Индол является твердым веществом при комнатной температуре. В природе он встречается в человеческих фекалиях и имеет сильный фекальный запах . Однако в очень низких концентрациях он имеет цветочный запах [4] и входит в состав многих духов . Это также происходит в каменноугольной смоле . Он был обнаружен в каннабисе . [5]
Соответствующий заместитель называется индолилом .
Название индол представляет собой сочетание слов индиго и олеум , поскольку индол был впервые выделен путем обработки красителя индиго олеумом .
История
Химия индола начала развиваться с изучением красителя индиго . Индиго можно превратить в изатин , а затем в оксиндол . Затем, в 1866 году, Адольф фон Байер восстановил оксиндол в индол с помощью цинковой пыли. [7] В 1869 году он предложил формулу индола. [8]
Некоторые производные индола были важными красителями до конца XIX века. В 1930-х годах интерес к индолу усилился, когда стало известно, что индольный заместитель присутствует во многих важных алкалоидах , известных как индольные алкалоиды (например, триптофан и ауксины ), и сегодня он остается активной областью исследований. [9]
Биосинтез и функции
Индол биосинтезируется по шикиматному пути через антранилат . [3] Это промежуточное звено в биосинтезе триптофана , где он остается внутри молекулы триптофансинтазы между удалением 3-фосфоглицеральдегида и конденсацией с серином . Когда в клетке необходим индол, он обычно вырабатывается из триптофана с помощью триптофаназы . [10]
Обычными классическими методами, применяемыми для обнаружения внеклеточных индолов и индолов из окружающей среды, являются анализы Сальковского , Ковача , реагенты Эрлиха и ВЭЖХ . [15] [16] [17] Для внутриклеточного обнаружения и измерения индола применим генетически кодируемый индол-чувствительный биосенсор . [18]
Обычно реакции проводятся при температуре от 200 до 500 °C. Доходность может достигать 60%. Другие предшественники индола включают формилтолуидин, 2-этиланилин и 2-(2-нитрофенил)этанол, все из которых подвергаются циклизации . [27]
Синтез индола Леймгрубера-Батчо
Синтез индола Леймгрубера-Батчо является эффективным методом синтеза индола и замещенных индолов. [28] Первоначально раскрытый в патенте 1976 года, этот метод является высокопроизводительным и позволяет генерировать замещенные индолы. Этот метод особенно популярен в фармацевтической промышленности , где многие фармацевтические препараты состоят из специфически замещенных индолов.
Синтез индола Фишера
Одним из старейших и наиболее надежных методов синтеза замещенных индолов является синтез индолов Фишера , разработанный в 1883 Эмилем Фишером . Хотя синтез индола сам по себе проблематичен с использованием синтеза индола Фишера, его часто используют для получения индолов, замещенных во 2- и/или 3-положениях. Однако индол все еще можно синтезировать, используя синтез индола Фишера путем взаимодействия фенилгидразина с пировиноградной кислотой с последующим декарбоксилированием образовавшейся индол-2-карбоновой кислоты. Это также было достигнуто при однореакторном синтезе с использованием микроволнового облучения. [29]
В отличие от большинства аминов , индол не является основным : как и пиррол , ароматический характер кольца означает, что неподеленная пара электронов на атоме азота недоступна для протонирования. [32] Однако сильные кислоты, такие как соляная кислота , могут протонировать индол. Индол в первую очередь протонируется по C3, а не по N1, из-за енаминподобной реакционной способности части молекулы, расположенной вне бензольного кольца. Протонированная форма имеет p K a -3,6. Чувствительность многих индольных соединений (например, триптаминов ) в кислых условиях обусловлена этим протонированием.
Электрофильное замещение
Наиболее реакционноспособной позицией индола для электрофильного ароматического замещения является С3, который в 10 13 раз более реакционноспособен, чем бензол . Например, он алкилируется фосфорилированным серином при биосинтезе аминокислоты триптофана. Формилирование индола Вильсмейером-Хааком [33] будет происходить при комнатной температуре исключительно по С3.
Поскольку пирроловое кольцо является наиболее реакционноспособной частью индола, электрофильное замещение карбоциклического (бензольного) кольца обычно происходит только после замещения N1, C2 и C3. Примечательное исключение имеет место, когда электрофильное замещение осуществляется в условиях, достаточно кислых, чтобы полностью протонировать C3. В этом случае C5 является наиболее распространенным местом электрофильной атаки. [34]
Грамин , полезный синтетический промежуточный продукт, получают реакцией Манниха индола с диметиламином и формальдегидом . Это предшественник индол-3-уксусной кислоты и синтетического триптофана.
N–H кислотность и металлоорганические индол-анионные комплексы
После протона N–H водород в положении C2 является следующим по кислотности протоном индола. Реакция N -защищенных индолов с бутиллитием или диизопропиламидом лития приводит к литированию исключительно по положению С2. Этот сильный нуклеофил затем можно использовать как таковой вместе с другими электрофилами.
Бергман и Венемальм разработали технику литиирования положения 2 незамещенного индола [36] , как и Катрицкий. [37]
Окисление индола
Из-за богатой электронами природы индола он легко окисляется . Простые окислители, такие как N -бромсукцинимид , избирательно окисляют индол 1 до оксиндола ( 4 и 5 ).
Циклоприсоединения индола
Только пи-связь C2–C3 индола способна к реакциям циклоприсоединения . Внутримолекулярные варианты часто оказываются более выходными, чем межмолекулярные циклоприсоединения. Например, Падва и др. [38] разработали эту реакцию Дильса-Альдера для образования продвинутых промежуточных продуктов стрихнина . В этом случае диеном является 2-аминофуран , а диенофилом — индол . Индолы также подвергаются внутримолекулярному [2+3] и [2+2] циклоприсоединения.
Несмотря на посредственные выходы, хорошо документированы межмолекулярные циклоприсоединения производных индола. [39] [40] [41] [42] Одним из примеров является реакция Пикте-Шпенглера между производными триптофана и альдегидами , [43] которая дает смесь диастереомеров , что приводит к снижению выхода желаемого продукта.
^ Аб Ли, Джин-Хён; Ли, Джинтэ (2010). «Индол как межклеточный сигнал в микробных сообществах». Обзоры микробиологии FEMS . 34 (4): 426–44. дои : 10.1111/j.1574-6976.2009.00204.x . ISSN 0168-6445. ПМИД 20070374.
^ abc Нельсон, Дэвид Л.; Кокс, Майкл М. (2005). Принципы биохимии (4-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN0-7167-4339-6.
^ Первс, Дейл; Августин, Джордж Дж; Фитцпатрик, Дэвид; Кац, Лоуренс С; ЛаМантия, Энтони-Самуэль; Макнамара, Джеймс О; Уильямс, С. Марк. «Обонятельное восприятие человека». Обонятельное восприятие у человека . Проверено 20 октября 2020 г.
^ Освальд, Иэн WH; Парьяни, Твинкл Р.; Соса, Мануэль Э.; Охеда, Маркос А.; Альтенбернд, Марк Р.; Гранди, Джонатан Дж.; Шафер, Натан С.; Нго, Ким; Пит, Джек Р.; Мельшенкер, Брэдли Г.; Скелли, Ян; Коби, Кевин А.; Пейдж, Майкл ФЗ; Мартин, Томас Дж. (12 октября 2023 г.). «Незначительные нетерпеноидные летучие соединения определяют различия в аромате экзотического каннабиса». АСУ Омега . 8 (42): 39203–39216. дои : 10.1021/acsomega.3c04496 . ISSN 2470-1343. ПМК 10601067 . ПМИД 37901519.
↑ Ли, Чон Гу (21 октября 2019 г.). «Нейропротекторные эффекты мелатонина: возможная роль в патофизиологии нервно-психических заболеваний». Науки о мозге . 9 (285): 285. doi : 10.3390/brainsci9100285 . ПМК 6826722 . ПМИД 31640239.
^ Байер, А. (1866). «Ueber die Reduction Fratischer Verbindungen mittelst Zinkstaub» [О восстановлении ароматических соединений с помощью цинковой пыли]. Аннален дер Химии и Фармации . 140 (3): 295–296. дои : 10.1002/jlac.18661400306.
^ Байер, А .; Эммерлинг, А. (1869). «Synthese des Indols» [Синтез индола]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 2 : 679–682. дои : 10.1002/cber.186900201268.
^ Стефанопулос, Джордж; Аристиду, Аристос А.; Нильсен, Йенс (17 октября 1998 г.). Метаболическая инженерия: принципы и методологии. Академическая пресса. п. 251. ИСБН9780080536286.
^ abcdefghi Чжан Л.С., Дэвис СС (апрель 2016 г.). «Микробный метаболизм пищевых компонентов в биоактивные метаболиты: возможности для новых терапевтических вмешательств». Геном Мед . 8 (1): 46. дои : 10.1186/s13073-016-0296-x . ПМЦ 4840492 . PMID 27102537. Lactobacillus spp. превращают триптофан в индол-3-альдегид (I3A) с помощью неидентифицированных ферментов [125]. Clostridium sporogenes превращают триптофан в IPA [6], вероятно, посредством триптофандезаминазы. ... IPA также эффективно удаляет гидроксильные радикалы. Таблица 2. Микробные метаболиты: их синтез, механизмы действия и влияние на здоровье и болезни. Рисунок 1. Молекулярные механизмы действия индола и его метаболитов на физиологию и заболевание хозяина.
^ Викофф В.Р., Анфора А.Т., Лю Дж., Шульц П.Г., Лесли С.А., Питерс Э.К., Сиуздак Г. (март 2009 г.). «Метаболомический анализ показывает значительное влияние микрофлоры кишечника на метаболиты крови млекопитающих». Учеб. Натл. акад. наук. США . 106 (10): 3698–3703. Бибкод : 2009PNAS..106.3698W. дои : 10.1073/pnas.0812874106 . ПМЦ 2656143 . PMID 19234110. Было показано, что продукция IPA полностью зависит от присутствия микрофлоры кишечника и может быть установлена путем колонизации бактерией Clostridium sporogenes . Диаграмма метаболизма ИПА
^ «3-Индолпропионовая кислота». База данных метаболомов человека . Университет Альберты . Проверено 12 июня 2018 г.
^ Чаан Ю.Дж., Поггелер Б., Омар Р.А., Чейн Д.Г., Франджионе Б., Гисо Дж., Папполла М.А. (июль 1999 г.). «Мощные нейропротекторные свойства против бета-амилоида болезни Альцгеймера за счет эндогенной индольной структуры, связанной с мелатонином, индол-3-пропионовой кислоты». Ж. Биол. Хим . 274 (31): 21937–21942. дои : 10.1074/jbc.274.31.21937 . PMID 10419516. S2CID 6630247. [Индол-3-пропионовая кислота (IPA)] ранее была идентифицирована в плазме и спинномозговой жидкости человека, но ее функции неизвестны. ... В экспериментах по кинетической конкуренции с использованием агентов, улавливающих свободные радикалы, способность IPA удалять гидроксильные радикалы превышала способность мелатонина, индоламина, который считается самым мощным природным поглотителем свободных радикалов. В отличие от других антиоксидантов, IPA не превращался в реакционноспособные интермедиаты с прооксидантной активностью.
^ Эманн, Аксель (11 февраля 1977). «Реагент Ван УРК-Сальковского — чувствительный и специфичный хромогенный реагент для тонкослойной хроматографии на силикагеле и идентификации производных индола». Журнал хроматографии А. 132 (2): 267–276. дои : 10.1016/S0021-9673(00)89300-0. ISSN 0021-9673. ПМИД 188858.
^ Дарко, Чарльз; Чаппелл, Синтия; Гонсалес, Кристофер; Охуйсен, Пабло (декабрь 2015 г.). Шлосс, PD (ред.). «Быстрый и специфичный метод обнаружения индола в сложных биологических образцах». Прикладная и экологическая микробиология . 81 (23): 8093–8097. Бибкод : 2015ApEnM..81.8093D. дои : 10.1128/AEM.02787-15. ISSN 0099-2240. ПМЦ 4651089 . ПМИД 26386049.
^ Гилберт, Сара; Сюй, Дженни; Акоста, Кеннет; Пулев, Александр; Лебейс, Сара; Лам, Эрик (2018). «Бактериальная продукция соединений, родственных индолу, раскрывает их роль в ассоциации между ряской и эндофитами». Границы в химии . 6 : 265. Бибкод :2018FrCh....6..265G. дои : 10.3389/fchem.2018.00265 . ISSN 2296-2646. ПМК 6052042 . ПМИД 30050896.
^ Матулис, Паулюс; Кутрайте, Ингрида; Августинен, Эрнеста; Валансьене, Эгле; Йонускене, Илона; Малис, Наглис (январь 2022 г.). «Разработка и характеристика индол-чувствительного цельноклеточного биосенсора на основе индуцибельной системы экспрессии генов Pseudomonas putida KT2440». Международный журнал молекулярных наук . 23 (9): 4649. doi : 10.3390/ijms23094649 . ISSN 1422-0067. ПМЦ 9105386 . ПМИД 35563040.
^ Рамеш, Дипти; Джоджи, Анну; Виджаякумар, Баладжи Гоуривел; Сетумадхаван, Айшвария; Мани, Махешваран; Каннан, Тараниккарасу (15 июля 2020 г.). «Индольные халконы: разработка, синтез, оценка in vitro и in silico против микобактерий туберкулеза». Европейский журнал медицинской химии . 198 : 112358. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112358 . ISSN 0223-5234. PMID 32361610. S2CID 218490655.
^ Цинь, Хуа-Ли; Лю, Цзин; Фан, Ван-Инь; Равиндар, Л.; Ракеш, КП (15 мая 2020 г.). «Производные на основе индола как потенциальная антибактериальная активность против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA)». Европейский журнал медицинской химии . 194 : 112245. doi :10.1016/j.ejmech.2020.112245. ISSN 0223-5234. PMID 32220687. S2CID 214695328.
^ Таникачалам, Пунниякоти Виравииду; Маурья, Рахул Кумар; Гарг, Вишали; Монга, Викрамдип (15 октября 2019 г.). «Взгляд на медицинскую перспективу синтетических аналогов индола: обзор». Европейский журнал медицинской химии . 180 : 562–612. doi :10.1016/j.ejmech.2019.07.019. ISSN 0223-5234. PMID 31344615. S2CID 198911553.
^ Кумари, Арчана; Сингх, Раджеш К. (1 августа 2019 г.). «Медицинская химия производных индола: текущие и будущие терапевтические перспективы». Биоорганическая химия . 89 : 103021. doi : 10.1016/j.bioorg.2019.103021. ISSN 0045-2068. PMID 31176854. S2CID 182950054.
^ Цзя, Яншу; Вэнь, Сяоюэ; Гонг, Юфэн; Ван, Сюэфэн (15 августа 2020 г.). «Текущий сценарий производных индола с потенциальной активностью против лекарственно-устойчивого рака». Европейский журнал медицинской химии . 200 : 112359. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112359. ISSN 0223-5234. PMID 32531682. S2CID 219021072.
^ Гриббл, GW (2000). «Последние разработки в области синтеза индольных колец - методология и применение». Дж. Хим. Соц. Перкин Транс. 1 (7): 1045. дои : 10.1039/a909834h.
^ Какки, С.; Фабризи, Г. (2005). «Синтез и функционализация индолов посредством реакций, катализируемых палладием». хим. Откр. 105 (7): 2873–2920. дои : 10.1021/cr040639b. hdl : 11573/232340. ПМИД 16011327.
^ Братулеску, Джордж (2008). «Новый и эффективный синтез индолов в одном котле». Буквы тетраэдра . 49 (6): 984. doi :10.1016/j.tetlet.2007.12.015.
^ Дильс, Отто; Риз, Йоханнес (1934). «Synthesen in der Hydroaromatischen Reihe. XX. Über die Anlagerung von Acetylen-dicarbonsäureester an HydrazoBenzol» [Синтез в гидроароматическом ряду. ХХ. Присоединение эфира ацетилендикарбоновой кислоты к гидразобензолу. «Анналы химии» Юстуса Либиха . 511 : 168. doi : 10.1002/jlac.19345110114.
^ Охотница, Эрнест Х.; Борнштейн, Джозеф; Хирон, Уильям М. (1956). «Расширение реакции Дильса-Риза». Варенье. хим. Соц. 78 (10): 2225. doi :10.1021/ja01591a055.
^ Дьюик, Пол М. (20 марта 2013 г.). Основы органической химии: для студентов фармации, медицинской химии и биологической химии. Джон Уайли и сыновья. п. 143. ИСБН9781118681961.
^ Бергман, Дж.; Венемальм, Л. (1992). «Эффективный синтез 2-хлор-, 2-бром- и 2-иодиндола». Дж. Орг. хим. 57 (8): 2495. doi :10.1021/jo00034a058.
^ Катрицки, Алан Р.; Ли, Цзяньцин; Стивенс, Кристиан В. (1995). «Простой синтез 2-замещенных индолов и индоло[3,2- b ]карбазолов из 2-(бензотриазол-1-илметил)индола». Дж. Орг. Хим . 60 (11): 3401–3404. дои : 10.1021/jo00116a026.
^ Линч, С.М.; Бур, СК; Падва, А. (2002). «Внутримолекулярные амидофурановые циклоприсоединения через индольную π-связь: эффективный подход к ядру ABCE аспидоспермы и стрихноса ». Орг. Летт. 4 (26): 4643–5. дои : 10.1021/ol027024q. ПМИД 12489950.
^ Кокс, Эд; Кук, Дж. М. (1995). «Конденсация Пикте-Шпенглера: новое направление старой реакции». Химические обзоры . 95 (6): 1797–1842. дои : 10.1021/cr00038a004.
^ Греммен, К.; Виллемс, Б.; Ваннер, MJ; Кумен, Г.-Ж. (2000). «Энантиочистые тетрагидро-β-карболины посредством реакций Пикте-Шпенглера с N -сульфинилтриптаминами». Орг. Летт. 2 (13): 1955–1958. дои : 10.1021/ol006034t. ПМИД 10891200.
^ Ларги, Энрике Л.; Средиеро, Марсела; Бракка, Андреа Б.Дж.; Кауфман, Теодоро С. (2005). «Межмолекулярная конденсация Пикте-Шпенглера с хиральными карбонильными производными в стереоселективном синтезе оптически активного изохинолина и индольных алкалоидов». Аркивок . РЛ-1554К (12): 98–153. дои : 10.3998/ark.5550190.0006.c09 .
^ Кауфман, Теодоро С. (2005). «Синтез оптически активных изохинолина и индольных алкалоидов с использованием конденсации Пикте-Шпенглера со съемными хиральными вспомогательными веществами, связанными с азотом». В Викарио, Дж. Л. (ред.). Новые методы асимметричного синтеза азотистых гетероциклов . Тируванантапурам: исследовательский указатель. стр. 99–147. ISBN978-81-7736-278-7.
^ Бонне, Д.; Ганесан, А. (2002). «Твердофазный синтез тетрагидро-β-карболингидантоинов посредством реакции N -ацилиминия Пикте-Шпенглера и циклического расщепления». Дж. Комб. хим. 4 (6): 546–548. дои : 10.1021/cc020026h. ПМИД 12425597.
Хулихан, WJ, изд. (1972). Индолы, часть первая . Нью-Йорк: Wiley Interscience.[ ISBN отсутствует ]
Сундберг, Р.Дж. (1996). Индолы . Сан-Диего: Академическая пресса. ISBN 978-0-12-676945-6.
Джоуль, Дж.А.; Миллс, К. (2000). Гетероциклическая химия . Оксфорд, Великобритания: Blackwell Science. ISBN 978-0-632-05453-4.
Джоуль, Дж. (2000). Э.Дж., Томас (ред.). Наука синтеза . Том. 10. Штутгарт: Тиме. п. 361. ИСБН 978-3-13-112241-4.
Шенгерр, Х.; Лейтон, JL (2012). «Прямые и высокоэнантиоселективные реакции изо-Пиктета-Шпенглера с α-кетоамидами: доступ к малоизученным основным структурам индола». Орг. Летт . 14 (10): 2610–3. дои : 10.1021/ol300922b. ПМИД 22540677.
Внешние ссылки
Викискладе есть медиафайлы, связанные с 1H-индолом .