Синдром POEMS (также называемый остеосклеротической миеломой , синдромом Кроу-Фукасе, болезнью Такацуки или синдромом PEP ) — редкий паранеопластический синдром , вызываемый клоном аберрантных плазматических клеток . Название POEMS является аббревиатурой некоторых основных признаков и симптомов заболевания ( полинейропатия , органомегалия , эндокринопатия , миеломный белок и изменения кожи ) , как и PEP ( полинейропатия , эндокринопатия , дискразия плазматических клеток ) .
Признаки и симптомы большинства новообразований обусловлены их массовыми эффектами , вызванными вторжением и разрушением тканей клетками новообразований . Признаки и симптомы рака, вызывающего паранеопластический синдром , являются результатом высвобождения гуморальных факторов, таких как гормоны , цитокины или иммуноглобулины , неопластическими клетками синдрома и/или реакцией иммунной системы на новообразование . Многие из признаков и симптомов синдрома POEMS обусловлены, по крайней мере частично, высвобождением аберрантного иммуноглобулина , т. е. белка миеломы , а также определенных цитокинов злокачественными плазматическими клетками . [9] [3] [4]
Синдром POEMS обычно начинается в среднем возрасте (средний возраст начала заболевания составляет 50 лет) и поражает мужчин в два раза чаще, чем женщин.
Признаки и симптомы синдрома POEMS сильно различаются. Это часто приводит к длительным задержкам (например, 13–18 месяцев) между появлением начальных симптомов и постановкой диагноза. [9] [3] В дополнение к признакам и симптомам, обозначенным аббревиатурой POEMS, аббревиатура PEST используется для описания некоторых других признаков и симптомов заболевания. PEST означает P apilledema , свидетельство перегрузки экстраваскулярного объема ( асцит , плевральный выпот , перикардиальный выпот и отек нижних конечностей ), склеротические поражения костей и тромбоцитоз / эритроцитоз ( т . е. увеличение количества тромбоцитов и эритроцитов в крови ). Другие признаки заболевания включают тенденцию к лейкоцитозу , образованию тромбов , нарушению функции легких ( рестриктивное заболевание легких , легочная гипертензия и нарушение диффузионной способности легких ), очень высокий уровень цитокина сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в крови и совпадение с признаками и симптомами многоочаговой болезни Кастлемана . [3]
Наиболее распространенные признаки заболевания обобщены в аббревиатуре POEMS: отек диска зрительного нерва (опухоль диска зрительного нерва ), часто, но не всегда, из-за повышенного внутричерепного давления , является наиболее распространенным глазным признаком синдрома POEMS, встречающимся в ≥29% случаев. Менее частые глазные признаки включают кистозный макулярный отек , серозную отслойку макулы , инфильтративную орбитопатию и тромбоз венозного синуса. [2] Некоторые признаки наблюдались у пациентов с синдромом POEMS, но пока неясно, являются ли они частью самого синдрома. К ним относятся предрасположенность к образованию тромбов , боль в суставах , кардиомиопатия (систолическая дисфункция), лихорадка , низкий уровень витамина B12 и диарея . [10]
Хотя основные черты этого паранеопластического заболевания были описаны, точный механизм его развития, прогрессирования и проявлений остается неясным. Перепроизводство миеломного белка и VEGF может лежать в основе некоторых, но недостаточных для объяснения всех, мультиорганных особенностей заболевания. Предполагается, что различные другие цитокины, продуцируемые клональными плазматическими клетками, возможно, работающие совместно друг с другом, а также с VEGF и миеломными белками , опосредуют многие черты синдрома POEMS. Другие цитокины , обнаруженные при синдроме POEMS и предположительно способствующие ему, включают интерлейкин 1β , интерлейкин 6 и TNFα . Тем не менее, кажется вероятным, что некоторые из этих паранеопластических факторов, действуя по отдельности, вносят значительный вклад в определенные черты заболевания. Например, VEGF , учитывая его способность стимулировать образование кровеносных сосудов , по-видимому, является основным фактором, способствующим патологическим изменениям гиперваскуляризации, которые наблюдаются во многих тканях, таких как лимфатические узлы , пораженные синдромом POEMS. [10]
Диагноз синдрома POEMS ставится на основании соответствия двум обязательным критериям, соответствия по крайней мере одному из трех других основных критериев и соответствия по крайней мере одному из шести дополнительных критериев. [4]
Подострая , дистальная, симметричная сенсомоторная нейропатия с аллодинией и гиперпатией является наиболее частым проявлением синдрома POEMS. Нейропатия часто является первым признаком, и она может быть единственным начальным симптомом. Клиническое обследование может показать дистальное истощение , слабость и сенсорные нарушения, затрагивающие как крупные, так и мелкие сенсорные модальности волокон . [11]
Плазмоклеточные дискразии представляют собой группу моноклональных гаммапатий , при которых нормальные плазматические клетки в костном мозге и мягких тканях изменяются. Синдром POEMS часто связан с ограниченной дисфункцией плазматических клеток IgA или IgG лямбда . При биопсии подвздошного гребня у пациентов с синдромом POEMS часто обнаруживается мало моноклональных плазматических клеток . У пациентов с локализованным заболеванием биопсия подвздошного гребня может быть нормальной. Другими распространенными находками были гиперплазия и кластеризация мегакариоцитов , а также необычный внешний вид мегакариоцитов . Атипичные плазматические клетки проникают в нормальный костный мозг при остеосклеротических поражениях , вызывая склероз костных пластинок . [11]
Болезнь Кастлемана (БК) — редкое гетерогенное заболевание лимфатических узлов , характеризующееся повышенным уровнем интерлейкина-6 . Нейропатия может возникнуть у пациентов с БК с синдромом POEMS или без него. [11] БК и БК имеют тенденцию пересекаться, примерно у 15–24% пациентов с синдромом POEMS также есть БК, причем у большинства из них — гиалиново- сосудистый тип. [5]
Остеосклеротические поражения были зарегистрированы примерно у 95% пациентов. Костные поражения могут быть склеротическими , литическими со склеротическими краями или смесью двух с видом пузыря супа. Примерно у половины пациентов имеется одно костное поражение, тогда как у другой половины — несколько поражений. Наиболее распространенными местами для костных поражений являются таз , позвоночник , ребра и проксимальные отделы конечностей. [5]
Уровни VEGF в плазме и сыворотке значительно выше у пациентов с POEMS и коррелируют с активностью заболевания. Остеобласты , костная ткань , макрофаги , опухолевые клетки , плазматические клетки и мегакариоциты экспрессируют VEGF ; доказано, что как IL1, так и IL6 увеличивают синтез VEGF . VEGF обычно нацелен на эндотелиальные клетки и вызывает увеличение проницаемости сосудов, которое является как быстрым, так и обратимым. Повышенный VEGF может объяснить несколько клинических особенностей POEMS, включая органомегалию , отек , кожные аномалии и нейропатию , а также увеличение микрососудистой проницаемости кровеносных сосудов с эндоневральным отеком. [5]
Синдром POEMS был связан с гепатомегалией , спленомегалией и лимфаденопатией у 50–78% пациентов. Органомегалия обычно минимальна, а массивное заболевание встречается редко. [5]
Сообщается, что у 80% пациентов с POEMS наблюдается перегрузка внесосудистого объема, включая периферические отеки , асцит , плевральный выпот и перикардиальный выпот . Асцит и периферические отеки встречаются чаще, чем плевральный или перикардиальный выпот . Перегрузка внесосудистого объема может привести к значительной заболеваемости и связана с более низким уровнем выживаемости. [5]
Приблизительно 84% пациентов с синдромом POEMS имеют характеристики нескольких эндокринопатий . Гипогонадизм является наиболее распространенным эндокринным расстройством , за которым следуют аномалии щитовидной железы , дефекты метаболизма глюкозы и недостаточность надпочечников . [4] Мужчины часто испытывают импотенцию и гинекомастию . Аменорея , как правило, распространена у женщин. [6] Причина эндокринопатии неизвестна, однако VEGF может играть определенную роль. [5]
Около 90–100% людей с синдромом POEMS испытывают изменения кожи . Наиболее распространенными проявлениями являются гиперпигментация и гемангиомы . Другие аномалии кожи включают утолщение, гипертрихоз , приобретенную липоатрофию лица и инфильтративное ливедо с некрозом . Синдром POEMS также может вызывать изменения кожи сосудистого типа, включая акроцианоз , приливы , гиперемию и феномен Рейно . Изменения ногтей включают лейконихию и утолщение концевых фаланг пальцев . [11]
Отек диска зрительного нерва часто является одним из самых ранних признаков заболевания POEMS и обычно бывает двусторонним. [5] Пациенты, как правило, не имеют симптомов , однако они могут сообщать о головных болях , кратковременном помутнении зрения, скотомах , больших слепых пятнах и постепенном сужении поля зрения. [8] Отек диска зрительного нерва отмечается у 29–64% пациентов и связан с неблагоприятным прогнозом. [5]
У 50% пациентов с POEMS наблюдается тромбоцитоз , а у 15% пациентов развивается полиглобулия . Пациентам с тромбоцитозом и эритроцитозом часто ставят ошибочный диагноз хронического миелопролиферативного заболевания до выявления синдрома POEMS. [5]
В дополнение к тестам, соответствующим вышеуказанным результатам, таким как ЭМГ для нейропатии, КТ , биопсия костного мозга для обнаружения клональных плазматических клеток , электрофорез плазменного или сывороточного белка для миеломных белков, другие тесты могут давать аномальные результаты, подтверждающие диагноз синдрома POEMS. К ним относятся повышенные уровни VEGF в крови , тромбоцитов и/или параметров эритроцитов . [3]
Пациенты, у которых диагностирована болезнь Кастлемана, но также проявляются многие симптомы и признаки синдрома POEMS, но отсутствуют доказательства периферической нейропатии и клональных плазматических клеток, не должны диагностироваться как имеющие синдром POEMS. Их лучше классифицировать как имеющих вариант болезни Кастлемана синдрома POEMS. У этих пациентов могут быть высокие уровни цитокина интерлейкина-6 в крови и более низкая общая выживаемость по сравнению с пациентами с синдромом POEMS. Лечение пациентов с этим вариантом синдрома POEMS, у которых есть доказательства поражений костей и/или миеломных белков, такое же, как и у пациентов с синдромом POEMS. При отсутствии этих признаков лечение ритуксимабом , препаратом моноклональных антител, направленным против В-клеток, несущих антиген CD20 , или силтуксимабом , препаратом моноклональных антител, направленным против интерлейкина-6, может быть оправдано. [3] [4]
Как сообщают Диспензиери и др. [4], схемы лечения в клинике Майо подбираются с учетом клинических проявлений и прогноза скорости прогрессирования синдрома POEMS у каждого пациента. В редких случаях у пациентов могут отсутствовать или отсутствовать минимальные симптомы при поступлении или после успешного лечения их расстройства. Эти пациенты могут проходить мониторинг каждые 2–3 месяца на предмет симптомов и прогрессирования заболевания. В противном случае лечение делится на основе локального и системного распространения его клональных плазматических клеток. Пациенты с одним или двумя поражениями костей плазмоцитомой и отсутствием клональных плазматических клеток в образцах биопсии костного мозга лечатся хирургическим удалением или радиотерапией опухолей. Эти методы лечения могут облегчить многие клинические проявления синдрома, включая невропатии, имеют 10-летнюю общую выживаемость 70% и 6-летнюю выживаемость без прогрессирования 62%. Пациенты с >2 плазмоцитомными поражениями костей и/или увеличением клональных плазматических клеток костного мозга лечатся с помощью низкодозной или высокодозной схемы химиотерапии, т. е. кортикостероида , такого как дексаметазон, плюс алкилирующего агента, такого как мелфалан . Схемы дозировки выбираются на основе переносимости пациентом. Сообщается, что гематологические показатели ответа на схемы дексаметазон/мелфалан находятся в диапазоне 80%, а показатели неврологического ответа приближаются к 100%. Пациенты, успешно прошедшие лечение с помощью высокодозной схемы дексаметазон/мелфалан, дополнительно лечились с помощью аутологичной трансплантации стволовых клеток . У 59 пациентов, прошедших лечение с помощью схемы химиотерапии/трансплантации, клиника Майо сообщила о показателях выживаемости без прогрессирования 98%, 94% и 75% через 1, 2 и 5 лет соответственно. [4]
Другие схемы лечения изучаются. Иммуномодулирующие имидные препараты , такие как талидомид и леналидомид, использовались в сочетании с дексаметазоном для лечения пациентов с синдромом POEMS. Хотя механизм действия этих иммуномодуляторов не ясен, они подавляют выработку цитокинов, предположительно способствующих синдрому POEMS, таких как VEGF , TNFα и IL-6 , и стимулируют Т-клетки и NK-клетки для увеличения выработки ими интерферона гамма и интерлейкина 2 (см. механизм действия иммуномодулирующих имидных препаратов ). Двойное слепое исследование 25 пациентов с синдромом POEMS показало значительно лучшие результаты (снижение VEGF, улучшение нервно-мышечной функции, улучшение качества жизни) у пациентов, получавших талидомид плюс дексаметазон, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо талидомида плюс дексаметазон. [3]
Поскольку VEGF играет центральную роль в симптомах синдрома POEMS, некоторые пробовали бевацизумаб , моноклональное антитело, направленное против VEGF. Хотя некоторые отчеты были положительными, другие сообщали о синдроме капиллярной утечки , предположительно являющемся результатом слишком быстрого снижения уровня VEGF. Поэтому остается сомнительным, станет ли это частью стандартного лечения синдрома POEMS. [12]
RS Crow, работавший в Бристоле , впервые описал сочетание остеосклеротической миеломы, полинейропатии и различных необычных признаков (таких как пигментация и утолщение концевых фаланг пальцев) у двух пациентов в возрасте 54 и 67 лет в 1956 году. [13]