Метастатический рак молочной железы , также называемый метастазами , запущенным раком молочной железы, вторичными опухолями, вторичными или раком молочной железы IV стадии, является стадией рака молочной железы , на которой клетки рака молочной железы распространились на отдаленные участки за пределы подмышечных лимфатических узлов . Лечения метастатического рака молочной железы не существует; [1] стадии после IV не существует.
Метастазы могут возникнуть через несколько лет после первичного рака молочной железы, хотя иногда их диагностируют одновременно с первичным раком молочной железы или, реже, до того, как первичный рак молочной железы был диагностирован. [2]
Метастатические клетки рака груди часто отличаются от предшествующего первичного рака груди такими свойствами, как рецепторный статус. Клетки часто развивают устойчивость к нескольким линиям предыдущего лечения и приобретают особые свойства, которые позволяют им метастазировать в отдаленные места. Метастатический рак груди можно лечить, иногда в течение многих лет, но его нельзя вылечить. [2] Отдаленные метастазы являются причиной около 90% смертей от рака груди. [3]
Рак молочной железы может метастазировать в любую часть тела, но в первую очередь метастазирует в кости , легкие , региональные лимфатические узлы , печень и мозг , причем наиболее распространенным местом являются кости. [4] Лечение метастатического рака молочной железы зависит от расположения метастатических опухолей и включает хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, биологическую и гормональную терапию. [5]
Типичные барьеры окружающей среды при метастатическом событии включают физические ( базальная мембрана ), химические (активные формы кислорода или ROS, гипоксия и низкий pH) и биологические (иммунный надзор, ингибирующие цитокины и регуляторные пептиды внеклеточного матрикса (ECM)) компоненты. [6] Специфические для органа анатомические особенности также влияют на метастазирование; к ним относятся схемы кровотока от первичной опухоли и способность раковых клеток самонаводиться в определенные ткани. Нацеливание раковых клеток на определенные органы, вероятно, регулируется хемоаттрактантными факторами и молекулами адгезии, продуцируемыми целевым органом, а также рецепторами клеточной поверхности, экспрессируемыми опухолевыми клетками.
Симптомы, вызываемые метастатическим раком молочной железы, различаются в зависимости от расположения метастазов. [7] Например:
Примерно у 70% всех пациентов с запущенным раком груди имеются метастазы в костях. [9] Очень часто метастазы в костях можно успешно лечить в течение длительного времени.
Метастазы в мозг наблюдаются у 10% пациентов с раком молочной железы с метастатическими свойствами [10]. Многие методы лечения рака молочной железы (например, таргетные антитела ) не проникают через гематоэнцефалический барьер , что приводит к рецидиву опухоли в центральной нервной системе .
Основные этапы метастатического каскада раковой клетки:
Потенциал опухолевой клетки к метастазированию зависит от ее микроокружения или «нишевых» взаимодействий с локальными факторами, способствующими росту опухолевых клеток, выживанию, ангиогенезу , инвазии и метастазированию . [11] Это объясняется гипотезой семени и почвы.
Адгезия, подвижность и локализованный протеолиз между клетками и между клетками и матриксом ВКМ опосредуются в основном матриксными металлопротеазами (ММП). Деградация внеклеточного матрикса запускает процесс метастазирования. Клетка развивает структуры, называемые инвадоподиями , которые высоко сконцентрированы в нескольких протеазах и имеют высокодинамичный актиновый цитоскелет .
Механизмы действия металлопротеаз на подвижность клеток включают:
Большинство этих процессов требуют тонкого баланса между функциями матричных металлопротеаз (ММП) или металлопротеаз-дезинтегринов (АДАМ) и естественных тканевых ингибиторов металлопротеаз ( ТИМП ). Регулируемый протеолиз является важным механизмом для поддержания гомеостаза . В раковых клетках наблюдается повышенная экспрессия протеазных систем, чтобы оснастить их инструментами, необходимыми для деградации внеклеточного матрикса и высвобождения факторов роста или трансмембранных рецепторов . ММП-2 повышается в костях , а повышенные уровни ММП-1 и ММП-19 наблюдаются в мозге . Это, в свою очередь, повышает регуляцию сигнальных путей, необходимых для обеспечения повышенной адгезии клеток , подвижности клеток , миграции клеток , инвазии, пролиферации и выживания раковых клеток .
Взаимодействие ECM-опухолевых клеток играет решающую роль в каждом из событий метастатического каскада. Взаимодействие клеток рака молочной железы с интегринами , фибронектином , ламининами , коллагенами , гиалуронаном и протеогликанами может способствовать метастатическому процессу. Некоторые из этих белков обсуждаются здесь в связи с метастазами рака молочной железы.
Фибронектин — это внеклеточный гликопротеин , который может связываться с интегринами и другими компонентами ECM, такими как коллаген , фибрин и гепарансульфатные протеогликаны (HSPG). Несколько различных интегринов связываются с фибронектином . Взаимодействия фибронектина и интегрина важны для миграции опухолевых клеток , инвазии, метастазирования и пролиферации клеток посредством передачи сигналов через интегрины . Опосредованная интегрином адгезия опухолевых клеток к белкам ECM может запускать сигнальную трансдукцию и вызывать повышение экспрессии генов, повышенное фосфорилирование тирозина киназы фокальной адгезии , а также активацию и ядерную транслокацию митоген-активируемых протеинкиназ ( MAP) .
Гепараназа расщепляет цепи сульфата гепарина HSPG, которые имеют обширную сеть с несколькими белками на поверхности клетки и ECM. Основная структура HSPG состоит из белкового ядра, с которым ковалентно связаны несколько линейных цепей сульфата гепарина (HS); это действует как совокупность различных белков ECM, включая фибронектин , ламинины , интерстициальные коллагены , гепарин-связывающие факторы роста, хемокины и липопротеины . HSPG являются важными компонентами кровеносных сосудов. [12] HS стабилизирует факторы роста фибробластов (FGF) и факторы роста эндотелия сосудов (VEGF) и предотвращает их инактивацию. Цепи HS функционируют как низкоаффинные корецепторы, которые способствуют димеризации FGF, способствуют секвестрации факторов роста (GF) и вызывают активацию сигнальных тирозинкиназных рецепторов даже при низких циркулирующих концентрациях факторов роста. Гепараназа, экспрессируемая раковыми клетками, участвует в ангиогенезе и неоваскуляризации, разрушая полисахаридный каркас эндотелиального БМ, тем самым высвобождая ангиогенные факторы роста из ВКМ.
Белок ECM тенасцин C (TNC) повышается при метастатическом раке молочной железы. TNC является гликопротеином внеклеточного матрикса, модулирующим адгезию . Он высоко экспрессируется в опухолевой строме и стимулирует пролиферацию опухолевых клеток. Предполагается, что TNC стимулирует инвазию посредством повышения регуляции экспрессии MMP-1 посредством активации пути MAPK . MMP-1 ( интерстициальная коллагеназа ) расщепляет коллаген типа I , II, III, VII и X. Следовательно, повышенная экспрессия тенасцина C может значительно изменять коллаген в ECM и влиять на миграцию опухолевых клеток в хрящевых тканях.
Эндоглин — это гомодимерный гликопротеин клеточной поверхности, связанный дисульфидными связями , который связывается с интегринами и другими лигандами RGD и является корецептором для TGF-бета . Метастатические в мозг клетки опухоли молочной железы экспрессируют эндоглин в больших количествах. Клетки, сверхэкспрессирующие эндоглин , развивают большое количество инвадоподий; эндоглин локализуется в этих структурах. Экспрессия эндоглина в опухолевых клетках способствует метастазированию за счет повышения регуляции MMP-1 и MMP-19. MMP-19 расщепляет компоненты базальной пластинки , такие как коллаген IV типа , ламинин 5 , нидоген (энтактин) и другие белки ECM, такие как тенасцин , аггрекан и фибронектин . Таким образом, сверхэкспрессия эндоглина изменяет протеолитический баланс клеток, что приводит к большей деградации матрикса и повышению инвазивных свойств рака молочной железы.
Основными компонентами внеклеточного матрикса и рецепторами клеточной поверхности, способствующими метастазированию, являются :
Интегрин αvβ3 (молекула адгезии на поверхности клеток) важен для прикрепления опухоли, межклеточной коммуникации между клетками опухоли молочной железы и окружающей средой в кости, резорбции кости остеокластами и ангиогенеза . Опосредованная интегрином адгезия между раковыми клетками и остеокластами в метастазах костей вызывает фосфорилирование внеклеточных сигнально-регулируемых киназ (ERK1/2) в остеокластах , что в свою очередь вызывает дифференциацию и выживание остеокластов . [13]
Метастатические клетки рака молочной железы выделяют лизофосфатидную кислоту (ЛФК), которая связывается с рецепторами на опухолевых клетках, вызывая пролиферацию клеток и высвобождение цитокинов ( ИЛ-6 и ИЛ-8 , мощные агенты, резорбирующие кость) и стимулируя резорбцию кости. После того, как клетки рака молочной железы покидают первичную опухоль, они взаимодействуют с микросредой кости и секретируют остеолитические факторы, способные к образованию остеокластов и резорбции кости. Помимо клеток опухоли молочной железы, резидентные стромальные клетки также способствуют выживанию опухоли. Факторы роста, такие как эпидермальный фактор роста (ЭФР), фактор роста фибробластов (ФРФ) и трансформирующий фактор роста бета ( ТФР-β ), участвуют в развитии и прогрессировании метастатического рака молочной железы.
MMP-2 является основной металлопротеазой, секретируемой клетками рака молочной железы или индуцируемой в прилегающей костной строме ; она играет важную роль в деградации внеклеточного матрикса, необходимого для метастазирования. Опухолевые клетки используют MMP-2, секретируемую фибробластами костного мозга (BMF). MMP-2 хранится в неактивной конформации в ассоциации с клеточной поверхностью (или внеклеточным матриксом) BMF. [14] Неактивная MMP-2, присутствующая на поверхности BMF, вытесняется клетками рака молочной железы. Затем раковые клетки могут использовать протеиназу для облегчения инвазии тканей, что требует деградации соединительной ткани , связанной с сосудистыми базальными мембранами и интерстициальной соединительной тканью. MMP-2 отличается от других MMP, поскольку ее активность модулируется металлопротеазами, называемыми тканевыми ингибиторами металлопротеаз (TIMP) и MMP мембранного типа 1 (Korhmann et al. 2009)
Мозг является уникальным органом для метастазирования, поскольку клетки опухоли молочной железы должны преодолеть гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), чтобы образовать микрометастазы.
CD44 (трансмембранный гликопротеин клеточной поверхности ) является рецептором гиалуроновой кислоты , участвующим в клеточной адгезии путем связывания со специфическими компонентами внеклеточного матрикса. Предложенный механизм функции CD44 заключается в регулировании адгезии циркулирующих раковых клеток в мозге к эндотелию на вторичном участке с помощью лиганда гиалуронатного матрикса или посредством его цитоплазматических прикреплений к ассоциированным с актином белкам семейства мерлина / эзрина / радиксина / моезина . [15]
Сиалилирование клеточной поверхности вовлечено во взаимодействия между клетками, а повышенная экспрессия мозговой сиалилтрансферазы в клетках рака молочной железы является механизмом, подчеркивающим роль гликозилирования клеточной поверхности в органоспецифических метастатических взаимодействиях. Метастазы рака молочной железы в мозг включают медиаторы экстравазации через нефенестрированные капилляры, дополненные специфическими усилителями пересечения ГЭБ и колонизации мозга. [16]
Гипотеза «семени и почвы» утверждает, что определенные органы дают метастазы от одного типа рака , стимулируя их рост лучше, чем другие типы рака. Это взаимодействие является динамичным и взаимным, поскольку раковые клетки изменяют среду, с которой они сталкиваются. Опухолевый эмбол = семя, а целевой орган = почва.
При обнаружении метастазов в костях сцинтиграфия скелета (сканирование костей) очень чувствительна и рекомендуется в качестве первого метода визуализации у бессимптомных лиц с подозрением на метастазы рака молочной железы. [17] Рентгенография рекомендуется, если при сканировании костей наблюдается аномальное поглощение радионуклидов, а также при оценке риска патологических переломов , и рекомендуется в качестве первого метода визуализации у пациентов с болью в костях. [17] МРТ или комбинация ПЭТ-КТ могут рассматриваться в случаях аномального поглощения радионуклидов при сканировании костей, когда рентгенография не дает приемлемо четкого результата. [17]
Метастазирование — сложный и взаимосвязанный многоступенчатый процесс. Каждый шаг в этом процессе является потенциальной целью для терапии, направленной на предотвращение или уменьшение метастазирования . Те шаги, которые имеют хорошее клиническое окно, являются лучшими целями для терапии. Каждое событие в метастазировании строго регулируется и требует синергетической активации различных белков ECM, факторов роста и т. д. Хотя случайным пациентам с метастатическим раком молочной железы помогает хирургическая резекция изолированного метастаза, а большинство пациентов получают лучевую терапию (часто только для паллиативной помощи) в течение их заболевания, лечение метастатической карциномы молочной железы обычно включает использование системной терапии. Нет достаточных доказательств преимуществ и рисков хирургии молочной железы, связанных с системным лечением для женщин с диагнозом метастатический рак молочной железы. [18]
Химиотерапия является одним из важнейших компонентов терапии метастатического рака молочной железы. Терапия выбора основана на трех переменных: 1. степень, характер и агрессивность при первом проявлении. 2. стадия менопаузы у пациентки. 3. какой рецепторный гормон имеет опухоль. Наблюдение за метастазами обеспечивает прямую обратную связь относительно эффективности лечения, и часто последовательно пробуют несколько химиотерапевтических препаратов, чтобы определить тот, который работает. Добавление одного или нескольких химиотерапевтических препаратов к установленному режиму у женщин с метастатическим раком молочной железы дает большее уменьшение опухоли на снимках, но также увеличивает токсичность. [19]
Комбинированная химиотерапия часто используется у пациентов с метастатическим раком груди. Исследования показывают, что нет никакой разницы в общем времени выживания между последовательной химиотерапией одним агентом и комбинированной химиотерапией. [20] Последовательная химиотерапия одним агентом может иметь более положительный эффект на выживаемость без прогрессирования. [20]
Таксаны очень активны при метастатическом раке груди, и абраксан одобрен для пациентов с метастатическим раком груди, которые либо рецидивировали в течение шести месяцев адъювантной химиотерапии, либо не отреагировали на комбинированную химиотерапию. У этого препарата более высокий уровень ответа, чем у паклитаксела на основе растворителя (15% против 8%). Абраксан также может доставлять на 49% большую дозу лекарства, чем паклитаксел на основе растворителя; однако побочные эффекты серьезны и включают периферическую невропатию, вызванную химиотерапией . У женщин с метастатическим раком груди схемы химиотерапии, содержащие таксан, по-видимому, улучшают выживаемость и уменьшение опухоли, а также сокращают время до прогрессирования. [21] Таксаны связаны с повышенным риском нейротоксичности и меньшей тошнотой и рвотой по сравнению со схемами, не содержащими таксан. [21]
Винорелбин также активен при метастатическом раке груди. Эрибулин был одобрен в США в ноябре 2010 года. Препарат для таргетной терапии Кадсила был одобрен в феврале 2013 года. Этот конъюгат антитела и препарата нацелен только на раковые клетки. Он работает, высвобождая свою токсичную нагрузку только тогда, когда его запускает белок, обнаруженный в раковых клетках при раке груди HER2+. Он имеет крайне низкие побочные эффекты при использовании этого метода таргетной терапии. [22]
Известно, что схемы химиотерапии, содержащие платину, эффективны при лечении различных типов рака. [23] У женщин с метастатическим раком груди, у которых нет трижды негативного заболевания, схемы на основе платины дают незначительный или нулевой эффект на выживаемость и избыточную токсичность. [23] Однако у женщин с метастатическим трижды негативным раком груди схемы на основе платины могут давать умеренный эффект на выживаемость. [23]
Противоопухолевые антибиотики также используются при метастатическом раке груди. Противоопухолевые антибиотики работают, чтобы предотвратить размножение раковых клеток, повреждая их или останавливая рост клеток. [24] Мета-анализ показал, что женщины, принимающие противоопухолевые антибиотики в рамках своего режима, имели преимущество во времени прогрессирования и уменьшения опухоли, но также увеличивали побочные эффекты, такие как кардиотоксичность, лейкопения и тошнота. [25]
При метастатической карциноме молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов первой линией терапии часто является тамоксифен или другой антиэстрогенный препарат, если только нет метастазов в печени, значительного поражения легких, быстро прогрессирующего заболевания или тяжелых симптомов, требующих немедленного паллиативного лечения.
Радиотерапия используется при лечении метастатического рака груди. Наиболее распространенными причинами, по которым пациент с метастатической карциномой груди должен пройти курс радиотерапии, являются:
Некоторые пациенты с метастатическим раком груди предпочитают пробовать альтернативные методы лечения , которые, как утверждается, достигают лечебного эффекта, аналогичного научно проверенным медицинским подходам, но не имеют научных доказательств, подтверждающих эти заявления. Подходы, которые считаются альтернативными методами лечения при применении к лечению рака, включают витаминотерапию, гомеопатическое лечение, экстремальные диеты, хиропрактическое лечение и иглоукалывание. [28]
Некоторые альтернативные методы лечения вредны или даже опасны для жизни. Амигдалин , экстракт, полученный из абрикосовых косточек, подвергает пациента воздействию цианида . Пчелиный яд может вызвать опасную для жизни аллергическую реакцию . Строгие ограничения в питании, такие как макробиотические диеты, могут нарушить обмен веществ в организме и вызвать опасную потерю веса. [28] [29] Люди должны знать, что продукты питания, витамины и другие методы лечения могут повлиять на эффективность хирургии, химиотерапии или облучения. Важно, чтобы пациенты работали со своими врачами и открыто обсуждали возможные последствия любого лечения, которое они рассматривают. [28] Альтернативные и дополнительные методы лечения не регулируются федеральным правительством США и могут не иметь контроля качества. [29]
Хотя нет никаких доказательств того, что какие-либо альтернативные методы лечения излечат рак, существуют методы лечения, которые могут облегчить симптомы и улучшить качество жизни пациентов. При интеграции в более широкий план медицинского лечения их иногда называют «дополнительными» или «интегративными» методами лечения. [30] Например, пациенты могут обнаружить, что гипноз, массаж, медитация, методы релаксации, тай-чи или йога полезны для таких проблем, как стресс, боль, тошнота и трудности со сном. Легкие упражнения и здоровая диета могут способствовать общему благополучию и качеству жизни. [31] Некоторые ранние исследования показывают, что женщины, которые воздерживаются от еды в течение как минимум 13 часов ночью, менее склонны к рецидиву рака, возможно, из-за различий в метаболизме инсулина , кетонов или глюкозы . Пока что влияние питания и упражнений на рак недостаточно изучено, и некоторые теории являются спорными. [32]
Было показано, что пациенты сталкиваются с большим риском смертности, если они отказываются или откладывают научно обоснованные методы лечения в пользу альтернативных методов лечения. Это также верно в случае дополнительных методов лечения. Исследование, опубликованное в JAMA Oncology, сравнило выживаемость тех, кто использовал дополнительные методы лечения рака, и тех, кто использовал только медицинские методы лечения рака, рекомендованные их врачами. Они обнаружили, что те, кто использовал дополнительные методы лечения во время лечения рака, с большей вероятностью отказывались от некоторых традиционных методов лечения рака, рекомендованных их врачами, что приводило к более высокому риску смерти по сравнению с теми, кто вообще не использовал дополнительные методы лечения. Наиболее вероятно, что дополнительные методы лечения выберут молодые, обеспеченные, хорошо образованные женщины с частной страховкой. [28] [33]
«Дополнительная медицина может быть весьма полезной, если ее использовать в дополнение ко всем предписанным врачом методам лечения рака», — говорит доктор Парк. «Однако вредно, когда пациенты верят, что могут использовать ее вместо хирургии, лучевой терапии, химиотерапии, гормональной терапии или иммунотерапии, или если она используется без ведома их врачей-онкологов». [28]
Лечение метастатического рака груди в настоящее время является активной областью исследований. Несколько лекарств находятся в стадии разработки или испытаний фазы I/II. Обычно новые лекарства и методы лечения сначала тестируются на метастатическом раке, прежде чем предпринимаются попытки испытаний на первичном раке. Другая область исследований направлена на поиск комбинированных методов лечения, которые обеспечивают более высокую эффективность при сниженной токсичности и побочных эффектах.
Экспериментальные препараты:
Планирование медикаментозного лечения и комбинированного лечения может оказать существенное влияние на эффективность лечения. [34]
Наномедицина изучается, и есть несколько разработок, связанных с нацеливанием раковых клеток с использованием нанозондов . Некоторые случаи, когда нанозонды используются для нацеливания на определенные опухолевые клетки (в зависимости от органа, в который они метастазировали):
Клинически симптоматические метастазы в ЦНС отмечаются у 10–15% пациентов с метастатическим раком молочной железы; в крупных аутопсийных исследованиях сообщалось, что до 40% женщин, умерших от метастатического рака молочной железы, имели по крайней мере один метастаз в мозг. Метастазы в ЦНС часто рассматриваются пациентами и врачами как позднее осложнение метастатического рака молочной железы, для которого существует мало эффективных методов лечения. В большинстве случаев поражение ЦНС происходит после того, как метастатическое распространение в кости, печень и/или легкие уже произошло; по этой причине у многих пациентов к моменту постановки диагноза метастазов в мозг уже имеется рефрактерный, терминальный рак молочной железы. Диагностика метастазов в мозг при раке молочной железы в основном основывается на симптомах, сообщаемых пациентом, и нейровизуализации. Роль визуализации у пациентов с подозрением на метастазы в мозг является очень хорошим методом, помогающим в диагностике. По данным Вейля и соавторов (2005), нейровизуализация, такая как компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), оказалась весьма эффективной в диагностике метастазов в головной мозг и центральную нервную систему.
Симптомы метастазов рака молочной железы в мозг:
Из всех пациентов с метастазами в мозг лучше всего себя чувствуют те, у кого опухоль находится под контролем, возраст менее 65 лет и благоприятное общее состояние ( состояние работоспособности по шкале Карновского ≥70); у пациентов постарше со статусом работоспособности по шкале Карновского ниже 70 состояние ухудшается. Существуют эффективные методы лечения метастазов в мозг при раке молочной железы, хотя для пациентов с плохим состоянием работоспособности можно выбрать только симптоматическую терапию. Кортикостероиды имеют решающее значение для лечения метастазов в мозг из любого источника (включая грудь) и эффективны для уменьшения перитуморального отека и облегчения симптомов. Химиотерапия не оказалась эффективной при лечении метастазов в мозг при раке молочной железы из-за неспособности большинства химиотерапевтических препаратов проникать через гематоэнцефалический барьер. Облучение всего мозга может обеспечить медианную выживаемость от 4 до 5 месяцев, которая может быть дополнительно продлена на несколько месяцев с помощью стереотаксической хирургии . Несколько нерандомизированных исследований предположили, что стереотаксическая хирургия может обеспечить почти эквивалентный результат по сравнению с хирургией с последующим облучением всего мозга. Хирургия имеет тенденцию быстро уменьшать симптомы и продлевать жизнь, с улучшением качества жизни. Множественные метастазы (до трех) могут быть удалены хирургическим путем с риском, аналогичным риску одного поражения, обеспечивая аналогичные преимущества. Адъювантная радиотерапия следует за хирургической резекцией; было показано, что этот комбинированный подход продлевает медианную выживаемость до 12 месяцев, в зависимости от факторов, указанных выше. Есть доказательства того, что хирургия может быть полезна для некоторых пациентов с рецидивирующими метастазами в мозг. Средняя выживаемость с момента диагностики метастазов в мозг варьируется между исследованиями, от 2 до 16 месяцев (в зависимости от поражения ЦНС, степени экстракраниального метастатического заболевания и применяемого лечения). Средняя выживаемость в течение 1 года оценивается в 20%. Улучшения в лечении метастазов в мозг явно необходимы. [35]
{{cite journal}}: CS1 maint: date and year (link)