состоит из двух молекул ацетилхолина, соединенных метильной группой. Декаметоний иногда, но редко, используется в клинической практике.
Показан для быстрой последовательной интубации.
Внутривенная доза 1-1,5 мг/кг или 3-5 х ED 95
Паралич наступает через одну-две минуты.
Клиническая продолжительность действия (время от введения препарата до восстановления единичных сокращений до 25% от исходного уровня) составляет 7–12 минут.
При отсутствии внутривенного доступа внутримышечно 3-4 мг/кг. Паралич наступает через 4 минуты.
Использование инфузии сукцинилхолина или повторного введения болюса увеличивает риск блокады II фазы и длительного паралича. Блокада II фазы происходит после больших доз (>4 мг/кг). Это происходит, когда потенциал действия постсинаптической мембраны возвращается к исходному уровню, несмотря на присутствие сукцинилхолина, и вызывает постоянную активацию никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. [12]
Основное различие заключается в обратном действии этих двух типов нейромышечных блокаторов.
Тетаническое затухание — это неспособность мышц поддерживать слитную тетанию при достаточно высоких частотах электрической стимуляции.
Это несоответствие имеет диагностическую ценность в случае отравления неизвестным нейромышечно-блокирующим препаратом. [16]
Нейромышечные блокаторы оказывают свое действие, модулируя передачу сигнала в скелетных мышцах. Другими словами, потенциал действия — это деполяризация в мембране нейрона из-за изменения мембранного потенциала, превышающего пороговый потенциал, что приводит к генерации электрического импульса. Электрический импульс проходит по пресинаптическому аксону нейрона к синапсу с мышцей в нервно-мышечном соединении (НМС), вызывая сокращение мышцы. [17]
Когда потенциал действия достигает окончания аксона, он запускает открытие каналов, управляемых ионами кальция , что вызывает приток Ca 2+ . Ca 2+ стимулирует высвобождение нейротрансмиттера в везикулах, содержащих нейротрансмиттер, путем экзоцитоза (везикула сливается с пресинпатической мембраной). [17]
Нейротрансмиттер ацетилхолин (ACh) связывается с никотиновыми рецепторами на моторной концевой пластинке, которая является специализированной областью постсинаптической мембраны мышечного волокна. Это связывание заставляет каналы никотиновых рецепторов открываться и пропускать Na + в мышечное волокно. [17]
Пятьдесят процентов высвобождаемого ACh гидролизуется ацетилхолинэстеразой (AChE), а оставшийся связывается с никотиновыми рецепторами на концевой пластинке мотора. Когда ACh разрушается AChE, рецепторы больше не стимулируются, и мышца не может быть деполяризована. [17]
Если в мышечное волокно попадает достаточное количество Na + , это вызывает увеличение мембранного потенциала от его потенциала покоя -95 мВ до -50 мВ (выше порогового потенциала -55 В), что приводит к распространению потенциала действия по всему волокну. Этот потенциал перемещается по поверхности сарколеммы . Сарколемма представляет собой возбудимую мембрану, которая окружает сократительные структуры, известные как миофибриллы , которые расположены глубоко в мышечном волокне. Для того чтобы потенциал действия достиг миофибрилл, потенциал действия перемещается по поперечным трубочкам (Т-трубочкам), которые соединяют сарколемму и центр волокна. [17]
Позже потенциал действия достигает саркоплазматического ретикулума , который хранит Ca 2+, необходимый для сокращения мышц, и вызывает высвобождение Ca 2+ из саркоплазматического ретикулума. [17]
Четвертичные миорелаксанты связываются с никотиновым ацетилхолиновым рецептором и ингибируют или мешают связыванию и эффекту ACh с рецептором . Каждый ACh-рецептор имеет два рецептивных участка, и активация рецептора требует связывания с обоими из них. Каждый рецепторный участок расположен на одной из двух α-субъединиц рецептора. Каждый рецептивный участок имеет два подучастка, анионный участок, который связывается с катионной аммониевой головкой, и участок, который связывается с блокирующим агентом, отдавая водородную связь . [5]
Недеполяризующие агенты Уменьшение связывания ацетилхолина приводит к снижению его эффекта, и передача нейрона в мышцу происходит с меньшей вероятностью. Общепринято, что недеполяризующие агенты блокируют, действуя как обратимые конкурентные ингибиторы . То есть, они связываются с рецептором как антагонисты , и это оставляет меньше рецепторов, доступных для связывания ацетилхолина. [5] [18]
Деполяризующие агенты Деполяризующие агенты производят свой блок, связываясь с рецептором ACh и активируя его, сначала вызывая сокращение мышцы, а затем паралич. Они связываются с рецептором и вызывают деполяризацию, открывая каналы, как это делает ацетилхолин. Это вызывает повторяющееся возбуждение, которое длится дольше, чем нормальное возбуждение ацетилхолина, и, скорее всего, объясняется устойчивостью деполяризующих агентов к ферменту ацетилхолинэстеразе . Постоянная деполяризация и срабатывание рецепторов сохраняет концевую пластинку устойчивой к активации ацетилхолином. Следовательно, нормальная передача нейрона к мышце не может вызвать сокращение мышцы, потому что концевая пластинка деполяризована, и, таким образом, мышца парализована. [5] [18]
Связывание с никотиновым рецептором Более коротким молекулам, таким как ацетилхолин, для активации рецептора нужны две молекулы, по одной на каждом рецептивном сайте. Соединения декаметония, которые предпочитают прямолинейные конформации (их самое низкое энергетическое состояние), обычно охватывают два рецептивных сайта одной молекулой (связывание между сайтами). Более длинные соединения должны изгибаться при подгонке к рецептивным сайтам.
Чем больше энергии требуется молекуле для изгиба и подгонки, тем ниже ее эффективность. [19]
Конформационное исследование нейромышечных блокирующих препаратов является относительно новым и развивающимся. Традиционные исследования SAR не определяют факторы окружающей среды на молекулах. Компьютерные конформационные поиски предполагают, что молекулы находятся в вакууме , что не так in vivo . Модели сольватации учитывают влияние растворителя на конформацию молекулы. Однако ни одна система сольватации не может имитировать эффект сложного жидкого состава тела. [20]
Разделение миорелаксантов на жесткие и нежесткие является в лучшем случае качественным. Энергия, необходимая для конформационных изменений, может дать более точную и количественную картину. Энергия, необходимая для сокращения расстояния ониевой головки в более длинных цепях миорелаксантов, может количественно определить их способность изгибаться и соответствовать своим рецептивным участкам. [19] Используя компьютеры, можно вычислить конформер с самым низким энергетическим состоянием и, таким образом, наиболее заселенный и наилучшим образом представляющий молекулу. Это состояние называется глобальным минимумом. Глобальный минимум для некоторых простых молекул можно обнаружить довольно легко и с уверенностью. Например, для декаметония прямолинейный конформер, очевидно, является самым низким энергетическим состоянием. С другой стороны, некоторые молекулы имеют много вращающихся связей, и их глобальный минимум может быть только приближен. [20]
Нейромышечные блокаторы должны помещаться в пространство, близкое к 2 нанометрам, что напоминает молекулярную длину декаметония. [19] Некоторые молекулы конгенеров декаметония могут связываться только с одним рецептивным сайтом. Гибкие молекулы имеют больше шансов соответствовать рецептивным сайтам. Однако наиболее заселенная конформация может не быть наиболее подходящей. Очень гибкие молекулы, по сути, являются слабыми нейромышечными ингибиторами с плоскими кривыми доза-реакция. С другой стороны, жесткие или ригидные молекулы, как правило, хорошо подходят или вообще не подходят. Если подходит конформация с самой низкой энергией, соединение имеет высокую эффективность, поскольку существует большая концентрация молекул вблизи конформации с самой низкой энергией. Молекулы могут быть тонкими, но при этом жесткими. [20] Декаметонию, например, требуется относительно высокая энергия для изменения расстояния N - N. [19]
В целом, молекулярная жесткость способствует эффективности, в то время как размер влияет на то, проявляет ли миорелаксант поляризующий или деполяризующий эффект. [6] Катионы должны иметь возможность протекать через трансмембранную трубку ионного канала, чтобы деполяризовать концевую пластинку. [20] Малые молекулы могут быть жесткими и мощными, но неспособными занимать или блокировать область между рецептивными участками. [6] Большие молекулы, с другой стороны, могут связываться с обоими рецептивными участками и препятствовать деполяризующим катионам независимо от того, открыт или закрыт ионный канал внизу. Наличие липофильной поверхности, направленной к синапсу, усиливает этот эффект, отталкивая катионы. Важность этого эффекта различается у разных миорелаксантов, и классификация деполяризующих и недеполяризующих блоков является сложной проблемой. Ониевые головки обычно остаются небольшими, а цепи, соединяющие головки, обычно сохраняют расстояние NN на уровне 10 атомов N или O. Учитывая расстояние, структура цепи может варьироваться (двойная связь, циклогексил, бензил и т. д.) [20]
Сукцинилхолин имеет 10- атомное расстояние между своими атомами N , как и декаметоний. Тем не менее, сообщалось, что для открытия одного никотинового ионного канала требуются две молекулы, как и в случае с ацетилхолином . Конформационное объяснение этого заключается в том, что каждая ацетилхолиновая часть сукцинилхолина предпочитает гош -состояние (изогнутое, цис-состояние). Притяжение между атомами N и O больше, чем отталкивание ониевой головки. В этом наиболее заселенном состоянии расстояние NN короче оптимального расстояния из десяти атомов углерода и слишком коротко, чтобы занять оба восприимчивых участка. Это сходство между сукцинил- и ацетилхолином также объясняет его побочные эффекты, подобные ацетилхолину. [20] Сравнивая молекулярные длины, пахикурары диметилтубокурарин и d-тубокурарин оба очень жесткие и имеют общую длину около 1,8 нм. Панкуроний и векуроний имеют размер 1,9 нм, тогда как пипекуроний — 2,1 нм. Сила действия этих соединений следует тому же порядку, что и их длина. Аналогично, лептокураресы предпочитают схожую длину. Декаметоний, размер которого составляет 2 нм, является самым сильным в своей категории, тогда как С11 немного длиннее. Галламин , несмотря на малый объем и жесткость, является самым сильным в своем классе, и его размер составляет 1,9 нм. [6] [19] На основании этой информации можно сделать вывод, что оптимальная длина для нервно-мышечных блокаторов, деполяризующих или нет, должна составлять от 2 до 2,1 нм. [20]
CAR для длинноцепочечных бисчетвертичных тетрагидроизохинолинов, таких как атракурий, цисатракурий, мивакурий и доксакуриум, трудно определить из-за их громоздких ониевых головок и большого количества вращающихся связей и групп . Эти агенты должны следовать той же рецептивной топологии, что и другие, что означает, что они не помещаются между рецептивными сайтами без изгиба. [19] Например, мивакурий имеет молекулярную длину 3,6 нм в растянутом виде, что далеко от оптимума 2–2,1 нм. Мивакурий, атракурий и доксакуриум имеют большее расстояние NN и молекулярную длину, чем d-тубокурарин, даже когда они изогнуты. Чтобы они подходили, у них есть гибкие связи, которые дают их ониевым головкам возможность выгодно позиционироваться. Этот изогнутый сценарий NN, вероятно, не применим к лаудексию и декаметилен бисатропию, которые предпочитают прямую конформацию. [20]
Был сделан вывод, что ацетилхолин и родственные ему соединения должны находиться в гош -конфигурации (изогнутой) при связывании с никотиновым рецептором. [21] Исследования Бирса и Райха по холинергическим рецепторам в 1970 году показали связь, влияющую на то, является ли соединение мускариновым или никотиновым . Они показали, что расстояние от центра четвертичного атома N до ван-дер-ваальсового расширения соответствующего атома O (или эквивалентного акцептора водородной связи) является определяющим фактором. Если расстояние составляет 0,44 нм, соединение проявляет мускариновые свойства, а если расстояние составляет 0,59 нм, доминируют никотиновые свойства. [22] )
Панкуроний остается одним из немногих миорелаксантов, логически и рационально разработанных на основе данных о взаимосвязи структуры и действия/эффектов. Стероидный скелет был выбран из-за его подходящего размера и жесткости. Ацетилхолиновые фрагменты были вставлены для увеличения сродства к рецепторам. Несмотря на наличие множества нежелательных побочных эффектов, медленное начало действия и скорость восстановления, он имел большой успех и в то время был самым мощным доступным нейромышечным препаратом . Панкуроний и некоторые другие нейромышечные блокаторы блокируют М2-рецепторы и, следовательно, влияют на блуждающий нерв , что приводит к гипотонии и тахикардии . Этот мускариновый блокирующий эффект связан с ацетилхолиновым фрагментом на кольце А панкурония. Делая атом N в кольце A третичным, кольцо теряет свою ацетилхолиновую часть, и полученное соединение, векуроний, имеет почти в 100 раз меньшее сродство к мускариновым рецепторам, сохраняя при этом свое никотиновое сродство и аналогичную продолжительность действия. Таким образом, векуроний не имеет сердечно-сосудистых эффектов. [5] Кольцо D демонстрирует превосходные свойства, подтверждающие правило Бирса и Райха с большой точностью. В результате векуроний обладает наибольшей эффективностью и специфичностью среди всех моночетвертичных соединений. [20]
Две функциональные группы вносят значительный вклад в аминостероидную нейромышечную блокирующую способность, предполагается, что они позволяют им связываться с рецептором в двух точках. Бис-четвертичное двухточечное расположение на A и D-кольце (связывание между сайтами) или D-кольцо ацетилхолинового фрагмента (связывание в двух точках внутри сайта) скорее всего будут успешными. Третья группа может иметь различные эффекты. [20] Четвертичные и ацетильные группы на A и D-кольце пипекурония не позволяют ему связываться внутри сайта (связываться с двумя точками в одном сайте). Вместо этого он должен связываться как бис-четвертичный (межсайтовый). [6] Эти структуры очень отличаются от ацетилхолина и освобождают пипекуроний от никотиновых или мускариновых побочных эффектов, связанных с ацетилхолиновым фрагментом. Кроме того, они защищают молекулу от гидролиза холинэстеразами, что объясняет его природу выведения почками. Четыре метильные группы на четвертичных атомах N делают его менее липофильным, чем большинство аминостероидов. Это также влияет на метаболизм пипекурония, сопротивляясь печеночному поглощению, метаболизму и желчевыделению . Длина молекулы (2,1 нм, близко к идеальной) и ее жесткость делают пипекуроний самым мощным и чистым однообъемным бис-четвертичным. Несмотря на то, что расстояние NN (1,6 нм) далеко от того, что считается идеальным, его ониевые головки хорошо экспонированы, а четвертичные группы помогают объединить ониевые головки с анионными центрами рецепторов без проблем с хиральностью. [20]
Добавление более двух ониевых головок в целом не увеличивает эффективность. Хотя третья ониевая головка в галламине, по-видимому, помогает расположить две внешние головки вблизи оптимальной молекулярной длины, она может неблагоприятно мешать, и галламин оказывается слабым миорелаксантом, как и все многочетвертичные соединения. Рассмотрение ацетилхолина как кватернизирующей группы, большей, чем метильная, и ацильной группы, большей, чем ацетильная, снизило бы эффективность молекулы. Заряженные атомы N и карбонильного O удалены от структур, с которыми они связываются на восприимчивых участках, и, таким образом, снижают эффективность. Например, карбонильный O в векуронии выталкивается наружу, чтобы противостоять донору водородной связи восприимчивого участка. Это также помогает объяснить, почему галламин, рокуроний и рапакуроний имеют относительно низкую эффективность. [20] В целом, кватернизация метила оптимальна для эффективности, но, вопреки этому правилу, триметилпроизводные галламина имеют более низкую эффективность, чем галламин. Причина этого в том, что галламин имеет субоптимальное расстояние NN. Замена этильных групп метильными группами также сделала бы молекулярную длину короче оптимальной. Метоксилирование тетрагидроизохинолиниевых агентов, по-видимому, повышает их эффективность. Каким образом метоксилирование повышает эффективность, до сих пор неясно. Высвобождение гистамина является общим атрибутом миорелаксантов бензилизохинолиния. Эта проблема обычно уменьшается с повышением эффективности и уменьшением доз. Необходимость в больших дозах увеличивает степень этого побочного эффекта. Конформационные или структурные объяснения высвобождения гистамина не ясны. [20]
Метаболизм и элиминация Хофмана
Деацетилирование векурония в положении 3 приводит к образованию очень активного метаболита. [23] В случае рапакурония 3- деацилированный метаболит еще более эффективен, чем рапакуроний. Пока фрагмент ацетилхолина D-кольца неизменен, они сохраняют свой миорелаксирующий эффект. С другой стороны, моночетвертичные аминостероиды, полученные с помощью деацилирования в положении 17, как правило, являются слабыми миорелаксантами. [ 20 ] При разработке атракурия основная идея заключалась в использовании элиминации Хофмана миорелаксанта in vivo . При работе с молекулами типа бисбензил-изохинолиния, вставка надлежащих функций в молекулу, таких как соответствующая электроноакцепторная группа, должна происходить в условиях in vivo . Атракурий , полученная молекула , спонтанно распадается в организме на неактивные соединения и особенно полезен для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Цис -атракурий очень похож на атракурий, за исключением того, что он более эффективен и имеет более слабую тенденцию вызывать высвобождение гистамина . [5]
Структурные отношения к времени наступления
Влияние структуры на начало действия не очень хорошо известно, за исключением того, что время начала действия, по-видимому, обратно пропорционально силе. [24] В целом моно -четвертичные аминостероиды быстрее, чем бис -четвертичные соединения, что означает, что они также имеют меньшую силу. Возможным объяснением этого эффекта является то, что доставка лекарства и связывание с рецептором имеют разную временную шкалу. Более слабые миорелаксанты даются в больших дозах, поэтому больше молекул в центральном отсеке должны диффундировать в отсек эффекта , который является пространством внутри устья рецептора, тела. После доставки в отсек эффекта все молекулы действуют быстро. [25] Терапевтически эта связь очень неудобна, поскольку низкая сила, часто означающая низкую специфичность, может снизить запас безопасности, тем самым увеличивая вероятность побочных эффектов . Кроме того, даже если низкая сила действия обычно ускоряет начало действия , она не гарантирует быстрого начала. Галламин , например, слабый и медленный. Если необходимо быстрое начало действия, то обычно предпочтительны сукцинилхолин или рокуроний . [20]
Устранение
Миорелаксанты могут иметь совершенно разные пути метаболизма , и важно, чтобы препарат не накапливался, если определенные пути выведения неактивны, например, при почечной недостаточности.
Введение нейромышечных блокаторов (НМБА) во время анестезии может облегчить эндотрахеальную интубацию . [12] Это может снизить частоту возникновения охриплости голоса после интубации и травм дыхательных путей. [12]
Нейромышечные блокаторы короткого действия выбираются для эндотрахеальной интубации при коротких процедурах (<30 минут), и вскоре после интубации требуется нейромониторинг. [12] Варианты включают сукцинилхолин , рокуроний или векуроний, если доступен сугаммадекс для быстрого устранения блокады. [12]
Любые коротко- или среднедействующие нервно-мышечные блокаторы могут применяться для эндотрахеальной интубации при длительных процедурах (≥ 30 минут). [12] Варианты включают сукцинилхолин, рокуроний, векуроний, мивакурий , атракурий и цисатракурий . [12] Выбор среди этих НМБА зависит от доступности, стоимости и параметров пациента, которые влияют на метаболизм препарата .
Интраоперационная релаксация может поддерживаться по мере необходимости с помощью дополнительной дозы недеполяризующего НМБА. [12]
Среди всех НМБА сукцинилхолин создает наиболее стабильные и быстрые условия для интубации, поэтому считается предпочтительным НМБА для быстрой последовательной индукции и интубации (RSII). [12] Альтернативы сукцинилхолину для RSII включают высокую дозу рокурония (1,2 мг/кг, что составляет дозу 4 X ED95) или избегание НМБА с интубацией высокой дозой ремифентанила . [12]
Недеполяризующие НМБА могут использоваться для индукции мышечной релаксации, что улучшает хирургические условия, включая лапароскопические , роботизированные , абдоминальные и торакальные процедуры. [12] Он может уменьшить движение пациента, мышечный тонус, дыхание или кашель против аппарата искусственной вентиляции легких и обеспечить более низкое давление инсуффляции во время лапароскопии. [12] Введение НМБА должно быть индивидуализировано в соответствии с параметрами пациента. Однако многие операции можно выполнять без необходимости применения каких-либо НМБА, поскольку адекватная анестезия во время операции может достичь многих теоретических преимуществ нервно-мышечной блокады. [12]
Поскольку эти препараты могут вызвать паралич диафрагмы , для обеспечения дыхания следует иметь под рукой аппарат искусственной вентиляции легких.
Кроме того, эти препараты могут оказывать сердечно-сосудистые эффекты, поскольку они не полностью селективны для никотиновых рецепторов и, следовательно, могут оказывать влияние на мускариновые рецепторы . [11] Если блокируются никотиновые рецепторы вегетативных ганглиев или мозгового вещества надпочечников , эти препараты могут вызывать вегетативные симптомы. Кроме того, нейромышечные блокаторы могут способствовать высвобождению гистамина , что вызывает гипотонию, приливы и тахикардию.
Сукцинилхолин также может вызывать злокачественную гипертермию в редких случаях у пациентов, которые могут быть к ней восприимчивы.
При деполяризации мускулатуры суксаметоний может вызвать временное высвобождение большого количества калия из мышечных волокон. Это подвергает пациента риску опасных для жизни осложнений, таких как гиперкалиемия и сердечные аритмии . Другие эффекты включают миалгию , повышенное внутрижелудочное давление, повышенное внутриглазное давление, повышенное внутричерепное давление, сердечные аритмии ( брадикардия является наиболее распространенным типом) и аллергические реакции . [12] В результате он противопоказан пациентам с восприимчивостью к злокачественной гипертермии, денервирующими состояниями , обширными ожогами через 48 часов и тяжелой гиперкалиемией.
Недеполяризующие НМБА, за исключением векурония, пипекурония, доксакуриума, цисатракуриума, рокурония и рапакурония, оказывают определенное влияние на сердечно-сосудистую систему. [14] Более того, тубокурарин может вызывать гипотензивный эффект, в то время как панкуроний может приводить к умеренному увеличению частоты сердечных сокращений и небольшому увеличению сердечного выброса с небольшим увеличением или без увеличения системного сосудистого сопротивления , что является уникальным для недеполяризующих НМБА. [14]
Некоторые препараты, такие как антибиотики -аминогликозиды и полимиксин , а также некоторые фторхинолоны, также имеют побочный эффект в виде нервно-мышечной блокады. [26]
Некоторые препараты усиливают или подавляют реакцию на НМБА, что требует корректировки дозировки под контролем мониторинга.
В некоторых клинических обстоятельствах сукцинилхолин может вводиться до и после недеполяризующего НМБА или последовательно вводятся два различных недеполяризующих НМБА. [12] Сочетание различных НМБА может привести к разной степени нервно-мышечной блокады, и лечение должно осуществляться с использованием монитора нервно-мышечной функции .
Введение недеполяризующего нервно-мышечного блокатора оказывает антагонистическое действие на последующий деполяризующий блок, вызванный сукцинилхолином. [12] Если недеполяризующий НМБА вводится до сукцинилхолина, дозу сукцинилхолина необходимо увеличить.
Введение сукцинилхолина при последующем введении недеполяризующего нервно-мышечного блока зависит от используемого препарата. Исследования показали, что введение сукцинилхолина перед недеполяризующим НМБА не влияет на эффективность мивакуриума или рокурония . [ 12] Но для векурония и цисатракуриума он ускоряет начало, увеличивает эффективность и продлевает продолжительность действия. [12]
Сочетание двух недеполяризующих НМБА одного и того же химического класса (например, рокурония и векурония) дает аддитивный эффект, тогда как сочетание двух недеполяризующих НМБА разного химического класса (например, рокурония и цисатракурия) дает синергический ответ. [12]
Ингаляционные анестетики ингибируют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (нАХР) и усиливают нервно-мышечную блокаду с помощью недеполяризующих НМБА. [12] Это зависит от типа ингаляционного анестетика ( десфлуран > севофлуран > изофлуран > закись азота ), концентрации и продолжительности воздействия. [12]
Тетрациклин , аминогликозиды , полимиксины и клиндамицин усиливают нервно-мышечную блокаду, ингибируя высвобождение ACh или десенсибилизацию постсинпатических nAChR к ACh. [12] Это взаимодействие происходит в основном во время поддержания анестезии. Поскольку антибиотики обычно назначаются после дозы NMBA, это взаимодействие необходимо учитывать при повторном дозировании NMBA. [12]
Пациенты, получающие хроническое лечение, относительно устойчивы к недеполяризующим НМБА из-за ускоренного выведения . [12]
Литий структурно похож на другие катионы, такие как натрий, калий, магний и кальций, это заставляет литий активировать калиевые каналы, которые ингибируют нервно-мышечную передачу. [12] Пациенты, принимающие литий, могут иметь продолжительную реакцию как на деполяризующие, так и на недеполяризующие НМБА.
Сертралин и амитриптилин ингибируют бутирилхолинэстеразу и вызывают длительный паралич . [12] Мивакурий вызывает длительный паралич у пациентов, хронически принимающих сертралин. [12]
МА могут усиливать эффекты деполяризации и недеполяризации НМБА посредством пре- и постсинаптических взаимодействий в НМС. [12] Это может привести к повышению уровня в крови до уровня, достаточного для потенцирования вызванной НМБА нервно-мышечной блокады. [12] Левобупивакаин и мепивакаин, вводимые эпидурально, потенцируют аминостероидные НМБА и задерживают восстановление после нервно-мышечной блокады. [12]
Методы оценки степени нервно-мышечной блокады включают оценку мышечной реакции на стимулы от поверхностных электродов, например, в тесте «поездка из четырех» , где четыре таких стимула даются в быстрой последовательности. При отсутствии нервно-мышечной блокады результирующие мышечные сокращения имеют одинаковую силу, но постепенно уменьшаются в случае нервно-мышечной блокады. [27] Рекомендуется при использовании непрерывно инфузионных нервно-мышечных блокаторов в интенсивной терапии . [28]
Эффект недеполяризующих нейромышечных блокаторов может быть отменен ингибиторами ацетилхолинэстеразы , неостигмином и эдрофонием , как часто используемыми примерами. Из них эдрофоний имеет более быстрое начало действия, чем неостигмин, но он ненадежен при использовании для антагонизма глубокого нейромышечного блока. [29] Ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают количество ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, поэтому предпосылкой для их эффекта является то, что нервно-мышечный блок не является полным, поскольку в случае, если заблокированы все ацетилхолиновые рецепторы, не имеет значения, сколько ацетилхолина присутствует.
Сугаммадекс — это новый препарат для устранения нервно-мышечной блокады рокуронием и векуронием при общей анестезии . Это первый селективный релаксантный связывающий агент (SRBA). [30]
Кураре — это сырой экстракт из некоторых южноамериканских растений родов Strychnos и Chondrodendron , первоначально привезенный в Европу такими исследователями, как Уолтер Рэли [31] Эдвард Банкрофт , химик и врач в 16 веке, привез образцы сырого кураре из Южной Америки обратно в Старый Свет. Эффект кураре был экспериментально исследован сэром Бенджамином Броди , когда он вводил кураре небольшим животным , и обнаружил, что животные переставали дышать, но их можно было поддерживать в живых, раздувая их легкие мехами . Это наблюдение привело к выводу, что кураре может парализовать дыхательные мышцы. Это также экспериментировал Чарльз Уотертон в 1814 году, когда он ввел кураре трем ослам. Первому ослу сделали инъекцию в плечо, и он умер после этого. Второму ослу наложили жгут на переднюю ногу и ввели ему инъекцию дистальнее жгута. Осел жил, пока был наложен жгут, но умер после того, как его сняли. Третий осел после инъекции кураре казался мертвым, но был реанимирован с помощью мехов. Эксперимент Чарльза Уотертона подтвердил паралитическое действие кураре.
В 19 веке было известно, что он обладает парализующим эффектом , отчасти благодаря исследованиям таких ученых, как Клод Бернар . [32] D-тубокурарин, моночетвертичный алкалоид , был выделен из Chondrodendron tomentosum в 1942 году, и было показано, что он является основным компонентом кураре, ответственным за создание парализующего эффекта. В то время было известно, что кураре и, следовательно, d-тубокурарин действуют на нервно-мышечное соединение . Выделение тубокурарина и его маркетинг в качестве препарата Intocostrin привели к большему количеству исследований в области нейромышечно-блокирующих препаратов. Ученые выяснили, что сила действия тубокурарина была связана с расстоянием разделения между двумя четвертичными аммониевыми головками. [9] [33]
Невролог Уолтер Фримен узнал о кураре и предложил Ричарду Гиллу , пациенту, страдающему рассеянным склерозом , попробовать его использовать. Гилл привез 25 фунтов сырого кураре из Эквадора. Затем сырой кураре был передан компании Squibb and Sons для получения эффективного противоядия от кураре. В 1942 году Винтерштайнер и Датчер (два ученых, работавших в компании Squibb and Sons) выделили алкалоид d-тубокурарин . Вскоре после этого они разработали препарат кураре под названием Интокострин .
В то же время в Монреале Гарольд Рэндалл Гриффит и его ординатор Энид Джонсон в гомеопатической больнице ввели кураре молодому пациенту, перенесшему аппендэктомию . Это было первое использование НМБА в качестве миорелаксанта при анестезии.
В 1940-х, 1950-х и 1960-х годах наблюдалось быстрое развитие нескольких синтетических НМБА. Галламин был первым синтетическим НМБА, использованным в клинических условиях. Дальнейшие исследования привели к разработке синтезированных молекул с различными курареподобными эффектами в зависимости от расстояния между четвертичными аммониевыми группами. Одним из синтезированных бис -четвертичных соединений был декаметоний , 10- углеродное бис -четвертичное соединение. После исследований с декаметонием ученые разработали суксаметоний , который представляет собой двойную молекулу ацетилхолина, которая была связана на ацетильном конце. Открытие и разработка суксаметония привели к Нобелевской премии по медицине в 1957 году. Суксаметоний показал другой блокирующий эффект, поскольку его эффект достигался быстрее и усиливал ответ в мышце перед блоком. Кроме того, известно, что эффекты тубокурарина обратимы под действием ингибиторов ацетилхолинэстеразы , тогда как блокада декаметонием и суксаметонием необратима. [9] [5]
Другое соединение малуэтин, которое было бис -четвертичным стероидом, было выделено из растения Malouetia bequaertiana и показало курареподобную активность. Это привело к синтетическому препарату панкуронию , бис -четвертичному стероиду, а впоследствии и другим препаратам, которые имели лучшие фармакологические свойства. [9] [ 34] Исследования этих молекул помогли улучшить понимание физиологии нейронов и рецепторов .
Галламин триэтиодид изначально был разработан для предотвращения мышечных сокращений во время хирургических операций. Однако, согласно оранжевой книге FDA , он больше не продается в Соединенных Штатах .