stringtranslate.com

Сигнальный путь Wnt

В клеточной биологии сигнальные пути Wnt представляют собой группу путей передачи сигнала , которые начинаются с белков , передающих сигналы в клетку через рецепторы клеточной поверхности . Название Wnt, произносится как «винт», является гибридом, созданным из названий Wingless и Int-1. [1] Сигнальные пути Wnt используют либо близлежащую межклеточную коммуникацию ( паракринную ), либо коммуникацию между клетками ( аутокринную ). Они в высокой степени эволюционно консервативны у животных, что означает, что они схожи у всех видов животных от плодовых мушек до людей. [2] [3]

Были охарактеризованы три сигнальных пути Wnt: канонический путь Wnt , неканонический путь планарной клеточной полярности и неканонический путь Wnt/кальций . Все три пути активируются связыванием лиганда белка Wnt с рецептором семейства Frizzled , который передает биологический сигнал белку Dishevelled внутри клетки. Канонический путь Wnt приводит к регуляции транскрипции генов и, как полагают, частично отрицательно регулируется геном SPATS1 . [4] Неканонический путь планарной клеточной полярности регулирует цитоскелет , который отвечает за форму клетки. Неканонический путь Wnt/кальций регулирует кальций внутри клетки.

Сигнализация Wnt была впервые идентифицирована по ее роли в канцерогенезе , затем по ее функции в эмбриональном развитии . Эмбриональные процессы, которые она контролирует, включают формирование осей тела , спецификацию судьбы клеток , пролиферацию клеток и миграцию клеток . Эти процессы необходимы для правильного формирования важных тканей, включая кости, сердце и мышцы. Ее роль в эмбриональном развитии была обнаружена, когда генетические мутации в белках пути Wnt привели к появлению аномальных эмбрионов плодовой мушки . Более поздние исследования показали, что гены, ответственные за эти аномалии, также влияют на развитие рака молочной железы у мышей. Сигнализация Wnt также контролирует регенерацию тканей во взрослом костном мозге, коже и кишечнике. [5]

Клиническая значимость этого пути была продемонстрирована мутациями , которые приводят к различным заболеваниям, включая рак молочной железы и простаты , глиобластому , диабет II типа и другие. [6] [7] В последние годы исследователи сообщили о первом успешном использовании ингибиторов пути Wnt в мышиных моделях заболеваний. [8]

История и этимология

Открытие сигнала Wnt было вызвано исследованиями онкогенных (вызывающих рак) ретровирусов . В 1982 году Роэл Нуссе и Гарольд Вармус заразили мышей вирусом опухоли молочной железы у мышей , чтобы мутировать гены мышей и посмотреть, какие мутировавшие гены могут вызывать опухоли груди. Они идентифицировали новый протоонкоген у мышей, который назвали int1 (интеграция 1). [3] [9]

Int1 высококонсервативен у многих видов, включая людей и дрозофилу . Его присутствие у D. melanogaster привело исследователей к открытию в 1987 году, что ген int1 у дрозофилы на самом деле был уже известным и охарактеризованным геном дрозофилы, известным как Wingless (Wg). [3] Поскольку предыдущие исследования Кристианы Нюсляйн-Фольхард и Эрика Вишауса (которые принесли им Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1995 году) уже установили функцию Wg как гена сегментной полярности , участвующего в формировании оси тела во время эмбрионального развития , исследователи определили, что int1 млекопитающих, обнаруженный у мышей, также участвует в эмбриональном развитии. [10]

Продолжение исследований привело к открытию дополнительных генов, связанных с int1; однако, поскольку эти гены не были идентифицированы таким же образом, как int1, номенклатура генов int была неадекватной. Таким образом, семейство int/Wingless стало семейством Wnt, а int1 стал Wnt1. Название Wnt является портманто из int и Wg и означает «Wingless-related integration site» (сайт интеграции, связанный с Wingless). [3]

Белки

Кристаллическая структура Wnt8, связанная с богатым цистеином доменом Frizzled8. Wnt напоминает руку, которая «щипает» Frizzled большим и указательным пальцами.
Кристаллическая структура Wnt8 (радужная окраска), связанная с богатым цистеином доменом Frizzled8 (зеленый).

Wnt включает в себя разнообразное семейство секретируемых липид -модифицированных сигнальных гликопротеинов , длина которых составляет 350–400 аминокислот . [11] Липидная модификация всех Wnt представляет собой пальмитолеоилирование одного полностью консервативного остатка цистеина. [12] Пальмитолеоилирование необходимо, поскольку оно требуется для связывания Wnt с его белком-носителем Wntless (WLS), чтобы он мог транспортироваться к плазматической мембране для секреции [13] , и оно позволяет белку Wnt связываться со своим рецептором Frizzled [14] [15] Белки Wnt также подвергаются гликозилированию , которое присоединяет углевод для обеспечения надлежащей секреции. [16] В сигнализации Wnt эти белки действуют как лиганды для активации различных путей Wnt через паракринные и аутокринные пути. [2] [7]

Эти белки высококонсервативны у разных видов. [3] Их можно найти у мышей, людей, Xenopus , данио-рерио , дрозофилы и многих других. [17]

Механизм

Рисунок 2. Wnt связывается с рецептором (активирует его). Аксин удаляется из «комплекса разрушения». β-Cat перемещается в ядро, связывается с фактором транскрипции на ДНК и активирует транскрипцию белка. «P» представляет собой фосфат .
Рисунок 1. Wnt не связывается с рецептором. Axin, GSK и APC образуют «комплекс разрушения», и β-Cat разрушается.

Фундамент

Сигнализация Wnt начинается, когда белок Wnt связывается с N-концевым внеклеточным богатым цистеином доменом семейства рецепторов Frizzled (Fz). [19] Эти рецепторы охватывают плазматическую мембрану семь раз и составляют отдельное семейство рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR). [20] Однако для облегчения сигнализации Wnt могут потребоваться корецепторы наряду с взаимодействием между белком Wnt и рецептором Fz. Примерами являются белок, связанный с рецептором липопротеина ( LRP )-5/6, рецепторная тирозинкиназа (RTK) и ROR2 . [7] После активации рецептора сигнал отправляется фосфопротеину Dishevelled ( Dsh), который находится в цитоплазме . Этот сигнал передается посредством прямого взаимодействия между Fz и Dsh. Белки Dsh присутствуют во всех организмах, и все они разделяют следующие высококонсервативные белковые домены : аминоконцевой домен DIX, центральный домен PDZ и карбоксиконцевой домен DEP . Эти различные домены важны, поскольку после Dsh сигнал Wnt может разветвляться на несколько путей, и каждый путь взаимодействует с различной комбинацией трех доменов. [21]

Канонические и неканонические пути

Три наиболее охарактеризованных сигнальных пути Wnt — это канонический путь Wnt, неканонический путь планарной клеточной полярности и неканонический путь Wnt/кальций. Как следует из их названий, эти пути относятся к одной из двух категорий: канонические или неканонические. Разница между категориями заключается в том, что канонический путь включает белок бета-катенин (β-катенин), тогда как неканонический путь работает независимо от него. [19]

Канонический путь Wnt

Канонический путь

Канонический путь Wnt (или путь Wnt/ β-катенина ) — это путь Wnt, который вызывает накопление β-катенина в цитоплазме и его последующую транслокацию в ядро , чтобы действовать как транскрипционный коактиватор факторов транскрипции , которые принадлежат к семейству TCF/LEF . Без Wnt β-катенин не накапливался бы в цитоплазме, поскольку комплекс разрушения обычно разрушал бы его. Этот комплекс разрушения включает следующие белки: Axin , adenomatosis polyposis coli (APC), протеинфосфатазу 2A (PP2A), гликогенсинтазу киназу 3 (GSK3) и казеинкиназу 1 α (CK1α). [22] [23] Он разрушает β-катенин, направляя его на убиквитинирование , которое впоследствии отправляет его в протеасому для переваривания. [19] [24] Однако, как только Wnt связывает Fz и LRP5 / 6 , функция комплекса разрушения нарушается. Это происходит из-за того, что Wnt вызывает транслокацию отрицательного регулятора Wnt, Axin, и комплекса разрушения в плазматическую мембрану. Фосфорилирование другими белками в комплексе разрушения впоследствии связывает Axin с цитоплазматическим хвостом LRP5/6. Axin становится дефосфорилированным, а его стабильность и уровни снижаются. Затем Dsh активируется посредством фосфорилирования, а его домены DIX и PDZ ингибируют активность GSK3 комплекса разрушения. Это позволяет β-катенину накапливаться и локализоваться в ядре, а затем вызывать клеточный ответ посредством трансдукции генов вместе с факторами транскрипции TCF/LEF (T-клеточный фактор/лимфоидный усиливающий фактор) [25] . [24] β-катенин привлекает другие транскрипционные коактиваторы, такие как BCL9 , Pygopus [26] и Parafibromin/Hyrax. [27] Сложность транскрипционного комплекса, собранного β-катенином, начинает проявляться благодаря новым высокопроизводительным протеомным исследованиям. [28] Однако единая теория того, как β-катенин управляет экспрессией целевых генов, все еще отсутствует, и тканеспецифичные игроки могут помочь β-катенину определить его целевые гены. [29] Обширность β-катенинавзаимодействующие белки усложняют наше понимание: β-катенин может быть напрямую фосфорилирован в Ser552 Akt, что вызывает его диссоциацию от межклеточных контактов и накопление в цитозоле, после чего 14-3-3ζ взаимодействует с β-катенином (pSer552) и усиливает его ядерную транслокацию. [30] Сообщалось, что BCL9 и Pygopus на самом деле обладают несколькими независимыми от β-катенина функциями (следовательно, вероятно, независимыми от сигнализации Wnt). [31] [32] [33]

Неканонический путь PCP

Неканонические пути

Неканонический путь планарной клеточной полярности (PCP) не включает β-катенин. Он не использует LRP-5/6 в качестве своего корецептора и, как полагают, использует NRH1, Ryk , PTK7 или ROR2 . Путь PCP активируется посредством связывания Wnt с Fz и его корецептором. Затем рецептор рекрутирует Dsh , который использует свои домены PDZ и DIX для формирования комплекса с Dishevelled-ассоциированным активатором морфогенеза 1 ( DAAM1 ). Затем Daam1 активирует малый G-белок Rho через фактор обмена гуанина . Rho активирует Rho-ассоциированную киназу (ROCK), которая является одним из основных регуляторов цитоскелета . Dsh также образует комплекс с rac1 и опосредует связывание профилина с актином . Rac1 активирует JNK и также может приводить к полимеризации актина . Связывание профилина с актином может привести к перестройке цитоскелета и гаструляции . [7] [34]

Неканонический путь Wnt/кальций

Неканонический путь Wnt/кальций также не включает β-катенин . Его роль заключается в помощи в регуляции высвобождения кальция из эндоплазматического ретикулума (ЭР) для контроля внутриклеточных уровней кальция. Как и другие пути Wnt, при связывании лиганда активированный рецептор Fz напрямую взаимодействует с Dsh и активирует определенные домены Dsh-белка. Домены, участвующие в сигнализации Wnt/кальция, — это домены PDZ и DEP. [7] Однако, в отличие от других путей Wnt, рецептор Fz напрямую взаимодействует с тримерным G-белком. Эта костимуляция Dsh и G-белка может привести к активации либо PLC , либо цГМФ-специфической PDE . Если PLC активирован, компонент плазматической мембраны PIP2 расщепляется на DAG и IP3 . Когда IP3 связывается со своим рецептором на ЭР, высвобождается кальций. Повышенные концентрации кальция и DAG могут активировать Cdc42 через PKC . Cdc42 является важным регулятором вентрального паттернирования. Повышенный уровень кальция также активирует кальциневрин и CaMKII . CaMKII вызывает активацию фактора транскрипции NFAT , который регулирует клеточную адгезию, миграцию и разделение тканей. [7] Кальциневрин активирует киназу TAK1 и NLK , что может мешать передаче сигналов TCF/β-катенина в каноническом пути Wnt. [35] Однако, если активируется PDE, высвобождение кальция из ER ингибируется. PDE опосредует это через ингибирование PKG, что впоследствии вызывает ингибирование высвобождения кальция. [7]

Интегрированный путь Wnt

Бинарное различие канонических и неканонических сигнальных путей Wnt подверглось тщательному изучению, и был предложен интегрированный, конвергентный путь Wnt. [36] Некоторые доказательства этого были найдены для одного лиганда Wnt (Wnt5A). [37] Доказательства конвергентного сигнального пути Wnt, который показывает интегрированную активацию сигналов Wnt/Ca2+ и Wnt/ β-катенина для нескольких лигандов Wnt, были описаны в линиях клеток млекопитающих. [38]

Другие пути

Сигнализация Wnt также регулирует ряд других сигнальных путей, которые не были так подробно изучены. Один из таких путей включает взаимодействие между Wnt и GSK3 . Во время роста клеток Wnt может ингибировать GSK3, чтобы активировать mTOR в отсутствие β-катенина. Однако Wnt также может служить отрицательным регулятором mTOR посредством активации супрессора опухолей TSC2 , который активируется посредством взаимодействия Dsh и GSK3. [39] Во время миогенеза Wnt использует PA и CREB для активации генов MyoD и Myf5 . [40] Wnt также действует совместно с Ryk и Src , обеспечивая регуляцию отталкивания нейронов во время аксонального наведения . Wnt регулирует гаструляцию , когда CK1 служит ингибитором Rap1-АТФазы , чтобы модулировать цитоскелет во время гаструляции. Дальнейшая регуляция гаструляции достигается, когда Wnt использует ROR2 вместе с путями CDC42 и JNK для регуляции экспрессии PAPC . Dsh также может взаимодействовать с aPKC, Pa3, Par6 и LGl для контроля полярности клеток и развития микротрубочкового цитоскелета. Хотя эти пути перекрываются с компонентами, связанными с сигнализацией PCP и Wnt/Calcium, они считаются отдельными путями, поскольку вызывают разные ответы. [7]

Регулирование

Для обеспечения надлежащего функционирования сигнализация Wnt постоянно регулируется в нескольких точках вдоль ее сигнальных путей. [41] Например, белки Wnt пальмитоилированы . Белок дикобраз опосредует этот процесс, что означает, что он помогает регулировать, когда лиганд Wnt секретируется, определяя, когда он полностью сформирован. Секреция далее контролируется такими белками, как GPR177 (wntless) и evenness interrupted, и такими комплексами, как комплекс ретромера . [7] [24]

При секреции лиганду может быть запрещено достигать своего рецептора посредством связывания белков, таких как стабилизаторы Dally и глипикан 3 (GPC3), которые ингибируют диффузию. В раковых клетках как цепи гепарансульфата [42] [43] , так и основной белок [44] [45] GPC3 участвуют в регуляции связывания Wnt и активации для пролиферации клеток. [46] [47] Wnt распознает структуру гепарансульфата на GPC3, которая содержит IdoA2S и GlcNS6S, а 3-O-сульфатирование в GlcNS6S3S усиливает связывание Wnt с гепарансульфатглипиканом. [48] Было обнаружено, что богатый цистеином домен в N-доле GPC3 образует гидрофобную бороздку, связывающую Wnt, включающую фенилаланин-41, который взаимодействует с Wnt. [45] [49] Блокирование домена связывания Wnt с помощью нанотела под названием HN3 может подавлять активацию Wnt. [45]

На рецепторе Fz связывание белков, отличных от Wnt, может антагонизировать сигнализацию. Конкретные антагонисты включают Dickkopf (Dkk), Wnt-ингибиторный фактор 1 (WIF-1), [50] [51] секретируемые Frizzled-родственные белки (SFRP), Cerberus , Frzb , Wise , SOST и Naked cuticle . Они представляют собой ингибиторы сигнализации Wnt. Однако другие молекулы также действуют как активаторы. Norrin и R-Spondin2 активируют сигнализацию Wnt в отсутствие лиганда Wnt.

Взаимодействие между сигнальными путями Wnt также регулирует сигнализацию Wnt. Как упоминалось ранее, путь Wnt/кальций может ингибировать TCF/β-катенин, предотвращая каноническую сигнализацию пути Wnt. [7] [24] Простагландин E2 (PGE2) является важным активатором канонического сигнального пути Wnt. Взаимодействие PGE2 с его рецепторами E2/E4 стабилизирует β-катенин посредством фосфорилирования, опосредованного cAMP/PKA. Синтез PGE2 необходим для процессов, опосредованных сигнализацией Wnt, таких как регенерация тканей и контроль популяции стволовых клеток у данио-рерио и мышей. [5] Интересно, что неструктурированные области нескольких негабаритных внутренне неупорядоченных белков играют решающую роль в регуляции сигнализации Wnt. [52]

Индуцированные клеточные реакции

Эмбриональное развитие

Сигнализация Wnt играет важную роль в эмбриональном развитии. Она действует как у позвоночных , так и у беспозвоночных , включая людей, лягушек, рыбок данио-рерио, C. elegans , Drosophila и других. Впервые она была обнаружена в сегментной полярности Drosophila, где она помогает устанавливать переднюю и заднюю полярности. Она участвует в других процессах развития . Как предполагает ее функция у Drosophila , она играет ключевую роль в формировании осей тела , в частности, в формировании переднезадней и дорсовентральной осей. Она участвует в индукции дифференциации клеток для ускорения формирования важных органов, таких как легкие и яичники . Wnt также обеспечивает развитие этих тканей посредством правильной регуляции пролиферации и миграции клеток . Функции сигнализации Wnt можно разделить на формирование осей, спецификацию судьбы клеток, пролиферацию клеток и миграцию клеток. [53]

Паттерн осей

На ранних стадиях развития эмбриона формирование первичных осей тела является важнейшим шагом в установлении общего плана тела организма. Оси включают переднезаднюю ось, дорсовентральную ось и право-левую ось. Сигнализация Wnt участвует в формировании переднезадней и дорсовентральной (DV) осей. Активность сигнализации Wnt в переднезаднем развитии можно наблюдать у млекопитающих, рыб и лягушек. У млекопитающих первичная полоска и другие окружающие ткани производят морфогенные соединения Wnt, BMP , FGF , Nodal и ретиноевую кислоту для установления задней области во время поздней гаструлы . Эти белки образуют градиенты концентрации. Области с самой высокой концентрацией устанавливают заднюю область, в то время как области с самой низкой концентрацией указывают на переднюю область. У рыб и лягушек β-катенин, продуцируемый канонической сигнализацией Wnt, вызывает образование организующих центров, которые вместе с BMP вызывают формирование задней области. Участие Wnt в формировании оси DV можно увидеть в активности формирования организатора Шпемана , который устанавливает дорсальную область. Каноническая сигнализация Wnt продукция β-катенина индуцирует формирование этого организатора через активацию генов twin и siamois. [36] [53] Аналогично, при гаструляции птиц клетки серпа Коллера экспрессируют различные мезодермальные маркерные гены, которые обеспечивают дифференциальное движение клеток во время формирования первичной полоски. Сигнализация Wnt, активированная FGF, отвечает за это движение. [54] [55]

Сигнализация Wnt также участвует в формировании осей определенных частей тела и систем органов на более поздних этапах развития. У позвоночных градиенты морфогенетических сигналов Sonic Hedgehog (Shh) и Wnt устанавливают дорсовентральную ось центральной нервной системы во время формирования осевого паттерна нервной трубки . Высокий уровень сигнала Wnt устанавливает дорсальную область, в то время как высокий уровень сигнала Shh указывает на вентральную область. [56] Wnt участвует в формировании DV центральной нервной системы посредством своего участия в руководстве аксонов . Белки Wnt направляют аксоны спинного мозга в передне-заднем направлении. [57] Wnt также участвует в формировании оси DV конечности. В частности, Wnt7a помогает формировать дорсальную структуру развивающейся конечности. [36] [53]

В модели развития эмбриональных волн дифференциации Wnt играет важную роль как часть сигнального комплекса в компетентных клетках, готовых к дифференциации. Wnt реагирует на активность цитоскелета, стабилизируя начальное изменение, созданное проходящей волной сокращения или расширения, и одновременно сигнализирует ядру посредством использования его различных сигнальных путей о том, в какой волне участвовала отдельная клетка. Таким образом, активность Wnt усиливает механическую сигнализацию, которая происходит во время развития. [58] [59]

Спецификация судьбы клетки

Спецификация судьбы клеток или клеточная дифференциация — это процесс, в котором недифференцированные клетки могут стать более специализированным типом клеток. Сигнализация Wnt индуцирует дифференциацию плюрипотентных стволовых клеток в клетки-предшественники мезодермы и энтодермы . [60] Эти клетки-предшественники далее дифференцируются в такие типы клеток, как эндотелиальные, сердечные и сосудистые гладкомышечные линии. [61] Сигнализация Wnt индуцирует образование крови из стволовых клеток. В частности, Wnt3 приводит к образованию комитированных в мезодерме клеток с гемопоэтическим потенциалом. [62] Wnt1 противодействует нейронной дифференцировке и является основным фактором самообновления нейронных стволовых клеток. Это позволяет осуществлять регенерацию клеток нервной системы, что является еще одним доказательством роли в содействии пролиферации нейронных стволовых клеток. [60] Сигнализация Wnt участвует в определении зародышевых клеток , спецификации кишечной ткани, развитии волосяных фолликулов , развитии легочной ткани, дифференцировке клеток нервного гребня ствола , развитии нефрона , развитии яичников и определении пола . [53] Сигнализация Wnt также препятствует формированию сердца, и было показано, что ингибирование Wnt является критическим индуктором сердечной ткани во время развития, [63] [64] [65] а малые молекулы ингибиторов Wnt обычно используются для получения кардиомиоцитов из плюрипотентных стволовых клеток. [66] [67]

Пролиферация клеток

Для того чтобы иметь массовую дифференциацию клеток, необходимую для формирования определенных клеточных тканей различных организмов, должны происходить пролиферация и рост эмбриональных стволовых клеток . Этот процесс опосредован канонической сигнализацией Wnt, которая увеличивает ядерный и цитоплазматический β-катенин. Увеличение β-катенина может инициировать транскрипционную активацию белков, таких как циклин D1 и c-myc , которые контролируют переход из фазы G1 в S в клеточном цикле . Вход в фазу S вызывает репликацию ДНК и, в конечном счете, митоз , которые отвечают за пролиферацию клеток. [68] Это увеличение пролиферации напрямую связано с дифференциацией клеток, поскольку по мере пролиферации стволовых клеток они также дифференцируются. Это обеспечивает общий рост и развитие определенных систем тканей во время эмбрионального развития. Это очевидно в таких системах, как кровеносная система, где Wnt3a приводит к пролиферации и расширению гемопоэтических стволовых клеток, необходимых для образования эритроцитов. [69]

Биохимия раковых стволовых клеток немного отличается от биохимии других опухолевых клеток. Эти так называемые Wnt-зависимые клетки захватывают и зависят от постоянной стимуляции пути Wnt для содействия их неконтролируемому росту, выживанию и миграции. При раке сигнализация Wnt может стать независимой от регулярных стимулов через мутации в нижестоящих онкогенах и генах-супрессорах опухолей, которые становятся постоянно активированными, даже если нормальный рецептор не получил сигнала. β-катенин связывается с факторами транскрипции, такими как белок TCF4 , и в сочетании молекулы активируют необходимые гены. LF3 сильно ингибирует это связывание in vitro, в клеточных линиях и снижает рост опухоли в мышиных моделях. Он предотвращает репликацию и снижает их способность к миграции, и все это без воздействия на здоровые клетки. После лечения не остается раковых стволовых клеток. Открытие стало результатом « рационального дизайна лекарств », включающего технологии AlphaScreens и ELISA. [70]

Миграция клеток

Миграция клеток во время эмбрионального развития позволяет устанавливать оси тела, формировать ткани, индуцировать конечности и несколько других процессов. Сигнализация Wnt помогает опосредовать этот процесс, особенно во время конвергентного расширения. Сигнализация как от пути Wnt PCP, так и от канонического пути Wnt необходима для правильного конвергентного расширения во время гаструляции. Конвергентное расширение далее регулируется путем Wnt/кальций, который блокирует конвергентное расширение при активации. Сигнализация Wnt также индуцирует миграцию клеток на более поздних стадиях развития посредством контроля поведения миграции нейробластов , клеток нервного гребня , миоцитов и клеток трахеи. [71]

Сигнализация Wnt участвует в другом ключевом процессе миграции, известном как эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП). Этот процесс позволяет эпителиальным клеткам трансформироваться в мезенхимальные клетки, так что они больше не удерживаются на месте ламинином . Он включает в себя подавление кадгерина, так что клетки могут отсоединиться от ламинина и мигрировать. Сигнализация Wnt является индуктором ЭМП, особенно в развитии молочной железы. [72]

Чувствительность к инсулину

Диаграмма, иллюстрирующая взаимодействие сигнальных путей Wnt и инсулина

Инсулин — это пептидный гормон, участвующий в гомеостазе глюкозы в некоторых организмах. В частности, он приводит к повышению регуляции переносчиков глюкозы в клеточной мембране с целью увеличения поглощения глюкозы из кровотока . Этот процесс частично опосредован активацией сигнализации Wnt/β-катенина, которая может повысить чувствительность клеток к инсулину. В частности, Wnt10b — это белок Wnt, который повышает эту чувствительность в клетках скелетных мышц. [73]

Клинические последствия

Рак

С момента своего первоначального открытия сигнал Wnt был связан с раком . Когда был открыт Wnt1, он был впервые идентифицирован как протоонкоген в мышиной модели рака молочной железы. Тот факт, что Wnt1 является гомологом Wg, показывает, что он участвует в эмбриональном развитии, которое часто требует быстрого деления и миграции клеток. Неправильная регуляция этих процессов может привести к развитию опухоли через избыточную пролиферацию клеток. [3]

Каноническая активность пути Wnt участвует в развитии доброкачественных и злокачественных опухолей молочной железы. Роль пути Wnt в химиорезистентности опухолей также хорошо документирована, как и его роль в поддержании отдельной субпопуляции клеток, инициирующих рак. [74] Его присутствие выявляется по повышенным уровням β-катенина в ядре и/или цитоплазме, которые можно обнаружить с помощью иммуногистохимического окрашивания и вестерн-блоттинга . Повышенная экспрессия β-катенина коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с раком молочной железы. Это накопление может быть вызвано такими факторами, как мутации β-катенина , дефициты в комплексе разрушения β-катенина, чаще всего мутациями в структурно неупорядоченных областях APC , сверхэкспрессия лигандов Wnt, потеря ингибиторов и/или снижение активности регуляторных путей (таких как путь Wnt/кальций). [52] [75] [76] Опухоли молочной железы могут метастазировать из-за участия Wnt в ЭПТ. Исследования, изучающие метастазы базальноподобного рака молочной железы в легкие, показали, что подавление сигнала Wnt/β-катенина может предотвратить ЭПТ, что может ингибировать метастазирование. [77]

Сигнализация Wnt была вовлечена в развитие других видов рака, а также в десмоидный фиброматоз . [78] Изменения в экспрессии CTNNB1 , который является геном, кодирующим β-катенин, можно измерить при раке молочной железы, толстой кишки , меланоме , предстательной железы , легких и других видах рака. Повышенная экспрессия лигандных белков Wnt, таких как Wnt1, Wnt2 и Wnt7A, наблюдалась при развитии глиобластомы , рака пищевода и рака яичников соответственно. Другие белки, которые вызывают несколько типов рака при отсутствии надлежащего функционирования, включают ROR1, ROR2, SFRP4 , Wnt5A, WIF1 и белки семейства TCF/LEF. [79] Сигнализация Wnt также вовлечена в патогенез метастазов в кости при раке молочной железы и простаты, причем исследования предполагают дискретные состояния включения и выключения. Wnt подавляется во время стадии покоя аутокринным DKK1 , чтобы избежать иммунного надзора, [80] а также во время стадий распространения внутриклеточным Dact1. [81] Между тем, Wnt активируется во время ранней фазы роста E-селектином . [82]

Связь между PGE2 и Wnt предполагает, что хроническое воспаление, связанное с повышением уровня PGE2, может привести к активации пути Wnt в различных тканях, что приводит к канцерогенезу . [5]

диабет II типа

Сахарный диабет 2 типа является распространенным заболеванием, которое вызывает снижение секреции инсулина и повышенную инсулинорезистентность на периферии. Это приводит к повышению уровня глюкозы в крови или гипергликемии , которая может быть фатальной, если ее не лечить. Поскольку сигнал Wnt участвует в чувствительности к инсулину, может быть задействована неисправность его пути. Например, повышенная экспрессия Wnt5b может увеличить восприимчивость из-за его роли в адипогенезе , поскольку ожирение и диабет II типа имеют высокую коморбидность . [83] Сигнал Wnt является сильным активатором митохондриального биогенеза . Это приводит к увеличению продукции активных форм кислорода (ROS), которые, как известно, вызывают повреждение ДНК и клеток. [84] Это повреждение, вызванное ROS, является значительным, поскольку оно может вызвать острую печеночную инсулинорезистентность или инсулинорезистентность, вызванную травмой. [85] Мутации в факторах транскрипции, связанных с сигналом Wnt, таких как TCF7L2 , связаны с повышенной восприимчивостью. [86]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Nusse R, Brown A, Papkoff J, Scambler P, Shackleford G, McMahon A и др. (январь 1991 г.). "Новая номенклатура для int-1 и родственных генов: семейство генов Wnt". Cell . 64 (2): 231. doi : 10.1016/0092-8674(91)90633-a . PMID  1846319. S2CID  3189574.
  2. ^ аб Нусс Р., Вармус Х.Э. (июнь 1992 г.). «Wnt-гены». Клетка . 69 (7): 1073–87. дои : 10.1016/0092-8674(92)90630-U. PMID  1617723. S2CID  10422968.
  3. ^ abcdef Nusse R (январь 2005 г.). «Wnt-сигнализация при заболеваниях и развитии». Cell Research . 15 (1): 28–32. doi : 10.1038/sj.cr.7290260 . PMID  15686623.
  4. ^ Чжан Х, Чжан Х, Чжан Ю, Нг СС, Жэнь Ф, Ван Ю, Дуань Ю, Чэнь Л, Чжай Ю, Го Ц, Чанг Цз (ноябрь 2010 г.). «Белок, взаимодействующий с доменом Dishavelled-DEP (DDIP), ингибирует передачу сигналов Wnt, способствуя деградации TCF4 и разрушая комплекс TCF4/бета-катенин». Сотовая сигнализация . 22 (11): 1753–60. doi : 10.1016/j.cellsig.2010.06.016. ПМИД  20603214.
  5. ^ abc Goessling W, North TE, Loewer S, Lord AM, Lee S, Stoick-Cooper CL, Weidinger G, Puder M, Daley GQ, Moon RT, Zon LI (март 2009). «Генетическое взаимодействие сигналов PGE2 и Wnt регулирует спецификацию развития стволовых клеток и регенерацию». Cell . 136 (6): 1136–47. doi :10.1016/j.cell.2009.01.015. PMC 2692708 . PMID  19303855. 
  6. ^ Logan CY, Nusse R (2004). «Сигнальный путь Wnt в развитии и болезнях». Annual Review of Cell and Developmental Biology . 20 : 781–810. CiteSeerX 10.1.1.322.311 . doi :10.1146/annurev.cellbio.20.010403.113126. PMID  15473860. 
  7. ^ abcdefghij Комия Ю, Хабас Р (апрель 2008 г.). «Пути передачи сигнала Wnt». Органогенез . 4 (2): 68–75. дои : 10.4161/org.4.2.5851. ПМК 2634250 . ПМИД  19279717. 
  8. ^ Zimmerli D, Hausmann G, Cantù C, Basler K (декабрь 2017 г.). «Фармакологические вмешательства в путь Wnt: ингибирование секреции Wnt против нарушения белок-белковых интерфейсов ядерных факторов». British Journal of Pharmacology . 174 (24): 4600–4610. doi :10.1111/bph.13864. PMC 5727313 . PMID  28521071. 
  9. ^ Nusse R, van Ooyen A, Cox D, Fung YK, Varmus H (1984). "Mode of proviral activation of a suggestive mammary oncogene (int-1) on mousechromosome 15". Nature . 307 (5947): 131–6. Bibcode :1984Natur.307..131N. doi :10.1038/307131a0. PMID  6318122. S2CID  4261052.
  10. ^ Клаус А., Бирчмейер В. (май 2008 г.). «Сигнализация Wnt и ее влияние на развитие и рак». Nature Reviews. Рак . 8 (5): 387–98. doi :10.1038/nrc2389. PMID  18432252. S2CID  31382024.
  11. ^ Cadigan KM, Nusse R (декабрь 1997 г.). «Wnt-сигнализация: общая тема в развитии животных». Genes & Development . 11 (24): 3286–305. doi : 10.1101/gad.11.24.3286 . PMID  9407023.
  12. ^ Hannoush RN (октябрь 2015 г.). «Синтетическая липидизация белков». Current Opinion in Chemical Biology . 28 : 39–46. doi : 10.1016/j.cbpa.2015.05.025. PMID  26080277.
  13. ^ Yu J, Chia J, Canning CA, Jones CM, Bard FA, Virshup DM (май 2014 г.). «Ретроградный транспорт WLS в эндоплазматический ретикулум во время секреции Wnt». Developmental Cell . 29 (3): 277–91. doi : 10.1016/j.devcel.2014.03.016 . PMID  24768165.
  14. ^ Janda CY, Waghray D, Levin AM, Thomas C, Garcia KC (июль 2012 г.). «Структурная основа распознавания Wnt Frizzled». Science . 337 (6090): 59–64. Bibcode :2012Sci...337...59J. doi :10.1126/science.1222879. PMC 3577348 . PMID  22653731. 
  15. ^ Hosseini V, Dani C, Geranmayeh MH, Mohammadzadeh F, Nazari Soltan Ahmad S, Darabi M (июнь 2019 г.). «Wnt-липидизация: роль в транспортировке, модуляции и функции». Journal of Cellular Physiology . 234 (6): 8040–8054. doi :10.1002/jcp.27570. PMID  30341908. S2CID  53009014.
  16. ^ Кураёши М., Ямамото Х., Изуми С., Кикучи А. (март 2007 г.). «Посттрансляционное пальмитоилирование и гликозилирование Wnt-5a необходимы для его сигнализации». Биохимический журнал . 402 (3): 515–23. doi :10.1042/BJ20061476. PMC 1863570. PMID  17117926 . 
  17. ^ Nusse, Roel. "The Wnt Homepage" . Получено 15 апреля 2013 г. .
  18. ^ Sawa H, Korswagen HC (март 2013 г.). «Сигнализация WNT у C. Elegans». WormBook : 1–30. doi :10.1895/wormbook.1.7.2. PMC 5402212 . PMID  25263666. 
  19. ^ abc Rao TP, Kühl M (июнь 2010 г.). «Обновленный обзор сигнальных путей Wnt: прелюдия к большему». Circulation Research . 106 (12): 1798–806. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.110.219840 . PMID  20576942.
  20. ^ Шульте Г., Бриджа В. (октябрь 2007 г.). «Семейство нетрадиционных рецепторов, связанных с G-белком Frizzled». Тенденции в фармакологических науках . 28 (10): 518–25. doi :10.1016/j.tips.2007.09.001. PMID  17884187.
  21. ^ Хабас Р., Давид ИБ (февраль 2005 г.). «Растрепанный и сигнализация Wnt: является ли ядро ​​последним рубежом?». Журнал биологии . 4 (1): 2. doi : 10.1186/jbiol22 . PMC 551522. PMID  15720723 . 
  22. ^ Minde DP, Anvarian Z, Rüdiger SG, Maurice MM (август 2011 г.). «Нарушение порядка: как миссенс-мутации в белке-супрессоре опухолей APC приводят к раку?». Molecular Cancer . 10 : 101. doi : 10.1186/1476-4598-10-101 . PMC 3170638. PMID  21859464 . 
  23. ^ Minde DP, Radli M, Forneris F, Maurice MM, Rüdiger SG (2013). Buckle AM ​​(ред.). «Большая степень расстройства при аденоматозном полипозе кишечной палочки предлагает стратегию защиты сигнализации Wnt от точечных мутаций». PLOS ONE . ​​8 (10): e77257. Bibcode :2013PLoSO...877257M. doi : 10.1371/journal.pone.0077257 . PMC 3793970 . PMID  24130866. 
  24. ^ abcd MacDonald BT, Tamai K, He X (июль 2009 г.). «Сигнализация Wnt/бета-катенина: компоненты, механизмы и заболевания». Developmental Cell . 17 (1): 9–26. doi :10.1016/j.devcel.2009.06.016. PMC 2861485. PMID  19619488 . 
  25. ^ Staal FJ, Clevers H (февраль 2000 г.). «Транскрипционные факторы Tcf/Lef во время развития Т-клеток: уникальные и перекрывающиеся функции». The Hematology Journal . 1 (1): 3–6. doi :10.1038/sj.thj.6200001. PMID  11920163.
  26. ^ Kramps T, Peter O, Brunner E, Nellen D, Froesch B, Chatterjee S, Murone M, Züllig S, Basler K (апрель 2002 г.). «Wnt/wingless signaling require BCL9/legless-mediated recruitment of pygopus to the nuclear beta-catenin-TCF complex» (PDF) . Cell . 109 (1): 47–60. doi :10.1016/s0092-8674(02)00679-7. PMID  11955446. S2CID  16720801. Архивировано из оригинала (PDF) 26.09.2021 . Получено 03.06.2020 .
  27. ^ Mosimann C, Hausmann G, Basler K (апрель 2006 г.). «Parafibromin/Hyrax активирует транскрипцию целевого гена Wnt/Wg путем прямой ассоциации с бета-катенином/Armadillo». Cell . 125 (2): 327–41. doi : 10.1016/j.cell.2006.01.053 . PMID  16630820.
  28. ^ van Tienen LM, Mieszczanek J, Fiedler M, Rutherford TJ, Bienz M (март 2017 г.). "Конститутивная поддержка множественных компонентов Wnt enhanceosome с помощью Legless/BCL9". eLife . 6 : e20882. doi : 10.7554/elife.20882 . PMC 5352222 . PMID  28296634. 
  29. ^ Söderholm, Simon; Cantù, Claudio (21 октября 2020 г.). «Зависимая от WNT/β-катенина транскрипция: тканеспецифический бизнес». WIREs Systems Biology and Medicine . 13 (3): e1511. doi : 10.1002/wsbm.1511 . PMC 9285942. PMID  33085215 . 
  30. ^ Fang D, Hawke D, Zheng Y, Xia Y, Meisenhelder J, Nika H, ​​Mills GB, Kobayashi R, Hunter T, Lu Z (апрель 2007 г.). «Фосфорилирование бета-катенина с помощью AKT способствует транскрипционной активности бета-катенина». Журнал биологической химии . 282 (15): 11221–9. doi : 10.1074/jbc.M611871200 . PMC 1850976. PMID  17287208 . 
  31. ^ Cantù C, Valenta T, Hausmann G, Vilain N, Aguet M, Basler K (июнь 2013 г.). «Взаимодействие Pygo2-H3K4me2/3 необязательно для развития мыши и транскрипции, зависящей от сигналов Wnt». Development . 140 (11): 2377–86. doi : 10.1242/dev.093591 . PMID  23637336.
  32. ^ Cantù C, Zimmerli D, Hausmann G, Valenta T, Moor A, Aguet M, Basler K (сентябрь 2014 г.). «Pax6-зависимая, но β-катенин-независимая функция белков Bcl9 в развитии хрусталика у мышей». Genes & Development . 28 (17): 1879–84. doi :10.1101/gad.246140.114. PMC 4197948 . PMID  25184676. 
  33. ^ Канту С, Пагелла П, Шаджии ТД, Циммерли Д, Валента Т, Хаусманн Г, Баслер К, Мициадис Т.А. (февраль 2017 г.). «Цитоплазматическая роль транскрипционных кофакторов Wnt/β-катенина Bcl9, Bcl9l и Pygopus в формировании зубной эмали». Научная сигнализация . 10 (465): eaah4598. doi : 10.1126/scisignal.aah4598. PMID  28174279. S2CID  6845295.
  34. ^ Гордон МД, Нуссе Р. (август 2006 г.). «Сигнализация Wnt: множественные пути, множественные рецепторы и множественные факторы транскрипции». Журнал биологической химии . 281 (32): 22429–33. doi : 10.1074/jbc.R600015200 . PMID  16793760.
  35. ^ Sugimura R, Li L (декабрь 2010 г.). «Неканоническая передача сигналов Wnt в развитии позвоночных, стволовых клетках и заболеваниях». Birth Defects Research. Часть C, Embryo Today . 90 (4): 243–56. doi :10.1002/bdrc.20195. PMID  21181886.
  36. ^ abc van Amerongen R, Nusse R (октябрь 2009 г.). «К комплексному взгляду на сигнализацию Wnt в развитии». Development . 136 (19): 3205–14. doi :10.1242/dev.033910. PMID  19736321. S2CID  16120512.
  37. ^ van Amerongen R, Fuerer C, Mizutani M, Nusse R (сентябрь 2012 г.). «Wnt5a может как активировать, так и подавлять сигнализацию Wnt/β-катенина во время эмбрионального развития мыши». Developmental Biology . 369 (1): 101–14. doi :10.1016/j.ydbio.2012.06.020. PMC 3435145 . PMID  22771246. 
  38. ^ Thrasivoulou C, Millar M, Ahmed A (декабрь 2013 г.). «Активация внутриклеточного кальция множественными лигандами Wnt и транслокация β-катенина в ядро: конвергентная модель путей Wnt/Ca2+ и Wnt/β-катенина». Журнал биологической химии . 288 (50): 35651–9. doi : 10.1074/jbc.M112.437913 . PMC 3861617. PMID  24158438 . 
  39. ^ Inoki K, Ouyang H, Zhu T, Lindvall C, Wang Y, Zhang X, Yang Q, Bennett C, Harada Y, Stankunas K, Wang CY, He X, MacDougald OA, You M, Williams BO, Guan KL (сентябрь 2006 г.). «TSC2 интегрирует Wnt и энергетические сигналы посредством координированного фосфорилирования AMPK и GSK3 для регулирования роста клеток». Cell . 126 (5): 955–68. doi : 10.1016/j.cell.2006.06.055 . PMID  16959574. S2CID  16047397.
  40. ^ Курода К, Куанг С, Такето ММ, Рудницки МА (март 2013 г.). «Канонический сигнал Wnt побуждает BMP-4 определять медленный миофиброгенез фетальных миобластов». Skeletal Muscle . 3 (1): 5. doi : 10.1186/2044-5040-3-5 . PMC 3602004 . PMID  23497616. 
  41. ^ Малинаускас Т, Джонс EY (декабрь 2014 г.). «Внеклеточные модуляторы сигнализации Wnt». Current Opinion in Structural Biology . 29 : 77–84. doi : 10.1016/j.sbi.2014.10.003 . PMID  25460271.
  42. ^ Gao W, Kim H, Feng M, Phung Y, Xavier CP, Rubin JS, Ho M (август 2014 г.). «Инактивация сигнализации Wnt человеческим антителом, распознающим цепи гепарансульфата глипикана-3 для терапии рака печени». Гепатология . 60 (2): 576–87. doi : 10.1002/hep.26996. PMC 4083010. PMID  24492943. 
  43. ^ Gao W, Xu Y, Liu J, Ho M (май 2016 г.). «Картирование эпитопа с помощью антитела, блокирующего Wnt: доказательство наличия домена связывания Wnt в гепарансульфате». Scientific Reports . 6 : 26245. Bibcode :2016NatSR...626245G. doi :10.1038/srep26245. PMC 4869111 . PMID  27185050. 
  44. ^ Gao W, Tang Z, Zhang YF, Feng M, Qian M, Dimitrov DS, Ho M (март 2015 г.). «Иммунотоксин, нацеленный на глипикан-3, регрессирует рак печени посредством двойного ингибирования сигнализации Wnt и синтеза белка». Nature Communications . 6 : 6536. Bibcode :2015NatCo...6.6536G. doi :10.1038/ncomms7536. PMC 4357278 . PMID  25758784. 
  45. ^ abc Li N, Wei L, Liu X, Bai H, Ye Y, Li D и др. (апрель 2019 г.). «Домен Frizzled-Like Cysteine-Rich в Glypican-3 опосредует связывание Wnt и регулирует рост опухоли гепатоцеллюлярной карциномы у мышей». Гепатология . 70 (4): 1231–1245. doi :10.1002/hep.30646. PMC 6783318 . PMID  30963603. 
  46. ^ Ho M, Kim H (февраль 2011 г.). «Глипикан-3: новая цель для иммунотерапии рака». European Journal of Cancer . 47 (3): 333–8. doi :10.1016/j.ejca.2010.10.024. PMC 3031711. PMID  21112773 . 
  47. ^ Li N, Gao W, Zhang YF, Ho M (ноябрь 2018 г.). «Глипиканы как терапевтические мишени для лечения рака». Trends in Cancer . 4 (11): 741–754. doi :10.1016/j.trecan.2018.09.004. PMC 6209326. PMID  30352677 . 
  48. ^ Гао, Вэй; Сюй, Юнмэй; Лю, Цзянь; Хо, Митчелл (17 мая 2016 г.). «Картирование эпитопа с помощью антитела, блокирующего Wnt: доказательство наличия домена связывания Wnt в гепарансульфате». Scientific Reports . 6 : 26245. Bibcode :2016NatSR...626245G. doi :10.1038/srep26245. ISSN  2045-2322. PMC 4869111 . PMID  27185050. 
  49. ^ Kolluri A, Ho M (2019-08-02). «Роль глипикана-3 в регуляции Wnt, YAP и Hedgehog при раке печени». Frontiers in Oncology . 9 : 708. doi : 10.3389/fonc.2019.00708 . PMC 6688162. PMID  31428581 . 
  50. ^ Малинаускас Т., Арическу А. Р., Лу В., Сибольд К., Джонс Е. Ю. (июль 2011 г.). «Модульный механизм ингибирования передачи сигналов Wnt фактором ингибирования Wnt 1». Nature Structural & Molecular Biology . 18 (8): 886–93. doi :10.1038/nsmb.2081. PMC 3430870 . PMID  21743455. 
  51. ^ Малинаускас Т (март 2008). «Стыковка жирных кислот в домен WIF человеческого ингибирующего фактора Wnt-1». Липиды . 43 (3): 227–30. doi :10.1007/s11745-007-3144-3. PMID  18256869. S2CID  31357937.
  52. ^ ab Minde DP, Radli M, Forneris F, Maurice MM, Rüdiger SG (2013). «Большая степень расстройства при аденоматозном полипозе кишечной палочки предлагает стратегию защиты сигнализации Wnt от точечных мутаций». PLOS ONE . ​​8 (10): e77257. Bibcode :2013PLoSO...877257M. doi : 10.1371/journal.pone.0077257 . PMC 3793970 . PMID  24130866. 
  53. ^ abcd Gilbert SF (2010). Биология развития (9-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. ISBN 9780878933846.
  54. ^ Vasiev B, Balter A, Chaplain M, Glazier JA, Weijer CJ (май 2010 г.). "Моделирование гаструляции в курином эмбрионе: формирование первичной полоски". PLOS ONE . ​​5 (5): e10571. Bibcode :2010PLoSO...510571V. doi : 10.1371/journal.pone.0010571 . PMC 2868022 . PMID  20485500. 
  55. ^ Gilbert SF (2014). «Раннее развитие птиц». Биология развития (10-е изд.). Сандерленд (Массачусетс): Sinauer Associates.
  56. ^ Ulloa F, Martí E (январь 2010 г.). «Wnt выиграл войну: антагонистическая роль Wnt над Shh контролирует дорсовентральное паттернирование нервной трубки позвоночных». Developmental Dynamics . 239 (1): 69–76. doi : 10.1002/dvdy.22058 . PMID  19681160.
  57. ^ Zou Y (сентябрь 2004 г.). «Wnt-сигнализация в управлении аксоном». Trends in Neurosciences . 27 (9): 528–32. doi :10.1016/j.tins.2004.06.015. PMID  15331234. S2CID  15635026.
  58. ^ Гордон NK, Гордон R (март 2016). «Органелла дифференциации в эмбрионах: разделитель состояний клеток». Теоретическая биология и медицинское моделирование . 13 : 11. doi : 10.1186/s12976-016-0037-2 . PMC 4785624. PMID  26965444 . 
  59. ^ Гордон Н., Гордон Р. (2016). Embryogenesis Explained . Сингапур: World Scientific Publishing . С. 580–591. doi :10.1142/8152. ISBN 978-981-4740-69-2.
  60. ^ ab Nusse R (май 2008). "Wnt signaling and stem cell control". Cell Research . 18 (5): 523–7. doi : 10.1038/cr.2008.47 . PMID  18392048.
  61. ^ Bakre MM, Hoi A, Mong JC, Koh YY, Wong KY, Stanton LW (октябрь 2007 г.). «Генерация мультипотенциальных мезентодермальных предшественников из эмбриональных стволовых клеток мыши с помощью устойчивой активации пути Wnt». Журнал биологической химии . 282 (43): 31703–12. doi : 10.1074/jbc.M704287200 . PMID  17711862.
  62. ^ Woll PS, Morris JK, Painschab MS, Marcus RK, Kohn AD, Biechele TL, Moon RT, Kaufman DS (январь 2008 г.). «Сигнализация Wnt способствует развитию гематоэндотелиальных клеток из эмбриональных стволовых клеток человека». Blood . 111 (1): 122–31. doi :10.1182/blood-2007-04-084186. PMC 2200802 . PMID  17875805. 
  63. ^ Schneider VA, Mercola M (февраль 2001 г.). «Wnt антагонизм инициирует кардиогенез у Xenopus laevis». Genes & Development . 15 (3): 304–15. doi :10.1101/gad.855601. PMC 312618. PMID  11159911 . 
  64. ^ Marvin MJ, Di Rocco G, Gardiner A, Bush SM, Lassar AB (февраль 2001 г.). «Подавление активности Wnt индуцирует формирование сердца из задней мезодермы». Genes & Development . 15 (3): 316–27. doi :10.1101/gad.855501. PMC 312622 . PMID  11159912. 
  65. ^ Ueno S, Weidinger G, Osugi T, Kohn AD, Golob JL, Pabon L, Reinecke H, Moon RT, Murry CE (июнь 2007 г.). «Двухфазная роль сигнализации Wnt/бета-катенина в спецификации сердца у данио-рерио и эмбриональных стволовых клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (23): 9685–90. Bibcode : 2007PNAS..104.9685U. doi : 10.1073/pnas.0702859104 . PMC 1876428. PMID  17522258 . 
  66. ^ Willems E, Spiering S, Davidovics H, Lanier M, Xia Z, Dawson M, Cashman J, Mercola M (август 2011 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы пути Wnt потенциально стимулируют кардиомиоциты из мезодермы, полученной из эмбриональных стволовых клеток человека». Circulation Research . 109 (4): 360–4. doi :10.1161/CIRCRESAHA.111.249540. PMC 3327303. PMID 21737789  . 
  67. ^ Burridge PW, Matsa E, Shukla P, Lin ZC, Churko JM, Ebert AD, Lan F, Diecke S, Huber B, Mordwinkin NM, Plews JR, Abilez OJ, Cui B, Gold JD, Wu JC (август 2014 г.). «Химически определенное поколение кардиомиоцитов человека». Nature Methods . 11 (8): 855–60. doi :10.1038/nmeth.2999. PMC 4169698 . PMID  24930130. 
  68. ^ Kaldis P, Pagano M (декабрь 2009 г.). «Wnt signaling in mitosis». Developmental Cell . 17 (6): 749–50. doi : 10.1016/j.devcel.2009.12.001 . PMID  20059944.
  69. ^ Willert K, Jones KA (июнь 2006 г.). «Wnt signaling: is the party in the kernel?». Genes & Development . 20 (11): 1394–404. doi : 10.1101/gad.1424006 . PMID  16751178.
  70. ^ Ходж, Расс (25.01.2016). «Взлом программ раковых стволовых клеток». medicalxpress.com . Medical Express . Получено 12.02.2016 .
  71. ^ Schambony A, Wedlich D (2013). Сигнализация Wnt и миграция клеток. Landes Bioscience . Получено 7 мая 2013 г. {{cite book}}: |website=проигнорировано ( помощь )
  72. ^ Micalizzi DS, Farabaugh SM, Ford HL (июнь 2010 г.). «Эпителиально-мезенхимальный переход при раке: параллели между нормальным развитием и прогрессированием опухоли». Журнал биологии молочной железы и неоплазии . 15 (2): 117–34. doi :10.1007/s10911-010-9178-9. PMC 2886089. PMID  20490631 . 
  73. ^ Abiola M, Favier M, Christodoulou-Vafeiadou E, Pichard AL, Martelly I, Guillet-Deniau I (декабрь 2009 г.). «Активация сигнализации Wnt/бета-катенина увеличивает чувствительность к инсулину посредством реципрокной регуляции Wnt10b и SREBP-1c в клетках скелетных мышц». PLOS ONE . ​​4 (12): e8509. Bibcode :2009PLoSO...4.8509A. doi : 10.1371/journal.pone.0008509 . PMC 2794543 . PMID  20041157. 
  74. ^ Милошевич, В. и др. Аутокринные цепи Wnt/IL-1β/IL-8 контролируют химиорезистентность в клетках, инициирующих мезотелиому, путем индукции ABCB5. Int. J. Cancer, https://doi.org/10.1002/ijc.32419
  75. ^ Howe LR, Brown AM (январь 2004 г.). «Wnt-сигнализация и рак груди». Cancer Biology & Therapy . 3 (1): 36–41. doi : 10.4161/cbt.3.1.561 . PMID  14739782.
  76. ^ Taketo MM (апрель 2004 г.). «Выключение рака, активируемого сигналом Wnt». Nature Genetics . 36 (4): 320–2. doi : 10.1038/ng0404-320 . PMID  15054482.
  77. ^ DiMeo TA, Anderson K, Phadke P, Fan C, Feng C, Perou CM, Naber S, Kuperwasser C (июль 2009 г.). «Новая сигнатура метастазов в легких связывает сигнализацию Wnt с самообновлением раковых клеток и эпителиально-мезенхимальным переходом при базальноподобном раке груди». Cancer Research . 69 (13): 5364–73. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-4135. PMC 2782448 . PMID  19549913. 
  78. ^ Howard, J. Harrison; Pollock, Raphael E. (июнь 2016 г.). «Десмоидный фиброматоз внутрибрюшной полости и брюшной стенки». Oncology and Therapy . 4 (1): 57–72. doi :10.1007/s40487-016-0017-z. ISSN  2366-1070. PMC 5315078. PMID 28261640  . 
  79. ^ Anastas JN, Moon RT (январь 2013 г.). «Сигнальные пути WNT как терапевтические мишени при раке». Nature Reviews. Рак . 13 (1): 11–26. doi :10.1038/nrc3419. PMID  23258168. S2CID  35599667.
  80. ^ Маллади, Шринивас; Макалинао, Данило Г.; Цзинь, Синь; Он, Лан; Баснет, Харихар; Цзоу, Илун; де Станчина, Элиза; Массаге, Джоан (24 марта 2016 г.). «Метастатическая латентность и уклонение от иммунитета посредством аутокринного ингибирования WNT». Клетка . 165 (1): 45–60. дои : 10.1016/j.cell.2016.02.025. ISSN  1097-4172. ПМК 4808520 . ПМИД  27015306. 
  81. ^ Эспозито, Марк; Фанг, Као; Кук, Кейтлин К.; Парк, Нана; Вэй, Йонг; Спадацци, Кьяра; Браха, Дэн; Гунаратна, Рамеш Т.; Лаевский, Гэри; ДеКост, Кристина Дж.; Слабодкин, Ханна (март 2021 г.). «Индуцированные TGF-β биомолекулярные конденсаты DACT1 подавляют сигнализацию Wnt, способствуя метастазированию в кости». Nature Cell Biology . 23 (3): 257–267. doi :10.1038/s41556-021-00641-w. ISSN  1476-4679. PMC 7970447 . PMID  33723425. 
  82. ^ Эспозито, Марк; Мондал, Нандини; Греко, Тодд М.; Вэй, Йонг; Спадацци, Кьяра; Лин, Сун-Чан; Чжэн, Ханьцю; Чунг, Кори; Маньяни, Джон Л.; Лин, Сью-Хва; Кристеа, Илеана М. (май 2019 г.). «E-селектин костной сосудистой ниши индуцирует мезенхимально-эпителиальный переход и активацию Wnt в раковых клетках, способствуя метастазированию в кости». Nature Cell Biology . 21 (5): 627–639. doi :10.1038/s41556-019-0309-2. ISSN  1476-4679. PMC 6556210 . PMID  30988423. 
  83. ^ Welters HJ, Kulkarni RN (декабрь 2008 г.). «Сигнализация Wnt: отношение к биологии бета-клеток и диабету». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 19 (10): 349–55. doi :10.1016/j.tem.2008.08.004. PMID  18926717. S2CID  19299033.
  84. ^ Yoon JC, Ng A, Kim BH, Bianco A, Xavier RJ, Elledge SJ (июль 2010 г.). «Сигнализация Wnt регулирует митохондриальную физиологию и чувствительность к инсулину». Genes & Development . 24 (14): 1507–18. doi :10.1101/gad.1924910. PMC 2904941 . PMID  20634317. 
  85. ^ Zhai L, Ballinger SW, Messina JL (март 2011 г.). «Роль активных форм кислорода в резистентности к инсулину, вызванной травмой». Молекулярная эндокринология . 25 (3): 492–502. doi :10.1210/me.2010-0224. PMC 3045736. PMID  21239612 . 
  86. ^ Грант СФ, Торлейфссон Г, Рейнисдоттир И, Бенедиктссон Р, Манолеску А, Сайнс Дж и др. (март 2006 г.). «Вариант гена 2, подобного транскрипционному фактору 7 (TCF7L2), обусловливает риск диабета 2 типа». Nature Genetics . 38 (3): 320–3. doi :10.1038/ng1732. PMID  16415884. S2CID  28825825.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки