Цикл лимонной кислоты , также известный как цикл Кребса , цикл Сента-Дьёрдьи-Кребса или цикл ТСА (цикл трикарбоновых кислот) [1] [2] — представляет собой серию биохимических реакций , которые высвобождают энергию, запасенную в питательных веществах, посредством окисления. ацетил -КоА, полученный из углеводов , жиров и белков . Высвободившаяся химическая энергия доступна в форме АТФ . Цикл Кребса используется организмами , которые дышат (в отличие от организмов, которые ферментируют ) для выработки энергии посредством анаэробного дыхания или аэробного дыхания . Кроме того, цикл обеспечивает предшественников некоторых аминокислот , а также восстановителя НАДН , которые используются во многих других реакциях. Его центральное значение для многих биохимических путей позволяет предположить, что он был одним из самых ранних компонентов метаболизма . [3] [4] Несмотря на то, что это называется «циклом», метаболитам не обязательно следовать только одним конкретным маршрутом; были признаны по крайней мере три альтернативных сегмента цикла лимонной кислоты. [5]
Название этого метаболического пути происходит от лимонной кислоты ( трикарбоновой кислоты , часто называемой цитратом, поскольку ионизированная форма преобладает при биологическом pH [6] ), которая потребляется, а затем регенерируется в ходе этой последовательности реакций для завершения цикла. В цикле расходуются ацетат (в форме ацетил-КоА) и вода , восстанавливается НАД + до НАДН, выделяя углекислый газ. НАДН, вырабатываемый в ходе цикла лимонной кислоты, подается на путь окислительного фосфорилирования (транспорта электронов). Конечным результатом этих двух тесно связанных путей является окисление питательных веществ с получением полезной химической энергии в форме АТФ.
В эукариотических клетках цикл лимонной кислоты происходит в матриксе митохондрий . В прокариотических клетках, таких как бактерии, у которых отсутствуют митохондрии, последовательность реакций цикла лимонной кислоты осуществляется в цитозоле, при этом градиент протонов для производства АТФ проходит через поверхность клетки ( плазматическую мембрану ), а не через внутреннюю мембрану митохондрии .
На каждую молекулу пирувата (в результате гликолиза) общий выход энергосодержащих соединений цикла трикарбоновых кислот составляет три НАДН, один ФАДН 2 и один ГТФ . [7]
Некоторые компоненты и реакции цикла лимонной кислоты были установлены в 1930-х годах в результате исследований Альберта Сент-Дьёрдьи , получившего Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1937 году специально за открытия, относящиеся к фумаровой кислоте , компоненту цикла. . [8] Он сделал это открытие, изучая грудные мышцы голубя. Поскольку эта ткань хорошо сохраняет свою окислительную способность после разрушения в мясорубке Латапи и высвобождения в водные растворы, грудная мышца голубя была очень хорошо подготовлена для изучения окислительных реакций. [9] Сам цикл лимонной кислоты был окончательно идентифицирован в 1937 году Гансом Адольфом Кребсом и Уильямом Артуром Джонсоном в Университете Шеффилда , [10] за что первый получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1953 году, и для которого цикл иногда называют «циклом Кребса». [11]
Цикл лимонной кислоты представляет собой метаболический путь , который соединяет углеводный , жировой и белковый обмен . Реакции цикла осуществляются восемью ферментами , которые полностью окисляют ацетат (двууглеродную молекулу) в форме ацетил-КоА до двух молекул углекислого газа и воды. В результате катаболизма сахаров, жиров и белков образуется двухуглеродный органический продукт ацетил-КоА, который вступает в цикл лимонной кислоты. Реакции цикла также преобразуют три эквивалента никотинамидадениндинуклеотида (НАД + ) в три эквивалента восстановленного НАД + (НАДН), один эквивалент флавинадениндинуклеотида (ФАД) в один эквивалент ФАДН2 и по одному эквиваленту гуанозина . дифосфат (GDP) и неорганический фосфат (P i ) в один эквивалент гуанозинтрифосфата (GTP). НАДН и ФАДН 2 , генерируемые циклом лимонной кислоты, в свою очередь, используются в пути окислительного фосфорилирования для генерации богатого энергией АТФ.
Одним из основных источников ацетил-КоА является расщепление сахаров путем гликолиза , в результате которого образуется пируват , который, в свою очередь, декарбоксилируется комплексом пируватдегидрогеназы с образованием ацетил-КоА в соответствии со следующей схемой реакции:
Продукт этой реакции, ацетил-КоА, является отправной точкой цикла лимонной кислоты. Ацетил-КоА также можно получить окислением жирных кислот . Ниже схематично представлен цикл:
Цикл лимонной кислоты состоит из десяти основных этапов, как описано ниже. В цикл непрерывно подается новый углерод в виде ацетил-КоА , поступающий на шаг 0 в табл. [14]
Два атома углерода окисляются до CO 2 , энергия этих реакций передается на другие метаболические процессы через ГТФ (или АТФ), а также в виде электронов в НАДН и QH 2 . НАДН, образующийся в цикле лимонной кислоты, позже может быть окислен (пожертвовать свои электроны), чтобы стимулировать синтез АТФ в процессе, называемом окислительным фосфорилированием . [6] FADH 2 ковалентно связан с сукцинатдегидрогеназой , ферментом, который действует как в цикле лимонной кислоты, так и в митохондриальной цепи переноса электронов при окислительном фосфорилировании. Таким образом, FADH 2 облегчает перенос электронов на кофермент Q , который является конечным акцептором электронов реакции, катализируемой комплексом сукцинат:убихиноноксидоредуктаза, а также действует как промежуточное соединение в цепи переноса электронов . [15]
Митохондрии животных, включая человека, обладают двумя сукцинил-КоА- синтетазами: одна, которая производит ГТФ из ВВП, и другая, которая производит АТФ из АДФ. [16] Растения имеют тип, который производит АТФ (АДФ-образующую сукцинил-КоА-синтетазу). [14] Некоторые ферменты цикла могут быть слабо связаны в мультиферментный белковый комплекс внутри митохондриального матрикса . [17]
ГТФ, образуемый ГДФ-образующей сукцинил-КоА-синтетазой, может быть использован нуклеозид-дифосфаткиназой для образования АТФ (катализируемая реакция: ГТФ + АДФ → ГДФ + АТФ). [15]
Продуктами первого витка цикла являются один ГТФ (или АТФ ), три НАДН , один ФАДН 2 и два СО 2 .
Поскольку из каждой молекулы глюкозы образуются две молекулы ацетил-КоА , на каждую молекулу глюкозы требуется два цикла. Таким образом, в конце двух циклов продуктами являются: два ГТФ, шесть НАДН, два ФАДН 2 и четыре СО 2 . [18]
Вышеупомянутые реакции являются сбалансированными, если P i представляет собой ион H 2 PO 4 - , ADP и GDP - ионы ADP 2- и GDP 2- соответственно, а ATP и GTP - ионы ATP 3- и GTP 3- соответственно.
Общее количество молекул АТФ, полученных после полного окисления одной глюкозы в гликолизе, цикле трикарбоновой кислоты и окислительном фосфорилировании, оценивается в пределах от 30 до 38. [19]
Теоретический максимальный выход АТФ при окислении одной молекулы глюкозы при гликолизе, цикле лимонной кислоты и окислительном фосфорилировании составляет 38 (при условии, что на эквивалент НАДН приходится 3 молярных эквивалента АТФ, а на ФАДН 2 — 2 молярных эквивалента АТФ ). У эукариот два эквивалента НАДН и два эквивалента АТФ образуются при гликолизе , который происходит в цитоплазме . При транспортировке с использованием глицеринфосфатного челнока , а не малатно-аспартатного челнока , транспорт двух из этих эквивалентов НАДН в митохондрии эффективно потребляет два эквивалента АТФ, тем самым снижая чистое производство АТФ до 36. Более того, неэффективность окислительного фосфорилирования из-за Утечка протонов через митохондриальную мембрану и проскальзывание АТФ-синтазы /протонного насоса обычно снижает выход АТФ из НАДН и ФАДН 2 до значений, меньших теоретического максимального выхода. [19] Таким образом, наблюдаемые выходы ближе к ~2,5 АТФ на НАДН и ~1,5 АТФ на ФАДН 2 , что еще больше снижает общее чистое производство АТФ примерно до 30. [20] Оценка общего выхода АТФ с недавно пересмотренными Отношение протонов к АТФ дает оценку 29,85 АТФ на молекулу глюкозы. [21]
Хотя цикл лимонной кислоты в целом высококонсервативен, существует значительная вариабельность ферментов, обнаруженных у разных таксонов [22] (обратите внимание, что диаграммы на этой странице специфичны для варианта пути млекопитающих).
Между эукариотами и прокариотами существуют некоторые различия. Превращение D- трео -изоцитрата в 2-оксоглутарат у эукариот катализируется НАД + -зависимой ЕС 1.1.1.41, тогда как у прокариотов используется НАДФ + -зависимая ЕС 1.1.1.42. [23] Аналогичным образом, превращение ( S )-малата в оксалоацетат катализируется у эукариот NAD + -зависимым EC 1.1.1.37, в то время как большинство прокариот используют хинон-зависимый фермент EC 1.1.5.4. [24]
Стадией со значительной вариабельностью является превращение сукцинил-КоА в сукцинат. Большинство организмов используют EC 6.2.1.5, сукцинат-КоА-лигазу (АДФ-образующую) (несмотря на название, фермент действует на пути образования АТФ). У млекопитающих также действует ГТФ-образующий фермент сукцинат-КоА-лигаза (ГДП-образующая) (КФ 6.2.1.4). Уровень использования каждой изоформы зависит от ткани. [25] У некоторых бактерий, продуцирующих ацетат, таких как Acetobacter aceti , это преобразование катализирует совершенно другой фермент – EC 2.8.3.18, сукцинил-КоА:ацетат-КоА-трансфераза. Этот специализированный фермент связывает цикл ТСА с метаболизмом ацетата в этих организмах. [26] Некоторые бактерии, такие как Helicobacter pylori , используют для этого преобразования еще один фермент – сукцинил-КоА:ацетоацетат-КоА-трансферазу (EC 2.8.3.5). [27]
Некоторая вариабельность существует и на предыдущем этапе – превращении 2-оксоглутарата в сукцинил-КоА. В то время как большинство организмов используют повсеместно распространенную НАД + -зависимую 2-оксоглутаратдегидрогеназу, некоторые бактерии используют ферредоксин-зависимую 2-оксоглутаратсинтазу ( EC 1.2.7.3). [28] Другие организмы, в том числе облигатно автотрофные и метанотрофные бактерии и археи, полностью обходят сукцинил-КоА и преобразуют 2-оксоглутарат в сукцинат через сукцинат-полуальдегид , используя EC 4.1.1.71, 2-оксоглутаратдекарбоксилазу и EC 1.2.1.79, сукцинат. -полуальдегиддегидрогеназа. [29]
При раке происходят существенные метаболические нарушения , которые обеспечивают пролиферацию опухолевых клеток, и, следовательно, могут накапливаться метаболиты, способствующие онкогенезу , называемые онко- метаболитами . [30] Одним из наиболее охарактеризованных онкометаболитов является 2-гидроксиглутарат , который образуется в результате гетерозиготной мутации усиления функции (в частности, неоморфной ) в изоцитратдегидрогеназе (IDH) (которая при нормальных обстоятельствах катализирует окисление изоцитрата в оксалосукцинат , который затем спонтанно декарбоксилируется до альфа-кетоглутарата , как обсуждалось выше, в этом случае после образования альфа-кетоглутарата происходит дополнительная стадия восстановления через НАДФН с образованием 2-гидроксиглутарата), и, следовательно, ИДГ считается онкогеном ; В физиологических условиях 2-гидроксиглутарат является второстепенным продуктом нескольких метаболических путей, что является ошибкой, но легко превращается в альфа-кетоглутарат с помощью ферментов гидроксиглутаратдегидрогеназы ( L2HGDH и D2HGDH ) [31] , но не имеет известной физиологической роли в клетках млекопитающих; Следует отметить, что при раке 2-гидроксиглутарат, вероятно, является терминальным метаболитом, поскольку эксперименты по мечению изотопов клеточных линий колоректального рака показывают, что его превращение обратно в альфа-кетоглутарат слишком мало для измерения. [32] При раке 2-гидроксиглутарат служит конкурентным ингибитором ряда ферментов, которые облегчают реакции через альфа-кетоглутарат в альфа-кетоглутарат-зависимых диоксигеназах . Эта мутация приводит к нескольким важным изменениям в метаболизме клетки. Во-первых, поскольку происходит дополнительное восстановление, катализируемое НАДФН, это может способствовать истощению клеточных запасов НАДФН, а также снижению уровня альфа-кетоглутарата, доступного клетке. В частности, истощение НАДФН является проблематичным, поскольку НАДФН сильно разделен и не может свободно диффундировать между органеллами в клетке. Он вырабатывается в основном посредством пентозофосфатного пути в цитоплазме. Истощение НАДФН приводит к усилению окислительного стресса внутри клетки, поскольку он является необходимым кофактором в производстве GSH , и этот окислительный стресс может привести к повреждению ДНК. Также происходят изменения на генетическом и эпигенетическом уровне за счет функции гистон-лизиндеметилаз.(KDM) и ферменты транслокации десять-одиннадцать (TET); обычно ТЕТ гидроксилируют 5-метилцитозины , чтобы подготовить их к деметилированию. Однако в отсутствие альфа-кетоглутарата это невозможно, и, следовательно, происходит гиперметилирование клеточной ДНК, способствующее эпителиально-мезенхимальному переходу (ЕМТ) и ингибированию клеточной дифференцировки. Аналогичное явление наблюдается для семейства KDM Jumonji C, которым требуется гидроксилирование для деметилирования эпсилон-аминометильной группы. [33] Кроме того, неспособность пролилгидроксилаз катализировать реакции приводит к стабилизации индуцируемого гипоксией фактора альфа , что необходимо для содействия деградации последнего (поскольку в условиях низкого содержания кислорода не будет адекватного субстрата для гидроксилирования). Это приводит к псевдогипоксическому фенотипу раковой клетки, который способствует ангиогенезу , метаболическому перепрограммированию, росту клеток и миграции . [ нужна цитата ]
Аллостерическая регуляция метаболитами . Регуляция цикла лимонной кислоты во многом определяется ингибированием продукта и доступностью субстрата. Если бы циклу разрешили протекать бесконтрольно, большое количество метаболической энергии могло бы быть потрачено впустую на перепроизводство восстановленных коферментов, таких как НАДН и АТФ. Основным возможным субстратом цикла является АДФ, который преобразуется в АТФ. Снижение количества АДФ вызывает накопление предшественника НАДН, который, в свою очередь, может ингибировать ряд ферментов. НАДН, продукт всех дегидрогеназ цикла лимонной кислоты, за исключением сукцинатдегидрогеназы , ингибирует пируватдегидрогеназу , изоцитратдегидрогеназу , α-кетоглутаратдегидрогеназу , а также цитратсинтазу . Ацетил-КоА ингибирует пируватдегидрогеназу , тогда как сукцинил-КоА ингибирует альфа-кетоглутаратдегидрогеназу и цитратсинтазу . При тестировании in vitro с ферментами TCA АТФ ингибирует цитратсинтазу и α-кетоглутаратдегидрогеназу ; однако уровни АТФ не изменяются более чем на 10% in vivo между отдыхом и энергичными физическими упражнениями. Неизвестен аллостерический механизм, который мог бы объяснить большие изменения скорости реакции от аллостерического эффектора, концентрация которого изменяется менее чем на 10%. [6]
Цитрат используется для ингибирования по принципу обратной связи, поскольку он ингибирует фосфофруктокиназу , фермент, участвующий в гликолизе , который катализирует образование фруктозо-1,6-бисфосфата , предшественника пирувата. Это предотвращает постоянную высокую скорость потока при накоплении цитрата и уменьшении количества субстрата для фермента. [34]
Регуляция кальцием . Кальций также используется в качестве регулятора цикла лимонной кислоты. Уровни кальция в митохондриальном матриксе могут достигать десятков микромолярных уровней во время клеточной активации. [35] Он активирует фосфатазу пируватдегидрогеназы, которая, в свою очередь, активирует комплекс пируватдегидрогеназы . Кальций также активирует изоцитратдегидрогеназу и α-кетоглутаратдегидрогеназу . [36] Это увеличивает скорость реакции на многих этапах цикла и, следовательно, увеличивает поток на протяжении всего пути. [ нужна цитата ]
Транскрипционная регуляция . Существует связь между интермедиатами цикла лимонной кислоты и регуляцией факторов, индуцируемых гипоксией ( HIF ). HIF играет роль в регуляции кислородного гомеостаза и является фактором транскрипции, который воздействует на ангиогенез , ремоделирование сосудов , утилизацию глюкозы , транспорт железа и апоптоз . HIF синтезируется конститутивно, и гидроксилирование по крайней мере одного из двух критических остатков пролина опосредует их взаимодействие с комплексом убиквитинлигазы E3 фон Хиппель-Линдау , который нацеливает их на быструю деградацию. Эту реакцию катализируют пролил-4-гидроксилазы . Фумарат и сукцинат были идентифицированы как мощные ингибиторы пролилгидроксилазы, что приводит к стабилизации HIF. [37]
Несколько катаболических путей сходятся в цикле лимонной кислоты. Большинство этих реакций добавляют промежуточные продукты в цикл лимонной кислоты и поэтому известны как анаплеротические реакции , от греческого значения «наполнение». Они увеличивают количество ацетил-КоА, которое способен переносить цикл, увеличивая способность митохондрий осуществлять дыхание, если в противном случае это является ограничивающим фактором. Процессы, которые удаляют промежуточные продукты из цикла, называются «катаплеротическими» реакциями. [38]
В этом и следующем разделах промежуточные соединения цикла лимонной кислоты выделены курсивом, чтобы отличить их от других субстратов и конечных продуктов.
Молекулы пирувата, образующиеся в результате гликолиза, активно транспортируются через внутреннюю мембрану митохондрий в матрикс. Здесь они могут окисляться и соединяться с коферментом А с образованием СО 2 , ацетил-КоА и НАДН , как и в обычном цикле. [39]
Однако пируват также может карбоксилироваться пируваткарбоксилазой с образованием оксалоацетата . Эта последняя реакция «восполняет» количество оксалоацетата в цикле лимонной кислоты и, следовательно, является анаплеротической реакцией, увеличивая способность цикла метаболизировать ацетил-КоА , когда энергетические потребности тканей (например, мышц ) внезапно возрастают из-за активности. [40]
В цикле лимонной кислоты все промежуточные соединения (например , цитрат , изоцитрат , альфа-кетоглутарат , сукцинат , фумарат , малат и оксалоацетат ) регенерируются во время каждого цикла цикла. Таким образом, добавление большего количества любого из этих промежуточных продуктов в митохондрии означает, что это дополнительное количество сохраняется в цикле, увеличивая количество всех других промежуточных продуктов по мере превращения одного в другое. Следовательно, добавление любого из них в цикл имеет анаплеротический эффект, а его удаление – катаплеротический эффект. Эти анаплеротические и катаплеротические реакции в течение цикла будут увеличивать или уменьшать количество оксалоацетата, доступного для соединения с ацетил-КоА с образованием лимонной кислоты . Это, в свою очередь, увеличивает или уменьшает скорость производства АТФ митохондриями и, следовательно, доступность АТФ для клетки. [40]
С другой стороны, ацетил-КоА , получаемый в результате окисления пирувата или бета-окисления жирных кислот , является единственным топливом, вступающим в цикл лимонной кислоты. С каждым оборотом цикла на каждую молекулу оксалоацетата, присутствующую в митохондриальном матриксе, расходуется одна молекула ацетил-КоА и никогда не регенерируется. Это окисление ацетатной части ацетил -КоА , в результате которого образуются CO 2 и вода, при этом высвободившаяся энергия улавливается в форме АТФ. [40] Три этапа бета-окисления напоминают этапы, которые происходят при производстве оксалоацетата из сукцината в цикле ТСА. Ацил-КоА окисляется до транс-еноил-КоА, тогда как ФАД восстанавливается до ФАДН 2 , что аналогично окислению сукцината до фумарата. После этого транс-еноил-КоА гидратируется по двойной связи до бета-гидроксиацил-КоА, точно так же, как фумарат гидратируется до малата. Наконец, бета-гидроксиацил-КоА окисляется до бета-кетоацил-КоА, тогда как НАД+ восстанавливается до НАДН, что происходит по тому же процессу, что и окисление малата до оксалоацетата . [41]
В печени карбоксилирование цитозольного пирувата во внутримитохондриальный оксалоацетат является ранним этапом глюконеогенного пути , который превращает лактат и дезаминированный аланин в глюкозу [39] [40] под влиянием высоких уровней глюкагона и/или адреналин в крови. [40] Здесь добавление оксалоацетата к митохондриям не имеет чистого анаплеротического эффекта, поскольку другой промежуточный продукт цикла лимонной кислоты ( малат ) немедленно удаляется из митохондрии и превращается в цитозольный оксалоацетат, который в конечном итоге превращается в глюкозу в процесс, практически обратный гликолизу . [40]
При катаболизме белков белки расщепляются протеазами на составляющие их аминокислоты. Их углеродные скелеты (т.е. дезаминированные аминокислоты) могут либо вступать в цикл лимонной кислоты в качестве промежуточных продуктов (например, альфа-кетоглутарат, полученный из глутамата или глутамина), оказывая анаплеротическое действие на цикл, либо, в случае лейцина , изолейцина. , лизин , фенилаланин , триптофан и тирозин превращаются в ацетил-КоА, который можно сжечь до CO 2 и воды или использовать для образования кетоновых тел , которые также могут сжигаться только в тканях, отличных от печени, где они образуются. или выводится через мочу или дыхание. [40] Поэтому эти последние аминокислоты называются «кетогенными» аминокислотами, тогда как те, которые входят в цикл лимонной кислоты в качестве промежуточных продуктов, могут быть удалены только катаплеротически, вступая в глюконеогенный путь через малат , который транспортируется из митохондрий для превращения в цитозольную. оксалоацетат и в конечном итоге в глюкозу . Это так называемые «глюкогенные» аминокислоты. Деаминированные аланин, цистеин, глицин, серин и треонин превращаются в пируват и, следовательно, могут вступать в цикл трикарбоновых кислот либо в виде оксалоацетата (анаплеротическая реакция), либо в виде ацетил-КоА , который утилизируется в виде CO 2 и воды. [40]
При катаболизме жиров триглицериды гидролизуются , расщепляя их на жирные кислоты и глицерин . В печени глицерин может превращаться в глюкозу посредством дигидроксиацетонфосфата и глицеральдегид-3-фосфата путем глюконеогенеза . В скелетных мышцах глицерин используется в гликолизе путем превращения глицерина в глицерин-3-фосфат , затем в дигидроксиацетонфосфат (DHAP), а затем в глицеральдегид-3-фосфат. [42]
Во многих тканях, особенно в сердце и скелетных мышцах , жирные кислоты расщепляются посредством процесса, известного как бета-окисление , что приводит к выработке митохондриального ацетил-КоА , который может использоваться в цикле лимонной кислоты. Бета-окисление жирных кислот с нечетным числом метиленовых мостиков приводит к образованию пропионил-КоА , который затем превращается в сукцинил-КоА и поступает в цикл лимонной кислоты в качестве анаплеротического промежуточного продукта. [43]
Суммарная энергия, полученная от полного распада одной (шестиуглеродной) молекулы глюкозы путем гликолиза , образования 2 молекул ацетил-КоА , их катаболизма в цикле трикарбоновых кислот и окислительного фосфорилирования, у эукариот равна примерно 30 молекулам АТФ . Число молекул АТФ , образующихся в результате бета-окисления 6-углеродного сегмента цепи жирной кислоты и последующего окисления образующихся 3-х молекул ацетил -КоА, составляет 40 .
В этом подзаголовке, как и в предыдущем, промежуточные соединения ТСА выделены курсивом .
Некоторые из промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты используются для синтеза важных соединений, которые оказывают значительное катаплеротическое воздействие на цикл. [40] Ацетил-КоА не может транспортироваться из митохондрии. Чтобы получить цитозольный ацетил-КоА, цитрат удаляется из цикла лимонной кислоты и переносится через внутреннюю мембрану митохондрий в цитозоль. Там он расщепляется АТФ-цитратлиазой на ацетил-КоА и оксалоацетат. Оксалоацетат возвращается в митохондрии в виде малата (а затем превращается обратно в оксалоацетат для переноса большего количества ацетил-КоА из митохондрии). [44] Цитозольный ацетил-КоА используется для синтеза жирных кислот и производства холестерина . Холестерин , в свою очередь, может использоваться для синтеза стероидных гормонов , солей желчных кислот и витамина D. [39] [40]
Углеродный скелет многих заменимых аминокислот состоит из промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты. Чтобы превратить их в аминокислоты, альфа-кетокислоты , образующиеся из промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты, должны приобрести свои аминогруппы из глутамата в реакции переаминирования , в которой пиридоксальфосфат является кофактором. В этой реакции глутамат превращается в альфа-кетоглутарат , который является промежуточным продуктом цикла лимонной кислоты. Промежуточными продуктами, которые могут обеспечить углеродный скелет для синтеза аминокислот, являются оксалоацетат , который образует аспартат и аспарагин ; и альфа-кетоглутарат , который образует глутамин , пролин и аргинин . [39] [40]
Из этих аминокислот аспартат и глютамин используются вместе с атомами углерода и азота из других источников для образования пуринов , которые используются в качестве оснований в ДНК и РНК , а также в АТФ , АМФ , ГТФ , НАД , ФАД и КоА . [40]
Пиримидины частично состоят из аспартата (производного оксалоацетата ) . Пиримидины, тимин , цитозин и урацил образуют основания, комплементарные пуриновым основаниям в ДНК и РНК, а также являются компонентами CTP , UMP , UDP и UTP . [40]
Большинство атомов углерода в порфиринах происходят из промежуточного продукта цикла лимонной кислоты, сукцинил-КоА . Эти молекулы являются важным компонентом гемопротеинов , таких как гемоглобин , миоглобин и различные цитохромы . [40]
Во время глюконеогенеза митохондриальный оксалоацетат восстанавливается до малата , который затем транспортируется из митохондрий и снова окисляется до оксалоацетата в цитозоле. Цитозольный оксалоацетат затем декарбоксилируется до фосфоенолпирувата с помощью фосфоенолпируваткарбоксикиназы , что является лимитирующей стадией превращения почти всех глюконеогенных предшественников (таких как глюкогенные аминокислоты и лактат) в глюкозу в печени и почках . [39] [40]
Поскольку цикл лимонной кислоты участвует как в катаболических , так и в анаболических процессах, он известен как амфиболический путь. Эван MWDuo Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]
Метаболическая роль лактата хорошо известна как топливо для тканей , митохондриальных цитопатий , таких как цитопатия DPH, и научной области онкологии ( опухоли ). В классическом цикле Кори мышцы производят лактат, который затем поглощается печенью для глюконеогенеза . Новые исследования показывают, что лактат можно использовать в качестве источника углерода для цикла ТСА. [45]
Считается, что компоненты цикла трикарбоновой кислоты произошли от анаэробных бактерий и что сам цикл трикарбоновых кислот мог развиваться более одного раза. [46] Это может даже предшествовать биозу: субстраты, по-видимому, подвергаются большинству реакций спонтанно в присутствии персульфатных радикалов. [47] Теоретически существует несколько альтернатив циклу ТСА; однако цикл ТСА представляется наиболее эффективным. Если несколько альтернатив ТЦА развивались независимо, все они, похоже, слились в цикл ТЦА. [48] [49]
Этот процесс графически представлен на стр. 73.