stringtranslate.com

P-гликопротеин

P-гликопротеин 1 ( гликопротеин проницаемости , сокращенно P-gp или Pgp ), также известный как белок множественной лекарственной устойчивости 1 ( MDR1 ) или АТФ-связывающий кассетный подсемейство B член 1 ( ABCB1 ) или кластер дифференциации 243 ( CD243 ), является важным белком клеточной мембраны , который выкачивает многие чужеродные вещества из клеток. Более формально, это АТФ -зависимый эффлюксный насос с широкой субстратной специфичностью. Он существует у животных, грибов и бактерий и, вероятно, развился как защитный механизм от вредных веществ.

P-gp широко распространен и экспрессируется в эпителии кишечника , откуда он перекачивает ксенобиотики (такие как токсины или лекарства) обратно в просвет кишечника , в клетках печени , откуда он перекачивает их в желчные протоки , в клетках проксимальных канальцев почек , откуда он перекачивает их в мочевой фильтрат (в проксимальных канальцах), и в эндотелиальных клетках капилляров , составляющих гематоэнцефалический барьер и гемато-тестикулярный барьер , откуда он перекачивает их обратно в капилляры.

P-gp — это гликопротеин , который у людей кодируется геном ABCB1 . [4] P-gp — это хорошо охарактеризованный ABC-транспортер (который переносит широкий спектр субстратов через внеклеточные и внутриклеточные мембраны) подсемейства MDR / TAP . [5] Нормальное выведение ксенобиотиков обратно в просвет кишечника с помощью P-gp фармакокинетически снижает эффективность некоторых фармацевтических препаратов (которые, как говорят, являются субстратами P-gp ). Кроме того, некоторые раковые клетки также экспрессируют большие количества P-gp, еще больше усиливая этот эффект и делая эти виды рака устойчивыми к множеству лекарств . Многие лекарства ингибируют P-gp, как правило, попутно, а не в качестве основного механизма их действия ; некоторые продукты питания также делают то же самое. [6] Любое такое вещество иногда можно назвать ингибитором P-gp.

P-gp был открыт в 1971 году Виктором Лингом .

Ген

Обзор полиморфизмов ABCB1, проведенный в 2015 году , показал, что «влияние вариации ABCB1 на экспрессию P-гликопротеина (экспрессию РНК-мессенджера и белка) и/или активность в различных тканях (например, печени, кишечнике и сердце), по-видимому, невелико. Хотя полиморфизмы и гаплотипы ABCB1 были связаны с изменениями в распределении и реакции на лекарственные препараты, включая нежелательные явления с различными субстратами ABCB1 в различных этнических группах, результаты были в значительной степени противоречивыми и имели ограниченную клиническую значимость». [7]

Белок

P-gp — это трансмембранный гликопротеин массой 170 кДа , включающий 10–15 кДа N-концевого гликозилирования. N-концевая половина белка содержит шесть трансмембранных спиралей, за которыми следует большой цитоплазматический домен с сайтом связывания АТФ, а затем вторая секция с шестью трансмембранными спиралями и доменом связывания АТФ, который показывает более 65% аминокислотного сходства с первой половиной полипептида. [8] В 2009 году была решена первая структура млекопитающего P-гликопротеина (3G5U). [9] Структура была получена из продукта гена мыши MDR3, гетерологично экспрессированного в дрожжах Pichia pastoris . Структура мышиного P-gp похожа на структуры бактериального ABC-транспортера MsbA (3B5W и 3B5X) [10] , который принимает конформацию, обращенную внутрь, которая, как полагают, важна для связывания субстрата вдоль внутреннего листка мембраны. Дополнительные структуры (3G60 и 3G61) P-gp также были решены, обнаружив сайт(ы) связывания двух различных циклических пептидных субстратов/ингибиторов. Карман беспорядочного связывания P-gp выстлан боковыми цепями ароматических аминокислот.

С помощью молекулярно-динамического моделирования (МД) было доказано, что эта последовательность оказывает прямое влияние на структурную стабильность транспортера (в доменах связывания нуклеотидов) и определяет нижнюю границу для внутреннего кармана связывания лекарств. [11]

Видовое, тканевое и субклеточное распределение

P-gp экспрессируется в основном в определенных типах клеток печени, поджелудочной железы, почек, толстой кишки и тощей кишки . [12] P-gp также обнаружен в эндотелиальных клетках капилляров мозга . [13]

Функция

Субстрат поступает в P-gp либо через отверстие во внутреннем листке мембраны , либо через отверстие на цитоплазматической стороне белка. АТФ связывается с цитоплазматической стороной белка. После связывания каждого из них гидролиз АТФ переводит субстрат в положение, в котором он будет выведен из клетки. Высвобождение фосфата (из исходной молекулы АТФ) происходит одновременно с выделением субстрата. АДФ высвобождается, и новая молекула АТФ связывается со вторичным сайтом связывания АТФ. Гидролиз и высвобождение АДФ и молекулы фосфата перезагружают белок, так что процесс может начаться снова.

Белок принадлежит к суперсемейству транспортеров кассетных АТФ-связывающих (ABC) . Белки ABC транспортируют различные молекулы через внеклеточные и внутриклеточные мембраны. Гены ABC делятся на семь отдельных подсемейств (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Этот белок является членом подсемейства MDR/TAP. Члены подсемейства MDR/TAP участвуют в множественной лекарственной устойчивости . P-gp является АТФ-зависимым насосом для оттока лекарств для ксенобиотических соединений с широкой субстратной специфичностью. Он отвечает за снижение накопления лекарств в клетках с множественной лекарственной устойчивостью и часто опосредует развитие устойчивости к противораковым препаратам. Этот белок также функционирует как транспортер в гематоэнцефалическом барьере . Мутации в этом гене связаны с устойчивостью к колхицину и воспалительным заболеванием кишечника 13. Альтернативный сплайсинг и использование альтернативных промоторов приводит к появлению множественных вариантов транскриптов. [14]

P-gp переносит различные субстраты через клеточную мембрану, включая:

Его способность транспортировать вышеуказанные субстраты объясняет многочисленные функции P-gp, включая:

Его подавляют многие препараты, такие как амиодарон , азитромицин , каптоприл , кларитромицин , циклоспорин , пиперин , кверцетин , хинидин , хинин , резерпин , ритонавир , тарихидар и верапамил . [16]

Регуляция экспрессии и функции P-gp в раковых клетках

На транскрипционном уровне экспрессия P-gp интенсивно изучалась, и известно, что в этом играют роль многочисленные факторы транскрипции и пути. Различные факторы транскрипции, такие как p53 , [17] YB-1 , [18] и NF-κB [19], участвуют в прямой регуляции P-gp путем связывания с промоторными областями гена P-gp. Многие клеточные сигнальные пути также участвуют в транскрипционной регуляции P-gp. Например, сообщалось, что путь PI3K/Akt [18] и путь Wnt/β-катенина [20] положительно регулируют экспрессию P-gp. Сигнализация митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) включает три пути: классический путь MAPK/ERK , путь p38 MAPK и путь c-Jun N-терминальной киназы (JNK), все из которых, как сообщалось, имеют значение в регуляции экспрессии P-gp. Исследования показали, что путь MAPK/ERK участвует в положительной регуляции P-gp; [21] путь p38 MAPK отрицательно регулирует экспрессию гена P-gp; [22] а путь JNK, как сообщается, участвует как в положительной, так и в отрицательной регуляции P-gp. [23] [24]

После 2008 года микроРНК (miRNA) были идентифицированы как новые игроки в регуляции экспрессии P-gp как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровнях. Некоторые miRNA снижают экспрессию P-gp. Например, miR-200c снижает экспрессию P-gp через сигнальный путь JNK [23] или ZEB1 и ZEB2 ; [25] miR-145 снижает мРНК P-gp, напрямую связываясь с 3'-UTR гена P-gp и, таким образом, подавляя трансляцию P -gp. [26] Некоторые другие miRNA увеличивают экспрессию P-gp. Например, miR-27a повышает экспрессию P-gp, подавляя белок-ингибитор киназы Raf (RKIP); [27] В качестве альтернативы miR-27a может также напрямую связываться с промотором гена P-gp, который работает аналогично механизму действия транскрипционных факторов. [28]

Экспрессия P-gp также регулируется посттрансляционными событиями, такими как посттранскрипционная модификация , деградация и внутриклеточный транспорт P-gp. Pim-1 защищает P-gp от убиквитинирования и последующей деградации в протеасоме . [29] Малые ГТФазы Rab5 подавляют эндоцитозный транспорт P-gp и, таким образом, повышают функциональный уровень P-gp на клеточной мембране ; [30] в то время как малые ГТФазы Rab4 работают противоположным образом: Rab4 подавляет экзоцитозный транспорт P-gp из внутриклеточных компартментов в клеточную мембрану и, следовательно, снижают функциональный уровень P-gp на клеточной мембране. [31]

Клиническое значение

Взаимодействие с лекарственными средствами

Некоторые распространенные фармакологические ингибиторы P-гликопротеина включают: амиодарон , кларитромицин , циклоспорин , колхицин , дилтиазем , эритромицин , фелодипин , кетоконазол , [32] лансопразол , омепразол и другие ингибиторы протонной помпы , нифедипин , пароксетин , резерпин , [33] саквинавир , [32] сертралин , хинидин , тамоксифен , верапамил , [34] и дулоксетин . [35] Элакридар и CP 100356 являются другими распространенными [ требуется цитата ] ингибиторами P-gp. Зосухидар и тарихидар также были разработаны с учетом этого. [ необходимо уточнение ] Наконец, валсподар и реверсан являются другими примерами таких агентов. ABCB1 связан с суточной дозой варфарина, необходимой для поддержания МНО на уровне 2,5. Пациентам с генотипами GT или TT 2677G>T SNP требуется примерно на 20% больше варфарина в день. [36]

Распространенные фармакологические индукторы P-гликопротеина включают карбамазепин , дексаметазон , доксорубицин , нефазодон , фенобарбитал , фенитоин , празозин , рифампицин , зверобой , тенофовир , типранавир , тразодон и винбластин . [37]

Субстраты P-гликопротеина подвержены изменениям в фармакокинетике из-за взаимодействия лекарств с ингибиторами или индукторами P-gp. Некоторые из этих субстратов включают колхицин , циклоспорин , дабигатран , [33] дигоксин , дилтиазем , [38] фексофенадин , индинавир , морфин и сиролимус . [32]

Заболевания (нераковые)

Снижение экспрессии P-gp было обнаружено в мозге при болезни Альцгеймера . [39]

Измененная функция P-gp также связана с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК); [40] однако, из-за его неоднозначного воздействия на воспаление кишечника многие вопросы до сих пор остаются без ответа. [41] В то время как сниженная активность оттока может способствовать восприимчивости к болезням и токсичности лекарств, повышенная активность оттока может придавать устойчивость к терапевтическим препаратам при ВЗК. [41] У мышей с дефицитом MDR1A спонтанно развивается хроническое воспаление кишечника, которое, по-видимому, напоминает язвенный колит человека . [42]

Рак

Активность оттока P-gp способна снижать внутриклеточные концентрации в противном случае полезных соединений, таких как химиотерапевтические препараты и другие лекарства, до субтерапевтических уровней. Следовательно, сверхэкспрессия P-gp является одним из основных механизмов, лежащих в основе снижения внутриклеточного накопления лекарств и развития множественной лекарственной устойчивости при раке человека с множественной лекарственной устойчивостью (MDR). [43] [44]

История

P-gp был впервые охарактеризован в 1976 году. Было показано, что P-gp отвечает за придание множественной лекарственной устойчивости мутантным культивируемым раковым клеткам, которые развили устойчивость к цитотоксическим препаратам. [5] [45]

Структура мышиного P-gp, которая на 87% идентична последовательности человеческого P-gp, была решена с помощью рентгеновской кристаллографии в 2009 году. [9] Первая структура человеческого P-gp была решена в 2018 году, когда белок находился в связанной с АТФ, обращенной наружу конформации. [46]

Исследовать

Радиоактивный верапамил можно использовать для измерения функции P-gp с помощью позитронно-эмиссионной томографии . [47]

P-gp также используется для дифференциации переходных В-клеток от наивных В-клеток. Для проведения этой дифференциации можно использовать такие красители, как родамин 123 и красители MitoTracker от Invitrogen . [48]

MDR1 как мишень для лекарств

Было высказано предположение, что ингибиторы MDR1 могут лечить различные заболевания, особенно рак, но ни один из них не показал хороших результатов в клинических испытаниях. [49]

Полиморфизм отдельных нуклеотидовrs1045642

Однонуклеотидный полиморфизм rs1045642 (3435T>C или 3435C>T) важен для дифференциальной активности насоса P-gp.

Гомозиготные субъекты, идентифицированные с генотипом TT , обычно более способны вытеснять ксенобиотики из клетки. Гомозиготный генотип для аллеля ABCB1/MDR1 способен к более высокой абсорбции из кровеносных сосудов и более низкой экструзии в просвет . Ксенобиотики вытесняются с более низкой скоростью с гетерозиготными (CT) аллелями по сравнению с гомозиготными. [50]

Ссылки

  1. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000040584 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ Ueda K, Clark DP, Chen CJ, Roninson IB, Gottesman MM, Pastan I (январь 1987). «Ген множественной лекарственной устойчивости человека (mdr1). Клонирование кДНК и инициация транскрипции». Журнал биологической химии . 262 (2): 505–8. doi : 10.1016/S0021-9258(19)75806-2 . PMID  3027054.
  5. ^ abc Дин, Майкл (2002-11-01). "Суперсемейство транспортеров АТФ-связывающей кассеты (ABC) человека". Национальная медицинская библиотека (США), NCBI. Архивировано из оригинала 2006-02-12 . Получено 2008-03-02 .
  6. ^ Yu J, Zhou Z, Tay-Sontheimer J, Levy RH, Ragueneau-Majlessi I (сентябрь 2017 г.). «Взаимодействие кишечных препаратов, опосредованное OATP: систематический обзор доклинических и клинических данных». Журнал фармацевтических наук . 106 (9): 2312–2325. doi : 10.1016/j.xphs.2017.04.004 . PMID  28414144.
  7. ^ Волкинг С., Шеффелер Э., Лерче Х., Шваб М., Нис А.Т. (июль 2015 г.). «Влияние генетических полиморфизмов ABCB1 (MDR1, P-гликопротеин) на распределение лекарств и потенциальные клинические последствия: обновление литературы». Клиническая фармакокинетика . 54 (7): 709–35. doi :10.1007/s40262-015-0267-1. PMID  25860377. S2CID  35961181.
  8. ^ Франк Вигье (1998-03-01). "ABCB1". Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии . Получено 2008-03-02 .
  9. ^ ab Aller SG, Yu J, Ward A, Weng Y, Chittaboina S, Zhuo R и др. (март 2009 г.). «Структура P-гликопротеина раскрывает молекулярную основу для полиспецифического связывания лекарств». Science . 323 (5922): 1718–22. Bibcode :2009Sci...323.1718A. doi :10.1126/science.1168750. PMC 2720052 . PMID  19325113. 
  10. ^ Ward A, Reyes CL, Yu J, Roth CB, Chang G (ноябрь 2007 г.). «Гибкость в транспортере ABC MsbA: альтернативный доступ с поворотом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (48): 19005–10. Bibcode : 2007PNAS..10419005W. doi : 10.1073/pnas.0709388104 . PMC 2141898. PMID  18024585 . 
  11. ^ Ferreira RJ, Ferreira MJ, Dos Santos DJ (июнь 2012 г.). «Понимание механизма оттока P-гликопротеина, полученное с помощью моделирования молекулярной динамики». Журнал химической теории и вычислений . 8 (6): 1853–64. doi :10.1021/ct300083m. PMID  26593820.
  12. ^ Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC (ноябрь 1987 г.). «Клеточная локализация продукта гена множественной лекарственной устойчивости P-гликопротеина в нормальных тканях человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (21): 7735–8. Bibcode : 1987PNAS...84.7735T. doi : 10.1073/pnas.84.21.7735 . PMC 299375. PMID  2444983 . 
  13. ^ Шинкель AH (апрель 1999). "P-гликопротеин, привратник в гематоэнцефалическом барьере". Advanced Drug Delivery Reviews . 36 (2–3): 179–194. doi :10.1016/S0169-409X(98)00085-4. PMID  10837715.
  14. ^ "Ген Энтреза: ABCB1".
  15. ^ "Дезлоратадин: Информация о препарате". UpToDate . Получено 2019-02-01 .
  16. ^ «Разработка лекарств и лекарственные взаимодействия: таблица субстратов, ингибиторов и индукторов». FDA . 26 мая 2021 г.
  17. ^ Goldsmith ME, Gudas JM, Schneider E, Cowan KH (январь 1995). «Дикий тип p53 стимулирует экспрессию промотора множественной лекарственной устойчивости человека в p53-отрицательной клеточной линии». Журнал биологической химии . 270 (4): 1894–8. doi : 10.1074/jbc.270.4.1894 . PMID  7829527.
  18. ^ ab Bargou RC, Jürchott K, Wagener C, Bergmann S, Metzner S, Bommert K, et al. (апрель 1997 г.). «Ядерная локализация и повышенные уровни фактора транскрипции YB-1 при первичном раке молочной железы у человека связаны с внутренней экспрессией гена MDR1». Nature Medicine . 3 (4): 447–50. doi :10.1038/nm0497-447. PMID  9095180. S2CID  13323149.
  19. ^ Zhou G, Kuo MT (июнь 1997 г.). «NF-kappaB-опосредованная индукция экспрессии mdr1b инсулином в клетках гепатомы крысы». Журнал биологической химии . 272 ​​(24): 15174–83. doi : 10.1074/jbc.272.24.15174 . PMID  9182539.
  20. ^ Lim JC, Kania KD, Wijesuriya H, Chawla S, Sethi JK, Pulaski L, et al. (Август 2008). «Активация сигнализации бета-катенина путем ингибирования GSK-3 увеличивает экспрессию p-гликопротеина в эндотелиальных клетках мозга». Journal of Neurochemistry . 106 (4): 1855–65. doi :10.1111/j.1471-4159.2008.05537.x. PMC 4303914 . PMID  18624906. 
  21. ^ Yang JM, Vassil AD, Hait WN (октябрь 2001 г.). «Активация фосфолипазы C индуцирует экспрессию гена множественной лекарственной устойчивости (MDR1) через путь Raf-MAPK». Молекулярная фармакология . 60 (4): 674–80. PMID  11562428.
  22. ^ Lu F, Hou YQ, Song Y, Yuan ZJ (январь 2013 г.). «TFPI-2 подавляет белок множественной лекарственной устойчивости в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека BEL-7402/5-FU, устойчивых к 5-FU». Anatomical Record . 296 (1): 56–63. doi : 10.1002/ar.22611 . PMID  23125179. S2CID  12846258.
  23. ^ ab Sui H, Cai GX, Pan SF, Deng WL, Wang YW, Chen ZS и др. (декабрь 2014 г.). "miR200c ослабляет опосредованную P-gp множественную лекарственную устойчивость и метастазы, воздействуя на сигнальный путь JNK2/c-Jun при колоректальном раке". Molecular Cancer Therapeutics . 13 (12): 3137–51. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-14-0167 . PMID  25205654.
  24. ^ Bark H, Choi CH (май 2010 г.). «PSC833, аналог циклоспорина, снижает экспрессию MDR1, активируя JNK/c-Jun/AP-1 и подавляя NF-kappaB». Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 65 (6): 1131–6. doi :10.1007/s00280-009-1121-7. PMID  19763573. S2CID  31179492.
  25. ^ Park SM, Gaur AB, Lengyel E, Peter ME (апрель 2008 г.). «Семейство miR-200 определяет эпителиальный фенотип раковых клеток, воздействуя на репрессоры E-кадгерина ZEB1 и ZEB2». Genes & Development . 22 (7): 894–907. doi :10.1101/gad.1640608. PMC 2279201 . PMID  18381893. 
  26. ^ Sachdeva M, Liu Q, Cao J, Lu Z, Mo YY (август 2012 г.). «Отрицательная регуляция miR-145 с помощью C/EBP-β через путь Akt в раковых клетках». Nucleic Acids Research . 40 (14): 6683–92. doi :10.1093/nar/gks324. PMC 3413133. PMID  22495929 . 
  27. ^ Li J, Wang Y, Song Y, Fu Z, Yu W (август 2014 г.). "miR-27a регулирует резистентность к цисплатину и метастазы, воздействуя на RKIP в клетках аденокарциномы легких человека". Molecular Cancer . 13 : 193. doi : 10.1186/1476-4598-13-193 . PMC 4158130 . PMID  25128483. 
  28. ^ Zhang H, Li M, Han Y, Hong L, Gong T, Sun L и др. (сентябрь 2010 г.). «Понижение регуляции miR-27a может обратить вспять множественную лекарственную устойчивость плоскоклеточного рака пищевода». Digestive Diseases and Sciences . 55 (9): 2545–51. doi :10.1007/s10620-009-1051-6. PMID  19960259. S2CID  43382510.
  29. ^ Xie Y, Burcu M, Linn DE, Qiu Y, Baer MR (август 2010 г.). «Киназа Pim-1 защищает P-гликопротеин от деградации и обеспечивает его гликозилирование и экспрессию на поверхности клеток». Молекулярная фармакология . 78 (2): 310–8. doi :10.1124/mol.109.061713. PMC 11037423. PMID 20460432.  S2CID 6190303  . 
  30. ^ Фу Д., ван Дам Э.М., Бримора А., Даггин И.Г., Робинсон П.Дж., Руфогалис Б.Д. (июль 2007 г.). «Маленькие ГТФазы Rab5 и RalA регулируют внутриклеточный трафик P-гликопротеина». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1773 (7): 1062–72. дои : 10.1016/j.bbamcr.2007.03.023 . ПМИД  17524504.
  31. ^ Ferrándiz-Huertas C, Fernández-Carvajal A, Ferrer-Montiel A (январь 2011 г.). «Rab4 взаимодействует с человеческим P-гликопротеином и модулирует его поверхностную экспрессию в клетках K562 с множественной лекарственной устойчивостью». International Journal of Cancer . 128 (1): 192–205. doi : 10.1002/ijc.25310 . PMID  20209493. S2CID  25335596.
  32. ^ abc Horn JR, Hansten P (декабрь 2008 г.). «Транспортеры лекарств: последний рубеж лекарственных взаимодействий». Pharmacy Times . Получено 30 ноября 2018 г.
  33. ^ ab "Взаимодействие лекарственных средств и маркировка – Разработка лекарственных средств и взаимодействие лекарственных средств: таблица субстратов, ингибиторов и индукторов". Центр оценки и исследования лекарственных средств . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Получено 30 ноября 2018 г.
  34. ^ Srivalli KM, Lakshmi PK (июль 2012 г.). «Обзор ингибиторов P-гликопротеина: рациональный взгляд». Бразильский журнал фармацевтических наук . 48 (3): 353–367. doi : 10.1590/S1984-82502012000300002 .Значок открытого доступа
  35. ^ Ruike Z, Junhua C, Wenxing P (ноябрь 2010 г.). «Оценка эффектов дулоксетина на функцию P-gp in vitro и in vivo». Human Psychopharmacology . 25 (7–8): 553–559. doi :10.1002/hup.1152. PMID  21312289. S2CID  3516785.
  36. ^ Гописанкар МГ, Хемачандрен М, Сурэндиран А. Полиморфизм одного нуклеотида ABCB1 266G-T влияет на потребность в дозе варфарина для поддерживающей терапии варфарином. Br J Biomed Sci 2019:76;150-152
  37. ^ "Использование пероральных антикоагулянтов, не являющихся антагонистами витамина К (НОАК), при неклапанной фибрилляции предсердий". Министерство здравоохранения . Провинция Британская Колумбия. Приложение A. 2015. Архивировано из оригинала 2018-12-01 . Получено 2018-11-30 .{{cite web}}: CS1 maint: бот: исходный статус URL неизвестен ( ссылка )
  38. ^ "Дилтиазем: Информация о препарате". UpToDate . Получено 2019-02-01 .
  39. ^ van Assema DM, van Berckel BN (2016). «P-гликопротеин переносчика гематоэнцефалического барьера ABC при болезни Альцгеймера: все еще подозреваемый?». Current Pharmaceutical Design . 22 (38): 5808–5816. doi :10.2174/1381612822666160804094544. PMID  27494062.
  40. ^ Ho GT, Moodie FM, Satsangi J (май 2003 г.). «Ген множественной лекарственной устойчивости 1 (P-гликопротеин 170): важный детерминант желудочно-кишечных заболеваний?». Gut . 52 (5): 759–66. doi :10.1136/gut.52.5.759. PMC 1773632 . PMID  12692067. 
  41. ^ ab Cario E (март 2017 г.). «Многокомпонентный транспортер P-гликопротеина при воспалительных заболеваниях кишечника: больше вопросов, чем ответов». World Journal of Gastroenterology . 23 (9): 1513–1520. doi : 10.3748/wjg.v23.i9.1513 . PMC 5340804. PMID  28321153 . 
  42. ^ Wilk JN, Bilsborough J, Viney JL (2005). «Модель спонтанного колита на мышах mdr1a-/-: релевантная и подходящая модель животных для изучения воспалительного заболевания кишечника». Immunologic Research . 31 (2): 151–9. doi :10.1385/ir:31:2:151. PMID  15778512. S2CID  21256040.
  43. ^ Sui H, Fan ZZ, Li Q (апрель 2012 г.). «Пути передачи сигнала и транскрипционные механизмы множественной лекарственной устойчивости, опосредованной ABCB1/Pgp, в клетках рака человека». Журнал международных медицинских исследований . 40 (2): 426–35. doi : 10.1177/147323001204000204 . PMID  22613403.
  44. ^ Breier A, Gibalova L, Seres M, Barancik M, Sulova Z (январь 2013 г.). «Новое понимание p-гликопротеина как мишени для лекарств». Противораковые агенты в медицинской химии . 13 (1): 159–70. doi :10.2174/1871520611307010159. PMID  22931413.
  45. ^ Джулиано Р. Л., Линг В. (ноябрь 1976 г.). «Поверхностный гликопротеин, модулирующий проницаемость лекарственных средств в мутантах клеток яичников китайского хомячка». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 455 (1): 152–62. doi :10.1016/0005-2736(76)90160-7. PMID  990323.
  46. ^ Kim Y, Chen J (февраль 2018 г.). «Молекулярная структура человеческого P-гликопротеина в АТФ-связанной, обращенной наружу конформации». Science . 359 (6378): 915–919. Bibcode :2018Sci...359..915K. doi : 10.1126/science.aar7389 . PMID  29371429.
  47. ^ Luurtsema G, Windhorst AD, Mooijer MP, Herscheid A, Lammertsma AA, Franssen EJ (2002). «Полностью автоматизированный высокопроизводительный синтез (R)- и (S)-[C-11]верапамила для измерения функции P-гликопротеина с помощью позитронно-эмиссионной томографии». Журнал меченых соединений и радиофармацевтических препаратов . 45 (14): 1199–1207. doi :10.1002/jlcr.632.
  48. ^ Wirths S, Lanzavecchia A (декабрь 2005 г.). «Транспортёр ABCB1 отличает покоящиеся наивные В-клетки человека от циклических переходных и клеток памяти В». European Journal of Immunology . 35 (12): 3433–41. doi :10.1002/eji.200535364. PMID  16259010. S2CID  24412083.
  49. ^ Подавление гена устойчивости к противораковым препаратам может оказаться не лучшим подходом. Апрель 2020 г.
  50. ^ Levran O, O'Hara K, Peles E и др. (2008). «Генетические варианты AABCB1 (MDR1) связаны с дозами метадона, необходимыми для эффективного лечения героиновой зависимости». Hum Mol Genet . 17 (14): 2219–2227. doi :10.1093 / hmg/ddn122. PMC 2599947. PMID  18424454. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме P-гликопротеин .

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .