stringtranslate.com

Противовирусный препарат

Антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ

Противовирусные препараты — это класс лекарств, используемых для лечения вирусных инфекций . [1] Большинство противовирусных препаратов нацелены на конкретные вирусы , в то время как противовирусные препараты широкого спектра действия эффективны против широкого спектра вирусов. [2] Противовирусные препараты — это класс противомикробных препаратов , большая группа, которая также включает антибиотики (также называемые антибактериальными), противогрибковые и противопаразитарные препараты, [3] или противовирусные препараты на основе моноклональных антител . [4] Большинство противовирусных препаратов считаются относительно безвредными для хозяина и, следовательно, могут использоваться для лечения инфекций . Их следует отличать от вируцидов , которые не являются лекарствами, но дезактивируют или уничтожают вирусные частицы как внутри, так и снаружи организма. Природные вируциды вырабатываются некоторыми растениями, такими как эвкалипт и австралийские чайные деревья . [5]

Медицинское применение

Большинство доступных в настоящее время противовирусных препаратов предназначены для борьбы с ВИЧ , вирусами герпеса , вирусами гепатита В и С , а также вирусами гриппа А и В. [6]

Вирусы используют клетки хозяина для репликации, и это затрудняет поиск мишеней для препарата, который бы вмешивался в вирус, не нанося вреда клеткам организма хозяина. Более того, основная трудность в разработке вакцин и противовирусных препаратов связана с вирусной изменчивостью. [7]

Появление противовирусных препаратов является результатом значительного расширения знаний о генетических и молекулярных функциях организмов, что позволяет биомедицинским исследователям понимать структуру и функции вирусов, значительных достижений в методах поиска новых лекарств и давления, оказываемого на медицинскую профессию в связи с необходимостью борьбы с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), причиной синдрома приобретенного иммунодефицита ( СПИД ). [8]

Первые экспериментальные противовирусные препараты были разработаны в 1960-х годах, в основном для борьбы с вирусами герпеса , и были найдены с использованием традиционных методов проб и ошибок при разработке лекарств. [9] Исследователи выращивали культуры клеток и инфицировали их целевым вирусом. Затем они вводили в культуры химические вещества, которые, по их мнению, могли бы подавлять вирусную активность, и наблюдали, повышался или понижался уровень вируса в культурах. Химические вещества, которые, как казалось, оказывали эффект, были выбраны для более детального изучения. [10] [11]

Это была очень трудоемкая, непредсказуемая процедура, и при отсутствии хорошего знания того, как работает целевой вирус, она не была эффективной в обнаружении эффективных противовирусных препаратов, которые имели бы мало побочных эффектов . Только в 1980-х годах, когда начали расшифровывать полные генетические последовательности вирусов, исследователи начали подробно изучать, как работают вирусы, и какие именно химические вещества необходимы для того, чтобы помешать их репродуктивному циклу. [12]

Разработка противовирусных препаратов

Противовирусное нацеливание

Общая идея, лежащая в основе разработки современных противовирусных препаратов, заключается в выявлении вирусных белков или частей белков, которые можно отключить. [11] [13] Эти «мишени» должны быть максимально непохожи на любые белки или части белков у людей, чтобы снизить вероятность побочных эффектов и токсичности. [8] Мишени также должны быть общими для многих штаммов вируса или даже для разных видов вируса в одном семействе, поэтому один препарат будет иметь широкую эффективность. Например, исследователь может нацелиться на критический фермент, синтезируемый вирусом, но не пациентом, который является общим для штаммов, и посмотреть, что можно сделать, чтобы помешать его работе.

После определения целей можно выбирать потенциальные лекарственные препараты либо из числа уже известных препаратов, обладающих соответствующими эффектами, либо путем фактического проектирования препарата на молекулярном уровне с помощью программы автоматизированного проектирования .

Целевые белки могут быть изготовлены в лаборатории для тестирования с кандидатами на лечение путем вставки гена , который синтезирует целевой белок, в бактерии или другие виды клеток. Затем клетки культивируются для массового производства белка, который затем может быть подвергнут различным кандидатам на лечение и оценен с помощью технологий «быстрого скрининга».

Подходы по стадиям жизненного цикла вируса

Вирусы состоят из генома и иногда нескольких ферментов, хранящихся в капсуле из белка (называемой капсидом ), а иногда покрытой липидным слоем (иногда называемым «оболочкой»). Вирусы не могут размножаться сами по себе, а вместо этого размножаются, подчиняя себе клетку-хозяина, чтобы производить копии себя, тем самым производя следующее поколение.

Исследователи, работающие над такими стратегиями « рационального дизайна лекарств » для разработки противовирусных препаратов, пытались атаковать вирусы на каждой стадии их жизненного цикла. Было обнаружено, что некоторые виды грибов содержат несколько противовирусных химических веществ с похожими синергетическими эффектами. [14] Соединения, выделенные из плодовых тел и фильтратов различных грибов, обладают широким спектром противовирусной активности, но успешное производство и доступность таких соединений в качестве противовирусных препаратов первой линии еще далеки. [15]

Жизненные циклы вирусов различаются по своим точным характеристикам в зависимости от типа вируса, но все они имеют общую закономерность:

  1. Прикрепление к клетке-хозяину.
  2. Высвобождение вирусных генов и, возможно, ферментов в клетку-хозяина.
  3. Репликация вирусных компонентов с использованием механизмов клетки-хозяина.
  4. Сборка вирусных компонентов в полноценные вирусные частицы.
  5. Высвобождение вирусных частиц для заражения новых клеток-хозяев.

Перед входом в камеру

Одна из противовирусных стратегий заключается в том, чтобы помешать вирусу проникать в целевую клетку. Для этого вирус должен пройти ряд этапов, начиная со связывания со специфической молекулой « рецептора » на поверхности клетки-хозяина и заканчивая «раздеванием» вируса внутри клетки и высвобождением его содержимого. Вирусы, имеющие липидную оболочку, также должны слить свою оболочку с целевой клеткой или с везикулой, которая транспортирует их в клетку, прежде чем они смогут раздеваться.

Эту стадию репликации вируса можно подавить двумя способами:

  1. Использование агентов, которые имитируют вирус-ассоциированный белок (VAP) и связываются с клеточными рецепторами. Это может включать антиидиотипические антитела VAP, естественные лиганды рецептора и антирецепторные антитела. [ необходимо уточнение ]
  2. Использование агентов, которые имитируют клеточный рецептор и связываются с VAP. Сюда входят антитела против VAP , рецепторные антиидиотипические антитела, внешние рецепторы и синтетические имитаторы рецепторов.

Такая стратегия разработки лекарств может быть очень дорогостоящей, а поскольку процесс создания антиидиотипических антител частично представляет собой метод проб и ошибок, он может быть относительно медленным, пока не будет создана адекватная молекула.

Ингибитор проникновения

Очень ранняя стадия вирусной инфекции — проникновение вируса , когда вирус прикрепляется к клетке-хозяину и проникает в нее. Для борьбы с ВИЧ разрабатывается ряд препаратов «ингибиторы проникновения» или «блокировщики проникновения». ВИЧ в основном нацелен на определенный тип лимфоцитов, известных как «хелперные Т-клетки», и идентифицирует эти клетки-мишени через поверхностные рецепторы Т-клеток, обозначенные как « CD4 » и « CCR5 ». Попытки помешать связыванию ВИЧ с рецептором CD4 не смогли остановить инфицирование ВИЧ хелперных Т-клеток, но исследования продолжаются с целью помешать связыванию ВИЧ с рецептором CCR5 в надежде, что это будет более эффективно.

ВИЧ заражает клетку посредством слияния с клеточной мембраной, для чего требуются два разных клеточных молекулярных участника, CD4 и хемокиновый рецептор (различающийся в зависимости от типа клетки). Подходы к блокированию этого слияния вируса/клетки показали некоторую перспективность в предотвращении проникновения вируса в клетку. По крайней мере один из этих ингибиторов проникновения — биомиметический пептид под названием Энфувиртид или торговая марка Фузеон — получил одобрение FDA и используется в течение некоторого времени. Потенциально одним из преимуществ использования эффективного блокирующего или ингибирующего проникновение агента является то, что он потенциально может не только предотвратить распространение вируса внутри инфицированного человека, но и распространение от инфицированного к неинфицированному человеку.

Одним из возможных преимуществ терапевтического подхода, заключающегося в блокировании проникновения вируса (в отличие от доминирующего в настоящее время подхода, заключающегося в ингибировании вирусных ферментов), является то, что вирусу может оказаться сложнее развить устойчивость к этой терапии, чем мутировать или развивать свои ферментативные протоколы.

Ингибиторы разрыхления

Также были исследованы ингибиторы раздевания. [16] [17]

Амантадин и римантадин были введены для борьбы с гриппом. Эти агенты действуют на проникновение и разоблачение. [18]

Плеконарил действует против риновирусов , вызывающих простуду , блокируя карман на поверхности вируса, который контролирует процесс снятия оболочки. Этот карман похож на большинство штаммов риновирусов и энтеровирусов , которые могут вызывать диарею, менингит , конъюнктивит и энцефалит . [19]

Некоторые ученые утверждают, что вакцина против риновирусов, основной причины простуды, достижима. Вакцины, которые объединяют десятки разновидностей риновируса одновременно, эффективны в стимуляции противовирусных антител у мышей и обезьян, сообщили исследователи в Nature Communications в 2016 году. [20]

Риновирусы являются наиболее распространенной причиной простуды; другие вирусы, такие как респираторно-синцитиальный вирус , вирус парагриппа и аденовирусы, также могут вызывать их. [21] Риновирусы также усугубляют приступы астмы. Хотя риновирусы бывают разных видов, они не дрейфуют в той же степени, что и вирусы гриппа. Смесь из 50 инактивированных типов риновирусов должна быть способна стимулировать нейтрализующие антитела против всех из них в той или иной степени. [22]

Во время вирусного синтеза

Второй подход заключается в воздействии на процессы синтеза компонентов вируса после проникновения вируса в клетку.

Обратная транскрипция

Один из способов сделать это — разработать аналоги нуклеотидов или нуклеозидов , которые выглядят как строительные блоки РНК или ДНК , но дезактивируют ферменты, которые синтезируют РНК или ДНК, как только аналог включен. Этот подход чаще ассоциируется с ингибированием обратной транскриптазы (РНК в ДНК), чем с «нормальной» транскриптазой (ДНК в РНК).

Первый успешный противовирусный препарат, ацикловир , является аналогом нуклеозида и эффективен против инфекций герпесвируса. Первый противовирусный препарат, одобренный для лечения ВИЧ, зидовудин (AZT), также является аналогом нуклеозида.

Улучшение знаний о действии обратной транскриптазы привело к созданию лучших аналогов нуклеозидов для лечения ВИЧ-инфекций. Один из этих препаратов, ламивудин , был одобрен для лечения гепатита B, который использует обратную транскриптазу как часть процесса репликации. Исследователи пошли дальше и разработали ингибиторы, которые не похожи на нуклеозиды, но все же могут блокировать обратную транскриптазу.

Еще одной мишенью, рассматриваемой для противовирусных препаратов против ВИЧ, является РНКаза H — компонент обратной транскриптазы, которая расщепляет синтезированную ДНК от исходной вирусной РНК.

Интеграза

Другая цель — интеграза , которая интегрирует синтезированную ДНК в геном клетки-хозяина. Примерами ингибиторов интегразы являются ралтегравир , элвитегравир и долутегравир .

Транскрипция

Как только геном вируса начинает функционировать в клетке-хозяине, он генерирует молекулы информационной РНК (мРНК), которые направляют синтез вирусных белков. Производство мРНК инициируется белками, известными как факторы транскрипции . В настоящее время разрабатывается несколько противовирусных препаратов, которые блокируют присоединение факторов транскрипции к вирусной ДНК.

Перевод/антисмысловой

Геномика не только помогла найти цели для многих противовирусных препаратов, она предоставила основу для совершенно нового типа лекарств, основанных на «антисмысловых» молекулах. Это сегменты ДНК или РНК, которые разработаны как комплементарные молекулы критическим участкам вирусных геномов, и связывание этих антисмысловых сегментов с этими целевыми участками блокирует работу этих геномов. Был представлен фосфоротиоатный антисмысловой препарат под названием фомивирсен , используемый для лечения оппортунистических глазных инфекций у пациентов со СПИДом, вызванных цитомегаловирусом , и другие антисмысловые противовирусные препараты находятся в разработке. Антисмысловой структурный тип, который оказался особенно ценным в исследованиях, — это морфолино- антисмысловой.

Морфолиноолигонуклеотиды использовались для экспериментального подавления многих типов вирусов:

Трансляция/рибозимы

Еще одна антивирусная технология, вдохновленная геномикой, представляет собой набор препаратов на основе рибозимов , которые являются ферментами, которые разрезают вирусную РНК или ДНК в выбранных местах. В своем естественном ходе рибозимы используются как часть последовательности производства вируса, но эти синтетические рибозимы предназначены для разрезания РНК и ДНК в местах, которые их отключают.

Было предложено противовирусное средство на основе рибозима для борьбы с гепатитом С [28], а также разрабатываются противовирусные средства на основе рибозима для борьбы с ВИЧ. [29] Интересным вариантом этой идеи является использование генетически модифицированных клеток, которые могут производить индивидуально подобранные рибозимы. Это часть более широких усилий по созданию генетически модифицированных клеток, которые могут быть введены хозяину для атаки на патогены путем генерации специализированных белков, которые блокируют репликацию вируса на различных фазах жизненного цикла вируса.

Обработка и нацеливание белков

Также возможно вмешательство в посттрансляционные модификации или в нацеливание вирусных белков в клетке. [30]

Ингибиторы протеазы

Некоторые вирусы включают фермент, известный как протеаза , который разрезает вирусные белковые цепи, чтобы их можно было собрать в их окончательную конфигурацию. ВИЧ включает протеазу, и поэтому были проведены значительные исследования, чтобы найти « ингибиторы протеазы », ​​чтобы атаковать ВИЧ на этой фазе его жизненного цикла. [31] Ингибиторы протеазы стали доступны в 1990-х годах и доказали свою эффективность, хотя они могут иметь необычные побочные эффекты, например, вызывать накопление жира в необычных местах. [32] В настоящее время разрабатываются улучшенные ингибиторы протеазы.

Ингибиторы протеазы также были обнаружены в природе. Ингибитор протеазы был выделен из гриба шиитаке ( Lentinus edodes ). [33] Наличие этого может объяснить отмеченную противовирусную активность грибов шиитаке in vitro . [34]

Нацеливание на длинную спираль дцРНК

Большинство вирусов производят длинные спирали дцРНК во время транскрипции и репликации. Напротив, неинфицированные клетки млекопитающих обычно производят спирали дцРНК менее чем из 24 пар оснований во время транскрипции. DRACO ( двуцепочечный РНК- активируемый олигомеризатор каспазы ) — это группа экспериментальных противовирусных препаратов, первоначально разработанных в Массачусетском технологическом институте . Сообщалось, что в клеточной культуре DRACO обладает широким спектром действия против многих инфекционных вирусов, включая флавивирус денге , амапари и аренавирус такарибе , буньявирус гуама , грипп H1N1 и риновирус , а также был дополнительно обнаружен эффективным против гриппа in vivo у мышей-отъемышей. Сообщалось, что он избирательно вызывает быстрый апоптоз в инфицированных вирусом клетках млекопитающих, оставляя неинфицированные клетки невредимыми. [35] DRACO влияет на гибель клеток через один из последних этапов пути апоптоза, в котором комплексы, содержащие внутриклеточные сигнальные молекулы апоптоза, одновременно связывают несколько прокаспазы . Прокаспазы трансактивируются посредством расщепления, активируют дополнительные каспазы в каскаде и расщепляют различные клеточные белки, тем самым убивая клетку. [ необходима цитата ]

Сборка

Рифампицин действует на этапе сборки. [36]

Фаза выпуска

Заключительный этап жизненного цикла вируса — высвобождение готовых вирусов из клетки-хозяина, и этот этап также является целью разработчиков противовирусных препаратов. Два препарата под названием занамивир (Реленза) и осельтамивир (Тамифлю), которые были недавно введены для лечения гриппа, предотвращают высвобождение вирусных частиц, блокируя молекулу под названием нейраминидаза , которая находится на поверхности вирусов гриппа, а также, по-видимому, постоянна для широкого спектра штаммов гриппа.

Стимуляция иммунной системы

Вместо того, чтобы напрямую атаковать вирусы, вторая категория тактик борьбы с вирусами заключается в поощрении иммунной системы организма атаковать их. Некоторые противовирусные препараты такого рода не фокусируются на конкретном патогене, а вместо этого стимулируют иммунную систему атаковать ряд патогенов.

Одними из самых известных препаратов этого класса являются интерфероны , которые подавляют синтез вируса в инфицированных клетках. [37] Одна из форм человеческого интерферона, называемая «интерферон альфа», хорошо зарекомендовала себя как часть стандартного лечения гепатита B и C, [38] а другие интерфероны также исследуются в качестве лечения различных заболеваний.

Более специфический подход заключается в синтезе антител , белковых молекул, которые могут связываться с патогеном и помечать его для атаки другими элементами иммунной системы. Как только исследователи идентифицируют определенную цель на патогене, они могут синтезировать количество идентичных «моноклональных» антител, чтобы связать эту цель. Моноклональный препарат теперь продается для борьбы с респираторно-синцитиальным вирусом у младенцев, [39] а антитела, очищенные от инфицированных людей, также используются для лечения гепатита B. [40]

Устойчивость к противовирусным препаратам

Противовирусная резистентность может быть определена как сниженная восприимчивость к препарату, вызванная изменениями в генотипах вируса. В случаях противовирусной резистентности препараты либо снижают, либо не оказывают никакого действия на целевой вирус. [41] Проблема неизбежно остается серьезным препятствием для противовирусной терапии, поскольку она развилась почти для всех специфических и эффективных противомикробных препаратов , включая противовирусные агенты. [42]

Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют всем в возрасте от шести месяцев и старше ежегодно проходить вакцинацию для защиты от вирусов гриппа A (H1N1) и (H3N2) и до двух вирусов гриппа B (в зависимости от вакцинации). [41] Комплексная защита начинается с обеспечения актуальности и полноты вакцинации. Однако вакцины являются профилактическими и обычно не используются после того, как пациент был инфицирован вирусом. Кроме того, доступность этих вакцин может быть ограничена по финансовым или локальным причинам, что может помешать эффективности коллективного иммунитета, что делает эффективные противовирусные препараты необходимостью. [41]

Три одобренных FDA противовирусных препарата против гриппа на основе нейраминидазы, доступных в Соединенных Штатах и ​​рекомендованных CDC, включают: осельтамивир (Тамифлю), занамивир (Реленза) и перамивир (Рапиваб). [41] Устойчивость к противовирусным препаратам гриппа часто возникает из-за изменений, происходящих в белках нейраминидазы и гемагглютинина на поверхности вируса. В настоящее время ингибиторы нейраминидазы (NAI) являются наиболее часто назначаемыми противовирусными препаратами, поскольку они эффективны как против гриппа А, так и против гриппа В. Однако известно, что противовирусная резистентность развивается, если мутации в белках нейраминидазы препятствуют связыванию NAI. [43] Это было замечено в мутации H257Y, которая была ответственна за устойчивость осельтамивира к штаммам H1N1 в 2009 году. [41] Неспособность ингибиторов NA связываться с вирусом позволила этому штамму вируса с мутацией устойчивости распространиться из-за естественного отбора. Кроме того, исследование, опубликованное в 2009 году в Nature Biotechnology, подчеркнуло срочную необходимость увеличения запасов осельтамивира дополнительными противовирусными препаратами, включая занамивир. Этот вывод был основан на оценке эффективности этих препаратов, предполагающей, что нейраминидаза (NA) вируса «свиного гриппа» 2009 H1N1 должна была приобрести мутацию устойчивости к осельтамивиру (His274Tyr), которая в настоящее время широко распространена в сезонных штаммах H1N1. [44]

Происхождение противовирусной резистентности

Генетический состав вирусов постоянно меняется, что может привести к тому, что вирус станет устойчивым к имеющимся в настоящее время методам лечения. [45] Вирусы могут стать устойчивыми посредством спонтанных или прерывистых механизмов в течение курса противовирусного лечения. [41] Пациенты с ослабленным иммунитетом, чаще, чем иммунокомпетентные пациенты, госпитализированные с пневмонией, подвергаются наибольшему риску развития устойчивости к осельтамивиру во время лечения. [41] После контакта с кем-то, кто болел гриппом, те, кто получил осельтамивир для «профилактики после контакта», также подвергаются более высокому риску резистентности. [46]

Механизмы развития противовирусной резистентности зависят от типа рассматриваемого вируса. РНК-вирусы, такие как вирус гепатита С и гриппа А, имеют высокий уровень ошибок во время репликации генома, поскольку РНК-полимеразы не обладают корректирующей активностью. [47] РНК-вирусы также имеют небольшие размеры генома, которые обычно составляют менее 30 кб, что позволяет им поддерживать высокую частоту мутаций. [48] ДНК-вирусы, такие как ВПЧ и герпесвирус, захватывают механизм репликации клетки хозяина, что дает им возможность корректировать репликацию во время репликации. Поэтому ДНК-вирусы менее подвержены ошибкам, обычно менее разнообразны и развиваются медленнее, чем РНК-вирусы. [47] В обоих случаях вероятность мутаций усугубляется скоростью, с которой вирусы размножаются, что обеспечивает больше возможностей для мутаций при последовательных репликациях. Миллиарды вирусов производятся каждый день в ходе инфекции, причем каждая репликация дает еще один шанс для мутаций, которые кодируют возникновение устойчивости. [49]

В организме одновременно могут присутствовать несколько штаммов одного вируса, и некоторые из этих штаммов могут содержать мутации, которые вызывают устойчивость к противовирусным препаратам. [42] Этот эффект, называемый моделью квазивидов , приводит к огромным вариациям в любом данном образце вируса и дает возможность естественному отбору отдавать предпочтение вирусным штаммам с самой высокой приспособленностью каждый раз, когда вирус распространяется на нового хозяина. [50] Рекомбинация, объединение двух различных вирусных вариантов, и реассортация , обмен вирусными генными сегментами между вирусами в одной и той же клетке, также играют роль в устойчивости, особенно при гриппе. [48]

Сообщалось о противовирусной резистентности у противовирусных препаратов от герпеса, ВИЧ, гепатита В и С, а также гриппа, но противовирусная резистентность возможна для всех вирусов. [42] Механизмы противовирусной резистентности различаются в зависимости от типа вируса. [ необходима цитата ]

Выявление противовирусной резистентности

Национальный и международный надзор осуществляется CDC для определения эффективности текущих одобренных FDA противовирусных препаратов от гриппа. [41] Чиновники общественного здравоохранения используют эту информацию для разработки текущих рекомендаций по использованию противовирусных препаратов от гриппа. ВОЗ также рекомендует проводить углубленные эпидемиологические исследования для контроля потенциальной передачи резистентного вируса и предотвращения будущего прогрессирования. [51] Поскольку новые методы лечения и методы обнаружения противовирусной резистентности совершенствуются, может быть разработана и стратегия борьбы с неизбежным возникновением противовирусной резистентности. [52]

Варианты лечения для патогенов, устойчивых к противовирусным препаратам

Если вирус не полностью уничтожен во время курса противовирусных препаратов, лечение создает узкое место в вирусной популяции, которая выбирает резистентность, и существует вероятность того, что резистентный штамм может повторно заселить хозяина. [53] Поэтому механизмы лечения вирусов должны учитывать отбор резистентных вирусов.

Наиболее часто используемый метод лечения резистентных вирусов — комбинированная терапия, которая использует несколько противовирусных препаратов в одной схеме лечения. Считается, что это снижает вероятность того, что одна мутация может вызвать противовирусную резистентность, поскольку противовирусные препараты в коктейле нацелены на разные стадии жизненного цикла вируса. [54] Это часто используется в отношении ретровирусов, таких как ВИЧ, но ряд исследований продемонстрировал его эффективность и против гриппа А. [55] Вирусы также можно проверить на устойчивость к препаратам до начала лечения. Это сводит к минимуму воздействие ненужных противовирусных препаратов и гарантирует использование эффективного лекарства. Это может улучшить результаты лечения пациентов и помочь обнаружить новые мутации резистентности во время планового сканирования на наличие известных мутантов. [53] Однако в настоящее время это не было последовательно реализовано в лечебных учреждениях.

Противовирусные препараты прямого действия

Термин «противовирусные препараты прямого действия» (DAA) уже давно ассоциируется с комбинацией противовирусных препаратов, используемых для лечения инфекций гепатита С. Они более эффективны, чем старые методы лечения, такие как рибавирин (частично косвенного действия) и интерферон (непрямого действия). Препараты DAA против гепатита С принимаются перорально в виде таблеток в течение 8–12 недель. [56] Лечение зависит от типа или типов ( генотипов ) вируса гепатита С, вызывающих инфекцию. [57] Как во время, так и в конце лечения для контроля эффективности лечения и последующего излечения используются анализы крови. [56]

Используемые комбинированные препараты прямого действия включают: [58]

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило ПППД на основе суррогатной конечной точки , называемой устойчивым вирусологическим ответом (УВО). [59] УВО достигается у пациента, когда РНК вируса гепатита С остается неопределяемой в течение 12–24 недель после окончания лечения. [60] [61] Независимо от того, используются ли ПППД или более старые схемы на основе интерферона, УВО связан с улучшением результатов лечения и значительным снижением смертности. [62] [63] [64] Однако для тех, у кого уже есть прогрессирующее заболевание печени (включая гепатоцеллюлярную карциному ), преимущества достижения УВО могут быть менее выраженными, хотя все еще существенными. [64]

Несмотря на свои исторические корни в исследованиях гепатита С, термин «противовирусные препараты прямого действия» все шире используется для включения других противовирусных препаратов с прямой вирусной мишенью, таких как ацикловир (против вируса простого герпеса ), летермовир (против цитомегаловируса ) или АЗТ (против вируса иммунодефицита человека ). В этом контексте он служит для того, чтобы отличить эти препараты от препаратов с косвенным механизмом действия, таких как иммуномодуляторы, такие как интерферон альфа . Это различие имеет особое значение для потенциального развития мутаций лекарственной устойчивости. [65]

Государственная политика

Использование и распространение

Руководящие принципы, касающиеся вирусной диагностики и лечения, часто меняются и ограничивают качество ухода. [66] Даже когда врачи диагностируют грипп у пожилых пациентов, использование противовирусного лечения может быть низким. [67] Знания поставщиков услуг об противовирусной терапии могут улучшить уход за пациентами, особенно в гериатрической медицине. Кроме того, в местных департаментах здравоохранения (LHD), имеющих доступ к противовирусным препаратам, руководящие принципы могут быть неясными, что приводит к задержкам в лечении. [68] При использовании чувствительных ко времени методов лечения задержки могут привести к отсутствию лечения. В целом, национальные руководящие принципы, касающиеся контроля и управления инфекциями, стандартизируют уход и повышают безопасность работников здравоохранения и пациентов. Руководящие принципы, такие как те, которые были предоставлены Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC) во время пандемии гриппа 2009 года, вызванной вирусом H1N1 , рекомендуют, среди прочего, схемы лечения противовирусными препаратами, алгоритмы клинической оценки для координации ухода и руководящие принципы противовирусной химиопрофилактики для лиц, подвергшихся воздействию. [69] Роли фармацевтов и аптек также расширились, чтобы удовлетворить потребности населения во время чрезвычайных ситуаций в области общественного здравоохранения. [70]

Накопление

Инициативы по обеспечению готовности к чрезвычайным ситуациям в области общественного здравоохранения управляются CDC через Управление по обеспечению готовности и реагирования в области общественного здравоохранения. [71] Средства направлены на поддержку сообществ в подготовке к чрезвычайным ситуациям в области общественного здравоохранения, включая пандемический грипп . Также управляемый CDC, Стратегический национальный запас (SNS) состоит из больших количеств лекарств и расходных материалов для использования во время таких чрезвычайных ситуаций. [72] Запасы противовирусных препаратов готовятся к нехватке противовирусных препаратов в случаях чрезвычайных ситуаций в области общественного здравоохранения. Во время пандемии H1N1 в 2009–2010 годах руководящие принципы использования SNS местными департаментами здравоохранения были неясными, что выявило пробелы в планировании противовирусных препаратов. [68] Например, местные департаменты здравоохранения, которые получали противовирусные препараты от SNS, не имели прозрачных рекомендаций по использованию методов лечения. Этот пробел затруднял разработку планов и политик для их использования и будущей доступности, что приводило к задержкам в лечении.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Противовирусные средства . 2012. PMID  31643973.
  2. ^ Rossignol JF (2014). «Нитазоксанид: первый в своем классе противовирусный препарат широкого спектра действия». Antiviral Res . 110 : 94–103. doi : 10.1016/j.antiviral.2014.07.014 . PMC 7113776. PMID  25108173 . 
  3. ^ Рик Дэниелс; Лесли Х. Николл. «Фармакология – сестринское дело». Современное медицинское и хирургическое сестринское дело . Cengage Learning, 2011. стр. 397.
  4. ^ Ko K, Tekoah Y, Rudd PM, Harvey DJ, Dwek RA, Spitsin S, Hanlon CA, Rupprecht C, Dietzschold B, Golovkin M, Koprowski H (2003). «Функция и гликозилирование противовирусных моноклональных антител растительного происхождения». PNAS . 100 (13): 8013–18. Bibcode :2003PNAS..100.8013K. doi : 10.1073/pnas.0832472100 . PMC 164704 . PMID  12799460. 
  5. ^ Шницлер, П; Шен, К; Райхлинг, Дж (2001). «Противовирусная активность масла австралийского чайного дерева и масла эвкалипта против вируса простого герпеса в клеточной культуре». Die Pharmazie . 56 (4): 343–47. ПМИД  11338678.
  6. ^ Каусар С, Саид Хан Ф, Исхак Муджиб Ур Рехман М, Акрам М, Риаз М, Расул Г, Хамид Хан А, Салим И, Шамим С, Малик А (2021). «Обзор: Механизм действия противовирусных препаратов». Международный журнал иммунопатологии и фармакологии . 35 : 20587384211002621. doi : 10.1177/20587384211002621. PMC 7975490. PMID  33726557 . 
  7. ^ Yin H, Jiang N, Shi W, Chi X, Liu S, Chen JL, Wang S (февраль 2021 г.). «Разработка и эффекты противовирусных препаратов против гриппа». Molecules (Базель, Швейцария) . 26 (4): 810. doi : 10.3390/molecules26040810 . PMC 7913928. PMID  33557246 . 
  8. ^ ab Bule, Mohammed; Khan, Fazlullah; Niaz, Kamal (6 июня 2019 г.). «Противовирусные препараты: прошлое, настоящее и будущее». Последние достижения в области вирусологии животных . стр. 425–446. doi :10.1007/978-981-13-9073-9_22. ISBN 978-981-13-9072-2. ЧМЦ  7120554 .
  9. ^ Брайан-Марруго, OL; Рамос-Хименес, Дж.; Баррера-Салданья, Х.; Рохас-Мартинес, А.; Видальтамайо, Р.; Ривас-Эстилья, AM (1 июля 2015 г.). «История и развитие противовирусных препаратов: от ацикловира к противовирусным препаратам прямого действия (ПППД) для лечения гепатита С». Университетская медицина . 17 (68): 165–174. дои :10.1016/j.rmu.2015.05.003. ISSN  1665-5796.
  10. ^ У, Гаочань; Чжао, Тонг; Кан, Дунвэй; Чжан, Цзянь; Сун, Юйнин; Намасиваям, Винешваран; Конгстед, Якоб; Паннекук, Кристоф; Де Клерк, Эрик; Пунгаванам, Васантханатан; Лю, Синьюн; Чжань, Пэн (14 ноября 2019 г.). «Обзор последних стратегических достижений в медицинской химии». Журнал медицинской химии . 62 (21): 9375–9414. doi :10.1021/acs.jmedchem.9b00359. ISSN  0022-2623. PMID  31050421. S2CID  143434120.
  11. ^ ab Xu, Shujing; Ding, Dang; Zhang, Xujie; Sun, Lin; Kang, Dongwei; Huang, Boshi; Liu, Xinyong; Zhan, Peng (27 января 2022 г.). «Новые появляющиеся стратегии в разработке противовирусных препаратов: посвящается профессору доктору Эрику Де Клерку по случаю его 80-летия». Molecules . 27 (3): 850. doi : 10.3390/molecules27030850 . ISSN  1420-3049. PMC 8839652 . PMID  35164129. 
  12. ^ Bobrowski T, Melo-Filho CC, Korn D, Alves VM, Popov KI, Auerbach S, Schmitt C, Moorman NJ, Muratov EN, Tropsha A (сентябрь 2020 г.). «Извлечение уроков из истории: не сглаживайте кривую противовирусных исследований!». Drug Discovery Today . 25 (9): 1604–1613. doi :10.1016/j.drudis.2020.07.008. PMC 7361119. PMID  32679173 . 
  13. ^ «История противовирусных препаратов: механизмы, классы и подтипы». 2022 . Получено 7 января 2024 .
  14. ^ Линдеквист, Ульрике; Нидермейер, Тимо Х. Дж.; Юлих, Вольф-Дитер (2005). «Фармакологический потенциал грибов». Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine . 2 (3): 285–99. doi :10.1093/ecam/neh107. PMC 1193547. PMID  16136207 . 
  15. ^ Прадип, Прабин; Манджу, Видья; Ахсан, Мохаммад Фераз (2019), Агравал, Динеш Чандра; Дханасекаран, Мураликришнан (ред.), «Противовирусная сила компонентов грибов», Лекарственные грибы: недавний прогресс в исследованиях и разработках , Springer Singapore, стр. 275–97, doi :10.1007/978-981-13-6382-5_10, ISBN 978-981-13-6382-5, S2CID  181538245
  16. ^ Бишоп NE (1998). «Исследование потенциальных ингибиторов раздевания вируса гепатита А». Intervirology . 41 (6): 261–71. doi :10.1159/000024948. PMID  10325536. S2CID  21222121.
  17. ^ Almela MJ, González ME, Carrasco L (май 1991). «Ингибиторы раздевания полиовируса эффективно блокируют раннюю проницаемость мембраны, вызванную вирусными частицами». J. Virol . 65 (5): 2572–77. doi :10.1128/JVI.65.5.2572-2577.1991. PMC 240614 . PMID  1850030. 
  18. ^ Берингер, Пол; Трой, Дэвид А.; Ремингтон, Джозеф П. (2006). Ремингтон, наука и практика фармации . Хагерствон, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 1419. ISBN 978-0-7817-4673-1.
  19. ^ Daniel C. Pevear; Tina M. Tull; Martin E. Seipel (1999). «Активность плеконарила против энтеровирусов». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 43 (9): 2109–2115. doi : 10.1128 /AAC.43.9.2109. PMC 89431. PMID  10471549. 
  20. ^ Ли, С.; Нгуен, М.; Курье, М. (2016). «Поливалентная инактивированная вакцина против риновируса широко иммуногенна у макак-резусов». Nature Communications.
  21. ^ "Причины простуды: риновирусы и многое другое". Архивировано из оригинала 8 января 2022 г. Получено 8 января 2022 г.
  22. ^ Тан, Родерик; Мур, Мартин (2017). «Разработка поливалентной инактивированной вакцины против риновируса».
  23. ^ Stein DA, Skilling DE, Iversen PL, Smith AW (2001). «Ингибирование инфекций Vesivirus в культуре тканей млекопитающих с помощью антисмысловых морфолиноолигомеров». Antisense Nucleic Acid Drug Dev . 11 (5): 317–25. doi :10.1089/108729001753231696. PMID  11763348.
  24. ^ Деас, ТС; Биндуга-Гаевская, И.; Тилгнер, М.; Рен, П.; Штейн, Д.А.; Моултон, HM; Иверсен, Польша; Кауфман, Е.Б.; Крамер, Л.Д.; Ши, П.-Ю. (2005). «Ингибирование флавивирусных инфекций антисмысловыми олигомерами, специфически подавляющими вирусную трансляцию и репликацию РНК». Журнал вирусологии . 79 (8): 4599–4609. doi :10.1128/JVI.79.8.4599-4609.2005. ПМЦ 1069577 . ПМИД  15795246. 
  25. ^ Кинни, РМ; Хуанг, CY-H.; Роуз, Британская Колумбия; Кроекер, AD; Дреер, ТВ; Иверсен, Польша; Штейн, Д.А. (2005). «Ингибирование серотипов вируса денге с 1 по 4 в культурах клеток Vero с помощью морфолиноолигомеров». Дж. Вирол . 79 (8): 5116–28. doi :10.1128/JVI.79.8.5116-5128.2005. ПМЦ 1069583 . ПМИД  15795296. 
  26. ^ McCaffrey AP, Meuse L, Karimi M, Contag CH, Kay MA (2003). «Мощный и специфический морфолино-антисмысловой ингибитор трансляции гепатита C у мышей». Гепатология . 38 (2): 503–08. doi : 10.1053/jhep.2003.50330 . PMID  12883495. S2CID  1612244.
  27. ^ Neuman, BW; Stein, DA; Kroeker, AD; Paulino, AD; Moulton, HM; Iversen, PL; Buchmeier, MJ (июнь 2004 г.). «Антисмысловые морфолино-олигомеры, направленные против 5'-конца генома, подавляют пролиферацию и рост коронавируса†». J. Virol . 78 (11): 5891–99. doi :10.1128/JVI.78.11.5891-5899.2004. PMC 415795 . PMID  15140987. 
  28. ^ Ryu KJ, Lee SW (2003). «Определение наиболее доступных участков для рибозимов на внутреннем участке входа рибосомы вируса гепатита С». J. Biochem. Mol. Biol . 36 (6): 538–44. doi : 10.5483/BMBRep.2003.36.6.538 . PMID  14659071.
  29. ^ Bai J, Rossi J, Akkina R (март 2001 г.). «Мультивалентные анти-CCR рибозимы для генной терапии ВИЧ типа 1 на основе стволовых клеток». AIDS Res. Hum. Retroviruses . 17 (5): 385–99. doi :10.1089/088922201750102427. PMID  11282007.
  30. ^ Alarcón B, González ME, Carrasco L (1988). «Мегаломицин C, макролидный антибиотик, который блокирует гликозилирование белков и проявляет противовирусную активность». FEBS Lett . 231 (1): 207–11. doi : 10.1016/0014-5793(88)80732-4 . PMID  2834223. S2CID  43114821.
  31. ^ Андерсон Дж., Шиффер К., Ли СК., Сванстром Р. (2009). «Ингибиторы вирусной протеазы». Противовирусные стратегии . Справочник экспериментальной фармакологии. Т. 189. С. 85–110. doi :10.1007/978-3-540-79086-0_4. ISBN 978-3-540-79085-3. PMC  7120715 . PMID  19048198.
  32. ^ Flint, OP; Noor, MA; Hruz, PW; Hylemon, PB; Yarasheski, K.; Kotler, DP; Parker, RA; Bellamine, A. (2009). «Роль ингибиторов протеазы в патогенезе липодистрофии, связанной с ВИЧ: клеточные механизмы и клинические последствия». Toxicol Pathol . 37 (1): 65–77. doi :10.1177/0192623308327119. PMC 3170409. PMID  19171928 . 
  33. ^ Одани С., Томинага К., Кондоу С. (1999). «Ингибирующие свойства и первичная структура нового ингибитора сериновой протеиназы из плодового тела базидиомицета Lentinus edodes». Европейский журнал биохимии . 262 (3): 915–23. doi : 10.1046/j.1432-1327.1999.00463.x . PMID  10411656.
  34. ^ Suzuki H, Okubo A, Yamazaki S, Suzuki K, Mitsuya H, Toda S (1989). «Ингибирование инфекционности и цитопатического эффекта вируса иммунодефицита человека водорастворимым лигнином в экстракте культуральной среды мицелия Lentinus edodes (LEM)». Biochemical and Biophysical Research Communications . 160 (1): 367–73. doi :10.1016/0006-291X(89)91665-3. PMID  2469420.
  35. ^ Rider TH, Zook CE, Boettcher TL, Wick ST, Pancoast JS, Zusman BD (2011). «Противовирусные препараты широкого спектра действия». PLOS ONE . 6 (7): e22572. Bibcode : 2011PLoSO ...622572R. doi : 10.1371/journal.pone.0022572 . PMC 3144912. PMID  21818340. 
  36. ^ Sodeik B ; Griffiths G; Ericsson M; Moss B; Doms RW (1994). «Сборка вируса осповакцины: влияние рифампина на внутриклеточное распределение вирусного белка p65». J. Virol . 68 (2): 1103–14. doi :10.1128/JVI.68.2.1103-1114.1994. PMC 236549 . PMID  8289340. 
  37. ^ Сэмюэл CE (октябрь 2001 г.). «Противовирусное действие интерферонов». Clin. Microbiol . Rev. 14 (4): 778–809. doi :10.1128/CMR.14.4.778-809.2001. PMC 89003. PMID 11585785  . 
  38. ^ Бурра П. (2009). «Гепатит С». Семин. Дис печени . 29 (1): 53–65. дои : 10.1055/s-0029-1192055. PMID  19235659. S2CID  260319327.
  39. ^ Nokes JD, Cane PA (декабрь 2008 г.). «Новые стратегии контроля респираторно-синцитиальной вирусной инфекции». Curr. Opin. Infect. Dis . 21 (6): 639–43. doi :10.1097/QCO.0b013e3283184245. PMID  18978532. S2CID  3065481.
  40. ^ Akay S, Karasu Z (ноябрь 2008 г.). «Иммуноглобулин против гепатита B и трансплантация печени, связанная с HBV». Expert Opin Biol Ther (Представленная рукопись). 8 (11): 1815–22. doi :10.1517/14712598.8.11.1815. PMID  18847315. S2CID  71595650. Архивировано из оригинала 3 октября 2021 г. Получено 31 октября 2018 г.
  41. ^ abcdefgh «Устойчивость к противовирусным препаратам против гриппа | Сезонный грипп (грипп)». CDC . 25 октября 2018 г.
  42. ^ abc Pillay, D; Zambon, M (1998). «Устойчивость к противовирусным препаратам». BMJ . 317 (7159): 660–62. doi :10.1136/bmj.317.7159.660. PMC 1113839 . PMID  9728000. 
  43. ^ Мосс, Рональд; Дэйви, Ричард; Стейгбигель, Рой; Фанг, Фанг (июнь 2010 г.). «Нацеливание на пандемический грипп: руководство по противовирусным препаратам для лечения гриппа и лекарственной устойчивости». Журнал антимикробной химиотерапии . 65 (6): 1086–93. doi : 10.1093/jac/dkq100 . PMID  20375034. Получено 30 октября 2018 г.
  44. ^ Саундарараджан, В; Таракараман, К; Раман, Р; Рагурам, С; Шрайвер, З; Сасисэхаран, В; Сасисекхаран, Р. (июнь 2009 г.). «Экстраполяция последовательности - вирус свиного гриппа H1N1 2009 года». Природная биотехнология . 27 (6): 510–13. дои : 10.1038/nbt0609-510. PMID  19513050. S2CID  22710439.
  45. ^ Nijhuis, M; van Maarseven, NM; Boucher, CA (2009). «Противовирусная устойчивость и влияние на способность вирусной репликации: эволюция вирусов под противовирусным давлением происходит в три фазы». Противовирусные стратегии . Справочник экспериментальной фармакологии. Том 189. С. 299–320. doi :10.1007/978-3-540-79086-0_11. ISBN 978-3-540-79085-3. PMID  19048205.
  46. ^ "ВОЗ | Использование противовирусных препаратов и риск развития лекарственной устойчивости". www.who.int . Архивировано из оригинала 1 сентября 2014 г.
  47. ^ ab Lodish, H; Berk, A; Zipursky, S (2000). Молекулярная клеточная биология: вирусы – структура, функция и использование. Нью-Йорк, Нью-Йорк: WH Freeman and Company . Получено 1 декабря 2018 г.
  48. ^ ab Racaniello, Vincent (10 мая 2009 г.). «Ошибочно-подверженные пути синтеза РНК». Блог вирусологии . Получено 1 декабря 2018 г.
  49. ^ Thebaud, G; Chadeouf, J; Morelli, M; McCauley, J; Haydon, D (2010). «Взаимосвязь между частотой мутаций и стратегией репликации в одноцепочечных РНК-вирусах с положительным смыслом». Proc. Biol. Sci . 277 (1682): 809–17. doi :10.1098/rspb.2009.1247. PMC 2842737. PMID  19906671 . 
  50. ^ «Вирусы — это модели для охвата разнообразия». Nature Microbiology . 3 (4): 389. 2018. doi : 10.1038/s41564-018-0145-3 . PMID  29588540.
  51. ^ Хейден, Ф. Г.; де Йонг, д-р мед. наук (1 января 2011 г.). «Возникающие угрозы устойчивости к противовирусным препаратам для лечения гриппа». Журнал инфекционных заболеваний . 203 (1): 6–10. doi :10.1093/infdis/jiq012. PMC 3086431. PMID  21148489 . 
  52. ^ Кимберлин, Д. В.; Уитли, Р. Дж. (март 1996 г.). «Противовирусная резистентность: механизмы, клиническое значение и будущие последствия». Журнал антимикробной химиотерапии . 37 (3): 403–21. doi : 10.1093/jac/37.3.403 . PMID  9182098.
  53. ^ ab Ирвин, К; Рензетт, Н; Ковалик, Т; Дженсен, Дж (2016). «Устойчивость к противовирусным препаратам как адаптивный процесс». Virus Evolution . 2 (1): vew014. doi :10.1093/ve/vew014. PMC 5499642. PMID  28694997 . 
  54. ^ Moscona, A (2009). «Глобальная передача гриппа, устойчивого к осельтамивиру». New England Journal of Medicine . 360 (10): 953–56. doi : 10.1056/NEJMp0900648 . PMID  19258250. S2CID  205104988.
  55. ^ Страсфельд, Л.; Чоу, С. (2010). «Устойчивость к противовирусным препаратам: механизмы и клинические последствия». Клиники инфекционных заболеваний Северной Америки . 24 (2): 413–37. doi :10.1016/j.idc.2010.01.001. PMC 2871161. PMID 20466277  . 
  56. ^ ab "Обзор-Гепатит С". Национальная служба здравоохранения, Великобритания. 21 июня 2018 г.
  57. ^ Гонсалес-Гранде Р., Хименес-Перес М., Гонсалес Архона С., Мостасо Торрес Дж. (январь 2016 г.). «Новые подходы в лечении гепатита С». Всемирный журнал гастроэнтерологии . 22 (4): 1421–32. дои : 10.3748/wjg.v22.i4.1421 . ПМК 4721977 . ПМИД  26819511. 
  58. ^ Falade-Nwulia O, Suarez-Cuervo C, Nelson DR, Fried MW, Segal JB, Sulkowski MS (май 2017 г.). «Пероральная терапия агентами прямого действия при инфекции вируса гепатита C: систематический обзор». Annals of Internal Medicine . 166 (9): 637–648. doi :10.7326/M16-2575. PMC 5486987. PMID  28319996 . 
  59. ^ «Таблица суррогатных конечных точек, которые были основой одобрения или лицензирования лекарств». Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 28 февраля 2022 г.
  60. ^ Смит-Палмер, Джейн; Серри, Карин; Валентайн, Уильям (декабрь 2015 г.). «Достижение устойчивого вирусологического ответа при гепатите С: систематический обзор клинических, экономических и качественных преимуществ жизни». BMC Infectious Diseases . 15 (1). doi : 10.1186/s12879-015-0748-8 . PMC 4299677 . 
  61. ^ Йошида, Эрик М.; Сулковски, Марк С.; Гейн, Эдвард Дж.; Херринг, Роберт В.; Ратциу, Влад; Дин, Сяо; Ван, Цзин; Чуан, Шу-Мин; Ма, Джули; МакНалли, Джон; Стамм, Луиза М.; Брэйнард, Диана М.; Саймондс, Уильям Т.; МакХатчисон, Джон Г.; Биверс, Кимберли Л.; Якобсон, Айра М.; Редди, К. Раджендер; Лавиц, Эрик (январь 2015 г.). «Соответствие устойчивого вирусологического ответа через 4, 12 и 24 недели после лечения софосбувирсодержащими схемами лечения вируса гепатита С». Гепатология . 61 (1): 41–45. doi : 10.1002/hep.27366 .
  62. ^ Симмонс, Брайони; Салим, Джавад; Хит, Кэтрин; Кук, Грэм С.; Хилл, Эндрю (1 сентября 2015 г.). «Долгосрочные результаты лечения пациентов, инфицированных вирусом гепатита С: систематический обзор и метаанализ преимущества выживания при достижении устойчивого вирусологического ответа». Клинические инфекционные заболевания . 61 (5): 730–740. doi : 10.1093/cid/civ396 . PMC 4530725 . 
  63. ^ ван дер Меер, Адриан Дж.; Вельдт, Барт Дж.; Фельд, Джордан Дж.; Ведемейер, Хайнер; Дюфур, Жан-Франсуа; Ламмерт, Фрэнк; Дуарте-Рохо, Андрес; Хиткот, Э. Дженни ; Маннс, Майкл П.; Куске, Лоренц; Зейзем, Стефан; Хофманн, В. Питер; де Негт, Роберт Дж.; Хансен, Беттина Э.; Янссен, Гарри Лос-Анджелес (26 декабря 2012 г.). «Связь между устойчивым вирусологическим ответом и смертностью от всех причин среди пациентов с хроническим гепатитом С и прогрессирующим фиброзом печени». ДЖАМА . 308 (24): 2584–2593.
  64. ^ ab Backus, Lisa I.; Belperio, Pamela S.; Shahoumian, Troy A.; Mole, Larry A. (февраль 2019 г.). «Влияние устойчивого вирусологического ответа при лечении противовирусными препаратами прямого действия на смертность у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени». Гепатология . 69 (2): 487–497. doi :10.1002/hep.29408.
  65. ^ Клеандрова ВВ, Скотти МТ, Спек-Планш А (2021). «Непрямодействующие пан-противовирусные препараты против респираторных вирусов: свежий взгляд на вычислительное открытие многоцелевых лекарств». Текущие темы в медицинской химии . 21 (30): 2687–2693. doi :10.2174/1568026621666211012110819. PMID  34636311.
  66. ^ Кунин, Марина; Энгельхард, Дэн; Томас, Шейн; Эшворт, Марк; Питерман, Леон (15 октября 2015 г.). «Проблемы реагирования на пандемию в первичной медицинской помощи в период до вакцинации: качественное исследование». Израильский журнал исследований политики здравоохранения . 4 (1): 32. doi : 10.1186/s13584-015-0028-5 . PMC 4606524. PMID  26473026 . 
  67. ^ Линдегрен, Мэри Луиз; Гриффин, Мари Р.; Уильямс, Джон В.; Эдвардс, Кэтрин М.; Чжу, Ювэй; Митчел, Эд; Фрай, Алисия М.; Шаффнер, Уильям; Талбот, Х. Кейпп; Пирц, Кшиштоф (25 марта 2015 г.). «Противовирусное лечение среди пожилых людей, госпитализированных с гриппом, 2006–2012 гг.». PLOS ONE . 10 (3): e0121952. Bibcode : 2015PLoSO..1021952L. doi : 10.1371/journal.pone.0121952 . PMC 4373943. PMID  25807314 . 
  68. ^ ab NACCHO (декабрь 2010 г.). Использование и распределение противовирусных препаратов в здравоохранении: отчет о встрече аналитического центра NACCHO (PDF) (Отчет). Архивировано из оригинала (PDF) 22 октября 2016 г. Получено 21 октября 2016 г.
  69. ^ Центры по контролю и профилактике заболеваний. «Грипп H1N1».
  70. ^ Ходж, Дж. Г.; Оренштейн, Д. Г. «Распределение и выдача противовирусных препаратов. Обзор правовых и политических вопросов». Ассоциация государственных и территориальных должностных лиц здравоохранения (ASTHO) .
  71. ^ "Финансирование и руководство для государственных и местных департаментов здравоохранения". Центры по контролю и профилактике заболеваний . Получено 21 октября 2016 г.
  72. ^ "Стратегический национальный запас (SNS)". Центры по контролю и профилактике заболеваний . Получено 21 октября 2016 г.