stringtranslate.com

Рецептор, связанный с G-белком

Семитрансмембранная α-спиральная структура бычьего родопсина

Рецепторы, сопряженные с G-белком ( GPCR ), также известные как рецепторы с семью (проходными) трансмембранными доменами , рецепторы 7TM , гептаспиральные рецепторы , серпантинные рецепторы и рецепторы, сопряженные с G-белком ( GPLR ), образуют большую группу эволюционно связанных белков , которые являются рецепторами клеточной поверхности , которые обнаруживают молекулы вне клетки и активируют клеточные ответы. Они сопряжены с G -белками . Они проходят через клеточную мембрану семь раз в форме шести петель [2] (три внеклеточные петли, взаимодействующие с молекулами лиганда , три внутриклеточные петли, взаимодействующие с G-белками, N-концевая внеклеточная область и C-концевая внутриклеточная область [2] ) аминокислотных остатков , поэтому их иногда называют семитрансмембранными рецепторами. [3] Лиганды могут связываться либо с внеклеточным N-концом и петлями (например, рецепторы глутамата), либо с сайтом связывания внутри трансмембранных спиралей ( семейство родопсиноподобных ). Все они активируются агонистами , хотя также наблюдалась спонтанная автоактивация пустого рецептора. [3]

Рецепторы, сопряженные с G-белком, встречаются только у эукариот , включая дрожжи и хоанофлагелляты . [4] Лиганды , которые связывают и активируют эти рецепторы, включают светочувствительные соединения, запахи , феромоны , гормоны и нейротрансмиттеры и различаются по размеру от небольших молекул до пептидов и крупных белков . Рецепторы, сопряженные с G-белком, участвуют во многих заболеваниях.

Существует два основных пути передачи сигнала с участием рецепторов, сопряженных с G-белком:

Когда лиганд связывается с GPCR, он вызывает конформационное изменение в GPCR, что позволяет ему действовать как фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF). Затем GPCR может активировать связанный с ним белок G , обменивая GDP, связанный с белком G, на GTP . Субъединица α белка G вместе со связанным GTP затем может диссоциировать от субъединиц β и γ для дальнейшего воздействия на внутриклеточные сигнальные белки или целевые функциональные белки напрямую в зависимости от типа субъединицы α ( G αs , G αi/o , G αq/11 , G α12/13 ). [6] : 1160 

GPCR являются важной мишенью для лекарств, и примерно 34% [7] всех одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) лекарств нацелены на 108 членов этого семейства. По оценкам, глобальный объем продаж этих лекарств составляет 180 миллиардов долларов США по состоянию на 2018 год . [7] Предполагается, что GPCR являются мишенями примерно для 50% лекарств, которые в настоящее время находятся на рынке, в основном из-за их участия в сигнальных путях, связанных со многими заболеваниями, т. е. психическими, метаболическими, включая эндокринологические расстройства, иммунологическими, включая вирусные инфекции, сердечно-сосудистыми, воспалительными, расстройствами чувств и раком. Давно обнаруженная связь между GPCR и многими эндогенными и экзогенными веществами, приводящая, например, к анальгезии, является еще одной динамично развивающейся областью фармацевтических исследований. [3]

История и значение

С определением первой структуры комплекса между рецептором, сопряженным с G-белком (GPCR), и тримером G-белка (Gαβγ) в 2011 году была открыта новая глава исследований GPCR для структурных исследований глобальных переключателей с более чем одним исследуемым белком. Предыдущие прорывы включали определение кристаллической структуры первого GPCR, родопсина, в 2000 году и кристаллической структуры первого GPCR с диффундирующим лигандом (β 2 AR) в 2007 году. Способ, которым семь трансмембранных спиралей GPCR организованы в пучок, предполагался на основе модели низкого разрешения родопсина лягушки из исследований двумерных кристаллов с помощью криогенной электронной микроскопии . Кристаллическая структура родопсина, которая появилась три года спустя, не была сюрпризом, за исключением наличия дополнительной цитоплазматической спирали H8 и точного местоположения петли, покрывающей сайт связывания ретиналя. Однако он предоставил основу, которая, как надеялись, станет универсальным шаблоном для моделирования гомологии и разработки лекарств для других GPCR, однако эта идея оказалась слишком оптимистичной.

Семь лет спустя кристаллизация β 2 -адренергического рецептора (β 2 AR) с диффундирующим лигандом принесла удивительные результаты, поскольку она выявила совершенно иную форму внеклеточной стороны рецептора, чем у родопсина. Эта область важна, поскольку она отвечает за связывание лиганда и является мишенью многих лекарств. Более того, сайт связывания лиганда был гораздо более просторным, чем в структуре родопсина, и был открыт для внешней среды. В других рецепторах, кристаллизованных вскоре после этого, связывающая сторона была еще более легкодоступна для лиганда. Новые структуры, дополненные биохимическими исследованиями, раскрыли механизмы действия молекулярных переключателей, которые модулируют структуру рецептора, приводя к состояниям активации для агонистов или к состояниям полной или частичной инактивации для обратных агонистов. [3]

Нобелевская премия по химии 2012 года была присуждена Брайану Кобилке и Роберту Лефковицу за их работу, которая была «решающей для понимания того, как функционируют рецепторы, сопряженные с G-белком». [8] Было по крайней мере семь других Нобелевских премий, присужденных за некоторые аспекты сигнализации, опосредованной G-белком. По состоянию на 2012 год, два из десяти самых продаваемых в мире препаратов ( Advair Diskus и Abilify ) действуют, воздействуя на рецепторы, сопряженные с G-белком. [9]

Классификация

Схема классификации GPCR в 2006 году. С тех пор было обнаружено больше генов. Класс A (родопсин-подобный), Класс B (секретин-подобный), Класс C (рецептор-подобный глутамату), Другие (адгезия (33), завитые (11), вкусовой тип 2 (25), неклассифицированные (23)). [10]

Точный размер суперсемейства GPCR неизвестен, но по данным анализа последовательности генома было предсказано, что по крайней мере 831 различных человеческих генов (или около 4% всего генома , кодирующего белок ) кодируют их . [10] [11] Хотя было предложено множество схем классификации, суперсемейство классически делится на три основных класса (A, B и C) без обнаруживаемой общей гомологии последовательностей между классами.

Самый большой класс на сегодняшний день — это класс A, на который приходится почти 85% генов GPCR. Из GPCR класса A более половины, как предполагается, кодируют обонятельные рецепторы , в то время как остальные рецепторы лигандируются известными эндогенными соединениями или классифицируются как сиротские рецепторы . Несмотря на отсутствие гомологии последовательностей между классами, все GPCR имеют общую структуру и механизм передачи сигнала . Очень большая группа родопсина A была далее разделена на 19 подгрупп ( A1-A19 ). [12]

Согласно классической системе AF, GPCR можно сгруппировать в шесть классов на основе гомологии последовательностей и функционального сходства: [13] [14] [15] [16]

Совсем недавно была предложена альтернативная система классификации GPCR позвоночных под названием GRAFS ( Glutamate , Rhodopsin , Adhesion , Frizzled / Taste2 , Secretin ). [10] Они соответствуют классическим классам C, A, B2, F и B. [17]

Раннее исследование, основанное на доступной последовательности ДНК, предположило, что геном человека кодирует около 750 рецепторов, связанных с G-белком, [18] около 350 из которых обнаруживают гормоны, факторы роста и другие эндогенные лиганды. Примерно 150 GPCR, обнаруженных в геноме человека, имеют неизвестные функции.

Некоторые веб-серверы [19] и методы прогнозирования биоинформатики [20] [21] использовались для прогнозирования классификации GPCR только на основе их аминокислотной последовательности с помощью подхода псевдоаминокислотного состава .

Физиологические роли

GPCR участвуют в самых разных физиологических процессах. Вот некоторые примеры их физиологических ролей:

  1. Зрительное чувство: Опсины используют реакцию фотоизомеризации для перевода электромагнитного излучения в клеточные сигналы. Родопсин , например, использует для этой цели преобразование 11-цис -ретиналя в полностью транс -ретиналь .
  2. Вкусовые ощущения (вкус): GPCR во вкусовых клетках опосредуют высвобождение густдуцина в ответ на вещества с горьким, умами и сладким вкусом.
  3. Обоняние: Рецепторы обонятельного эпителия связывают пахучие вещества (обонятельные рецепторы) и феромоны (вомероназальные рецепторы)
  4. Регуляция поведения и настроения: рецепторы в мозге млекопитающих связывают несколько различных нейротрансмиттеров , включая серотонин , дофамин , гистамин , ГАМК и глутамат.
  5. Регуляция активности иммунной системы и воспаления : хемокиновые рецепторы связывают лиганды, которые опосредуют межклеточную коммуникацию между клетками иммунной системы; рецепторы, такие как гистаминовые рецепторы, связывают воспалительные медиаторы и вовлекают целевые типы клеток в воспалительный ответ . GPCR также участвуют в иммуномодуляции, например, регулируя индукцию интерлейкина [22] или подавляя иммунные реакции Т-клеток, вызванные TLR . [23]
  6. Передача сигналов вегетативной нервной системы: как симпатическая , так и парасимпатическая нервная система регулируются путями GPCR, которые отвечают за контроль многих автоматических функций организма, таких как артериальное давление, частота сердечных сокращений и процессы пищеварения.
  7. Определение плотности клеток: новая роль GPCR в регуляции определения плотности клеток.
  8. Модуляция гомеостаза (например, водный баланс). [24]
  9. Участвует в росте и метастазировании некоторых типов опухолей . [25]
  10. Используется в эндокринной системе для пептидных и аминокислотных производных гормонов, которые связываются с GCPR на клеточной мембране клетки-мишени. Это активирует цАМФ, который в свою очередь активирует несколько киназ, обеспечивая клеточный ответ, такой как транскрипция.

Структура рецептора

GPCR являются интегральными мембранными белками , которые обладают семью доменами, охватывающими мембрану, или трансмембранными спиралями . [26] [27] Внеклеточные части рецептора могут быть гликозилированы . Эти внеклеточные петли также содержат два высококонсервативных остатка цистеина , которые образуют дисульфидные связи для стабилизации структуры рецептора. Некоторые белки с семью трансмембранными спиралями ( каналродопсин ), которые напоминают GPCR, могут содержать ионные каналы внутри своего белка.

В 2000 году была решена первая кристаллическая структура млекопитающего GPCR, бычьего родопсина ( 1F88 ​). [28] В 2007 году была решена первая структура человеческого GPCR [29] [1] [30] Эта структура человеческого β 2 -адренергического рецептора GPCR оказалась очень похожей на бычий родопсин. Также были определены структуры активированных или связанных с агонистом GPCR. [31] [32] [33] [34] Эти структуры показывают, как связывание лиганда на внеклеточной стороне рецептора приводит к конформационным изменениям на цитоплазматической стороне рецептора. Самым большим изменением является внешнее перемещение цитоплазматической части 5-й и 6-й трансмембранной спирали (TM5 и TM6). Структура активированного бета-2-адренергического рецептора в комплексе с Gs подтвердила , что Gα связывается с полостью, созданной этим движением. [35]

GPCR демонстрируют структуру, похожую на структуру некоторых других белков с семью трансмембранными доменами , таких как микробные родопсины и рецепторы адипонектина 1 и 2 ( ADIPOR1 и ADIPOR2 ). Однако эти рецепторы и каналы 7TMH (7-трансмембранные спирали) не ассоциируются с G-белками . Кроме того, ADIPOR1 и ADIPOR2 ориентированы противоположно GPCR в мембране (т. е. GPCR обычно имеют внеклеточный N-конец , цитоплазматический C-конец , тогда как ADIPOR инвертированы). [36]

Взаимоотношения структуры и функции

Двумерная схема общего набора GPCR в липидном плоту . Щелкните по изображению для более высокого разрешения, чтобы увидеть детали относительно расположения важных структур.

С точки зрения структуры, GPCR характеризуются внеклеточным N-концом , за которым следуют семь трансмембранных (7-TM) α-спиралей (TM-1 к TM-7), соединенных тремя внутриклеточными (IL-1 к IL-3) и тремя внеклеточными петлями (EL-1 к EL-3), и, наконец, внутриклеточным C-концом . GPCR организуется в третичную структуру, напоминающую бочку, с семью трансмембранными спиралями, образующими полость внутри плазматической мембраны, которая служит доменом связывания лиганда , который часто покрыт EL-2. Однако лиганды могут также связываться в другом месте, как в случае более объемных лигандов (например, белков или крупных пептидов ), которые вместо этого взаимодействуют с внеклеточными петлями или, как показано на примере метаботропных глутаматных рецепторов класса C (mGluR), с N-концевым хвостом. Класс C GPCR отличается своим большим N-концевым хвостом, который также содержит домен связывания лиганда. При связывании глутамата с mGluR N-концевой хвост претерпевает конформационное изменение, которое приводит к его взаимодействию с остатками внеклеточных петель и доменов TM. Конечным эффектом всех трех типов активации, вызванной агонистом, является изменение относительной ориентации спиралей TM (подобное скручивающему движению), что приводит к более широкой внутриклеточной поверхности и «раскрытию» остатков внутриклеточных спиралей и доменов TM, имеющих решающее значение для функции передачи сигнала (т. е. сопряжения G-белка). Обратные агонисты и антагонисты также могут связываться с рядом различных участков, но конечным эффектом должно быть предотвращение этой переориентации спирали TM. [3]

Структура N- и C-концевых хвостов GPCR может также выполнять важные функции помимо связывания лиганда. Например, C-конец мускариновых рецепторов M3 достаточен , а шестиаминокислотный полиосновный домен (KKKRRK) в C-конце необходим для его предварительной сборки с белками Gq . [ 37] В частности, C-конец часто содержит остатки серина (Ser) или треонина (Thr), которые при фосфорилировании увеличивают сродство внутриклеточной поверхности к связыванию белков-скаффолдеров, называемых β- аррестинами (β-arr). [38] После связывания β-аррестины как стерически предотвращают связывание G-белка, так и могут привлекать другие белки, что приводит к созданию сигнальных комплексов, участвующих в активации пути киназы, регулируемой внеклеточным сигналом ( ERK ), или эндоцитозе рецептора (интернализации). Поскольку фосфорилирование этих остатков Ser и Thr часто происходит в результате активации GPCR, опосредованное β-arr разъединение G-белка и интернализация GPCR являются важными механизмами десенсибилизации . [ 39] Кроме того, существуют интернализованные «мегакомплексы», состоящие из одного GPCR, β-arr (в конформации хвоста), [40] [41] и гетеротримерного G-белка, которые могут отвечать за белковую сигнализацию от эндосом. [42] [43]

Последняя общая структурная тема среди GPCR — пальмитоилирование одного или нескольких участков C-концевого хвоста или внутриклеточных петель. Пальмитоилирование — это ковалентная модификация остатков цистеина (Cys) посредством добавления гидрофобных ацильных групп , и имеет эффект нацеливания рецептора на богатые холестерином и сфинголипидами микродомены плазматической мембраны, называемые липидными плотами . Поскольку многие из нижестоящих трансдукторных и эффекторных молекул GPCR (включая те, которые участвуют в путях отрицательной обратной связи ) также нацелены на липидные плоты, это имеет эффект облегчения быстрой рецепторной сигнализации.

GPCR реагируют на внеклеточные сигналы, опосредованные огромным разнообразием агонистов, от белков до биогенных аминов и протонов , но все они передают этот сигнал через механизм сопряжения G-белка. Это становится возможным благодаря домену фактора обмена гуанин -нуклеотидов ( GEF ), в первую очередь образованному комбинацией IL-2 и IL-3 вместе с соседними остатками связанных с ними спиралей TM.

Механизм

Рисунок, иллюстрирующий основную концепцию конформационной активации GPCR. Связывание лиганда разрушает ионный замок между мотивом E/DRY TM-3 и кислотными остатками TM-6. В результате GPCR реорганизуется, чтобы обеспечить активацию белков G-альфа. «Боковая перспектива» — это вид сверху и сбоку от GPCR, установленного в плазматической мембране (мембранные липиды были опущены для ясности). Неправильно обозначенная «внутриклеточная перспектива» показывает внеклеточный вид, смотрящий сверху на плазматическую мембрану снаружи клетки. [44]

Рецептор, связанный с G-белком, активируется внешним сигналом в форме лиганда или другого сигнального посредника. Это создает конформационное изменение в рецепторе, вызывая активацию G-белка . Дальнейший эффект зависит от типа G-белка. G-белки впоследствии инактивируются активирующими GTPase белками, известными как RGS-белки .

Связывание лиганда

GPCR включают один или несколько рецепторов для следующих лигандов: медиаторы сенсорных сигналов (например, световые и обонятельные стимулирующие молекулы); аденозин , бомбезин , брадикинин , эндотелин , γ-аминомасляная кислота ( ГАМК ), фактор роста гепатоцитов ( HGF ), меланокортины , нейропептид Y , опиоидные пептиды, опсины , соматостатин , GH , тахикинины , члены семейства вазоактивных кишечных пептидов и вазопрессин ; биогенные амины (например, дофамин , адреналин , норадреналин , гистамин , серотонин и мелатонин ); глутамат ( метаботропный эффект); глюкагон ; ацетилхолин ( мускариновый эффект); хемокины ; липидные медиаторы воспаления (например, простагландины , простаноиды , фактор активации тромбоцитов и лейкотриены ); пептидные гормоны (например, кальцитонин , анафилатоксин C5a , фолликулостимулирующий гормон [ФСГ], гонадотропин-рилизинг-гормон [ГнРГ], нейрокинин , тиреотропин-рилизинг-гормон [ТРГ] и окситоцин ); и эндоканнабиноиды .

GPCR, действующие как рецепторы для стимулов, которые еще не идентифицированы, известны как сиротские рецепторы .

Однако, в отличие от других типов рецепторов, которые были изучены, где лиганды связываются снаружи с мембраной, лиганды GPCR обычно связываются внутри трансмембранного домена. Однако, активируемые протеазой рецепторы активируются путем расщепления части их внеклеточного домена. [45]

Конформационное изменение

Кристаллическая структура активированного бета-2-адренергического рецептора в комплексе с G s ( запись PDB 3SN6). Рецептор окрашен в красный цвет, Gα — в зеленый, Gβ — в голубой, а Gγ — в желтый. C-конец Gα расположен в полости, образованной внешним движением цитоплазматических частей TM5 и 6.

Передача сигнала через мембрану рецептором до конца не изучена. Известно, что в неактивном состоянии GPCR связан с гетеротримерным комплексом G-белка. Связывание агониста с GPCR приводит к конформационному изменению рецептора, которое передается связанной субъединице G α гетеротримерного белка G через динамику белкового домена . Активированная субъединица G α обменивает GTP вместо GDP , что, в свою очередь, запускает диссоциацию субъединицы G α от димера G βγ и от рецептора. Диссоциированные субъединицы G α и G βγ взаимодействуют с другими внутриклеточными белками, продолжая каскад передачи сигнала, в то время как освобожденный GPCR способен повторно связываться с другим гетеротримерным белком G, образуя новый комплекс, который готов инициировать еще один раунд передачи сигнала. [46]

Считается, что молекула рецептора существует в конформационном равновесии между активным и неактивным биофизическими состояниями. [47] Связывание лигандов с рецептором может смещать равновесие в сторону активных состояний рецептора. Существует три типа лигандов: агонисты — это лиганды, которые смещают равновесие в пользу активных состояний; обратные агонисты — это лиганды, которые смещают равновесие в пользу неактивных состояний; и нейтральные антагонисты — это лиганды, которые не влияют на равновесие. Пока неизвестно, чем именно отличаются друг от друга активные и неактивные состояния.

Цикл активации/дезактивации G-белка

Рисунок, иллюстрирующий цикл активации/дезактивации гетеротримерного G-белка в контексте сигнализации GPCR

Когда рецептор неактивен, домен GEF может быть связан с также неактивной α-субъединицей гетеротримерного G-белка . Эти «G-белки» представляют собой тример субъединиц α, β и γ (известных как Gα, Gβ и Gγ соответственно), который становится неактивным при обратимом связывании с гуанозиндифосфатом (GDP) (или, альтернативно, без гуаниннуклеотида), но активным при связывании с гуанозинтрифосфатом (GTP). После активации рецептора домен GEF, в свою очередь, аллостерически активирует G-белок, способствуя обмену молекулы GDP на GTP в α-субъединице G-белка. Клетка поддерживает соотношение цитозольного GTP:GDP 10:1, поэтому обмен на GTP обеспечивается. В этот момент субъединицы G-белка диссоциируют от рецептора, а также друг от друга, образуя мономер Gα-GTP и тесно взаимодействующий димер Gβγ , которые теперь могут свободно модулировать активность других внутриклеточных белков. Однако степень, в которой они могут диффундировать , ограничена из-за пальмитоилирования Gα и наличия изопреноидной части, ковалентно добавленной к C-концам Gγ.

Поскольку Gα также обладает способностью к медленному гидролизу GTP→GDP , неактивная форма α-субъединицы (Gα-GDP) в конечном итоге регенерируется, что позволяет реассоциироваться с димером Gβγ для образования «отдыха» G-белка, который может снова связываться с GPCR и ожидать активации. Скорость гидролиза GTP часто ускоряется из-за действий другого семейства аллостерических модулирующих белков, называемых регуляторами сигнализации G-белка , или белками RGS, которые являются типом белка, активирующего GTPase , или GAP. Фактически, многие из первичных эффекторных белков (например, аденилатциклазы ), которые активируются/инактивируются при взаимодействии с Gα-GTP, также обладают активностью GAP. Таким образом, даже на этой ранней стадии процесса сигнализация, инициированная GPCR, имеет способность к самопрекращению.

Перекрестные помехи

Предложенные нисходящие взаимодействия между сигнализацией интегрина и GPCR. Показано, что интегрины повышают уровень Ca 2+ и фосфорилируют FAK, что ослабляет сигнализацию GPCR.

Было показано, что нисходящие сигналы GPCR, возможно, взаимодействуют с сигналами интегрина , такими как FAK . [48] Сигналы интегрина будут фосфорилировать FAK, что затем может снизить активность GPCR G αs .

Сигнализация

Механизм рецептора, связанного с G-белком

Если рецептор в активном состоянии сталкивается с G-белком , он может активировать его. Некоторые данные свидетельствуют о том, что рецепторы и G-белки на самом деле предварительно связаны. [37] Например, связывание G-белков с рецепторами влияет на сродство рецептора к лигандам. Активированные G-белки связаны с GTP .

Дальнейшая передача сигнала зависит от типа G-белка. Фермент аденилатциклаза является примером клеточного белка, который может регулироваться G-белком, в данном случае G-белком G s . Активность аденилатциклазы активируется, когда она связывается с субъединицей активированного G-белка. Активация аденилатциклазы заканчивается, когда G-белок возвращается в GDP -связанное состояние.

Аденилатциклазы (из которых у человека известны 9 мембраносвязанных и одна цитозольная формы) также могут активироваться или ингибироваться другими способами (например, связыванием Ca2+/ кальмодулина ), что может изменять активность этих ферментов аддитивным или синергическим образом вместе с G-белками.

Сигнальные пути, активируемые через GPCR, ограничены первичной последовательностью и третичной структурой самого GPCR, но в конечном итоге определяются конкретной конформацией, стабилизированной конкретным лигандом , а также доступностью молекул -трансдьюсеров . В настоящее время считается, что GPCR используют два основных типа трансдьюсеров: G-белки и β-аррестины . Поскольку β-аррестины имеют высокое сродство только к фосфорилированной форме большинства GPCR (см. выше или ниже), большая часть сигнализации в конечном итоге зависит от активации G-белка. Однако возможность взаимодействия позволяет осуществлять сигнализацию, независимую от G-белка.

Сигнализация, зависящая от G-белка

Существует три основных сигнальных пути, опосредованных G-белком, опосредованных четырьмя подклассами G-белков, отличающихся друг от друга гомологией последовательностей ( G αs , G αi/o , G αq/11 и G α12/13 ). Каждый подкласс G-белка состоит из нескольких белков, каждый из которых является продуктом нескольких генов или вариаций сплайсинга , которые могут придавать им различия от едва заметных до отчетливых в отношении сигнальных свойств, но в целом они, по-видимому, разумно сгруппированы в четыре класса. Поскольку свойства передачи сигнала различных возможных комбинаций βγ, по-видимому, не отличаются радикально друг от друга, эти классы определяются в соответствии с изоформой их α-субъединицы. [6] : 1163 

Хотя большинство GPCR способны активировать более одного подтипа Gα, они также демонстрируют предпочтение одного подтипа перед другим. Когда активированный подтип зависит от лиганда, связанного с GPCR, это называется функциональной селективностью (также известной как агонист-направленный трафик или конформационно-специфический агонизм). Однако связывание любого отдельного конкретного агониста может также инициировать активацию нескольких различных G-белков, поскольку оно может быть способно стабилизировать более одной конформации домена GEF GPCR , даже в течение одного взаимодействия. Кроме того, конформация, которая предпочтительно активирует одну изоформу Gα, может активировать другую, если предпочтительная менее доступна. Кроме того, пути обратной связи могут приводить к модификациям рецептора (например, фосфорилированию), которые изменяют предпочтение G-белка. Независимо от этих различных нюансов, предпочтительный партнер по связыванию GPCR обычно определяется в соответствии с G-белком, наиболее очевидно активированным эндогенным лигандом в большинстве физиологических или экспериментальных условий.

Сигнализация Gα

  1. Эффектором путей G αs и G αi/o является фермент аденилатциклаза, генерирующий циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) , или АЦ. Хотя у млекопитающих существует десять различных продуктов гена АЦ, каждый из которых имеет тонкие различия в распределении или функции в тканях , все они катализируют превращение цитозольного аденозинтрифосфата (АТФ) в цАМФ, и все они напрямую стимулируются G-белками класса G αs . Однако, напротив, взаимодействие с субъединицами Gα типа G αi/o ингибирует АЦ генерацию цАМФ. Таким образом, GPCR, связанный с G αs, противодействует действиям GPCR, связанного с G αi/o , и наоборот. Уровень цитозольного цАМФ может затем определять активность различных ионных каналов , а также членов семейства специфичных для ser/thr протеинкиназ A (PKA). Таким образом, цАМФ считается вторичным посредником , а ПКА — вторичным эффектором .
  2. Эффектором пути G αq/11 является фосфолипаза C-β (PLCβ), которая катализирует расщепление связанного с мембраной фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2) на вторичные мессенджеры инозитол (1,4,5) трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). IP3 действует на рецепторы IP3, обнаруженные в мембране эндоплазматического ретикулума (ER), вызывая высвобождение Ca 2+ из ER, в то время как DAG диффундирует вдоль плазматической мембраны , где он может активировать любые локализованные на мембране формы второй ser/thr-киназы, называемой протеинкиназой C (PKC). Поскольку многие изоформы PKC также активируются повышением внутриклеточного Ca 2+ , оба этих пути также могут сходиться друг с другом, чтобы передавать сигнал через один и тот же вторичный эффектор. Повышенный внутриклеточный Ca 2+ также связывает и аллостерически активирует белки, называемые кальмодулинами , которые в свою очередь тозольная малая ГТФаза , Rho . После связывания с ГТФ, Rho может затем активировать различные белки, ответственные за регуляцию цитоскелета, такие как Rho-киназа (ROCK). Большинство GPCR, которые связываются с G α12/13, также связываются с другими подклассами, часто с G αq/11 .

Gβγ сигнализация

Приведенные выше описания игнорируют эффекты Gβγ -сигнализации, которые также могут быть важны, в частности, в случае активированных G αi/o -сопряженных GPCR. Первичными эффекторами Gβγ являются различные ионные каналы, такие как регулируемые G-белком внутренние выпрямляющие каналы K + (GIRK), P / Q - и N-типа потенциалзависимые каналы Ca 2+ , а также некоторые изоформы AC и PLC, наряду с некоторыми изоформами фосфоинозитид-3-киназы (PI3K).

G-белок-независимая сигнализация

Хотя они классически считаются работающими только вместе, GPCR могут передавать сигналы через независимые от G-белка механизмы, а гетеротримерные G-белки могут играть функциональные роли независимо от GPCR. GPCR могут передавать сигналы независимо через многие белки, уже упомянутые для их ролей в зависимой от G-белка сигнализации, такие как β-arrs , GRK и Srcs . Было показано, что такая сигнализация физиологически значима, например, сигнализация β-аррестина, опосредованная хемокиновым рецептором CXCR3, была необходима для полной эффективности хемотаксиса активированных Т-клеток. [49] Кроме того, дополнительные белки-каркасы, участвующие в субклеточной локализации GPCR (например, белки, содержащие домен PDZ ), также могут действовать как передатчики сигнала. Чаще всего эффектор является членом семейства MAPK .

Примеры

В конце 1990-х годов начали накапливаться доказательства, позволяющие предположить, что некоторые GPCR способны передавать сигналы без G-белков. Было показано, что митоген-активируемая протеинкиназа ERK2 , ключевой медиатор передачи сигнала ниже по течению от активации рецептора во многих путях, активируется в ответ на опосредованную цАМФ активацию рецептора в слизистой плесени D. discoideum, несмотря на отсутствие связанных α- и β-субъединиц G-белка. [50]

В клетках млекопитающих было продемонстрировано, что хорошо изученный β2 - адренорецептор активирует путь ERK2 после опосредованного аррестином разъединения сигнализации, опосредованной G-белком. Поэтому кажется вероятным, что некоторые механизмы, которые ранее считались связанными исключительно с десенсибилизацией рецепторов, на самом деле являются примерами переключения рецепторами своего сигнального пути, а не просто выключения.

В клетках почек было показано, что рецептор брадикинина B2 напрямую взаимодействует с протеиновой тирозинфосфатазой. Наличие тирозин-фосфорилированной последовательности ITIM (иммунорецепторный тирозин-основанный ингибирующий мотив) в рецепторе B2 необходимо для опосредования этого взаимодействия и, следовательно, антипролиферативного эффекта брадикинина. [51]

GPCR-независимая передача сигналов гетеротримерными G-белками

Хотя это относительно незрелая область исследований, похоже, что гетеротримерные G-белки также могут принимать участие в передаче сигналов, не связанной с GPCR. Имеются данные о ролях в качестве передатчиков сигналов почти во всех других типах рецептор-опосредованной передачи сигналов, включая интегрины , рецепторные тирозинкиназы (RTK), рецепторы цитокинов ( JAK/STAT ), а также модуляцию различных других «вспомогательных» белков, таких как GEF , ингибиторы диссоциации гуанин-нуклеотидов (GDI) и протеинфосфатазы . Могут быть даже специфические белки этих классов, чья основная функция является частью GPCR-независимых путей, называемых активаторами сигнализации G-белка (AGS). Как повсеместность этих взаимодействий, так и важность субъединиц Gα и Gβγ для этих процессов до сих пор неясны.

Подробная информация о путях цАМФ и PIP2

Активационные эффекты цАМФ на протеинкиназу А
Эффект R и G в сигнальном пути цАМФ
Влияние Ri и Gi на сигнальный путь цАМФ

Существует два основных пути передачи сигнала с участием рецепторов, связанных с G-белком : путь сигнала цАМФ и путь сигнала фосфатидилинозитола . [5]

сигнальный путь цАМФ

Передача сигнала цАМФ включает пять основных элементов: рецептор стимулирующего гормона (Rs) или рецептор ингибирующего гормона (Ri); стимулирующий регуляторный G-белок (Gs) или ингибирующий регуляторный G-белок (Gi); аденилатциклаза ; протеинкиназа А (PKA); и фосфодиэстераза цАМФ .

Рецептор стимулирующего гормона (Rs) — это рецептор, который может связываться со стимулирующими сигнальными молекулами, тогда как рецептор ингибирующего гормона (Ri) — это рецептор, который может связываться с ингибирующими сигнальными молекулами.

Стимулирующий регуляторный G-белок — это G-белок, связанный с рецептором стимулирующего гормона (Rs), и его α-субъединица при активации может стимулировать активность фермента или другого внутриклеточного метаболизма. Напротив, ингибирующий регуляторный G-белок связан с рецептором ингибирующего гормона, и его α-субъединица при активации может ингибировать активность фермента или другого внутриклеточного метаболизма.

Аденилатциклаза — это 12-трансмембранный гликопротеин, который катализирует превращение АТФ в цАМФ с помощью кофактора Mg 2+ или Mn 2+ . Образующийся цАМФ является вторичным мессенджером в клеточном метаболизме и аллостерическим активатором протеинкиназы А.

Протеинкиназа А является важным ферментом в клеточном метаболизме из-за своей способности регулировать клеточный метаболизм путем фосфорилирования определенных комитированных ферментов в метаболическом пути. Она также может регулировать экспрессию определенных генов, клеточную секрецию и проницаемость мембран. Белковый фермент содержит две каталитические субъединицы и две регуляторные субъединицы. Когда нет цАМФ, комплекс неактивен. Когда цАМФ связывается с регуляторными субъединицами, их конформация изменяется, вызывая диссоциацию регуляторных субъединиц, что активирует протеинкиназу А и допускает дальнейшие биологические эффекты.

Затем эти сигналы могут быть прекращены фосфодиэстеразой цАМФ, которая представляет собой фермент, расщепляющий цАМФ до 5'-АМФ и инактивирующий протеинкиназу А.

Сигнальный путь фосфатидилинозитола

В сигнальном пути фосфатидилинозитола внеклеточная сигнальная молекула связывается с рецептором G-белка (Gq ) на поверхности клетки и активирует фосфолипазу C , которая расположена на плазматической мембране . Липаза гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) на два вторичных мессенджера: инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). IP3 связывается с рецептором IP3 в мембране гладкого эндоплазматического ретикулума и митохондрий, открывая каналы Ca2 + . DAG помогает активировать протеинкиназу C (PKC), которая фосфорилирует многие другие белки, изменяя их каталитическую активность, что приводит к клеточным ответам.

Эффекты Ca 2+ также примечательны: он взаимодействует с DAG при активации PKC и может активировать путь киназы CaM , в котором кальций-модулированный белок кальмодулин (CaM) связывает Ca 2+ , претерпевает изменение конформации и активирует киназу CaM II, которая обладает уникальной способностью увеличивать свою связывающую способность с CaM путем автофосфорилирования, делая CaM недоступным для активации других ферментов. Затем киназа фосфорилирует целевые ферменты, регулируя их активность. Два сигнальных пути связаны вместе Ca 2+ -CaM, который также является регуляторной субъединицей аденилатциклазы и фосфодиэстеразы в сигнальном пути цАМФ.

Регуляция рецепторов

GPCR становятся десенсибилизированными при воздействии их лиганда в течение длительного периода времени. Существует две признанные формы десенсибилизации: 1) гомологичная десенсибилизация , при которой активированный GPCR подавляется; и 2) гетерологичная десенсибилизация , при которой активированный GPCR вызывает подавление другого GPCR. Ключевой реакцией этого подавления является фосфорилирование внутриклеточного (или цитоплазматического ) домена рецептора протеинкиназами .

Фосфорилирование цАМФ-зависимыми протеинкиназами

Циклические АМФ-зависимые протеинкиназы ( протеинкиназа А ) активируются сигнальной цепью, исходящей от белка G (который был активирован рецептором) через аденилатциклазу и циклический АМФ (цАМФ). В механизме обратной связи эти активированные киназы фосфорилируют рецептор. Чем дольше рецептор остается активным, тем больше киназ активируется и тем больше рецепторов фосфорилируется. В β2 - адренорецепторах это фосфорилирование приводит к переключению связи с класса Gs G -белка на класс Gi . [52] Фосфорилирование , опосредованное цАМФ-зависимым PKA, может вызывать гетерологичную десенсибилизацию в рецепторах, отличных от активированных. [53]

Фосфорилирование GRK

Рецепторные киназы, сопряженные с G- белком (GRK), являются протеинкиназами, которые фосфорилируют только активные GPCR. [54] Рецепторные киназы, сопряженные с G-белком (GRK), являются ключевыми модуляторами сигнализации рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR). Они составляют семейство из семи серин-треониновых протеинкиназ млекопитающих, которые фосфорилируют рецептор, связанный с агонистом. Фосфорилирование рецепторов, опосредованное GRK, быстро инициирует глубокое нарушение сигнализации рецепторов и десенсибилизацию. Активность GRK и субклеточное нацеливание жестко регулируются взаимодействием с доменами рецепторов, субъединицами G-белка, липидами, якорными белками и кальций-чувствительными белками. [55]

Фосфорилирование рецептора может иметь два последствия:

  1. Транслокация : рецептор вместе с частью мембраны, в которую он встроен, переносится внутрь клетки, где он дефосфорилируется в кислой везикулярной среде [56], а затем возвращается обратно. Этот механизм используется для регулирования долгосрочного воздействия, например, гормона, позволяя повторной сенсибилизации следовать за десенсибилизацией. В качестве альтернативы рецептор может подвергаться лизосомальной деградации или оставаться интернализованным, где, как полагают, он участвует в инициации сигнальных событий, природа которых зависит от субклеточной локализации интернализованной везикулы. [53]
  2. Связывание аррестина : фосфорилированный рецептор может быть связан с молекулами аррестина , которые не дают ему связываться (и активировать) G-белки, фактически выключая его на короткий период времени. Этот механизм используется, например, с родопсином в клетках сетчатки для компенсации воздействия яркого света. Во многих случаях связывание аррестина с рецептором является предпосылкой для транслокации. Например, бета-аррестин, связанный с β2- адренорецепторами , действует как адаптер для связывания с клатрином и с бета-субъединицей AP2 (молекулы адаптера клатрина); таким образом, аррестин здесь действует как каркас, собирающий компоненты, необходимые для опосредованного клатрином эндоцитоза β2- адренорецепторов . [57] [58]

Механизмы прекращения сигнала GPCR

Как упоминалось выше, G-белки могут прекращать свою собственную активацию из-за их внутренней способности к гидролизу GTP→GDP . Однако эта реакция протекает с низкой скоростью (≈0,02 раза/сек), и, таким образом, для дезактивации любого отдельного G-белка потребовалось бы около 50 секунд, если бы не вступили в игру другие факторы. Действительно, существует около 30 изоформ белков RGS , которые при связывании с Gα через свой домен GAP ускоряют скорость гидролиза до ≈30 раз/сек. Это 1500-кратное увеличение скорости позволяет клетке реагировать на внешние сигналы с высокой скоростью, а также с пространственным разрешением из-за ограниченного количества вторичного мессенджера , который может быть сгенерирован, и ограниченного расстояния, на которое G-белок может диффундировать за 0,03 секунды. По большей части, белки RGS беспорядочны в своей способности дезактивировать G-белки, в то время как RGS, участвующий в данном сигнальном пути, по-видимому, больше определяется тканью и вовлеченным GPCR, чем чем-либо еще. Кроме того, белки RGS выполняют дополнительную функцию увеличения скорости обмена ГТФ-ГДФ в GPCR (т.е. действуют как своего рода ко-ГЭФ), что дополнительно способствует временному разрешению сигнализации GPCR.

Кроме того, GPCR может быть десенсибилизирован сам по себе. Это может произойти как:

  1. прямой результат занятия лиганда , при котором изменение конформации позволяет рекрутировать GPCR-регулирующие киназы (GRK), которые продолжают фосфорилировать различные сериновые / треониновые остатки IL-3 и C-концевой хвост. После фосфорилирования GRK увеличивается сродство GPCR к β-аррестину (β-аррестин-1/2 в большинстве тканей), в этот момент β-аррестин может связываться и действовать как для стерического препятствия сопряжению G-белка, так и для инициирования процесса интернализации рецептора через клатрин-опосредованный эндоцитоз . Поскольку только лигандированный рецептор десенсибилизируется этим механизмом, это называется гомологичной десенсибилизацией
  2. сродство к β-аррестину может быть увеличено в лигандной оккупации и GRK-независимой манере посредством фосфорилирования различных сайтов ser/thr (но также IL-3 и C-концевого хвоста) PKC и PKA. Эти фосфорилирования часто достаточны для того, чтобы нарушить сцепление G-белка само по себе. [59]
  3. Вместо этого PKC/PKA может фосфорилировать GRK, что также может привести к фосфорилированию GPCR и связыванию β-аррестина в независимой от занятия манере. Эти два последних механизма допускают десенсибилизацию одного GPCR из-за активности других или гетерологичную десенсибилизацию . GRK также могут иметь домены GAP и, таким образом, могут способствовать инактивации через некиназные механизмы . Также может иметь место комбинация этих механизмов.

После того, как β-аррестин связывается с GPCR, он претерпевает конформационное изменение, что позволяет ему служить в качестве белка-каркаса для комплекса адаптера, называемого AP-2 , который, в свою очередь, рекрутирует другой белок, называемый клатрином . Если достаточное количество рецепторов в локальной области рекрутируют клатрин таким образом, они агрегируют, и мембрана отпочковывается внутрь в результате взаимодействия между молекулами клатрина в процессе, называемом опсонизацией . Как только ямка была отщипнута от плазматической мембраны из-за действия двух других белков, называемых амфифизином и динамином , она теперь является эндоцитарной пузырькой . В этот момент молекулы адаптера и клатрин диссоциируют , и рецептор либо транспортируется обратно к плазматической мембране, либо направляется в лизосомы для деградации .

В любой точке этого процесса β-аррестины могут также привлекать другие белки, такие как нерецепторная тирозинкиназа (nRTK), c-SRC , которая может активировать ERK1/2 или другую сигнальную митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK) посредством, например, фосфорилирования малой ГТФазы , Ras , или привлекать белки каскада ERK напрямую (т. е. Raf-1 , MEK , ERK-1/2), в которой инициируется сигнальная функция из-за их близкого расположения друг к другу. Другой целью c-SRC являются молекулы динамина, участвующие в эндоцитозе. Динамины полимеризуются вокруг шейки входящей везикулы, а их фосфорилирование c-SRC обеспечивает энергию, необходимую для конформационного изменения, позволяющего окончательно «отщепить» мембрану.

Клеточная регуляция GPCR

Десенсибилизация рецептора опосредуется посредством комбинации фосфорилирования, связывания β-arr и эндоцитоза, как описано выше. Понижение регуляции происходит, когда эндоцитированный рецептор встраивается в эндосому, которая перемещается для слияния с органеллой, называемой лизосомой. Поскольку лизосомальные мембраны богаты протонными насосами, их внутренняя часть имеет низкий pH (≈4,8 по сравнению с pH≈7,2 цитозоля), что действует на денатурацию GPCR. Кроме того, лизосомы содержат много деградирующих ферментов , включая протеазы, которые могут функционировать только при таком низком pH, и поэтому пептидные связи, соединяющие остатки GPCR вместе, могут быть расщеплены. Будет ли данный рецептор перемещен в лизосому, задержан в эндосомах или перемещен обратно в плазматическую мембрану, зависит от множества факторов, включая тип рецептора и величину сигнала. Регуляция GPCR дополнительно опосредована факторами транскрипции генов. Эти факторы могут увеличивать или уменьшать транскрипцию генов и, таким образом, увеличивать или уменьшать генерацию новых рецепторов (up- или down-regulation), которые перемещаются к клеточной мембране.

Олигомеризация рецепторов

Олигомеризация рецепторов, сопряженных с G-белком, является широко распространенным явлением. Одним из наиболее изученных примеров является метаботропный рецептор GABA B. Этот так называемый конститутивный рецептор образуется путем гетеродимеризации субъединиц GABA B R1 и GABA B R2 . Экспрессия GABA B R1 без GABA B R2 в гетерологичных системах приводит к удержанию субъединицы в эндоплазматическом ретикулуме . Экспрессия только субъединицы GABA B R2, тем временем, приводит к поверхностной экспрессии субъединицы, хотя и без функциональной активности (т. е. рецептор не связывает агонист и не может инициировать ответ после воздействия агониста). Экспрессия двух субъединиц вместе приводит к экспрессии функционального рецептора на плазматической мембране. Было показано, что связывание GABA B R2 с GABA B R1 вызывает маскировку сигнала удержания [60] функциональных рецепторов. [61]

Происхождение и диверсификация надсемейства

Передача сигнала , опосредованная суперсемейством GPCR, восходит к истокам многоклеточности . GPCR, подобные млекопитающим, обнаружены у грибов и были классифицированы в соответствии с системой классификации GRAFS, основанной на отпечатках GPCR. [17] Идентификация членов суперсемейства в эукариотическом домене и сравнение мотивов, специфичных для семейства, показали, что суперсемейство GPCR имеет общее происхождение. [62] Характерные мотивы указывают на то, что три из пяти семейств GRAFS, Rhodopsin , Adhesion и Frizzled , произошли от рецепторов цАМФ Dictyostelium discoideum до разделения опистоконтов . Позже семейство Secretin произошло от семейства рецепторов Adhesion GPCR до разделения нематод . [17] GPCR насекомых, по-видимому, находятся в своей собственной группе, а Taste2 идентифицирован как происходящий от родопсина . [62] Обратите внимание, что разделение секретин / адгезия основано на предполагаемой функции, а не на сигнатуре, поскольку классический класс B (7tm_2, Pfam PF00002) используется для идентификации обоих в исследованиях.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Cherezov V, Rosenbaum DM, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS и др. (ноябрь 2007 г.). "Высокоразрешающая кристаллическая структура сконструированного человеческого бета2-адренергического G-белкового рецептора". Science . 318 (5854): 1258–65. Bibcode :2007Sci...318.1258C. doi :10.1126/science.1150577. PMC  2583103 . PMID  17962520.
  2. ^ ab Zhang, Jian V.; Li, Lei; Huang, Qingsheng; Ren, Pei-Gen (1 января 2013 г.). "Глава третья - Рецептор обестатина в энергетическом гомеостазе и патогенезе ожирения". В Tao, Ya-Xiong (ред.). Прогресс в молекулярной биологии и трансляционной науке . Рецепторы, сопряженные с белками G, в энергетическом гомеостазе и патогенезе ожирения. Том 114. Academic Press. стр. 89–107. doi :10.1016/B978-0-12-386933-3.00003-0. ISBN 9780123869333. PMID  23317783. Архивировано из оригинала 17 января 2023 г. . Получено 24 октября 2023 г. .
  3. ^ abcde Trzaskowski B, Latek D, Yuan S, Ghoshdastider U, Debinski A, Filipek S (2012). «Действие молекулярных переключателей в GPCR — теоретические и экспериментальные исследования». Current Medicinal Chemistry . 19 (8): 1090–109. doi :10.2174/092986712799320556. PMC 3343417. PMID  22300046 .  Текст скопирован из этого источника, который доступен по лицензии Attribution 2.5 Generic (CC BY 2.5)
  4. ^ King N, Hittinger CT, Carroll SB (июль 2003 г.). «Эволюция ключевых семейств клеточных сигнальных и адгезионных белков предшествует появлению животных». Science . 301 (5631): 361–3. Bibcode :2003Sci...301..361K. doi :10.1126/science.1083853. PMID  12869759. S2CID  9708224.
  5. ^ ab Gilman AG (1987). "G-белки: преобразователи сигналов, генерируемых рецепторами". Annual Review of Biochemistry . 56 (1): 615–49. doi :10.1146/annurev.bi.56.070187.003151. PMID  3113327.
  6. ^ ab Wettschureck N, Offermanns S (октябрь 2005 г.). «G-белки млекопитающих и их специфические функции для разных типов клеток». Physiological Reviews . 85 (4): 1159–204. doi :10.1152/physrev.00003.2005. PMID  16183910.
  7. ^ ab Hauser AS, Chavali S, Masuho I, Jahn LJ, Martemyanov KA, Gloriam DE, Babu MM (январь 2018 г.). «Фармакогеномика мишеней лекарственных препаратов GPCR». Cell . 172 (1–2): 41–54.e19. doi :10.1016/j.cell.2017.11.033. PMC 5766829 . PMID  29249361. 
  8. ↑ Королевская шведская академия наук (10 октября 2012 г.). "Нобелевская премия по химии 2012 г. Роберт Дж. Лефковиц, Брайан К. Кобилка" . Получено 10 октября 2012 г.
  9. ^ Lindsley CW (июнь 2013 г.). «Лучшие рецептурные препараты 2012 года в мире: доминируют биопрепараты, но низкомолекулярные препараты для ЦНС удерживают лидирующие позиции». ACS Chemical Neuroscience . 4 (6): 905–7. doi :10.1021/cn400107y. PMC 3689196 . PMID  24024784. 
  10. ^ abc Bjarnadóttir TK, Gloriam DE, Hellstrand SH, Kristiansson H, Fredriksson R, Schiöth HB (сентябрь 2006 г.). «Комплексный репертуар и филогенетический анализ рецепторов, связанных с G-белком, у человека и мыши». Genomics . 88 (3): 263–73. doi :10.1016/j.ygeno.2006.04.001. PMID  16753280.
  11. ^ "ключевое слово:"G-белок сопряженный рецептор [KW-0297]" И организм:"Homo sapiens (Человек) [9606]" в UniProtKB". www.uniprot.org . Архивировано из оригинала 15 сентября 2020 г. . Получено 24 июня 2019 г. .
  12. ^ Joost P, Methner A (октябрь 2002 г.). «Филогенетический анализ 277 человеческих рецепторов, сопряженных с G-белком, как инструмент для прогнозирования лигандов рецепторов-сирот». Genome Biology . 3 (11): RESEARCH0063. doi : 10.1186/gb-2002-3-11-research0063 . PMC 133447 . PMID  12429062. 
  13. ^ Attwood TK, Findlay JB (февраль 1994). «Динамика рецепторов, сопряженных с G-белком». Protein Engineering . 7 (2): 195–203. doi :10.1093/protein/7.2.195. PMID  8170923.
  14. ^ Kolakowski LF (1994). "GCRDb: база данных рецепторов, связанных с G-белком". Рецепторы и каналы . 2 (1): 1–7. PMID  8081729.
  15. ^ Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Rosser EM, Pin JP, Davenport AP и др. (июнь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. XLVI. Список рецепторов, связанных с G-белком». Pharmacological Reviews . 57 (2): 279–88. doi :10.1124/pr.57.2.5. PMID  15914470. S2CID  34541683.
  16. ^ "InterPro". Архивировано из оригинала 21 февраля 2008 года . Получено 10 декабря 2007 года .
  17. ^ abc Krishnan A, Almén MS, Fredriksson R, Schiöth HB (2012). Xue C (ред.). "Происхождение GPCR: идентификация родопсина, адгезии, глутамата и Frizzled GPCR у грибов". PLOS ONE . ​​7 (1): e29817. Bibcode :2012PLoSO...729817K. doi : 10.1371/journal.pone.0029817 . PMC 3251606 . PMID  22238661. 
  18. ^ Vassilatis DK, Hohmann JG, Zeng H, Li F, Ranchalis JE, Mortrud MT и др. (апрель 2003 г.). «Репертуары рецепторов, связанных с G-белком, у человека и мыши». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (8): 4903–8. Bibcode : 2003PNAS..100.4903V. doi : 10.1073/pnas.0230374100 . PMC 153653. PMID  12679517 . 
  19. ^ Xiao X, Wang P, Chou KC (июль 2009 г.). «GPCR-CA: подход к изображению клеточного автомата для прогнозирования функциональных классов рецепторов, связанных с G-белком». Журнал вычислительной химии . 30 (9): 1414–23. doi :10.1002/jcc.21163. PMID  19037861. S2CID  813484. Архивировано из оригинала 9 апреля 2017 г.
  20. ^ Qiu JD, Huang JH, Liang RP, Lu XQ (июль 2009 г.). «Прогнозирование классов рецепторов, связанных с G-белком, на основе концепции псевдоаминокислотного состава Чжоу: подход с использованием дискретного вейвлет-преобразования». Аналитическая биохимия . 390 (1): 68–73. doi :10.1016/j.ab.2009.04.009. PMID  19364489.
  21. ^ Gu Q, Ding YS, Zhang TL (май 2010). «Прогнозирование классов рецепторов, сопряженных с G-белком, в низкой гомологии с использованием псевдоаминокислотного состава Чжоу с примерными образцами энтропии и гидрофобности». Protein and Peptide Letters . 17 (5): 559–67. doi :10.2174/092986610791112693. PMID  19594431.
  22. ^ Saroz Y, Kho DT, Glass M, Graham ES, Grimsey NL (декабрь 2019 г.). «Cannabinoid Receptor 2 (CB2) Signals via G-alpha-s and Induces IL-6 and IL-10 Cytokine Secretion in Human Primary Leukocytes». ACS Pharmacology & Translational Science . 2 (6): 414–428. doi : 10.1021/acsptsci.9b00049 . PMC 7088898 . PMID  32259074. 
  23. ^ Sharma N, Akhade AS, Qadri A (апрель 2013 г.). «Сфингозин-1-фосфат подавляет секрецию CXCL8, вызванную TLR, из человеческих Т-клеток». Journal of Leukocyte Biology . 93 (4): 521–8. doi :10.1189/jlb.0712328. PMID  23345392. S2CID  21897008.
  24. ^ Hazell GG, Hindmarch CC, Pope GR, Roper JA, Lightman SL, Murphy D и др. (январь 2012 г.). «G-белок-связанные рецепторы в гипоталамических паравентрикулярных и супраоптических ядрах — змеевидные ворота в нейроэндокринный гомеостаз». Frontiers in Neuroendocrinology . 33 (1): 45–66. doi :10.1016/j.yfrne.2011.07.002. PMC 3336209 . PMID  21802439. 
  25. ^ Dorsam RT, Gutkind JS (февраль 2007). «G-белок-связанные рецепторы и рак». Nature Reviews. Рак . 7 (2): 79–94. doi :10.1038/nrc2069. PMID  17251915. S2CID  10996598.
  26. ^ Venkatakrishnan AJ, Deupi X, Lebon G, Tate CG, Schertler GF, Babu MM (февраль 2013 г.). «Молекулярные сигнатуры рецепторов, сопряженных с G-белком». Nature . 494 (7436): 185–94. Bibcode :2013Natur.494..185V. doi :10.1038/nature11896. PMID  23407534. S2CID  4423750.
  27. ^ Hollenstein K, de Graaf C, Bortolato A, Wang MW, Marshall FH, Stevens RC (январь 2014 г.). «Взгляд на структуру GPCR класса B». Trends in Pharmacological Sciences . 35 (1): 12–22. doi :10.1016/j.tips.2013.11.001. PMC 3931419. PMID  24359917 . 
  28. ^ Palczewski K, Kumasaka T, Hori T, Behnke CA, Motoshima H, Fox BA и др. (август 2000 г.). «Кристаллическая структура родопсина: рецептор, связанный с белком AG». Science . 289 (5480): 739–45. Bibcode :2000Sci...289..739P. CiteSeerX 10.1.1.1012.2275 . doi :10.1126/science.289.5480.739. PMID  10926528. 
  29. ^ Rasmussen SG, Choi HJ, Rosenbaum DM, Kobilka TS, Thian FS, Edwards PC и др. (ноябрь 2007 г.). «Кристаллическая структура человеческого бета2-адренергического G-белкового рецептора». Nature . 450 (7168): 383–7. Bibcode :2007Natur.450..383R. doi :10.1038/nature06325. PMID  17952055. S2CID  4407117.
  30. ^ Rosenbaum DM, Cherezov V, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS и др. (ноябрь 2007 г.). «GPCR engineering yields high-resolution structure insights into beta2-adrenergic receptor function». Science . 318 (5854): 1266–73. Bibcode :2007Sci...318.1266R. doi : 10.1126/science.1150609 . PMID  17962519. S2CID  1559802.
  31. ^ Rasmussen SG, Choi HJ, Fung JJ, Pardon E, Casarosa P, Chae PS и др. (январь 2011 г.). «Структура активного состояния β(2) адренорецептора, стабилизированного нанотелом». Nature . 469 (7329): 175–80. Bibcode :2011Natur.469..175R. doi :10.1038/nature09648. PMC 3058308 . PMID  21228869. 
  32. ^ Rosenbaum DM, Zhang C, Lyons JA, Holl R, Aragao D, Arlow DH и др. (январь 2011 г.). «Структура и функция необратимого комплекса агониста-β(2) адренорецептора». Nature . 469 (7329): 236–40. Bibcode :2011Natur.469..236R. doi :10.1038/nature09665. PMC 3074335 . PMID  21228876. 
  33. ^ Warne T, Moukhametzianov R, Baker JG, Nehmé R, Edwards PC, Leslie AG и др. (январь 2011 г.). «Структурная основа действия агониста и частичного агониста на β(1)-адренергический рецептор». Nature . 469 (7329): 241–4. Bibcode :2011Natur.469..241W. doi :10.1038/nature09746. PMC 3023143 . PMID  21228877. 
  34. ^ Xu F, Wu H, Katritch V, Han GW, Jacobson KA, Gao ZG и др. (апрель 2011 г.). «Структура связанного с агонистом человеческого аденозинового рецептора A2A». Science . 332 (6027): 322–7. Bibcode :2011Sci...332..322X. doi :10.1126/science.1202793. PMC 3086811 . PMID  21393508. 
  35. ^ Rasmussen SG, DeVree BT, Zou Y, Kruse AC, Chung KY, Kobilka TS и др. (Июль 2011 г.). «Кристаллическая структура комплекса β2-адренергического рецептора-Gs-белка». Nature . 477 (7366): 549–55. Bibcode :2011Natur.477..549R. doi :10.1038/nature10361. PMC 3184188 . PMID  21772288. 
  36. ^ Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, Tsuchida A, Yokomizo T, Kita S и др. (июнь 2003 г.). «Клонирование рецепторов адипонектина, опосредующих антидиабетические метаболические эффекты». Nature . 423 (6941): 762–9. Bibcode :2003Natur.423..762Y. doi :10.1038/nature01705. PMID  12802337. S2CID  52860797.
  37. ^ ab Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G(q), и гетеротримеров G(q)». Nature Chemical Biology . 7 (10): 740–7. doi :10.1038/nchembio.642. PMC 3177959 . PMID  21873996. 
  38. ^ Lohse MJ, Benovic JL, Codina J, Caron MG, Lefkowitz RJ (июнь 1990 г.). «бета-аррестин: белок, регулирующий функцию бета-адренергических рецепторов». Science . 248 (4962): 1547–50. Bibcode :1990Sci...248.1547L. doi :10.1126/science.2163110. PMID  2163110.
  39. ^ Luttrell LM, Lefkowitz RJ (февраль 2002 г.). «Роль бета-аррестинов в терминации и передаче сигналов рецепторов, связанных с G-белком». Journal of Cell Science . 115 (Pt 3): 455–65. doi :10.1242/jcs.115.3.455. hdl : 10161/7805 . PMID  11861753.
  40. ^ Cahill TJ, Thomsen AR, Tarrasch JT, Plouffe B, Nguyen AH, Yang F и др. (март 2017 г.). «Различные конформации комплексов GPCR-β-аррестин опосредуют десенсибилизацию, сигнализацию и эндоцитоз». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (10): 2562–2567. Bibcode : 2017PNAS..114.2562C. doi : 10.1073/pnas.1701529114 . PMC 5347553. PMID  28223524 . 
  41. ^ Кумари П., Шривастава А., Банерджи Р., Гош Э., Гупта П., Ранджан Р. и др. (ноябрь 2016 г.). «Функциональная компетентность частично задействованного комплекса GPCR-β-аррестин». Nature Communications . 7 : 13416. Bibcode : 2016NatCo ...713416K. doi : 10.1038/ncomms13416. PMC 5105198. PMID  27827372. 
  42. ^ Thomsen AR, Plouffe B, Cahill TJ, Shukla AK, Tarrasch JT, Dosey AM и др. (август 2016 г.). "GPCR-G Protein-β-Arrestin Super-Complex Mediates Sustained G Protein Signaling". Cell . 166 (4): 907–919. doi :10.1016/j.cell.2016.07.004. PMC 5418658 . PMID  27499021. 
  43. ^ Nguyen AH, Thomsen AR, Cahill TJ, Huang R, Huang LY, Marcink T и др. (декабрь 2019 г.). «Структура эндосомального сигнального мегакомплекса GPCR-G-белок-β-аррестин». Nature Structural & Molecular Biology . 26 (12): 1123–1131. doi :10.1038/s41594-019-0330-y. PMC 7108872 . PMID  31740855. 
  44. ^ Millar RP, Newton CL (январь 2010 г.). «Год в исследовании рецепторов, сопряженных с G-белком». Молекулярная эндокринология . 24 (1): 261–74. doi :10.1210/me.2009-0473. PMC 5428143. PMID  20019124 . 
  45. ^ Brass LF (сентябрь 2003 г.). «Тромбин и активация тромбоцитов». Chest . 124 (3 Suppl): 18S–25S. doi :10.1378/chest.124.3_suppl.18S. PMID  12970120. S2CID  22279536.
  46. ^ Digby GJ, Lober RM, Sethi PR, Lambert NA (ноябрь 2006 г.). «Некоторые гетеротримеры G-белка физически диссоциируют в живых клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (47): 17789–94. Bibcode : 2006PNAS..10317789D. doi : 10.1073/pnas.0607116103 . PMC 1693825. PMID  17095603 . 
  47. ^ Рубенштейн LA, Ланзара RG (1998). «Активация рецепторов, сопряженных с G-белком, влечет за собой цистеиновую модуляцию связывания агониста». Журнал молекулярной структуры: Theochem . 430 : 57–71. doi :10.1016/S0166-1280(98)90217-2. Архивировано из оригинала 16 мая 2011 г. Получено 14 января 2006 г.
  48. ^ Teoh CM, Tam JK, Tran T (2012). «Взаимосвязь интегрина и GPCR в регуляции сигналов сокращения ASM при астме». Журнал аллергии . 2012 : 341282. doi : 10.1155/2012/341282 . PMC 3465959. PMID  23056062 . 
  49. ^ Smith JS, Nicholson LT, Suwanpradid J, Glenn RA, Knape NM, Alagesan P и др. (ноябрь 2018 г.). «Предвзятые агонисты хемокинового рецептора CXCR3 дифференцированно контролируют хемотаксис и воспаление». Science Signaling . 11 (555): eaaq1075. doi :10.1126/scisignal.aaq1075. PMC 6329291. PMID  30401786 . 
  50. ^ Kim JY, Haastert PV, Devreotes PN (апрель 1996 г.). «Социальные чувства: сигнальные пути рецепторов, сопряженных с G-белком, у Dictyostelium discoideum». Химия и биология . 3 (4): 239–43. doi : 10.1016/S1074-5521(96)90103-9 . PMID  8807851.
  51. ^ Duchene J, Schanstra JP, Pecher C, Pizard A, Susini C, Esteve JP и др. (октябрь 2002 г.). «Новое взаимодействие белок-белок между рецептором, связанным с G-белком, и фосфатазой SHP-2 участвует в ингибировании пролиферации клеток, вызванном брадикинином». Журнал биологической химии . 277 (43): 40375–83. doi : 10.1074/jbc.M202744200 . PMID  12177051.
  52. ^ Chen-Izu Y, Xiao RP, Izu LT, Cheng H, Kuschel M, Spurgeon H, Lakatta EG (ноябрь 2000 г.). «G(i)-зависимая локализация сигнализации бета(2)-адренергических рецепторов в Ca(2+)-каналах L-типа». Biophysical Journal . 79 (5): 2547–56. Bibcode :2000BpJ....79.2547C. doi :10.1016/S0006-3495(00)76495-2. PMC 1301137 . PMID  11053129. 
  53. ^ ab Tan CM, Brady AE, Nickols HH, Wang Q, Limbird LE (2004). «Мембранный транспорт рецепторов, связанных с G-белком». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 44 (1): 559–609. doi :10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121558. PMID  14744258.
  54. ^ Santulli G, Trimarco B, Iaccarino G (март 2013 г.). «G-белок-связанная рецепторная киназа 2 и гипертония: молекулярные идеи и патофизиологические механизмы». Высокое кровяное давление и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний . 20 (1): 5–12. doi :10.1007/s40292-013-0001-8. PMID  23532739. S2CID  45674941.
  55. ^ Penela P, Ribas C, Mayor F (ноябрь 2003 г.). «Механизмы регуляции экспрессии и функции рецепторных киназ, сопряженных с G-белком». Cellular Signalling . 15 (11): 973–81. doi :10.1016/S0898-6568(03)00099-8. PMID  14499340.
  56. ^ Krueger KM, Daaka Y, Pitcher JA, Lefkowitz RJ (январь 1997 г.). «Роль секвестрации в повторной сенсибилизации рецепторов, связанных с G-белком. Регуляция дефосфорилирования бета2-адренергических рецепторов везикулярным закислением». Журнал биологической химии . 272 ​​(1): 5–8. doi : 10.1074/jbc.272.1.5 . PMID  8995214.
  57. ^ Laporte SA, Oakley RH, Holt JA, Barak LS, Caron MG (июль 2000 г.). «Взаимодействие бета-аррестина с адаптером AP-2 необходимо для кластеризации бета-2-адренергических рецепторов в покрытые клатрином ямки». Журнал биологической химии . 275 (30): 23120–6. doi : 10.1074/jbc.M002581200 . PMID  10770944.
  58. ^ Laporte SA, Oakley RH, Zhang J, Holt JA, Ferguson SS, Caron MG, Barak LS (март 1999). «Комплекс бета2-адренергического рецептора/бетааррестина рекрутирует адаптер клатрина AP-2 во время эндоцитоза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (7): 3712–7. Bibcode : 1999PNAS ...96.3712L. doi : 10.1073/pnas.96.7.3712 . PMC 22359. PMID  10097102. 
  59. ^ Tobin AB (март 2008 г.). «Фосфорилирование рецепторов, связанных с G-белком: где, когда и кем». British Journal of Pharmacology . 153 (Suppl 1): S167–76. doi :10.1038/sj.bjp.0707662. PMC 2268057. PMID 18193069  . 
  60. ^ Margeta-Mitrovic M, Jan YN, Jan LY (июль 2000). «Контрольная точка трафика контролирует гетеродимеризацию рецептора GABA(B)». Neuron . 27 (1): 97–106. doi : 10.1016/S0896-6273(00)00012-X . PMID  10939334. S2CID  15430860.
  61. ^ White JH, Wise A, Main MJ, Green A, Fraser NJ, Disney GH и др. (декабрь 1998 г.). «Гетеродимеризация необходима для формирования функционального рецептора ГАМК(В)». Nature . 396 (6712): 679–82. Bibcode :1998Natur.396..679W. doi :10.1038/25354. PMID  9872316. S2CID  4406311.
  62. ^ ab Nordström KJ, Sällman Almén M, Edstam MM, Fredriksson R, Schiöth HB (сентябрь 2011 г.). «Независимый HHsearch, Needleman--Wunsch-based и motif analyses раскрывают общую иерархию для большинства семейств рецепторов, сопряженных с G-белком». Molecular Biology and Evolution . 28 (9): 2471–80. doi :10.1093/molbev/msr061. PMID  21402729.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме рецепторы, сопряженные с G-белком .