stringtranslate.com

Регуляторная Т-клетка

Регуляторные Т-клетки ( Treg / ˈ t iː r ɛ ɡ / или T reg- клетки), ранее известные как Т-супрессоры , представляют собой субпопуляцию Т-клеток , которые модулируют иммунную систему , поддерживают толерантность к аутоантигенам и предотвращают аутоиммунные заболевания. . T- reg-  клетки обладают иммуносупрессивным действием и обычно подавляют или подавляют индукцию и пролиферацию эффекторных T-клеток . [1] T- reg-  клетки экспрессируют биомаркеры CD4 , FOXP3 и CD25 и, как полагают, происходят из той же линии , что и наивные CD4 + -клетки . [2] Поскольку эффекторные Т-клетки также экспрессируют CD4 и CD25, T- reg  -клетки очень трудно эффективно отличить от эффекторных CD4 + , что затрудняет их изучение. Исследования показали, что цитокин -трансформирующий фактор роста бета  (TGF-β) необходим для  дифференцировки Т -рег- клеток от наивных клеток CD4 +  и важен для поддержания гомеостаза Т- рег-  клеток . [3]

Модели на мышах показали, что модуляция T- reg  -клеток может лечить аутоиммунные заболевания и рак, а также способствовать трансплантации органов [4] и заживлению ран . [5] Их последствия для рака сложны. У больных раком T- reg  -клетки, как правило, активируются, и, по-видимому, они рекрутируются в места возникновения многих опухолей . Исследования на людях и животных показали, что большое количество Т- рег-  клеток в микроокружении опухоли указывает на плохой прогноз , а Т -рег-  клетки, как полагают, подавляют опухолевый иммунитет, тем самым препятствуя врожденной способности организма контролировать рост раковых клеток. клетки. [6] Исследования в области иммунотерапии изучают, как регуляция Т-клеток может быть использована при лечении рака. [7]

Население

Т-регуляторные клетки являются компонентом иммунной системы, подавляющим иммунные реакции других клеток. Это важная «самопроверка», встроенная в иммунную систему для предотвращения чрезмерных реакций. Регуляторные Т-клетки существуют во многих формах, наиболее изученными из которых являются те, которые экспрессируют CD4, CD25 и FOXP3 (CD4 + CD25 + регуляторные Т-клетки). Эти Т- рег  -клетки отличаются от Т-хелперов . [8] Другая подгруппа регуляторных Т-клеток — это клетки T reg 17. [9] Регуляторные Т-клетки участвуют в подавлении иммунных реакций после успешной ликвидации вторгшихся организмов, а также в предотвращении аутоиммунитета. [10]

Регуляторные Т-клетки CD4 + FOXP3 + CD25(high) были названы «естественными» регуляторными Т-клетками [11] , чтобы отличить их от популяций «супрессорных» Т-клеток, которые генерируются in vitro . Дополнительные популяции регуляторных Т-клеток включают Tr1 , Th3 , CD8 + CD28- и Т-клетки, ограниченные Qa-1 . Вклад этих популяций в аутотолерантность и иммунный гомеостаз менее определен. FOXP3 можно использовать в качестве хорошего маркера мышиных CD4 + CD25 + Т-клеток, хотя недавние исследования также показали доказательства экспрессии FOXP3 в CD4 + CD25- Т- клетках . У людей FOXP3 также экспрессируется недавно активированными обычными Т-клетками и, таким образом, не идентифицирует специфически человеческие T- reg . [12]

Разработка

Все Т-клетки происходят из клеток-предшественников в костном мозге , которые становятся приверженными своей линии в тимусе . Все Т-клетки начинаются с CD4 - CD8 - TCR -клеток на стадии DN (двойной отрицательный результат), когда отдельная клетка перестраивает свои гены рецепторов Т-клеток, чтобы сформировать уникальную функциональную молекулу, которую они, в свою очередь, тестируют на клетках. в коре тимуса для минимального уровня взаимодействия с собственным MHC . Если они получают эти сигналы, они пролиферируют и экспрессируют как CD4, так и CD8, становясь дважды положительными клетками. Селекция T reg происходит на радиорезистентных гематопоэтических клетках, экспрессирующих MHC класса II, в мозговом веществе или на тельцах Гассаля в тимусе. На стадии DP (двойной положительный результат) они отбираются путем взаимодействия с клетками тимуса, начинают транскрипцию Foxp3 и становятся T- reg- клетками, хотя они могут начать экспрессировать Foxp3 только на стадии одиночного положительного результата. в этот момент они являются функциональными T reg s. T reg не имеют ограниченной экспрессии TCR NKT или γδ Т-клеток; T- рег имеют большее разнообразие TCR, чем эффекторные Т-клетки, склонные к собственным пептидам.

Процесс выбора T- reg определяется аффинностью взаимодействия с аутопептидным комплексом MHC. Отбор на получение статуса T- reg - это процесс " Златовласки " - т.е. не слишком высокий, не слишком низкий, но в самый раз; [13] Т-клетка, получающая очень сильные сигналы, подвергается апоптотической гибели; клетка, получившая слабый сигнал, выживет и станет эффекторной клеткой. Если Т-клетка получит промежуточный сигнал, она станет регуляторной клеткой. Из-за стохастического характера процесса активации Т-клеток все популяции Т-клеток с данным TCR в конечном итоге будут иметь смесь T eff и T reg – относительных пропорций, определяемых сродством Т-клеток к собственному пептиду. -МХК. Даже в мышиных моделях с TCR-трансгенными клетками, отобранными на строме, секретирующей специфический антиген, делеция или конверсия не являются полными.

После взаимодействия с собственным пептидным комплексом MHC Т-клетка должна активировать IL-2R , CD25 и членов суперсемейства TNFR GITR , OX40 и TNFR2 , чтобы стать CD25 + FOXP3 - предшественником T- рег -клетки. Чтобы стать зрелым T reg , необходимо активировать транскрипционный фактор FOXP3, что приводится в действие зависимыми от γ-цепи (CD132) цитокинами, в частности IL-2 и/или IL-15. [14] [15] Только IL-2 недостаточно для стимуляции экспрессии Foxp3, необходимы другие цитокины. В то время как IL-2 продуцируется аутореактивными тимоцитами, IL-15 продуцируется стромальными клетками тимуса, главным образом mTEC и cTEC . [14]

Недавно было идентифицировано другое подмножество предшественников T reg . В этой подгруппе отсутствует CD25 и наблюдается низкая экспрессия Foxp3. Его развитие в основном зависит от IL-15. Эта подгруппа имеет более низкое сродство к аутоантигенам, чем подгруппа с высоким содержанием CD25 + Foxp3 . Обе подгруппы генерируют зрелые T- reg- клетки после стимуляции IL-2 с сопоставимой эффективностью как in vitro , так и in vivo . Предшественники с высоким содержанием CD25 + Foxp3 демонстрируют повышенный апоптоз и развиваются в зрелые клетки T reg с более быстрой кинетикой, чем предшественники с низким уровнем Foxp3 . [16] T -reg , полученные из предшественников CD25 + Foxp3 с высоким уровнем , защищают от экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, тогда как те, которые происходят из предшественников CD25 + Foxp3 с низким уровнем , защищают от колита , индуцированного Т-клетками . [14]

Зрелые CD25+Foxp3+ Treg также можно разделить на два разных подмножества в зависимости от уровня экспрессии CD25, GITR и PD-1 . Treg, экспрессирующие низкие количества CD25, GITR и PD-1, ограничивают развитие колита, способствуя превращению обычных CD4 + Т-клеток в pTreg. Treg с высокой экспрессией CD25, GITR и PD-1 более самореактивны и контролируют лимфопролиферацию в периферических лимфатических узлах - они могут обладать способностью защищать от аутоиммунных заболеваний. [14]

Генерация Foxp3 + T reg в тимусе задерживается на несколько дней по сравнению с клетками T eff и не достигает уровня взрослых ни в тимусе, ни на периферии примерно в течение трех недель после родов. T- reg- клетки требуют совместной стимуляции CD28 , а экспрессия B7.2 в значительной степени ограничена мозговым веществом, развитие которого, по-видимому, параллельно развитию клеток Foxp3 + . Было высказано предположение, что эти два процесса связаны, но окончательная связь между этими процессами пока не доказана. TGF-β не требуется для функциональности T reg в тимусе, поскольку тимические T reg от TGF-β нечувствительных мышей TGFβRII-DN являются функциональными.

Тимическая рециркуляция

Было замечено, что некоторые FOXP3 + T reg-  клетки рециркулируют обратно в тимус, где они и развились. Этот T- reg в основном присутствовал в мозговом веществе тимуса, который является основным местом дифференцировки T- reg  -клеток. [17] Присутствие этих клеток в тимусе или добавление в культуру ткани тимуса плода подавляют развитие новых T- reg  -клеток на 34–60%, [17] но клетки Tconv не затрагиваются. Это означает, что рециркуляция Т- рег в тимус ингибирует развитие Т- рег -клеток только de novo  . Молекулярный механизм этого процесса работает благодаря способности T- reg адсорбировать IL-2 из микроокружения, тем самым способствуя индуцированию апоптоза других Т-клеток, которым необходим IL-2 в качестве основного фактора роста. [18] Рециркулирующие T-reg-клетки в тимусе экспрессируют большое количество α-цепи высокоаффинного рецептора IL-2 ( CD25 ), кодируемой геном Il2ra , которая собирает IL-2 из мозгового вещества тимуса и снижает его концентрацию. Новообразованные FOXP3 + T reg  -клетки в тимусе имеют не столь высокую степень экспрессии Il2ra . [17] IL-2 представляет собой цитокин, необходимый для развития Т- рег  -клеток в тимусе. Он важен для пролиферации и выживания Т-клеток, но в случае его дефицита IL-15 может быть заменен. Однако развитие Т- рег-  клеток зависит от IL-2. [19] У людей в тимусе была обнаружена популяция CD31- отрицательных T- reg  -клеток. [17] CD31 можно использовать в качестве маркера вновь созданных Т- рег-  клеток, как и других Т-лимфоцитов. Зрелые и периферические Т- рег-  клетки снизили его экспрессию. [20] Таким образом, вполне возможно, что этот регуляторный механизм развития T -reg  -клеток тимуса также функционален и у людей.

Вероятно, существует также положительная регуляция развития Т- рег  -клеток тимуса, вызванная рециркуляцией Т -рег  -клеток в тимус. Обнаружена популяция CD24 с низким содержанием FOXP3 + в тимусе с повышенной экспрессией IL-1R2 ( Il1r2 ) по сравнению с периферическими Т- рег-  клетками. [21] [22] Высокая концентрация IL-1β , вызванная воспалением, снижает развитие de novo T- reg  -клеток в тимусе. [22] Присутствие рециркулирующих T- reg-  клеток в тимусе с высокой экспрессией IL1R2 во время воспалительных состояний помогает поглощать IL-1β и снижать его концентрацию в микроокружении мозгового вещества, таким образом, они способствуют развитию T -reg- клеток de novo  . [22] Высокая концентрация IL-1β , вызванная воспалением, снижает развитие de novo T -reg  -клеток в тимусе. [22] Связывание IL-1β с IL1R2 на поверхности T- reg  -клеток не вызывает какой-либо передачи сигнала, поскольку отсутствует внутриклеточный ( TIR ) ​​домен рецептора Toll-интерлейкина-1, который обычно присутствует в клетках врожденного иммунитета. [23]

Функция

Иммунная система должна уметь различать свое и чужое. Когда распознавание себя и чужого не удается, иммунная система разрушает клетки и ткани организма и в результате вызывает аутоиммунные заболевания . Регуляторные Т-клетки активно подавляют активацию иммунной системы и предотвращают патологическую самореактивность, т.е. аутоиммунное заболевание. О критической роли регуляторных Т-клеток в иммунной системе свидетельствует тяжелый аутоиммунный синдром, возникающий в результате генетической недостаточности регуляторных Т-клеток ( синдром IPEX – см. также ниже).

Схема регуляторных Т-клеток, эффекторных Т-клеток и дендритных клеток, показывающая предполагаемые механизмы подавления регуляторными Т-клетками.

Молекулярный механизм, с помощью которого регуляторные Т-клетки проявляют свою супрессорную/регуляторную активность, окончательно не охарактеризован и является предметом интенсивных исследований. Эксперименты in vitro дали неоднозначные результаты относительно необходимости межклеточного контакта с подавляемой клеткой. Ниже представлены некоторые из предполагаемых механизмов иммуносупрессии:

Естественные и индуцированные регуляторные Т-клетки

Т-регуляторные лимфоциты развиваются в процессе онтогенеза либо в тимусе , либо на периферии. Соответственно их разделяют на естественные и индуцированные Т-регуляторные клетки. [37]

Природные Т-регуляторные лимфоциты (tTregs, nTregs) характеризуются постоянной экспрессией FoxP3 и Т-клеточного рецептора (TCR) с относительно высоким аутоаффинностью. Эти клетки преимущественно обнаруживаются в организме в кровотоке или лимфатических узлах и служат главным образом для придания толерантности к аутоантигенам. [37]

Индуцированные (периферические) Т-регуляторные клетки (iTregs, pTregs) возникают в определенных ситуациях в присутствии IL-2 и TGF-b на периферии и начинают индуцируемо экспрессировать FoxP3, становясь таким образом функциональным эквивалентом клеток tTreg. Однако iTreg обнаруживаются преимущественно в периферических барьерных тканях, где они в первую очередь участвуют в предотвращении воспаления в присутствии внешних антигенов. [37]

К основным признакам, дифференцирующим клетки tTreg и iTreg, относятся Helios и Neuropilin-1 , наличие которых предполагает происхождение из тимуса. Еще одной особенностью, отличающей эти две популяции Treg-клеток, является стабильность экспрессии FoxP3 в разных условиях. [37]

Индуцированные Т-регуляторные клетки

Индуцированные регуляторные Т- клетки (iT reg ) (CD4 + CD25 + FOXP3 + ) представляют собой супрессивные клетки, участвующие в толерантности.  Было показано, что клетки iT reg подавляют пролиферацию Т-клеток и экспериментальные аутоиммунные заболевания. Эти клетки включают клетки T reg 17 . Клетки iT reg  развиваются из зрелых CD4 + обычных Т-клеток вне тимуса: определяющее различие между естественными регуляторными Т-клетками (nT reg ) и клетками iT reg  . Хотя клетки iT reg  и nT reg  имеют схожую функцию, недавно было показано, что клетки iT reg  представляют собой «важную неизбыточную регуляторную подгруппу, которая дополняет клетки nT reg  , отчасти за счет расширения разнообразия TCR в рамках регуляторных ответов». [38] Острое истощение пула клеток iT reg  в моделях на мышах привело к воспалению и потере веса. Вклад клеток nT reg  по сравнению с клетками iT reg  в поддержание толерантности неизвестен, но оба они важны. Эпигенетические различия наблюдались между клетками nT reg и iT reg  , причем первые имели более стабильную экспрессию FOXP3 и более широкое деметилирование .

Среда тонкого кишечника богата витамином А и является местом производства ретиноевой кислоты. [39] Ретиноевая кислота и TGF-бета, продуцируемые дендритными клетками в этой области, сигнализируют о выработке регуляторных Т-клеток. [39] Витамин А и TGF-бета способствуют дифференцировке Т-клеток в регуляторные Т-клетки , противоположные клеткам Th17 , даже в присутствии IL-6 . [40] [41] Кишечная среда может привести к индуцированию регуляторных Т-клеток с помощью TGF-бета и ретиноевой кислоты, [42] некоторые из которых экспрессируют лектиноподобный рецептор CD161 и специализируются на поддержании целостности барьера путем ускорения заживления ран. [43] T- reg в кишечнике дифференцируются от наивных Т-клеток после введения антигена. [44] Недавно было показано, что регуляторные Т-клетки человека могут быть индуцированы как из наивных, так и из предварительно коммитированных клеток Th1 и Th17 [45] с использованием паразитарного миметика TGF-β , секретируемого Heligmosomoides polygyrus и называемого Hp -TGM. ( имитатор TGF-β H. Polygyrus ). [46] [47] Hp -TGM может индуцировать мышиный FOXP3, экспрессирующий регуляторные Т-клетки, которые были стабильны в присутствии воспаления in vivo . [48] ​​Hp -TGM-индуцированные регуляторные Т-клетки FOXP3+ человека были стабильны в присутствии воспаления и имели повышенные уровни CD25 , CTLA4 и сниженное метилирование в FOXP3 T- reg -специфической деметилированной области по сравнению с TGF-β-индуцированными Treg . . [45]

RORγt+ регуляторные Т-лимфоциты

Примерно 30–40% клеток FoxP3+ Treg толстой кишки экспрессируют фактор транскрипции RORγt. [49] iTreg способны дифференцироваться в клетки, экспрессирующие RORγt , и таким образом приобретать фенотип клеток Th17 . Эти клетки связаны с функциями лимфоидных тканей слизистой оболочки , таких как кишечный барьер. В собственной пластинке кишечника обнаружено 20–30% регуляторных клеток Foxp3+ T, экспрессирующих RORyt, и эта высокая доля сильно зависит от наличия сложного микробиома кишечника. У мышей без микробов (GF) популяция регуляторных клеток RORγt+ T сильно снижается, тогда как реколонизация специфической безпатогенной (SPF) микробиотой восстанавливает нормальное количество этих лимфоцитов в кишечнике. Механизм, с помощью которого микробиота кишечника индуцирует образование клеток RORγt+ Treg, включает выработку короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), от которых зависит эта индукция. SCFAs являются побочным продуктом ферментации и переваривания пищевых волокон, поэтому мыши, свободные от микробов, имеют очень низкие концентрации как SCFAs, так и RORγt Treg-клеток. Индукция клеток RORγt Treg также зависит от присутствия дендритных клеток у взрослых, клеток Thetis у новорожденных и презентации антигена MHC II . [50] [51]

Клетки RORγt+ Treg отсутствуют в тимусе и не экспрессируют Helios или Neuropilin-1 , но имеют высокую экспрессию CD44 , IL-10 , ICOS, CTLA-4 и нуклеотидаз CD39 и CD73, что указывает на сильную регуляторную функцию. [50]

Функция регуляторных Т-лимфоцитов RORγt+

Индукция RORγt+ Treg-клеток в лимфатических узлах тонкой кишки имеет решающее значение для установления толерантности к просветному антигену кишечника. Эти клетки особенно важны для предотвращения пищевой аллергии. Одним из механизмов является выработка подавляющих молекул, таких как цитокин IL-10 . Эти клетки также подавляют популяцию клеток Th17 и ингибируют выработку IL-17 , подавляя тем самым провоспалительную реакцию. [50]

У мышей RORγt+ Treg толстой кишки отсутствуют в течение первых двух недель после рождения. Генерация RORγt+ Treg на ранних этапах жизни необходима для предотвращения развития различных кишечных иммунопатологий в более позднем возрасте. Особенно важным является период постепенного перехода от использования исключительно материнского молока к введению твердой пищи, между 15 и 20 днями жизни, когда вводится большое количество микробных антигенов и комменсальная микробиота оседает в кишечнике. В течение этого времени защитные клетки RORγt+ Treg индуцируются микробными антигенами, и нормальный гомеостаз кишечника поддерживается за счет индукции толерантности к комменсальной микробиоте. Отсутствие индукции RORγt+ Treg-клеток привело у мышей к развитию тяжелого колита . [52] На количество RORγt+ Treg, индуцированных в раннем возрасте, влияет материнское молоко, особенно количество антител IgA , присутствующих в материнском молоке. У взрослых мышей RORγt+ Treg и IgA ингибируют друг друга. Аналогичным образом, у мышей, которых кормят приемные матери с более высокими титрами IgA в молоке, будет развиваться меньше RORγt+ Treg по сравнению с мышами, которых кормят молоком с более низкими титрами IgA. [53]

Также было показано, что RORγt+ Treg важны для пероральной толерантности и предотвращения пищевой аллергии. Младенцы с развитой пищевой аллергией имеют другой состав фекальной микробиоты по сравнению со здоровыми детьми, имеют повышенный уровень IgE , связанного с фекальной микробиотой, и пониженный уровень секреторного IgA. У мышей защита от пищевой аллергии вызывалась введением видов Clostridiales и Bacteroidales . При их введении происходит расширение кишечных клеток RORγt+ Treg в пользу GATA3+ Treg, что обеспечивает защиту от аллергии. [54]

Дефицит триптофана , незаменимой аминокислоты, изменяет метаболизм комменсальной микробиоты, что приводит к увеличению количества RORγt+ Treg-клеток и уменьшению количества Gata3+ Treg-клеток. Эта индукция, возможно, регулируется стимуляцией арильного углеводородного рецептора метаболитами, продуцируемыми комменсальными бактериями, использующими триптофан в качестве источника энергии. [55]

Меньшее количество RORγt+ Treg-клеток присутствует у мышей без микробов, колонизированных микробиотой, связанной с воспалительным заболеванием кишечника, по сравнению с мышами без микробов, колонизированными здоровой микробиотой. Нарушение регуляции клеток RORγt+ Treg способствует увеличению количества клеток Th2 , а меньшее количество клеток RORγt+ Treg компенсируется увеличением количества клеток Helios+ Treg. Как именно RORγt+ Treg могут защитить от колита, пока неизвестно. [56]

Регуляторные Т-лимфоциты RORγt+ при раке

Патологическим может быть вовлечение регуляторных Т-клеток RORγt+ при колоректальном раке. Было обнаружено, что RORγt+ Treg, которые способны экспрессировать IL-17, увеличиваются при колоректальном раке и по мере развития рака теряют способность экспрессировать противовоспалительный IL-10. Аналогичным образом такие RORγt+ Treg, экспрессирующие IL-17, размножаются в слизистой оболочке пациентов с болезнью Крона. [57] [58] Истощение RORγt+ Treg у мышей с колоректальным раком вызывало усиление реактивности опухолеспецифических Т-клеток и улучшало иммунный надзор за раком. Это улучшение не вызвано потерей IL-17, поскольку было доказано, что он способствует прогрессированию рака. [58] В опухолях мышей с условным нокаутом RORγt+ Treg было подтверждено подавление IL-6 , снижение экспрессии IL-6 дендритными клетками CD11c+ и сверхэкспрессия CTLA-4 . IL-6 опосредует активацию транскрипционного фактора STAT3 , который имеет решающее значение для пролиферации раковых клеток. [59]

Gata3+ регуляторные Т-лимфоциты

Другой важной подгруппой Treg-клеток являются Gata3+ Treg-клетки, которые реагируют на IL-33 в кишечнике и влияют на регуляцию эффекторных Т-клеток во время воспаления. В отличие от клеток RORγt+ Treg, эти клетки экспрессируют Helios и не зависят от микробиома. [51] [60]

Gata3+ T-reg являются основными иммуносупрессорами при воспалении кишечника, а T-reg используют Gata3 для ограничения воспаления тканей. Эта популяция клеток также ограничивает иммунитет Т-клеток Th17 в кишечнике, поскольку T-reg с дефицитом Gata3 экспрессируют более высокие транскрипты Rorc и IL-17a . [61]

Болезнь

Важным вопросом в области иммунологии является то, как модулируется иммуносупрессивная активность регуляторных Т-клеток в ходе продолжающегося иммунного ответа. Хотя иммуносупрессивная функция регуляторных Т-клеток предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний, она нежелательна при иммунных реакциях на инфекционные микроорганизмы. Современные гипотезы предполагают, что при встрече с инфекционными микроорганизмами активность регуляторных Т-клеток может прямо или косвенно подавляться другими клетками, чтобы облегчить устранение инфекции. Экспериментальные данные, полученные на моделях мышей, позволяют предположить, что некоторые патогены, возможно, эволюционировали, чтобы манипулировать регуляторными Т-клетками с целью подавления иммунитета хозяина и, таким образом, потенцировать собственное выживание. Например, сообщалось, что активность регуляторных Т-клеток увеличивается при некоторых инфекционных контекстах, таких как ретровирусные инфекции (наиболее известная из которых ВИЧ), микобактериальные инфекции (например, туберкулез [62] ) и различные паразитарные инфекции, включая Leishmania . и малярия .

T- reg-  клетки играют важную роль во время ВИЧ- инфекции. Они подавляют иммунную систему, тем самым ограничивая клетки-мишени и уменьшая воспаление, но это одновременно нарушает клиренс вируса посредством клеточного иммунного ответа и увеличивает резервуар, переводя CD4 + Т-клетки в состояние покоя, включая инфицированные клетки. Кроме того, T- reg-  клетки могут быть инфицированы ВИЧ, что напрямую увеличивает размер резервуара ВИЧ. Таким образом, T- reg  -клетки исследуются в качестве мишени для исследований по лечению ВИЧ. [63] Некоторые стратегии истощения T- reg  -клеток были протестированы на приматах , инфицированных SIV , и было показано, что они вызывают реактивацию вируса и усиление специфичных для SIV ответов CD8 + Т-клеток. [64]

Регуляторные Т-клетки играют большую роль в патологии висцерального лейшманиоза и в предотвращении избыточного воспаления у пациентов, излеченных от висцерального лейшманиоза.

Регуляторные Т-клетки CD4 + часто связаны с солидными опухолями как у людей, так и у мышей. Увеличение количества регуляторных Т-клеток при раке молочной железы, колоректального рака и рака яичников связано с худшим прогнозом. [65]

CD70 + В-клетки неходжкинской лимфомы индуцируют экспрессию FOXP3 и регуляторную функцию во внутриопухолевых CD4 + CD25- Т - клетках. [66]

Есть некоторые доказательства того, что T- reg-  клетки могут быть дисфункциональными и вызывать нейровоспаление при боковом амиотрофическом склерозе из-за более низкой экспрессии FOXP3. [67] Экспансия T reg клеток ex vivo  для последующей аутологичной трансплантации в настоящее время исследуется после того, как в I фазе клинических испытаний были получены многообещающие результаты. [68]

Кроме того, хотя было показано, что регуляторные Т-клетки увеличиваются за счет поликлональной экспансии как системно, так и локально во время здоровой беременности, чтобы защитить плод от материнского иммунного ответа (процесс, называемый материнской иммунной толерантностью), есть свидетельства того, что эта поликлональная экспансия нарушается при преэклампсии. матери и их потомство. [69] Исследования показывают, что снижение производства и развития регуляторных Т-клеток во время преэклампсии может ухудшить иммунную толерантность матери, что приводит к гиперактивному иммунному ответу, характерному для преэклампсии. [70]

Рак

Рекрутирование и поддержание Т- рег  -клеток в микроокружении опухоли

Большинство опухолей вызывают у хозяина иммунный ответ, опосредованный опухолевыми антигенами, что отличает опухоль от других нераковых клеток. Это приводит к обнаружению большого количества инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) в микроокружении опухоли. [71] Хотя это не совсем понятно, считается, что эти лимфоциты нацелены на раковые клетки и, следовательно, замедляют или прекращают развитие опухоли. Однако этот процесс сложен, поскольку T- reg  -клетки, по-видимому, преимущественно транспортируются в микроокружение опухоли. Хотя Т- рег-  клетки обычно составляют лишь около 4% CD4 + Т-клеток, они могут составлять до 20–30% от общей популяции CD4 + вокруг микроокружения опухоли. [72]

Хотя первоначально считалось, что высокие уровни TIL важны для определения иммунного ответа против рака, в настоящее время широко признано, что соотношение Т- рег и эффекторных Т-клеток в микроокружении опухоли является определяющим фактором успеха иммунного ответа против рака. рак. Высокие уровни T- reg-  клеток в микроокружении опухоли связаны с плохим прогнозом при многих видах рака, [73] таких как рак яичников, молочной железы, почек и поджелудочной железы. [72] Это указывает на то, что Т- рег-  клетки подавляют эффекторные Т-клетки и препятствуют иммунному ответу организма против рака. Однако при некоторых типах рака верно обратное: высокие уровни Т- рег-  клеток связаны с положительным прогнозом. Эта тенденция наблюдается при таких видах рака, как колоректальная карцинома и фолликулярная лимфома. Это может быть связано со способностью T- reg  -клеток подавлять общее воспаление, которое, как известно, запускает пролиферацию клеток и метастазирование. [72] Эти противоположные эффекты указывают на то, что роль T- reg-  клеток в развитии рака сильно зависит как от типа, так и от местоположения опухоли.

Хотя до сих пор не совсем понятно, как Т- reg-  клетки преимущественно доставляются в микроокружение опухоли, хемотаксис, вероятно, обусловлен продукцией хемокинов опухолью. Инфильтрация T reg в микроокружение опухоли облегчается связыванием хемокинового рецептора CCR4, который экспрессируется на клетках T reg  , с его лигандом CCL22, секретируемым многими типами опухолевых клеток. [74] Экспансия T- reg-  клеток в месте опухоли также может объяснить повышенный уровень T- reg-  клеток. Известно, что цитокин TGF-β, который обычно продуцируется опухолевыми клетками, индуцирует дифференцировку и экспансию T- reg  -клеток. [74]

Белок 3 Forkhead Box ( FOXP3 ) как фактор транскрипции является важным молекулярным маркером T- reg  -клеток. Полиморфизм FOXP3 (rs3761548) может быть вовлечен в прогрессирование рака желудка , влияя на функцию T reg и секрецию иммуномодулирующих цитокинов, таких как IL-10 , IL-35 и TGF-β . [75]

T- reg- клетки, присутствующие в микроокружении опухоли (TME), могут быть либо индуцированными T- reg- клетками, либо естественными (тимическими) T- reg- клетками, которые развиваются из наивных предшественников. Однако ассоциированные с опухолью T- reg могут также происходить из IL-17A + Foxp3 + T -reg , которые развиваются из клеток Th17. [76] [77]

В целом, иммуносупрессия микроокружения опухоли во многом способствовала неудачным результатам многих методов иммунотерапии рака. Истощение Т -рег-  клеток на животных моделях показало повышенную эффективность иммунотерапевтического лечения, и поэтому многие методы иммунотерапии в настоящее время включают истощение Т- рег . [2]

Терапия рака, нацеленная на регуляторные Т-лимфоциты

T- reg в TME в большом количестве являются эффекторными T- reg , которые сверхэкспрессируют иммуносупрессивные молекулы, такие как CTLA-4. Антитела против CTLA-4 вызывают истощение Т -рег и, таким образом, увеличивают количество CD8 + Т-клеток, эффективных против опухоли. Антитело против CTLA-4 ипилимумаб было одобрено для пациентов с поздней стадией меланомы. Молекула контрольной точки иммунитета PD-1 ингибирует активацию как обычных Т-клеток, так и T- reg , а использование антител против PD-1 может привести к активации и иммуносупрессивной функции T- reg . Устойчивость к лечению анти-PD-1-mAb, вероятно, вызвана повышенной активностью Т- reg -клеток. Быстрое прогрессирование рака при блокаде PD-1 называется гиперпрогрессирующим заболеванием. Терапия, направленная на подавление T- рег , включает моноклональные антитела против CD25 и моноклональные антитела против CCR4. Агонист OX40 и агонисты GITR в настоящее время исследуются. [76] [78] Терапия, направленная на передачу сигналов TCR, также возможна путем блокирования тирозинкиназ. Например, ингибитор тирозинкиназы дазатиниб используется для лечения хронического миелолейкоза и связан с ингибированием T- reg . [79]

Молекулярная характеристика

Подобно другим Т-клеткам, в тимусе развиваются регуляторные Т-клетки . Последние исследования показывают, что регуляторные Т-клетки определяются экспрессией фактора транскрипции семейства forkhead FOXP3 (forkhead box p3). Экспрессия FOXP3 необходима для развития регуляторных Т-клеток и, по-видимому, контролирует генетическую программу, определяющую судьбу этой клетки. [80] Подавляющее большинство экспрессирующих Foxp3 регуляторных Т-клеток обнаружено в популяции , ограниченной экспрессией CD4 (CD4 + ) класса II главного комплекса гистосовместимости (MHC) , и экспрессирует высокие уровни альфа-цепи рецептора интерлейкина-2 (CD25). . В дополнение к CD4 + CD25 + , экспрессирующим FOXP3 , по-видимому, существует также незначительная популяция регуляторных Т-клеток, экспрессирующих CD8 + FOXP3 класса I, ограниченных MHC. Эти CD8 + Т-клетки , экспрессирующие FOXP3, по-видимому, не функционируют у здоровых людей, но индуцируются при аутоиммунных заболеваниях путем стимуляции рецепторов Т-клеток для подавления иммунных ответов, опосредованных IL-17. [81] В отличие от обычных Т-клеток, регуляторные Т-клетки не производят IL-2 и поэтому являются анергическими на исходном уровне.

В исследованиях для идентификации и мониторинга Т- рег -клеток используется ряд различных методов  . Первоначально использовали высокую экспрессию поверхностных маркеров CD25 и CD4 (CD4 + CD25 + клетки). Это проблематично, поскольку CD25 также экспрессируется на нерегуляторных Т-клетках в условиях иммунной активации, например, во время иммунного ответа на патоген. Согласно экспрессии CD4 и CD25, регуляторные Т-клетки составляют около 5–10% субпопуляции зрелых CD4 + Т-клеток у мышей и людей, тогда как в цельной крови можно измерить около 1–2% Т- рег . Дополнительное измерение клеточной экспрессии белка FOXP3 позволило более специфично проанализировать Т- reg-  клетки (CD4 + CD25 + FOXP3 + клетки). Однако FOXP3 также временно экспрессируется в активированных эффекторных Т-клетках человека, что усложняет правильный анализ T reg с использованием CD4, CD25 и FOXP3 в качестве маркеров у людей. Таким образом, комбинация поверхностных маркеров золотого стандарта с определенными T- reg в неактивированных CD3 + CD4 + T-клетках представляет собой высокую экспрессию CD25 в сочетании с отсутствием или низким уровнем экспрессии поверхностного белка CD127 (IL-7RA). Если жизнеспособные клетки не требуются, то добавление FOXP3 к комбинации CD25 и CD127 обеспечит дополнительную строгость. Описано несколько дополнительных маркеров, например, высокие уровни CTLA-4 (цитотоксичная молекула-4, ассоциированная с Т-лимфоцитами) и GITR (глюкокортикоид-индуцированный рецептор TNF) также экспрессируются на регуляторных Т-клетках, однако функциональное значение этой экспрессии остается. быть определенным. Существует большой интерес к выявлению маркеров клеточной поверхности, которые уникально и специфично экспрессируются на всех регуляторных Т-клетках, экспрессирующих FOXP3. Однако до настоящего времени такая молекула не была идентифицирована.

Идентификация T- reg после активации клеток является сложной задачей, поскольку обычные Т-клетки экспрессируют CD25, временно экспрессируют FOXP3 и теряют экспрессию CD127 после активации. Было показано, что T reg можно обнаружить с помощью маркерного анализа, индуцированного активацией, по экспрессии CD39 [82] в сочетании с совместной экспрессией CD25 и OX40 (CD134), которые определяют антигенспецифические клетки после 24-48-часовой стимуляции антиген. [83] [84]

Помимо поиска новых белковых маркеров,  в литературе описан другой метод более точного анализа и мониторинга Т- рег -клеток. Этот метод основан на анализе метилирования ДНК . Только в Т- рег-  клетках, но не в каких-либо других типах клеток, включая активированные эффекторные Т-клетки, определенная область гена FOXP3 (TSDR, T- reg -специфическая деметилированная область) обнаруживается деметилированной, что позволяет отслеживать Т- рег-  клетки посредством реакция ПЦР или другие методы анализа на основе ДНК. [85] Взаимодействие между клетками Th17 и регуляторными Т-клетками важно при многих заболеваниях, таких как респираторные заболевания. [86]

Недавние данные свидетельствуют о том, что тучные клетки могут быть важными медиаторами Т - рег -зависимой периферической толерантности. [87]

Эпитопы

Регуляторные эпитопы Т-клеток («Трегитопы») были открыты в 2008 году и состоят из линейных последовательностей аминокислот, содержащихся в моноклональных антителах и иммуноглобулине G (IgG). С момента их открытия данные показали, что трегитопы могут иметь решающее значение для активации естественных регуляторных Т-клеток. [88] [89] [90]

Были выдвинуты гипотезы о потенциальных применениях регуляторных эпитопов Т-клеток: толерантность к трансплантатам, белковым препаратам, терапии с помощью переливания крови и диабету I типа , а также снижение иммунного ответа для лечения аллергии . [91] [92] [93 ] [94] [95] [96] [90]

Генетический дефицит

Генетические мутации в гене, кодирующем FOXP3, были выявлены как у людей, так и у мышей на основании наследственного заболевания, вызванного этими мутациями. Это заболевание представляет собой наиболее яркое доказательство того, что регуляторные Т-клетки играют решающую роль в поддержании нормальной функции иммунной системы. У людей с мутациями FOXP3 развивается тяжелое и быстро фатальное аутоиммунное заболевание, известное как иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия , синдром Х- сцепленной энтеропатии ( IPEX ) . [97] [98]

Синдром IPEX характеризуется развитием подавляющего системного аутоиммунитета на первом году жизни, что приводит к часто наблюдаемой триаде: водянистой диарее, экзематозному дерматиту и эндокринопатии, чаще всего наблюдаемой как инсулинозависимый сахарный диабет . У большинства людей наблюдаются другие аутоиммунные явления, включая Кумбс-положительную гемолитическую анемию, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунную нейтропению и тубулярную нефропатию. Большинство больных мужчин умирают в течение первого года жизни либо от метаболических нарушений, либо от сепсиса. Аналогичное заболевание также наблюдается у спонтанных мышей с мутантом FOXP3, известных как «назальные».

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Беттелли Э., Кэрриер Ю., Гао В., Корн Т., Стром Т.Б., Оукка М. и др. (май 2006 г.). «Взаимные пути развития для генерации патогенных эффекторных TH17 и регуляторных Т-клеток». Природа . 441 (7090): 235–238. Бибкод : 2006Natur.441..235B. дои : 10.1038/nature04753. PMID  16648838. S2CID  4391497.
  2. ^ ab Curiel TJ (май 2007 г.). «Tregs и переосмысление иммунотерапии рака». Журнал клинических исследований . 117 (5): 1167–1174. дои : 10.1172/JCI31202. ПМК 1857250 . ПМИД  17476346. 
  3. ^ Чен В. (август 2011 г.). «Трегс в иммунотерапии: возможности и проблемы». Иммунотерапия . 3 (8): 911–914. дои : 10.2217/имт.11.79. ПМИД  21843075.
  4. ^ Мияра М, Горохов Г, Эренштейн М, Мюссе Л, Сакагути С, Амура З (октябрь 2011 г.). «Регуляторные Т-клетки FoxP3+ человека при системных аутоиммунных заболеваниях». Обзоры аутоиммунитета . 10 (12): 744–755. doi :10.1016/j.autrev.2011.05.004. ПМИД  21621000.
  5. ^ Носбаум А., Превель Н., Труонг Х.А., Мехта П., Эттингер М., Шаршмидт Т.К. и др. (март 2016 г.). «Авангард: регуляторные Т-клетки способствуют заживлению кожных ран». Журнал иммунологии . 196 (5): 2010–2014. doi : 10.4049/jimmunol.1502139. ПМЦ 4761457 . ПМИД  26826250. 
  6. ^ Адигбе Д.О., Нисикава Х (2013). «Естественные и индуцированные Т-регуляторные клетки при раке». Границы в иммунологии . 4 : 190. дои : 10.3389/fimmu.2013.00190 . ПМК 3708155 . ПМИД  23874336. 
  7. ^ Curiel TJ (апрель 2008 г.). «Регуляторные Т-клетки и лечение рака». Современное мнение в иммунологии . 20 (2): 241–246. дои : 10.1016/j.coi.2008.04.008. ПМК 3319305 . ПМИД  18508251. 
  8. ^ Хори С., Номура Т., Сакагути С. (февраль 2003 г.). «Контроль развития регуляторных Т-клеток с помощью транскрипционного фактора Foxp3». Наука . 299 (5609): 1057–1061. Бибкод : 2003Sci...299.1057H. дои : 10.1126/science.1079490. PMID  12522256. S2CID  9697928.
  9. ^ Сингх Б., Шварц Дж.А., Сандрок С., Беллемор С.М., Никопур Э. (ноябрь 2013 г.). «Модуляция аутоиммунных заболеваний с помощью интерлейкина (IL)-17, продуцирующего регуляторные Т-хелперные клетки (Th17)». Индийский журнал медицинских исследований . 138 (5): 591–594. ПМЦ 3928692 . ПМИД  24434314. 
  10. ^ Шевач Э.М. (2000). «Регуляторные Т-клетки при аутоиммунитете*». Ежегодный обзор иммунологии . 18 : 423–449. doi :10.1146/annurev.immunol.18.1.423. PMID  10837065. S2CID  15160752.
  11. ^ Шметтерер К.Г., Нойнкирхнер А., Пикль В.Ф. (июнь 2012 г.). «Естественные регуляторные Т-клетки: маркеры, механизмы и манипуляции». Журнал ФАСЭБ . 26 (6): 2253–2276. дои : 10.1096/fj.11-193672 . PMID  22362896. S2CID  36277557.
  12. ^ Сакагути С (2004). «Естественно возникающие Т-клетки, регуляторные CD4 +, для иммунологической аутотолерантности и негативного контроля иммунных ответов». Ежегодный обзор иммунологии . 22 : 531–562. doi :10.1146/annurev.immunol.21.120601.141122. ПМИД  15032588.
  13. ^ Ли МО, Руденский А.Ю. (апрель 2016 г.). «Передача сигналов Т-клеточных рецепторов в контроле дифференцировки и функции регуляторных Т-клеток». Обзоры природы. Иммунология . 16 (4): 220–233. дои : 10.1038/nri.2016.26. ПМЦ 4968889 . ПМИД  27026074. 
  14. ^ abcd Сантамария JC, Борелли А, Ирла М (11 февраля 2021 г.). «Регуляторная гетерогенность Т-клеток в тимусе: влияние на их функциональную активность». Границы в иммунологии . 12 : 643153. дои : 10.3389/fimmu.2021.643153 . ПМЦ 7904894 . ПМИД  33643324. 
  15. ^ Оуэн Д.Л., Сьяастад Л.Е., Фаррар Массачусетс (октябрь 2019 г.). «Регуляторное развитие Т-клеток в тимусе». Журнал иммунологии . 203 (8): 2031–2041. doi : 10.4049/jimmunol.1900662. ПМК 6910132 . ПМИД  31591259. 
  16. ^ Оуэн Д.Л., Махмуд С.А., Сьяастад Л.Е., Уильямс Дж.Б., Спэньер Дж.А., Симеонов Д.Р. и др. (февраль 2019 г.). «Регуляторные Т-клетки тимуса возникают в результате двух различных программ развития». Природная иммунология . 20 (2): 195–205. дои : 10.1038/s41590-018-0289-6. ПМК 6650268 . ПМИД  30643267. 
  17. ^ abcd Тио Н., Дарриг Дж., Аду В., Грос М., Бине Б., Перальс С. и др. (июнь 2015 г.). «Периферические регуляторные Т-лимфоциты, рециркулирующие в тимус, подавляют развитие своих предшественников». Природная иммунология . 16 (6): 628–634. дои : 10.1038/ni.3150. PMID  25939024. S2CID  7670443.
  18. ^ Аб Пандиян П., Чжэн Л., Исихара С., Рид Дж., Ленардо М.Дж. (декабрь 2007 г.). «Регуляторные Т-клетки CD4 + CD25 + Foxp3 + индуцируют опосредованный депривацией цитокинов апоптоз эффекторных CD4 + Т-клеток». Природная иммунология . 8 (12): 1353–1362. дои : 10.1038/ni1536. PMID  17982458. S2CID  8925488.
  19. ^ Ченг Г, Ю А, Малек Т. Р. (май 2011 г.). «Толерантность Т-клеток и многофункциональная роль передачи сигналов IL-2R в Т-регуляторных клетках». Иммунологические обзоры . 241 (1): 63–76. дои : 10.1111/j.1600-065X.2011.01004.x. ПМК 3101713 . ПМИД  21488890. 
  20. ^ Киммиг С., Пшибильски Г.К., Шмидт К.А., Лауриш К., Мёвес Б., Радбрух А., Тиль А. (март 2002 г.). «Две подгруппы наивных Т-хелперных клеток с различным содержанием круга вырезания Т-клеточных рецепторов в периферической крови взрослого человека». Журнал экспериментальной медицины . 195 (6): 789–794. дои : 10.1084/jem.20011756. ПМК 2193736 . ПМИД  11901204. 
  21. ^ Токер А., Энгельберт Д., Гарг Г., Полански Дж.К., Флосс С., Мияо Т. и др. (Апрель 2013). «Активное деметилирование локуса Foxp3 приводит к образованию стабильных регуляторных Т-клеток в тимусе». Журнал иммунологии . 190 (7): 3180–3188. doi : 10.4049/jimmunol.1203473 . ПМИД  23420886.
  22. ^ abcd Николули Е, Эльфаки Ю, Херппих С, Шельмбауэр С, Делачер М, Фальк С и др. (январь 2021 г.). «Рециркулирующие IL-1R2+ Treg регулируют развитие внутритимических Treg при воспалительных состояниях». Клеточная и молекулярная иммунология . 18 (1): 182–193. дои : 10.1038/s41423-019-0352-8. hdl : 10033/622148 . ПМЦ 7853075 . PMID  31988493. S2CID  210913733. 
  23. ^ Петерс В.А., Йостинг Дж.Дж., Фройнд Г.Г. (август 2013 г.). «Рецептор 2 IL-1 (IL-1R2) и его роль в иммунной регуляции». Мозг, поведение и иммунитет . 32 : 1–8. дои : 10.1016/j.bbi.2012.11.006. ПМЦ 3610842 . ПМИД  23195532. 
  24. ^ Прочтите С., Мальмстрём В., Паури Ф. (июль 2000 г.). «Антиген 4, ассоциированный с цитотоксическим Т-лимфоцитом, играет важную роль в функции регуляторных клеток CD25(+)CD4(+), которые контролируют воспаление кишечника». Журнал экспериментальной медицины . 192 (2): 295–302. дои : 10.1084/jem.192.2.295. ПМК 2193261 . ПМИД  10899916. 
  25. ^ Коллисон Л.В., Уоркман С.Дж., Куо Т.Т., Бойд К., Ван Ю., Виньяли К.М. и др. (ноябрь 2007 г.). «Ингибирующий цитокин IL-35 способствует регуляторной функции Т-клеток». Природа . 450 (7169): 566–569. Бибкод : 2007Natur.450..566C. дои : 10.1038/nature06306. PMID  18033300. S2CID  4425281.
  26. ^ Аннакер О, Ассеман С, Рид С, Паури Ф (июнь 2003 г.). «Интерлейкин-10 в регуляции колита, индуцированного Т-клетками». Журнал аутоиммунитета . 20 (4): 277–279. дои : 10.1016/s0896-8411(03)00045-3. ПМИД  12791312.
  27. ^ Кирли Дж., Баркер Дж.Э., Робинсон Д.С., Ллойд CM (декабрь 2005 г.). «Разрешение воспаления дыхательных путей и гиперреактивности после переноса in vivo регуляторных Т-клеток CD4 + CD25 + зависит от интерлейкина 10». Журнал экспериментальной медицины . 202 (11): 1539–1547. дои : 10.1084/jem.20051166. ПМК 1350743 . ПМИД  16314435. 
  28. ^ Гондек, округ Колумбия, Лу Л.Ф., Кесада С.А., Сакагути С., Ноэль Р.Дж. (февраль 2005 г.). «Авангард: контактно-опосредованное подавление регуляторными клетками CD4 + CD25 + включает гранзим B-зависимый, независимый от перфорина механизм». Журнал иммунологии . 174 (4): 1783–1786. doi : 10.4049/jimmunol.174.4.1783 . ПМИД  15699103.
  29. ^ Пуччетти П., Громанн У (октябрь 2007 г.). «IDO и регуляторные Т-клетки: роль в обратной передаче сигналов и неканонической активации NF-kappaB». Обзоры природы. Иммунология . 7 (10): 817–823. дои : 10.1038/nri2163. PMID  17767193. S2CID  5544429.
  30. ^ Борселлино Г., Кляйневитфельд М., Ди Митри Д., Стерньяк А., Диамантини А., Джометто Р. и др. (август 2007 г.). «Экспрессия эктонуклеотидазы CD39 клетками Foxp3 + Treg: гидролиз внеклеточного АТФ и иммуносупрессия». Кровь . 110 (4): 1225–1232. doi : 10.1182/blood-2006-12-064527 . ПМИД  17449799.
  31. ^ Коби Дж.Дж., Шах П.Р., Ян Л., Ребхан Дж.А., Фауэлл DJ, Мосманн Т.Р. (ноябрь 2006 г.). «Т-регуляторные и примированные некоммитированные Т-клетки CD4 экспрессируют CD73, который подавляет эффекторные Т-клетки CD4 путем преобразования 5'-аденозинмонофосфата в аденозин». Журнал иммунологии . 177 (10): 6780–6786. дои : 10.4049/jimmunol.177.10.6780 . ПМИД  17082591.
  32. ^ Хуан CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, Марсон AL, Чжоу G и др. (октябрь 2004 г.). «Роль LAG-3 в регуляторных Т-клетках». Иммунитет . 21 (4): 503–513. doi : 10.1016/j.immuni.2004.08.010 . ПМИД  15485628.
  33. ^ Ю X, Харден К., Гонсалес LC, Франческо М., Чианг Э., Ирвинг Б. и др. (январь 2009 г.). «Поверхностный белок TIGIT подавляет активацию Т-клеток, способствуя образованию зрелых иммунорегуляторных дендритных клеток». Природная иммунология . 10 (1): 48–57. дои : 10.1038/ni.1674. PMID  19011627. S2CID  205361984.
  34. ^ Уорделл К.М., Макдональд К.Н., Левингс М.К., Кук Л. (январь 2021 г.). «Перекрестный разговор между регуляторными Т-клетками человека и антигенпрезентирующими клетками: уроки для клинического применения». Европейский журнал иммунологии . 51 (1): 27–38. дои : 10.1002/eji.202048746 . hdl : 11343/276776 . ПМИД  33301176.
  35. ^ Сакагути С., Ямагути Т., Номура Т., Оно М. (май 2008 г.). «Регуляторные Т-клетки и иммунная толерантность». Клетка . 133 (5): 775–787. дои : 10.1016/j.cell.2008.05.009 . ПМИД  18510923.
  36. ^ Уокер Л.С., Сансом DM (ноябрь 2011 г.). «Новая роль CTLA4 как внешнего регулятора Т-клеточных ответов». Обзоры природы. Иммунология . 11 (12): 852–863. дои : 10.1038/nri3108. PMID  22116087. S2CID  9617595.
  37. ^ abcd Шевырев Д, Терещенко В (2020). «Трег-гетерогенность, функция и гомеостаз». Границы в иммунологии . 10 : 3100. дои : 10.3389/fimmu.2019.03100 . ПМК 6971100 . ПМИД  31993063. 
  38. ^ Харибхай Д., Уильямс Дж.Б., Цзя С., Никерсон Д., Шмитт Э.Г., Эдвардс Б. и др. (июль 2011 г.). «Необходимая роль индуцированных регуляторных Т-клеток в толерантности, основанная на расширении разнообразия антигенных рецепторов». Иммунитет . 35 (1): 109–122. doi :10.1016/j.immuni.2011.03.029. ПМЦ 3295638 . ПМИД  21723159. 
  39. ^ ab Sun CM, Hall JA, Blank RB, Bouladoux N, Oukka M, Mora JR, Belkaid Y (август 2007 г.). «Дендритные клетки собственной пластинки тонкой кишки способствуют образованию de novo T-reg-клеток Foxp3 посредством ретиноевой кислоты». Журнал экспериментальной медицины . 204 (8): 1775–1785. дои : 10.1084/jem.20070602. ПМК 2118682 . ПМИД  17620362. 
  40. ^ Муцида Д., Парк Ю., Ким Г., Туровская О., Скотт И., Кроненберг М. , Шерутр Х. (июль 2007 г.). «Взаимная дифференцировка TH17 и регуляторных Т-клеток, опосредованная ретиноевой кислотой». Наука . 317 (5835): 256–260. Бибкод : 2007Sci...317..256M. дои : 10.1126/science.1145697 . PMID  17569825. S2CID  24736012.
  41. ^ Эркеленс М.Н., Мебиус Р.Э. (март 2017 г.). «Ретиноевая кислота и иммунный гомеостаз: баланс». Тенденции в иммунологии . 38 (3): 168–180. дои : 10.1016/j.it.2016.12.006. ПМИД  28094101.
  42. ^ Зиглер С.Ф., Бакнер Дж.Х. (апрель 2009 г.). «FOXP3 и регуляция дифференцировки Treg/Th17». Микробы и инфекции . 11 (5): 594–598. doi :10.1016/j.micinf.2009.04.002. ПМЦ 2728495 . ПМИД  19371792. 
  43. ^ Поволери Г.А., Нова-Ламперти Э., Скотта С., Фанелли Г., Чен Ю.К., Беккер П.Д. и др. (декабрь 2018 г.). «Регулируемые ретиноевой кислотой CD161+ регуляторные Т-клетки человека поддерживают заживление ран слизистой оболочки кишечника». Природная иммунология . 19 (12): 1403–1414. дои : 10.1038/s41590-018-0230-z. ПМЦ 6474659 . ПМИД  30397350. 
  44. ^ Кумбс Дж.Л., Сиддики К.Р., Арансибия-Каркамо CV, Холл Дж., Сан CM, Белкаид Ю., Паури Ф. (август 2007 г.). «Функционально специализированная популяция CD103+ DC слизистой оболочки индуцирует регуляторные Т-клетки Foxp3+ посредством механизма, зависимого от TGF-бета и ретиноевой кислоты». Журнал экспериментальной медицины . 204 (8): 1757–1764. дои : 10.1084/jem.20070590. ПМК 2118683 . ПМИД  17620361. 
  45. ^ ab Cook L, Reid KT, Häkkinen E, de Bie B, Tanaka S, Smyth DJ и др. (сентябрь 2021 г.). «Индукция стабильных человеческих FOXP3+ Treg с помощью миметика TGF-β, полученного из паразита». Иммунология и клеточная биология . 99 (8): 833–847. дои : 10.1111/IMCB.12475 . ПМЦ 8453874 . ПМИД  33929751. 
  46. ^ Джонстон CJ, Смит DJ, Кодали РБ, Уайт MP, Харкус Y, Филби KJ и др. (ноябрь 2017 г.). «Структурно отличный от TGF-β имитатор кишечного гельминта эффективно индуцирует регуляторные Т-клетки». Природные коммуникации . 8 (1): 1741. Бибкод : 2017NatCo...8.1741J. дои : 10.1038/s41467-017-01886-6 . ПМК 5701006 . ПМИД  29170498. 
  47. ^ Смит DJ, Харкус Ю., Уайт MP, Грегори В.Ф., Налер Дж., Стивенс I и др. (апрель 2018 г.). «Белки, мимические TGF-β, образуют расширенное семейство генов мышиного паразита Heligmosomoides polygyrus». Международный журнал паразитологии . 48 (5): 379–385. дои : 10.1016/j.ijpara.2017.12.004 . ПМЦ 5904571 . ПМИД  29510118. 
  48. ^ Белый член парламента, Смит DJ, Кук Л., Зиглер С.Ф., Левингс МК, Майзелс РМ (сентябрь 2021 г.). «Паразитный цитокин, имитирующий Hp-TGM, мощно воспроизводит регуляторные эффекты TGF-β на мышиные CD4+ Т-клетки». Иммунология и клеточная биология . 99 (8): 848–864. дои : 10.1111/IMCB.12479 . ПМЦ 9214624 . ПМИД  33988885. 
  49. ^ Онмахт С., Парк Дж. Х., Кординг С., Винг Дж. Б., Атараши К., Обата Ю. и др. (август 2015 г.). «ИММУНОЛОГИЯ слизистых оболочек. Микробиота регулирует иммунитет 2 типа через Т-клетки RORγt⁺». Наука . 349 (6251): 989–993. Бибкод : 2015Sci...349..989O. doi : 10.1126/science.aac4263. PMID  26160380. S2CID  2663636.
  50. ^ abc Нин X, Лей З, Руй Б, Ли Ю, Ли М (05 декабря 2022 г.). «Микробиота кишечника способствует иммунной толерантности путем регулирования RORγt+ Treg-клеток при пищевой аллергии». Расширенные исследования кишечника и микробиома . 2022 : e8529578. дои : 10.1155/2022/8529578 .
  51. ^ ab Ohnmacht C, Park JH, Cording S, Wing JB, Atarashi K, Obata Y и др. (август 2015 г.). «ИММУНОЛОГИЯ слизистых оболочек. Микробиота регулирует иммунитет 2 типа через Т-клетки RORγt⁺». Наука . 349 (6251): 989–993. Бибкод : 2015Sci...349..989O. doi : 10.1126/science.aac4263. PMID  26160380. S2CID  2663636.
  52. ^ Аль Набхани З., Дюлаурой С., Маркес Р., Кусу С., Аль Бонни С., Дежарден Ф. и др. (май 2019 г.). «Для устойчивости к иммунопатологиям у взрослых необходимо снижение реакции на микробиоту». Иммунитет . 50 (5): 1276–1288.e5. doi :10.1016/j.immuni.2019.02.014. ПМИД  30902637.
  53. ^ Раманан Д., Сефик Э., Гальван-Пенья С., Ву М., Ян Л., Ян З. и др. (июнь 2020 г.). «Иммунологический способ передачи от нескольких поколений регулирует уставку кишечного Treg». Клетка . 181 (6): 1276–1290.e13. doi : 10.1016/j.cell.2020.04.030. ПМЦ 7393667 . ПМИД  32402238. 
  54. ^ Абдель-Гадир А., Стивен-Виктор Э., Гербер Г.К., Новаль Ривас М., Ван С., Харб Х. и др. (июль 2019 г.). «Микробиотная терапия действует через регуляторный путь MyD88/RORγt Т-клеток, подавляя пищевую аллергию». Природная медицина . 25 (7): 1164–1174. дои : 10.1038/s41591-019-0461-z. ПМК 6677395 . ПМИД  31235962. 
  55. ^ Рэнкин LC, Кайзер К.А., де Лос Сантос-Алексис К., Парк Х, Улеманн AC, Грей Д.Х., Арпайя Н. (март 2023 г.). «Дефицит триптофана в пище стимулирует RORγt+ Treg-клетки кишечника за счет Gata3+ Treg-клеток и изменяет метаболизм комменсальной микробиоты». Отчеты по ячейкам . 42 (3): 112135. doi :10.1016/j.celrep.2023.112135. ПМЦ 10150404 . ПМИД  36840944. 
  56. ^ Бриттон Г.Дж., Контиджох Э.Дж., Могно И., Веннаро О.Г., Ллевеллин С.Р., Нг Р. и др. (январь 2019 г.). «Микробиота людей с воспалительным заболеванием кишечника изменяет баланс регуляторных Т-клеток Th17 и RORγt+ в кишечнике и усугубляет колит у мышей». Иммунитет . 50 (1): 212–224.e4. doi :10.1016/j.immuni.2018.12.015. ПМК 6512335 . ПМИД  30650377. 
  57. ^ Ованнисян З., Тритман Дж., Литтман Д.Р., Майер Л. (март 2011 г.). «Характеристика регуляторных Т-клеток, продуцирующих интерлейкин-17, в воспаленной слизистой оболочке кишечника у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника». Гастроэнтерология . 140 (3): 957–965. дои : 10.1053/j.gastro.2010.12.002. ПМК 3049831 . ПМИД  21147109. 
  58. ^ аб Блатнер Н.Р., Малкахи М.Ф., Деннис К.Л., Шолтенс Д., Бентрем Д.Д., Филлипс Дж.Д. и др. (декабрь 2012 г.). «Экспрессия RORγt отмечает подмножество патогенных регуляторных Т-клеток при раке толстой кишки человека». Наука трансляционной медицины . 4 (164): 164ра159. doi : 10.1126/scitranslmed.3004566. ПМЦ 3762575 . ПМИД  23241743. 
  59. ^ Риццо А., Ди Джованджулио М., Столфи С., Франце Э., Фелинг Х.Дж., Карсетти Р. и др. (сентябрь 2018 г.). «RORγt-экспрессирующие Treg стимулируют рост колоректального рака, связанного с колитом, путем контроля IL6 в дендритных клетках». Исследования в области иммунологии рака . 6 (9): 1082–1092. doi : 10.1158/2326-6066.CIR-17-0698. ПМИД  29991500.
  60. ^ Якобс Дж., Ли Дж., Рингс Э.Х., Самсом Дж.Н., Геттель Дж.А. (2021). «Кишечные регуляторные Т-клетки как специализированные тканеограниченные иммунные клетки в кишечном иммунном гомеостазе и заболеваниях». Границы в иммунологии . 12 : 716499. дои : 10.3389/fimmu.2021.716499 . ПМК 8371910 . ПМИД  34421921. 
  61. ^ Луи П.П., Чо И, Али Н (сентябрь 2020 г.). «Тканевые регуляторные Т-клетки». Иммунология . 161 (1): 4–17. дои : 10.1111/imm.13208. ПМК 7450170 . ПМИД  32463116. 
  62. ^ Стрингари LL, Covre LP, да Силва Ф.Д., де Оливейра В.Л., Кампана MC, Хадад DJ и др. (июль 2021 г.). «Увеличение количества клеток CD4+CD25highFoxP3+ ухудшает микробицидную активность человека in vitro против микобактерий туберкулеза при латентном и остром туберкулезе легких». PLOS Забытые тропические болезни . 15 (7): e0009605. дои : 10.1371/journal.pntd.0009605 . ПМЦ 8321116 . ПМИД  34324509. 
  63. ^ Кляйнман А.Дж., Сиванандхам Р., Пандреа И., Шугнет Калифорния, Апетрей С (2018). «Регуляторные Т-клетки как потенциальные мишени для исследований по лечению ВИЧ». Границы в иммунологии . 9 : 734. дои : 10.3389/fimmu.2018.00734 . ПМЦ 5908895 . ПМИД  29706961. 
  64. ^ Сиванандхам Р., Кляйнман А.Дж., Сетте П., Брокка-Кофано Э., Килапандал Венкатраман С.М., Поличиччио Б.Б. и др. (сентябрь 2020 г.). «Тестирование на приматах, не являющихся людьми, влияния различных стратегий истощения регуляторных Т-клеток на реактивацию и выведение латентного вируса иммунодефицита обезьян». Журнал вирусологии . 94 (19): JVI.00533–20, jvi, JVI.00533–20v1. дои : 10.1128/JVI.00533-20. ПМЦ 7495362 . PMID  32669326. S2CID  220579402. 
  65. ^ Дранофф Г (декабрь 2005 г.). «Терапевтическое значение внутриопухолевых регуляторных Т-клеток». Клинические исследования рака . 11 (23): 8226–8229. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2035. PMID  16322278. S2CID  18794337.
  66. ^ Ян З.З., Новак А.Дж., Зисмер СК, Витциг Т.Е., Анселл С.М. (октябрь 2007 г.). «В-клетки неходжкинской лимфомы CD70+ индуцируют экспрессию Foxp3 и регуляторную функцию во внутриопухолевых Т-клетках CD4+CD25». Кровь . 110 (7): 2537–2544. doi : 10.1182/blood-2007-03-082578. ЧВК 1988926 . ПМИД  17615291. 
  67. ^ Бирс Д.Р., Чжао В., Ван Дж., Чжан Х., Вэнь С., Нил Д. и др. (март 2017 г.). «Регуляторные Т-лимфоциты пациентов с БАС дисфункциональны и коррелируют со скоростью и тяжестью прогрессирования заболевания». JCI-инсайт . 2 (5): е89530. doi : 10.1172/jci.insight.89530. ПМЦ 5333967 . ПМИД  28289705. 
  68. ^ Тонхофф Дж.Р., Бирс Д.Р., Чжао В., Плейтес М., Симпсон Э.П., Берри Дж.Д. и др. (июль 2018 г.). «Расширенное введение аутологичных регуляторных Т-лимфоцитов при БАС: фаза I, первое исследование на людях». Неврология . 5 (4): е465. дои : 10.1212/NXI.0000000000000465. ПМЦ 5961523 . ПМИД  29845093. 
  69. ^ Цуда С., Накашима А., Сима Т., Сайто С. (2019). «Новая парадигма роли регуляторных Т-клеток во время беременности». Границы в иммунологии . 10 :573. дои : 10.3389/fimmu.2019.00573 . ПМК 6443934 . ПМИД  30972068. 
  70. ^ Ху М., Эвистон Д., Сюй П., Мариньо Э., Чиджи А., Сантнер-Нанан Б. и др. (июль 2019 г.). «Снижение уровня ацетата в сыворотке крови матери и нарушение развития тимуса плода и регуляторных Т-клеток при преэклампсии». Природные коммуникации . 10 (1): 3031. Бибкод : 2019NatCo..10.3031H. дои : 10.1038/s41467-019-10703-1 . ПМК 6620275 . ПМИД  31292453. 
  71. ^ Гуден М.Дж., де Бок Г.Х., Лефферс Н., Дэмен Т., Нейман Х.В. (июнь 2011 г.). «Прогностическое влияние инфильтрирующих опухоль лимфоцитов при раке: систематический обзор с метаанализом». Британский журнал рака . 105 (1): 93–103. дои : 10.1038/bjc.2011.189. ПМК 3137407 . ПМИД  21629244. 
  72. ^ abc Олейника К., Ниббс Р.Дж., Грэм Г.Дж., Фрейзер А.Р. (январь 2013 г.). «Подавление, подрывная деятельность и побег: роль регуляторных Т-клеток в прогрессировании рака». Клиническая и экспериментальная иммунология . 171 (1): 36–45. дои : 10.1111/j.1365-2249.2012.04657.x. ПМК 3530093 . ПМИД  23199321. 
  73. ^ Плитас Г., Руденский А.Ю. (09.03.2020). «Регуляторные Т-клетки при раке». Ежегодный обзор биологии рака . 4 (1): 459–477. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033428 . ISSN  2472-3428.
  74. ^ аб Липпиц Б.Е. (май 2013 г.). «Цитокины у больных раком: систематический обзор». «Ланцет». Онкология . 14 (6): с218–е228. дои : 10.1016/s1470-2045(12)70582-x. ПМИД  23639322.
  75. ^ Эззеддини Р., Соми М.Х., Тагихани М., Моаддаб С.Ю., Маснади Ширази К., Ширмохаммади М. и др. (февраль 2021 г.). «Связь полиморфизма Foxp3 rs3761548 с концентрацией цитокинов у пациентов с аденокарциномой желудка». Цитокин . 138 : 155351. doi : 10.1016/j.cyto.2020.155351. PMID  33127257. S2CID  226218796.
  76. ^ Аб Ли С, Цзян П, Вэй С, Сюй С, Ван Дж (июль 2020 г.). «Регуляторные Т-клетки в микроокружении опухоли: новые механизмы, потенциальные терапевтические стратегии и перспективы». Молекулярный рак . 19 (1): 116. дои : 10.1186/s12943-020-01234-1 . ПМЦ 7367382 . ПМИД  32680511. 
  77. ^ Даунс-Каннер С., Берки С., Дельгофф Г.М., Эдвардс Р.П., Куриэль Т., Одунси К. и др. (март 2017 г.). «Супрессивные IL-17A+Foxp3+ и ex-Th17 IL-17AnegFoxp3+ Treg-клетки являются источником опухолеассоциированных Treg-клеток». Природные коммуникации . 8 (1): 14649. Бибкод : 2017NatCo...814649D. doi : 10.1038/ncomms14649. ПМЦ 5355894 . ПМИД  28290453. 
  78. ^ Тогаши Ю, Ситара К, Нисикава Х (июнь 2019 г.). «Регуляторные Т-клетки при раковой иммуносупрессии - значение для противораковой терапии». Обзоры природы. Клиническая онкология . 16 (6): 356–371. дои : 10.1038/s41571-019-0175-7. PMID  30705439. S2CID  59526013.
  79. ^ Оуэ Ю, Нисикава Х (июль 2019 г.). «Регуляторные Т-(Treg)-клетки при раке: могут ли Treg-клетки стать новой терапевтической мишенью?». Раковая наука . 110 (7): 2080–2089. дои : 10.1111/cas.14069. ПМК 6609813 . ПМИД  31102428. 
  80. ^ Марсон А., Кречмер К., Фрэмптон Г.М., Якобсен Э.С., Полански Дж.К., МакИсаак К.Д. и др. (февраль 2007 г.). «Заселение Foxp3 и регуляция ключевых генов-мишеней во время стимуляции Т-клеток». Природа . 445 (7130): 931–935. Бибкод : 2007Natur.445..931M. дои : 10.1038/nature05478. ПМК 3008159 . ПМИД  17237765. 
  81. ^ Эллис С.Д., Макговерн Дж.Л., ван Маурик А., Хоу Д., Эренштейн М.Р., Нотли Калифорния (октябрь 2014 г.). «Индуцированные CD8 + FoxP3 + Treg-клетки при ревматоидном артрите модулируются фосфорилированием p38 и моноцитами, экспрессирующими мембранный фактор некроза опухоли α и CD86». Артрит и ревматология . 66 (10): 2694–2705. дои :10.1002/арт.38761. PMID  24980778. S2CID  39984435.
  82. ^ Седдики Н., Кук Л., Сюй, округ Колумбия, Петсупхан С., Браун К., Сюй Ю и др. (июнь 2014 г.). «Человеческие антигенспецифичные CD4⁺ CD25⁺ CD134⁺ CD39⁺ Т-клетки обогащены регуляторными Т-клетками и составляют значительную часть ответных реакций». Европейский журнал иммунологии . 44 (6): 1644–1661. дои : 10.1002/eji.201344102. PMID  24752698. S2CID  24012204.
  83. ^ Заундерс Дж. Дж., Мунье М. Л., Седдики Н., Петт С., Ип С., Бейли М. и др. (август 2009 г.). «Высокие уровни человеческих антигенспецифичных CD4+ Т-клеток в периферической крови, выявленные путем стимулированной совместной экспрессии CD25 и CD134 (OX40)». Журнал иммунологии . 183 (4): 2827–2836. doi : 10.4049/jimmunol.0803548 . ПМИД  19635903.
  84. ^ Полони С., Шонхофер С., Ивисон С., Левингс М.К., Штайнер Т.С., Кук Л. (июль 2023 г.). «Анализ маркеров, индуцированных активацией Т-клеток, в здоровье и болезни». Иммунология и клеточная биология . 101 (6): 491–503. дои : 10.1111/imcb.12636 . PMID  36825901. S2CID  257152898.
  85. ^ Вечорек Г., Асемиссен А., Модель F, Турбачева И., Флосс С., Либенберг В. и др. (январь 2009 г.). «Количественный анализ метилирования ДНК FOXP3 как новый метод подсчета регуляторных Т-клеток в периферической крови и твердых тканях». Исследования рака . 69 (2): 599–608. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2361. ПМИД  19147574.
  86. ^ Агарвал А., Сингх М., Чаттерджи Б.П., Чаухан А., Чакраборти А. (2014). «Взаимодействие Т-хелперов 17 с Treg CD4(+)CD25(high) FOXP3(+) в регуляции аллергической астмы у педиатрических пациентов». Международный журнал педиатрии . 2014 : 636238. doi : 10.1155/2014/636238 . ПМК 4065696 . ПМИД  24995020. 
  87. ^ Лу Л.Ф., Линд Э.Ф., Гондек Д.С., Беннетт К.А., Глисон М.В., Пино-Лагос К. и др. (август 2006 г.). «Тучные клетки являются важными посредниками в регуляторной толерантности Т-клеток». Природа . 442 (7106): 997–1002. Бибкод : 2006Natur.442..997L. дои : 10.1038/nature05010. PMID  16921386. S2CID  686654.
  88. ^ «Трегитоп: электроинструмент для иммуномодуляции». ЭпиВакс . 2 августа 2016 г.
  89. ^ Хуэй Дж., Баснер-Чакарян Э., Чен Ю., Дэвидсон Р.Дж., Бухлис Г., Язичиоглу М. и др. (Сентябрь 2013). «Модуляция ответов CD8+ Т-клеток на векторы AAV с помощью эпитопов MHC класса II, полученных из IgG». Молекулярная терапия . 21 (9): 1727–1737. дои : 10.1038/м.2013.166. ПМЦ 3776637 . ПМИД  23857231. 
  90. ^ Аб Де Гроот А.С., Мойзе Л., Макмерри Дж.А., Вамбре Э., Ван Овертвелт Л., Мойнгеон П. и др. (октябрь 2008 г.). «Активация естественных регуляторных Т-клеток с помощью IgG Fc-производного пептида «Трегитопы»». Кровь . 112 (8): 3303–3311. doi : 10.1182/blood-2008-02-138073. ПМК 2569179 . ПМИД  18660382. 
  91. ^ «Новое вливание средств НИЗ на сумму 2,25 миллиона долларов для лечения трегитопа EpiVax, предложенного лечения, меняющего парадигму» . Жестокие биотехнологические исследования.
  92. ^ Су Ю, Росси Р., Де Гроот А.С., Скотт Д.В. (август 2013 г.). «Регуляторные эпитопы Т-клеток (трегитопы) в IgG вызывают толерантность in vivo и лишены иммуногенности как таковой». Журнал биологии лейкоцитов . 94 (2): 377–383. дои : 10.1189/jlb.0912441. ПМЦ 3714563 . ПМИД  23729499. 
  93. ^ Казенс Л.П., Су Ю., Макклейн Э., Ли Х, Терри Ф., Смит Р. и др. (2013). «Применение природных эпитопов Treg, полученных из IgG (IgG Tregitopes), для индукции антиген-специфической толерантности на мышиной модели диабета 1 типа». Журнал исследований диабета . 2013 : 621693. doi : 10.1155/2013/621693 . ПМЦ 3655598 . ПМИД  23710469. 
  94. ^ Казенс Л.П., Мингоцци Ф., ван дер Марель С., Су Ю, Гарман Р., Феррейра В. и др. (октябрь 2012 г.). «Обучение толерантности: новые подходы к ферментозаместительной терапии болезни Помпе». Человеческие вакцины и иммунотерапия . 8 (10): 1459–1464. дои : 10.4161/hv.21405. ПМЦ 3660767 . ПМИД  23095864. 
  95. ^ Казенс Л.П., Наджафян Н., Мингоцци Ф., Эльяман В., Мазер Б., Мойзе Л. и др. (Январь 2013). «Исследование in vitro и in vivo эпитопов Treg, полученных из IgG (Tregitopes): новый многообещающий инструмент для индукции толерантности и лечения аутоиммунитета». Журнал клинической иммунологии . 33 (Приложение 1): S43–S49. дои : 10.1007/s10875-012-9762-4. ПМЦ 3538121 . ПМИД  22941509. 
  96. ^ Элиаман В., Хури С.Дж., Скотт Д.В., Де Гроот А.С. (2011). «Возможное применение трегитопов в качестве иммуномодулирующих средств при рассеянном склерозе». Международное исследование неврологии . 2011 : 256460. doi : 10.1155/2011/256460 . ПМК 3175387 . ПМИД  21941651. 
  97. ^ Интернет-менделевское наследование в человеке IPEX
  98. ^ ipex в NIH / UW GeneTests

Внешние ссылки